telah teramati pada konsentrasi fenobarbital yang sesuai secara terapeutik. Analisis saluran tunggal pada out patch bagian luar yang diisolasi dari neuron spinalis kordata mencit menunjukkan bahwa fenobarbital meningkatkan arus yang diperantarai reseptor GABA dengan meningkatkan durasi ledakan arus yang diperantarai reseptor GABA tanpa merubah frekuensi ledakan. Pada kadar yang melebihi konsentrasi terapeutik, fenobarbital juga membatasi perangsangan berulang terus menerus; ini mendasari beberapa efek kejang fenobarbital pada konsentrasi yang lebih tinggi yang tercapai selama terapi status epileptikus c) Efek samping Fenobarbital depresi
mental,
dapat
menyebabkan
ataksia
dan
mengantuk,
alergi
kulit,
kelelahan, paradoxical
excitementrestlessness, bingung pada orang dewasa dan hiperkinesia pada anak; anemiamegaloblastik (dapat diterapi dengan asam folat). Penggunaan fenobarbital dapat menimbulkan efek hipnotik-sedatif. Hipnotika atau obat tidur adalah zat-zat yang dalam dosis terapi diperuntukkan
meningkatkan
keinginan
faali
untuk
tidur
dan
mempermudah atau menyebabkan tidur, pusing, ataksia dan pada anak-anak mudah terangsang. Efek samping ini dapat dikurangi dengan penambahan obat-obat lain dan pada umumnya, diberikan pada malam hari. d) Sediaan yang tersedia Nama generik : Phenobarbital Nama dagang : luminal Kekuatan
: oral: tablet 15, 16, 30, 60, 90, 100 mg; kapsul : 16 mg; eliksir : 15, 20mg /5ml. parenteral suntikan 30,60, 65 130 mg/ ml
Bentuk sediaan : Oral : tablet, kapsul, k apsul, eliksir; Parenteral (Farmakologi Dasar & Klinik Edisi 10 Betram G Katzung; hal.369)
18
3) Pentobarbital Sediaan yang tersedia Nama generik : pentobarbital (nembutal sodium) Nama dagang : Nembutal Kekuatan
: kapsul : 50,100mg; eliksir : 4mg/ml; supositoria : 30,60,120,200 mg; parenteral : 50mg/ml
Bentuk sediaan : oral : kapsul,eliksir; rektal: supositoria; parenteral : IV,IM (Farmakologi Dasar & Klinik Edisi 10 Betram G Katzung; ha l.369)
D. GOLONGAN LAINNYA
1) Buspirone Buspirone berguna dalam pengobatan gangguan ansites umum dan efeknya sama dengan benzodiazepine. a) Farmakokinetik Absorbsi cepat dari Traktus GI. Distribusi belum dapat di buktikan. Di metabolisme oleh hati. Menghasilkan metabolit aktif yang di ekskresi dalam urin (60%) dan feses (40 %). Waktu Paruh : 2- 3 jam ( pedoman obat) b) Mekanisme kerja Buspiron bekerja melalui mediasi reseptor serotonin (5-HT1A), meskipun reseptor lain mungkin juga terlibat karena buspirone menunjukkan afinitas untuk reseptor dopamine DA2 dan serotonin 5HT2. Cara kerja berbeda dengan benzodiazepine. (Farmakologi Ulasan bergambar Edisi 2 hal 93) c) Efek samping Efek samping rendah, efek samping paling sering adalah sakit kepala, pusing, gelisah, dan ringan kepala. d) Sediaan yang tersedia Nama generik
: Buspirone (buspar)
19
Nama dagang
: Xiety
Kekuatan
: 10 mg
Bentuk sediaan : oral : tablet (ISO Indonesia Volume 46 hal 429) 2) Zolpidem Meskipun hipnotika zolpidem bukan benzodiazepim, obat ini bekerja pada perangkat reseptor benzodiazepine. Zolpidem tidak mempunyai sifat antikonvulsan atau pelemas otot. a) Farmakokinetik Diabsorbsi
secara
cepat
lewat
saluran
cerna,
mengalami
metabolisme lintas pertama di hati. Bioavailabilitasnya sekitar 70%, nilai ini akan lebih rendah bila obat dikonsumsi bersama dengan makanan. Metabolisme obat terutama berlangsung dihati lewat reaksi oksidasi menjadi metabolit yang inaktif. Waktu paruh obat dalam plasma sekitar dua jam pada individu dengan fungsi hepar yang normal, dan dapat mencapai dua kali atau lebih pada usia lanjut atau pasien sirosis. (Farmakologi dan Terapi Ed.5 FK UI Hal.147) Didistribusi secara luas. Konsentrasi tinggi diketahui dalam jaringan glandular dan adiposa, sat distribusi ke otak menurun, tetapi homogen. Protein plasma mengikat zolpidem rata-rata 90%. Diekskresi dalam ASI. Dimetabolisme oleh hati, dikonversi menjadi metabolit tidak aktif yang diekskresi , terutama oleh ginjal. (Pedoman Obat, By Buku Saku Hal. 633) b) Mekanisme kerja Seperti juga Benzodiazepin, berikatan dengan reseptor w dari kompleks reseptor GABAA-kanal klorida. Ciri Zolpidem adalah afinitas yang sangat tinggi terhadap tempat ikatan
w1,
sedang afinitas tempat
ikatan w2 dan w3 jelas lebih rendah. Reseptor w1 ada hubungan dengan efek sedasi , reseptor
w2 dengan
efek relaksasi otot dan reseptor w3 w3 dengan efek
ansiolitik, maka pada zolpidem efek sedatif-hipnotik secara klinis
20
menonjol dengan jelas. Efek ansiolitik dan antikonvulsi yang menjadi ciri Benzodiazepin pada Zolpidem hanya sangat lemah, tetapi efek relaksasi otot sangat kuat seperti pada Benzodiazepin. Setelah ikatan Zolpidem pada reseptor w terjadi perubahan konformasi
pada
kompleks
reseptor
GABAA-kanal
klorida
yang
mengakibatkan ikatan GABAA pada reseptor makin kuat → pembukaan kanal cl- (peningkatan kemungkinan terbukanya kanal) → ion clcl- lebih banyak mengalir masuk ke dalam sel-sel sel-sel → hiperpolarisasi selsel -sel → pengurangan sensitivitas neuron. Efek Zolpidem juga dapat dibatalkan dengan antogonis Benzodiazepin Flumazenil. Seperti
pada Benzodiazepin, pada pemakaiannya (juga dalam
dosis terapeutis) tidak menutup kemungkinan terjadi perkembangan ketergantungan (fisik dan psikis). Setelah dihentikan mungkin ad gejala putus obat dan fenomena rebound (misalnya mimpi buruk). Obat-obat ini tidak boleh dipakai selama lebih dari 4 minggu. (Farmakologi dan Toksikologi Ed.3 By: Gery Schmitz, Hans Lepper, & Michael Heidrich. Hal 171) c) Efek samping Kebingungan mental, reaksi paradoksikal, dan psikiatrik, pusing, gangguan keseimbangan, ataksia, sakit kepala, mengantuk pada siang hari, kewaspadaan terganggu, kelemahan otot, diplopia, gangguan gastrointestinal. (ISO Indonesia Vo.47 , hal 405-406) d) Sediaan yang tersedia Nama generik
: Zolpidem tartarat
Nama dagang
: Stilnox, Zolmia
Kekuatan
: 10 mg
Bentuk sediaan
: oral : tablet, tablet salut selaput
(ISO Indonesia vol.47 hal 406-405)
21
3) Hydroxyzine Hidroksizin merupakan antihistamin dengan aktivitas antiemetik. Tendesi habituasi rendah, berguna untuk pasien ansietas yang mempunyai riwayat penyalahgunaan obat. Juga digunakan untuk sedasi sebelum prosedur klinik gigi atau operasi. (Farmakologi Ulasan Bergambar Edisi 2 hal. 93) Derivat klor ini adalah salah satu antihistamin pertama (1957) dengan berbagai macam khasiat. Antara lain sedatif dan anksiolitis, spasmolitis, anti-emetis, serta antikonlinergis. Sangat efektif pada urticaria dan gatalgatal. Hidroksizin termasuk dalam golongan Piperazin generasi pertama. Merupakan senyawa kerja panjang yang dipakai secara luas untuk alergi kulit, aktivitas depresan-SSP hidroksizin yang kuat mungkin ikut berperan dalam menyebabkan efek antipruritik yang menonjol. Siklizin dan meklizin terutama dipakai untuk mengatasi mabuk perjalanan, walaupun prometazin dan difenhidramin (dimenhidrinat) lebih efektif. (Dasar Farmakologi Terapi Vol.1 Goodman & Gilman hal. 638) Dapat menekan aktivitas daerah tertentu subkortikal sistem saraf pusat sehingga digunakan untuk memperbaiki gejala ketegangan dan kecemasan pada psikoneurosis dan sebagai sedatif pada pramedikasi anastesi. Hidroksizin juga mempunyai efek antihistamin, bronkodilator, analgesic dan antiemetik. Penyerapan obat dalam saluran cerna cepat, awal kerja cepat ± 15 – 30 menit. Kadar darah tertinggi dicapai ± 2 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paro plasma ± 12 – 12 – 20 20 jam. (http://farmacyku.blogspot.com/2012/02/penggolongan-antihistamin.html) a) Farmakokinetik Hidroksizin
termasuk dalam golongan Antagonis reseptor H1
Histamin (AH1). Senyawa in bekerja pada aferen vestibula dan batang otak.
22
Setelah pemberian oral atau parenteral, AH1 diabsorbsi secara baik. Efeknya timbul 15-30 menit setelah pemberian oral dan maksimal setelah 1-2 jam. Lama kerja AH1 generasi 1 setelah pemberian dosis tunggal umumnya 4-6 jam, sedangkan beberapa derivat piperazin seperti meklizin dan hidroksizin hidroksizin memiliki masa kerja yang lebih panjang. Dimana dalam dosis dewasa 25-100 mg mempunyai masa kerja 6-24 jam. Tempat utama biotransformasi AH1 ialah hati, tetapi dapat juga pada paru-paru dan ginjal. Hidroksizin merupakan prodrug. AH1 di ekskresi melalui urin setelah 24 jam, terutama dalam bentuk metabolitnya. (Farmakologi UI hal. 279) b) Efek samping Efek samping yang paling sering ialah sedasi. Efek samping lain yang mungkin timbul oleh AH1 ialah mulut kering, disuria, palpitasi, hipotensi, sakit kepala, rasa berat dan lemah pada tangan. c) Sediaan yang tersedia Nama generik
: hidroksizin dihidroklorida
Nama dagang
: bestalin, itbarat
Kekuatan
: tablet : 25mg; sirup : 10mg/ 5 ml
Bentuk sediaan : Oral : tablet, sirup (ISO Indonesia Volume 46 hal 70; 516)
IV. SEDATIF NON BARBITURAT
1) Kloral hidrat a) Farmakodinamik Kloral hidrat merupakan derifat dari asetaldehid dan diubah menjadi trikloretanol dalam tubuh. Obat merupakan sedative dan hipnotik yang baik, menyebabkan tidur dalam 30 menit dan berlangsung sampai 6 jam. . (Farmakologi Ulasa Bergambar Edisi 2; hal.95)
23
b) Farmakokinetik Kloral
hidrat
cepat
direduksi
menjadi
senyawa
aktif
yaitu
trikloroetanol, sebagiaan besar oleh alkoohol dehydrogenase di hati. Setelah pemberiaan oral, tidak ditemukan jumlah kloral hidrat yang signifikan dalam darah. Efek farmakologisnya mungkin disebabkan oleh trikloroetanol. Senyawa trikloroetanol memang dapat menimbulkan efek mirip barbiturate pada saluran reseptor GABAA. trikloroetanol terutama berkonjugasi dengan asam glukorunat, dan hasilnya diekskresikan besar kedalam urin. (Dasar Farmakologi Terapi Volume 1 Edisi 10 Goodman and Gilman; hal.408) c) Efek samping Dalam pencernaan kloral hidrat menyebabkan iritasi dan nyeri epigastrik, juga menimbulkan sensi yang tidak enak dalam mulut. (Farmakologi Ulasa Bergambar Edisi 2; hal.95) Kloral hidrat mengiritasi kulit dan membrane mukosa. Efek SSP yang tidak diinginkan meliputi sakit kepala ringan, malaise, ataksia. Keracunan akut kloral hidrat dapat menyebabkan ikterus. Penggunaan kloral hidrat jangka panjang oleh individu dapat menyebabkan intoksikasi akut tiba-tiba yang dapat berakibat fatal. Penghentiaan tiba-tiba kebiasaan menggunakan kloral hidrat dapat menyebabkan delirium dan seizure, dengan frekuensi kematian. (Dasar Farmakologi Terapi Volume 1 Edisi 10 Goodman and Gilman; hal.408) d) Sediaan yang tersedia Nama generik Nama dagang Bentuk sediaan
: Chloral hydrate : Aquachloral Suppretess : Oral : kapsul 500 mg, Sirup 250,500mg /5 ml Rektal : suppositoria 324, 648 mg
(Farmakologi Dasar & Klinik Edisi 10 Betram G Katzung; hal.369 )
24
2) Antihistamin Antihistamin sebagai obat bebas mempunyai sifat sedasi seperti difenhidramin difenhidramin (penyekat reseptor histamine H1) dan doksilamin yang efektif mengobati insomnia ringan. Obat ini biasanya tidak mampu untuk semua jenis insomnia kecuali paling ringan dari insomnia situasional. a) Farmakokinetik Penyekat reseptor H1 diabsorbsi dengan baik setelah pemberiaan peroral, dengan kadar maksimum dalam serum tercapai setelah 1 sampai 2 jam. Waktu paruh rata-rata dalam plasma 4 sampai 6 jam. Tempat biotransformasi utama adalah hati. Diekskresi kedalam ked alam urin, sedikit dalam bentuk yang tidak berubah dan sebagiaan besar dalam bentuk metabolit. (Farmakologi Ulasa Bergambar Edisi 2; hal.427) b) Mekanisme kerja Antihistamine H1 mengantagonis semua efek histamine kecuali untuk histamine yang hanya diperantarai oleh reseptor H2. Efek semua penyekat reseptor H1 secara kuantitatif adalah sama. c) Efek samping Efek samping yang paling sering diperhatikan adalah sedasi. Efek sentral lainnya berupa tinnitus, kelelahan, pusing, malas, inkoordinasi, penglihatan kabur dan tremor. d) Sediaan yang tersedia Nama generik
: difenhidramin hidroklorida
Nama dagang
: adidryl, benadryl
Kekuatan
: kapsul : 25 mg; vial :10mg/15ml
Bentuk sediaan
: Oral : kapsul; parenteral
3) Etanol Etanol memberikan efek antiansietas dan sedative tetapi potensi peracunannya lebih banyak dibandingkan dari keuntungannya. Etanol adalah depresan SSP, memberikan sedasi dan akhirnya hypnosis dengan dosis yang ditingkatkan.
25
a) Farmakokinetik Etanol dimetabolisme terutama dalam hati, pertama menjadi asetaldehid oleh alcohol dehydrogenase, kemudiaan asetat oleh aldehid dehydrogenase. Disulfiram menghambat oksidasi asetaldehid menjadi asam asetat dengan menghambat aldehid dehydrogenase. Disulfiram dapat digunakan untuk pasien yang sangat ingin menghentikan alcohol. b) Efek samping Disulfiram
menyebabkan
penumpukan
asetaldehid
menyebabkan flushing, takikardia, hiperventilasi dan mual. (Farmakologi Ulasa Bergambar Edisi 2; hal.96)
26
yang