BAB I PENDAHULUAN
A. Definisi Antibiotik dan karakteristik karakteristik Pengertian antibiotik secara sempit adalah senyawa yang dihasilkan oleh berbagai
jenis
mikroorganisme
(bakteri,
fungi,
aktinomisetes)
yang
menekan
pertumbuhan
mikroorganisme lain. Namun, penggunaannya secara umum seringkali memperluas istilah antibiotik antibiotik hingga meliputi meliputi senyawa senyawa antimikrob antimikrobaa sintetik, sintetik, seperti seperti sulfonamida sulfonamida dan kuinolon. kuinolon. Ratu Ratusan san antib antibio ioti tik k tela telah h berh berhasi asill diid diiden entif tifik ikas asii dan dan dike dikemb mban angk gkan an sehi sehing ngga ga dapa dapatt dimanfaatkan dimanfaatkan dalam terapi penyakit infeksi. infeksi. Senyawaseny Senyawasenyawa awa antibiotik antibiotik sangat berbeda dalam dalam sifat sifat fisik, fisik, kimia, kimia, dan farmako farmakolog loginy inya, a, dalam dalam spektr spektrum um antibak antibakteri teri,, serta serta dalam dalam mekanisme mekanisme kerjanya. kerjanya. Pengetahua Pengetahuan n mengenai mengenai mekanis mekanis replikasi replikasi bekteri, bekteri, fungi, fungi, dan !irus secara secara moleku molekular lar sangat sangat memban membantu tu dalam dalam pengem pengemban bangan gan senyawa senyawaseny senyawa awa yang yang dapat dapat mengganggu siklus mikroorganisme. "erdasarkan sifatnya (daya hancurnya) antibiotik dibagi menjadi dua# $. %ntibiotik %ntibiotik yang yang bersifat bersifat bakterisidal, bakterisidal, yaitu yaitu antibiotik antibiotik yang yang bersifat destrukti destruktiff terhadap terhadap bakteri. &. %ntibi %ntibioti otik k yang yang bersifa bersifatt bakteri bakteriost ostatik atik,, yaitu yaitu antibi antibioti otik k yang yang bekerja bekerja menghamb menghambat at pertumbuhan atau multiplikasi bakteri. 'ara yang ditempuh oleh antibiotik dalam menekan bakteri dapat bermacammacam, namun dengan tujuan yang sama yaitu untuk menghambat perkembangan bakteri.
B. Klasifikasi dan mekanisme kerja
Secara historis, klasifikasi yang paling umum didasarkan pada struktur kimia dan mekanisme yang diajukan, sebagai berikut# $. Senyawa yang menghambat sintesis dinding sel bakteri yang meliputi penisilin dan sefalosporin yang secara struktur mirip, dan senyawasenyawa yang tidak mirip seperti sikloserin, !ankomisin, bacitrasin, dan senyawa antifungi golongan aol ( contohnya klortrimoksaol, flukonaol, dan itrakonaol). &. Senyawa yang bekerja langsung pada membran sel mikroorganisme, memengaruhi permeabilitas dan menyebabkan kebocoran senyawasenyawa intraselular dalam 1
hal ini termasuk senyawa yang bersifat detergen eperti polimiksin dan senyawa antifungi poliena nistatin serta amfotersin b yang berikatan dengan sterolsterol dinding sel. *. Senyawa yang mempengaruhi fungsi subunit ribososm *+S atau +S sehingga menyebabkan penghambatan sintesisi protein yang re!ersibel obat bakteriostatik ini meliputi kloramfenikol galangan tertrasiklin eritromisin klindamisin dan pristinamisin. -. Senyawa yang berikatan dengan subunit ribosom *+S dan merubah sintesis protein, yang pada akhirnya dapat menyebabkan kematian sel dalam hal ini termasuk aminoglikosida. . Senyawa yang memengaruhi metabolisme asam nukeat bakteri, seperti golongan rifamisin (misalnya rifampin), yang menghambat RN% polimerase, dan golongan kuinolon, yang menghambat topoisomerase. . /elompok antimetabolit, termasuk diantaranya trimetoprim dan sulfonamida, yang memblok enim yang penting dalam metabolisme folat. 0. Senyawa anti!irus yang terdiri atas beberapa golongan, yakni# a. %nalog asam nukleat, seperti asiklo!ir atau gansiklo!ir, yang secara selektif menghambat 1N% polimerase !irus, serta ido!udin atau lamifudin, yang menghambat transkriptase balik. b. 2nhibitor transkriptase balik nonnukleosida, seperti nefirapin atau efa!iren. c. 2nhibitor enimenim esensial !irus lainnya, misalnya inhibitor protease 324 atau neuraminidase influena.
C. Resitensi bakteri terhada sen!a"a antimikroba
%gar suatu antibiotik efektif, antibiotik tersebut harus mencapai targetnya, berikatan dengannya, dan mengganggu fungsinya. Resistensi bakteri terhadap senyawa antimikroba terbagi dalam * kelompok umum# $. 5bat tidak mencapai targetnya &. 5bat tidak aktif *. 6argetnya berubah. 2
7ekanisme terjadinya Resistensi karena# $. 8aktor intrinsik bakteri &. /emampuan bakteri menghasilkan enim yang dapat menonaktifkan obat *. 6erjadi perubahan pada molekul target dalam bakteri -. /ondisi molekul obat . 9fluks
:ambar mekanisme terjadinya resistensi
Pemicu terjadinya resistensi $. Penggunaan antibiotik dibawah dosis standar &. Penggunaan antibiotik terlalu lama *. 6erlalu sering menggunakan antibiotik ;adi, %ntibiotik yang digunakan harus tepat dosis< sasaran Penyebab resistensi antibiotik# $. #ransformasi$ 7asuknya fragmen 1N% pembawa sifat resisten kedalam sel bakteri &. #ransd%ksi$ 8ragmen 1N% pembawa sifat resisten masuk kedalam 1N% bakteriofaga à masuk ke sel bakteri lain &. Konj%'asi$ Sifat resistensi ditularkan dari sel donor ke sel aseptor -. (%tasi$ dapat terjadi pada gen yang mengode# $. Protein target, mengubah strukturnya sehingga tidak lagi mengikat obat tersebut &. Protein yang terlibat dalam transpor obat *. Protein yang penting dalam akti!asi obat atau -. 1alam gen 3
pengatur atau promoter yang memengaruhi ekspresi target, protein transpor, atau enim penginakti!asi. Pada materi ini, kami akan membahas antibiotik yang menghambat bersifat antimetabolit.
BAB II PE(BAHA)AN
A. Antimetabolit
%ntimetabolit adalah at spesifik siklus sel yang mencegah sintesis nukleutida atau menghambat enim dengan menyerupai nukleutida. 4
B. (ekanisme kerja antibiotik !an' men'hambat bersifat antimetabolit
%ntimikroba yang termasuk dalam kelompok ini
ialah sulfonamide, trimetropim,
asam paminosalisilat (P%S) dan sulfon. 1engan mekanisme kerja di peroleh efek bakteriostatik. 7ikroba membutuhkan asam folat untuk kelangsungan hidupnya. "erbeda dengan mamalia yang mendapatkan asam folat dari luar, kuman pathogen harus mensintesis sendiri asam folat dari asam amino benoate (P%"%) untuk kebutuhan hidupnya. %pabila sulfonamide atau sulfon menang bersaing dengan P%"% untuk diikut sertakan dalam pembentukan asam folat, maka terbentuk analog asam folat yang nonfungsional. %kibatnya, kehidupan mikroba akan terganggung. "erdasarkan sifat kompetisi, efek sulfonamide dapat diatasi dengan meningkatkan kadar P%"%. =ntuk dapat bekerja, dihidrofolat harus di ubah menjadi bentuk aktifnya yaitu asam tetra hidrofolat. 9nim hidrofolat reduktase yang berperan disini di hambat oleh trimetropim, sehingga asam hidrofolat tidak dapat direduksi menjadi asam tetrahidrofolat yang fungsional. P%S merupakan analog P%"%, dan bekerja menghambat sintesis asam folat pada 7.6uberculosis. sulfonamide tidak efektif terhadap 7.6uberculosis dan sebaliknya P%S tidak efektif terhadap bakteri yang sensiti!e terhadap sulfonamide. Perbedaan ini mungkin disebabkan perbedaan enim untuk sintesis asam folat yang bersifat sangat khusus bagi masingmasing jenis mikroba.
'. Antibiotik !an' men'hambat bersifat antimetabolit >ang termasuk ke dalam golongan ini adalah Sulfa atau Sulfonamide, 6rimetophrim dan %aserine. *. )%lfonamide
Pada bakteri, Sulfonamide bekerja dengan bertindak sebagai inhibitor kompetitif terhadap enim dihidropteroate sintetase (13PS). 1engan dihambatnya enim 13PS ini menyebabkan tidak terbentuknya asam tetrahidrofolat bagi bakteri. 6etrahidrofolat merupakan bentuk aktif asam folat, di mana fungsinya adalah untuk berbagai peran biologis di antaranya dalam produksi dan pemeliharaan sel serta sintesis 1N% dan protein.
5
"akteriostatis yang di induksi oleh sulfonamida dapat dinetralkan secara kompetitif oleh P%"%. Sulfonamide tidak mempengaruhi selsel mamalia melalui mekanisme ini karena sel mamamlia hanya memakai asam folat bentukan dan tidak dapat di sintesis asam folat.
Resistensi terhadap sulfonamida pada bakteri kemungkinan merupakan konsekuensi dari perubahan enimatik sel bakteri, yang ditandai oleh# a. %ffinitas terhadap sulfonamide menurun karena suatu perubahan strukturdalam enim folat sintetase yang disebabkan oleh produksi P%"% yang berlebihan. b. 7enurunkan /ehilangan permeabilitas bakteri atau terjadinya efluks obat secara aktif. c. ;alur metabolit alternatif untuk sintesis metabolik esensial. d. Peningkatan produksi metabolik esensial atau antagonis esensial %da beberapa obat golongan sulfonamide yang berfungsi sebagai antimetabolit contohnya sulfadiain. Sulfadiain mempunyai spektrum luas yang mencakup gram positif dan gram negatif. Sulfadiain mempunyai mekanisme kerja yaitu bersaing dengan P%"% untukk bergabung ke dalam folat. "ila telah bergabung, sulfonamide menghambat enim enim. "akteri yang rentan tergantung pada folat yang diproduksi sendiri, sedangkan sel manusia dapat menggunakan folat eksogen. Sulfadiain dapat diabsoprsi dengan baik dalam saluran cerna, mudah menembus SSP, sendi, mata. 7engendap dalam urin asam. Sifat farmakologi masingmasing sulfonamide# a. Senyawa yang absorbsi dan ekskresinya cepat seperti sulfisoksaol dan sulfadiain. b. Senyawa yang absorbsinya sangat buruk jika doberikan secara oral sehingga aktif dalam lumen usus, seperti sufasalain. c. Sulfonamida yang digunkan terutama
untuk
penggunaan
topikal,
seperti
sulfasetamida, mafenit, dan perak sulfadiain. d. Sulfonamida kerjalama, seperti sulfadoksin yang cepat di absorbsi namun lambat di ekskresi.
6
Sulfonamide dapat dibuat dan didistribusikan dengan murah dan karena itu merupakan preparat antimikroba utama yang tersedia dibanyak negara berkembang didunia. Sulfonamide tetap berguna untuk kelainankelainan yang tersebar luas. a. Interaksi obat Sulfonamid dapat berinteraksi dengan antikoagulan oral, antidiabetik sulfonylurea dan
fenitoin. Penggunaan sulfonamide sebagai obat pilihan pertama dan untuk pengobatan penyakit infeksi tertentu makin terdesak oleh perkembangan obat antimikroba lain yang lebih efektif serta meningkatkanjumlah mikroba yang resisten terhadap sulfa. Namun peranannya meningkat kembali dengan ditemukannya kotrimoksaol. Penggunaan topical tidak dianjurkan karena kurang
Sulfonamide dapat menghasilkan sejumlah besar efek yang tidak menguntungkan, sebagian karena alergi dan sebagian karena toksisitas langsung serta harus dipertimbangkan bila muncul gejala atau tanda yang tidak dapat dijelaskan pada pasien yang mendapatkan obat ini. Semua sulfonamide merupakan cross-allergenic, termasuk penghambat karbonik anhidrase, tiaid, furosemid, bumetanid, diaoksid, dan obat hipoglikemik sulfonylurea. 9fek samping yang paling sering ialah demam, rash kulit, fotosensiti!itas, utikaria, mual, muntah, diare dan kesulitankesulitan pada saluran kemih. >ang lain meliputi stomatitis,
konjungti!itis,
arthritis,
gangguan
hematopoietic,
dermatitis
eksfoliatif,
poliarteritis nodosa, sindrom ste!ensjhonson, psikosis, dan banyak lagi.
$) :angguan darah # %nemia hemolitik terjadi pada penderita dengan defisiensi glukosa fosfatase dehidogenase.:ranulositopenia dan trombositopenia juga dapat terjadi.
&) /arnikterus
#
:angguan ini
mungkin terjadi
pada
neonatus
karena sulfa
menggantikan bilirubin dari tempat ikatannya pada albumin serum.kemudian bilirubinsecara bebas masuk kedalam sistem saraf pusat.
*) Potensiasi 5bat # Potensiasi efek hipoglikemik tolbutamid atau efek antikoagulan warfarin
atau
bishidroksikumarin
7
disebabkan
pemindahan
dari
tempat
pengikatan pada albumin serum. /adar metitreksat bebas mungkin juga meningkat melalui pemindahannya. -) :angguan saluran kemih # sulfonamide dapat mengendap di urin, terutama dalam keadaan netral atau p3 asam, membentuk kristaluria, hematuria atau bahkan obstruksi. 3al ini dapat dicegah dengan baik, dengan menggunakan sulfonamide yang paling larut, menjaga p3 urin alkali (dengan $g natrium bikarbonat setiap hari), banyak minum dan melakukan pemeriksaan urin setiap minggu. Sulfonamide tidak boleh diberikan bersama persenyawaan metenamin, karena endapan dapat terbentuk. ) :angguan hematopoietic # sulfonamide dapat menimbulkan anemia (hemolitik atau aplastik), granulositopenia, trombositopenia, atau reaksi leukemoid. Semuanya jarang terjadi kecuali pada orang tertentu yang memilik resiko tinggi. Sulfonamide menyebabkan reaksi hemolitik, terutama pada pasien yang eritrositnya kekurangan glukosafosfat dehidrogenase. Sulfonamide yang dimakan pada akhir kehamilan meningkatkan resiko kernikterus pada bayi baru lahir.
+. #rimetorim
6rimetophrim
juga
menghambat
pembentukan
1N%
dan
protein
melalui
penghambatan metabolisme, hanya mekanismenya berbeda dari Sulfonamide. 6rimetophrim akan menghambat enim dihidrofolate reduktase yang seyogyanya dibutuhkan untuk mengubah dihidrofolat (138) menjadi tetrahidrofolat (638). a. (ekanisme kerja 7ekanisme /erja. "entuk folat aktif adalah deri!ate tetrahidro yang dibentuk melalui
reduksi oleh dihidrofolat reduktase. Reaksi enimatik ini dihambat oleh trimetoprim, yang menimbulkan turunnya koenim folat purin, pirimidin dan sintesis asam amino. %fimitas enim reduktase bakteri terhadap trimetoprm lebih kuat dibandingkan dengan enim mamalia, yang dapat diperhitungkan sebagai toksisitasselektif obat. Spektrum antibakteri. Spektrum antibakteri trimetoprim mirip sulfametoksaol namun demikian, trimetoprim &+ ? + kali lebih poten dari sulfinamida. 6rimetoprim dapat digunakan secara tunggal untuk pengobatan infeksi traktus urinarius akut dan prostatitis bakterial. b. Resistensi Resistensi terhadap trimethoprim dapat disebabkan oleh penurunan permeabilitas sel,
produksi berlebih dehidrofolat reduktase yang telahdiubah s ehingga menyebabkan penurunan 8
ikatan obat. 5leh karena itu,untuk menghindari resistensinya lebih lanjut yang semakin seringerjadi,sebaiknya jangan digunakan sebagai obat pencegah ,. -armakokinetik 6rimetoprim dapat diserap baik dalam usus dan didistribusikan dalam cairan dan
jaringan tubuh termasuk cairan serebrospinalis. 5leh karena trimetropim lebih mudah larut dalam lipid, dibandingkan dengan sulfametoksaol, trimethoprim memiliki !olume distribusi yang lebih besar daripada sulfametoksaol. /arena itu, bila $ bagian dari trimetoprim diberikan dengan bagian sulfametoksaol, konsentrasi puncak dalam plasma berada dalam rasio $#&+, yang optimal untuk efek kombinasi dari obat ini in !itro.
6rimetoprim
terkonsentrasi dalam cairan prostatic dan cairan!agina yang lebih asam daripada plasma. 5leh karena itu, trimetoprim memiliki akti!itas antibakteri yang lebih besar dalam cairan prostaticdan !agina daripada obat antimikroba lainnya. d. Efek )amin' 6rimethoprim dapat menyebabkan efek samping. %ntara lain sebagai berikut $) %nemia megaloblstik &) @eukopenia *) :ranulositopenia
3al ini dapat dicegah dengan pemberian asam folinat Amg
mengganggu jalannya metabolisme bakteri dengan cara berikatan dengan situs yang berhubungan sintesis glutamin, sehingga mengganggu pembentukan glutamin yang merupakan salah satu asam amino dalam protein sehingga tidak terjadi asam dihidrofolat. Sebuah agen antibiotik dan antitumor, aaserine digunakan dalam studi klins sebagai agen antineoplastik potensial. 3. Kombinasi antimikroba /ombinasi antimikroba yang digunakan menurut indikasi yang tepat dapat memberi
manfaat klinik yang besar. 6erapi kombinasi antimikroba yang tidak terarah akan
9
meningkatkan biaya dan efek samping, menseleksi galur kuman yang resisten terhadap banyak antimikroba, dan tidak meningkatkan efektifitas terapi. a. (ekanisme kerja.
%kti!itas anti mikroba , kombinasi trimetoprim dan sulfametoksaaol dihasilkan dari kerjanya pada dua tahap jalur enimatik untuk sintesis asam tetraidrofolat. Sulfonamid menghambat peggabungan P%"% ke dalam asam folat dan trimetoprim mencegah reduksi dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat. 2nteraksi sinergis antara sulfonamid dan trimetoprim dapat diramalkan dari mekanisme masingmasing, ada rasio konsentrasi optimal bagi kedua senyawa agar mencapai sinergis, dan nilai ini sama denga rasiokonsentrasi hambat minimal kedua obat jika bekerja secara terpisah. 7eskipun rasio ini ber!ariasi untuk bakteribakteri ynag berbada, rasio yang paling efektif untuk sebagian besar mikroorganisme adalah &+ bagian sulfametoksaol dengan $ bagian trimetoprim. /arenanya kombinasi ini diformulasikan untuk mencapai konsentrasi sulfametoksaol in !i!o yang &+ kali lebih besar daripada trimetoprim. b. Indikasi en''%naan kombinasi$
$) Pen'obatan infeksi ,am%ran. "eberapa infeksi tertentu dapat disebabkan oleh lebih dari satu jenis mikroba terhadap antimikroba yang berbeda. &) Pen'obatan a"al ada infeksi berat !an' etiolo'in!a bel%m jelas. "eberapa infeksi berat misalnya septikemia, meningitis purulenta dan infeksi berat lainnya memerlukan kombinasi antimikroba, karena keterlambatan pengobatan dapat membahayakan jiwa pasien, sedangkan kuman penyebab belum diketahui. /ombinasi antimikroba disini diberikan dalam dosis penuh. &2 (endaatkan efek siner'is. Sinergisme terjadi bila kombinasi antimikroba menghasilkan efek yang lenih besar daripada sekedar efek aditif saja terhadap kuman tertentu. /ombinasi seperti ini bermanfaat untuk infeksi pseudomonas pada pasien neutropenia. 32 (emerlambat timb%ln!a resistensi. "ila mutasi merupakan mekanisme timbulnya resistensi terhadap suatu antimikroba, maka secara teoritis kombinasi antimikroba merupakan cara efektif untuk memperlambat resistensi. ) Pada infeksi ,am%ran. 7isalnya kombinasi obatobat antikuman atau antifungi, atau dua antibiotik dengan spektrum sempit untuk memperluas efek terapi dan untuk memperoleh potensial, misalnya
sulfametoksaol
dan
trimetoprim. %kti!itas
kombinasi sulfametoBaol dan trimetoprim berdasarkan atas kerjanya pada dua tahap 10
yang berurutan pada reaksi enimatik untuk membentuk asam tetrahidrofolat. SulfametoBaol menghambat masuknya molekul pada P%"% kedalam molekul asam folat, dan trimetoprim menghambat terjadinya reaksi reduksi dari asam dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat. 6rimetoprim menghambat enim dihidrofolat reduktase mikroba secara sangat selektif.
BAB III PENU#UP
Kesim%lan
$. %ntibiotik adalah at yang dibentuk oleh mikroorganisme yang dapat menghambat atau membunuh pertumbuhan mikroorganisme lain khususnya dalam proses infeksi oleh bakteri. &. %ntimetabolit adalah at spesifik siklus sel yang mencegah sintesis nukleutida atau menghambat enim dengan menyerupai nukleutida. *. 7ekanisme kerja di peroleh efek bakteriostatik à /uman pathogen mensintesis sendiri asam folat dari asam amino benoate (P%"%) untuk kebutuhan hidupnya à ;ika sulfonamide menang bersaing dengan P%"% à terbentuk analog asam folat yang nonfungsional à kehidupan mikroba akan terganggu 4. %ntibiotik yang bersifat antimetabolit diantaranya ialah Sulfa atau Sulfonamide, 6rimetophrim dan %aserine.
11
