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UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA
SESQUITERPENLACTONAS Profesor Alejandro Martínez Martínez Facultad de Química Farmacéutica E-mail:
[email protected]
Medellín, Agosto de 2001
Alejandro Martínez M., 2002
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SESQUITERPENLACTONAS
Definición Son una clase de sesquiterpenoides (Terpenoides C 15) con un anillo lactónico.
Clasificación Las sesquiterpenlactonas se clasifican comúnmente de acuerdo con el tipo de núcleo que posean con la terminación ólido que indica la existencia de un grupo funcional lactona (Figura 1); por ejemplo las que tienen el núcleo tipo Germacrano se las llama Germacranólidos; las que tienen el núcleo tipo Eremofilano son Eremofilanólidos, las que contengan núcleo tipo Eudesmano son Eudesmanólidos, Heliangólidos 1 , Michampanólidos2, etc.3
Nomenclatura Debido a la gran diversidad estructural de las sesquiterpenlactonas, no se cuenta con unas normas claras para su nomenclatura, por esto se acostumbra denominarlas con nombres vulgares p.ej. Helenalina, Mexicanina, Artemisinina, etc.; aunque algunos autores las nombran relacionando el núcleo básico y los sustituyentes. La Figura 1 muestra varios núcleos de sesquiterpenlactonas, y la manera como se , , , , enumeran los átomos de carbono del núcleo básico 4 5 6 7 8 . 1 AN Degutierrez, CAN Catalan, JG Diaz, W Herz; Phytochemistry 39: 4 (JUL 1995) 795-800. 2 U Jacobsson, V Kumar, S Saminathan; Phytochemistry 39: 4 (JUL 1995), 839-843. 3 REV.LATIN.QUIM. 1977, 8: 56-62. 4 PHYTOCHEMISTRY 1989, 28: 1149. 5 PHYTOCHEMISTRY 1989, 28:4. 6 PHYTOCHEMISTRY 1989, 28: 517. 7 PHYTOCHEMISTRY 1989, 28: 626. 8 PHYTOCHEMISTRY 1989, 28: 271. Alejandro Martínez M., 2002
3
14 14
10 1
9
2
2
8 5
3
5
O
O 12
7
4
11
15
8
13
4
9
1 3
7
6
10
H
6
11
15
12
O
13
O
Pseudoguaianólidos
Germacranólidos
14 1 14 10
1
O 10 5
11 12
13
O
11
O
15
12
O
13
15
Eudesmanólidos
Eremofilanólidos
6 3
15
2 1
O
O Lancifólidos 14 9
1
2
8 10
3
5
O O
12 11 13
15
Onoseriólidos
Figura 1. Estructuras y enumeración de los carbonos en seis núcleos de sesquiterpenlactonas
Alejandro Martínez M., 2002
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Biosíntesis9 ,10 ,11 Las sesquiterpenlactonas se originan a partir de farnesilpirofosfato como los demás sesquiterpenos naturales. La Figura 2 esquematiza la biogénesis de los cationes I, II, III y IV, a partir de los cuales se origina la mayoría de sesquiterpenos. La lactonización del precursor sesquiterpenoide parece producirse por un mecanismo de oxidación de un grupo metilo hasta carboxilo, la oxidación de un carbono adyacente y finalmente la deshidratación entre los grupos carboxilo e hidroxilo formados. La Figura 3 describe este proceso. OPP
O PP
trans
cis
-Farnesil-PP
-Farnesil-PP
P PO
O PP
III
I
II
IV
Figura 2. Biogénesis de los cuatro cationes precursores de sesquiterpenos
En una forma similar se cree que se biosintetizan las otras clases de sesquiterpenlactonas. La Figura 4 muestra las relaciones biogenéticas propuestas
9 Geissman T.A., Crout D.H.G., "Organic chemistry of secondary metabolism", Freeman & Cooper Co., San Francisco, 1969. 10 Gros E.G., Pomilio A.B., Seldes A.M., Burton G., "Introducción al estudio de los productos naturales", Monografía No. 30, Serie de Química, O.E.A., Washington, 1985. 11 ISRAEL J.CHEM. 1977, 16: 32-41. Alejandro Martínez M., 2002
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para las diversas clases de sesquiterpenlactonas. La Figura 5 muestra un esquema propuesto para la biogénesis de ambrosanólidos y helenanólidos.
[O]
-H
O
[O]
CH2OH
COOH [O]
-H2O
OH
COOH
Germacranólidos, etc. O O
Figura 4. Biogénesis del anillo lactónico de sesquiterpenlactonas
Distribución y estado natural Las sesquiterpenlactonas son constituyentes característicos de plantas de la familia de las compuestas, aunque se han encontrado en otras pocas plantas de familias como magnoliáceas, umbelíferas, y lauráceas. Hasta 1983 se habían reportado unas 1.000 sesquiterpenlactonas naturales 12 . Las concentraciones de sesquiterpenlactonas pueden variar entre el 0.01 y el 8% del peso seco, y se las encuentra generalmente en hojas y partes floridas. Se las puede encontrar en , forma libre principalmente, y raramente en forma glicosídica 13 14 .
12 J.CHROMATOG. 1983, 265: 97. 13 PHYTOCHEMISTRY 1989, 28: 1919. 14 W Kisiel, B Barszcz, Phytochemistry 39: 6 (AUG 1995) 1395-1397. Alejandro Martínez M., 2002
6
O O O O
Elemanólidos
seco-Eudesmanólidos
O O
O O
O Eudesmanólidos
O
Eremofilanólidos
Bakkenólidos
O O
O
O
O
O
Ambrossanólidos
Cadinanólidos
seco-Ambrossanólidos
O O Germacranólidos
O
O
O
O Guaianólidos
Xanthanólidos
O O
O
O Helenanólidos
O
seco-Helenanólidos
O seco-Germacranólidos
O O Crimaranólidos
Figura 4. Interrelaciones biogenéticas entre varias clases de sesquiterpenlactonas
Alejandro Martínez M., 2002
7
OPP X
X
trans-FPP H
OH
HO
H
H
X
X
OH
OH H
H O
H
O
H
H
HO
H
HO
H
H
H
H
H
H
O
O O O
O
O
O O
Helenanólidos
Ambrossanólidos
Figura 5. Biogénesis de Ambrosanólidos y Helenanólidos
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Extracción Debido a que la gran mayoría de sesquiterpenlactonas naturales se encuentran en forma libre en las plantas que las poseen, tienen las propiedades de solubilidad características de la gran mayoría de terpenoides, y son por lo tanto solubles en solventes relativamente apolares como cloroformo, ciclorometano, benceno, éter etílico, etc.; siendo el cloroformo el más usado para su extracción. Rodríguez recomienda extraer el material vegetal seco y molido con cloroformo. El extracto concentrado se redisuelve en etanol caliente y se añade solución acuosa de acetato de plomo al 4%, con lo cual se precipitan sustancias más polares. Luego de filtrar, el filtrado se concentra y se somete a cromatografía.
Separación y análisis cromatográfico 15 ,16 Las sesquiterpenlactonas pueden separarse y analizarse bien sea por cromatografía en columna o cromatografía en capa fina, utilizando sílica gel y eluentes como: Cloroformo:Metanol 9:1, Cloroformo:Metanol 19:1, Cloroformo:Eter etílico 4:1, Cloroformo:Eter etílico 5:1, Benceno:Acetona 4:1, Benceno:Acetato de Etilo 5:5, etc. Como agentes visualizadores (=Reveladores) para los análisis por Cromatografía en capa fina pueden utilizarse: Acido sulfúrico conc. y calentamiento, Vapores de yodo, Luz Ultravioleta 254 nm o Permanganato de potasio al 1% . También se han reportado otros reveladores para las sesquiterpenlactonas 17 . Actualmente, se pueden separar y analizar mezclas de sesquiterpenlactonas en poco tiempo, por cromatografía líquida de alta eficiencia. La Figura 6 muestra el cromatograma HPLC del extracto crudo de sesquiterpenlactonas del Parthenium schottii , Compositae.
15 Sanabria G.A., "Análisis fitoquímico preliminar", Departamento de Farmacia, Universidad Nacional de Colombia, 1983. 16 Domínguez X.A., "Métodos de investigación Fitoquímica", Editorial Limusa, México, 1979. 17 Villar, A. Y col., J. CHROMATOG. 303, 306-8 (1984). Alejandro Martínez M., 2002
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H
Z
X
Y
O
O
O
O
O A: X=OH,H; Y=CH2OAc; Z=OH
E: (57.4%)
B: X=O; Y=CH2OAc; Z=OH C: X=O; Y=CH3; Z=OH D: X=O; Y=CH2OAc; Z=B
Figura 6. Cromatograma HPLC del extracto crudo de sesquiterpenlactonas de Parthenium sp. , Compositae (Columna ODS, eluente acetonitrilo-agua, detección 215 nm)
Características espectrales La estructura química de las sesquiterpenlactonas se elucida a partir de datos obtenidos principalmente de los análisis por espectroscopía infrarrojo, ultravioleta, y espectrometría de masas y de Resonancia Magnética nuclear. Más recientemente se utiliza mucho la difracción de rayos X 18 y la Resonancia Nuclear , de Carbono 19 20 Existen muchos ejemplos de elucidación estructural a partir de , datos espectrales 21 22 . 18 GM Massanet, FM Guerra, JM Dorado, ZD Jorge, P Valerga, Phytochemistry 39: 5 (JUL 1995) 1123-1126. 19 PHYTOCHEMISTRY 1989, 28: 1925. 20 AA Ahmed, O Spring, MHA Elrazek, NS Hussein, TJ Mabry, Phytochemistry 39: 5 (JUL 1995) 1127-1131. 21 a) REV.LATIN.QUIM. 1989, 20: 11. b) ibid 1984, 15: 96. c) ibid 1988, 19: 52. d) ibid 1988, 19: 63. e) ibid 1987, 18: 57. f) ibid 1986, 17: 200. g) ibid 1986, 17: 210. h) ibid 1985, 16: 30. i) ibid 1989, 20: 132. j) ibid 1984, 14: 109. k) ibid 1983: 14: 70. l) ibid 1982, 13: 79. m) ibid 1982, 13: 33. n) ibid 1979, 10: 85. o) ibid 1989, 28: 7. p) ibid 1989, 28: 1937. q) ibid 1977, 28: 1653. Alejandro Martínez M., 2002
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Espectrometría de Masas (70 eV) Se han realizado investigaciones sobre la Espectrometría de masas de Germacranólidos 23 ,24 ,25 , Guayanólidos 26 , etc.; pero debido a la gran diversidad estructural de las sesquiterpenlactonas encontradas, no se tienen todavía unas normas claras de fragmentación como en el caso de otros productos naturales.
Guayanólidos27 Un estudio de alta resolución para la grosmicina (Figura 7) reveló que todos los iones de masa superior a 145 se originan por pérdidas consecutivas de fragmentos pequeños como agua, metilo, monóxido de carbono y etileno. Se observó también que el fragmento m/z=136 se origina por un mecanismo probable como el mostrado en la Figura 7. La retención de la carga por el anillo carbocíclico más pequeño se observa también en los espectros de otros guayanólidos más oxigenados como p.ej. Canina, Rupina-A, Rupina-B (Figura 8). O
O OH H O
H O
O
O
O
O
H
O O
O
m/z 136
Figura 7. Mecanismo de formación del ión m/z 136 de la grosmicina
22 ibid 1989, 20: 11. 23 ORG. MASS. SPECTROM. 1978, 13: 325. 24 ibid 1971, 5: 197. 25 ibid 1971, 5: 751. 26 REV.LATIN.QUIM. 1977, 8: 39. 27 Enzell C.R. Wahlberg I., "Chapter 13A. MS Terpenes and Terpenoids". (Fotocopias profesor Fernado Echeverri, Depto. Química). Alejandro Martínez M., 2002
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OH
O
OH
O R
R
O
O O
O O
O
R=H, Canina R=OH, Rupina A R=OAc, Rupina B H O
OH
O
O
R
O O
m/z 111 (100%) O
Figura 8. Mecanismo de formación del ión m/z 111 en los espectros de masas de canina y las rupinas A y B
Espectrometría de RMN-1H 1
Los espectros de RMN- H de las sesquiterpenlactonas muestran señales características: a) Los grupos metileno terminales aparecen como 2 dobletes entre 6.0-6.2 y 5.6-5.5 ppm, con constantes de acoplamiento de aprox. 3 Hz. b) Los grupos metilos ligados al anillo saturado aparecen como dobletes J=7 Hz alrededor de 1.1 ppm. c) En el sistema:
5
8
H H 7 6 O O
El protón 6 aparece como doblete (J=10 hz) entre 4.4-5.0 ppm. El protón 7 aparece como multiplete alrededor de 3.4 ppm.
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d) En el sistema:
8
H H
5
7 6 O O
Los protones 6 y 7 aparecen como dobletes o multipletes (dependiendo del número de protones del carbono 4). e) En el sistema: 9
O 8 7
O
6
Los protones 7 y 8 aparecen como dobles tripletes a 4.5 ppm. f) Los metilos unidos a carbonos secundarios aparecen como dobletes a 1-1.2 ppm (J=7 Hz). g) Los metilos ligados a carbonos terciarios aparecen como singuletes a 0.7-1.2 ppm. h) Los metilos ligados a un sistema como:
H
aparecen como dobletes alrededor de 1.9 ppm (J=1.5 hz), y el protón vinílico aparece como un triplete a 5.5-5.7 ppm, si el espectro es de baja resolución.
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i) Los pseudoguaianólidos se diferencian de los Guayanólidos porque el metilo 15 aparece como un singulete alrededor de 1.1 ppm para los primeros. Las Figuras 9 y 10 muestran algunos datos del espectro RMN- 1H (60 MHz, CDCl3) de dos sesquiterpenlactonas: Apoludina y parthenólido respectivamente. Los protones olefínicos del grupo exometileno se observan como dobletes alrededor de 5.5 y 6.3 ppm, lo que constituye una característica clave para el reconocimiento de sesquiterpenlactonas con dicho grupo exometileno. 1.36d
HO
2.56m
H
4.36m
4.38d
3.95m
HO
3.35m
H
5.52d
1.11s
O
H
6.23d
O
Figura 9. Desplazamientos químicos seleccionados en el espectro RMN- 1H de la apoludina (60 MHz, CDCl 3)
5.25m
H
H
O
5.65d
1.73s
H
3.88m
H
2.78d
6.33d
O 1.30s
O
Figura 10. Desplazamientos seleccionados del espectro RMN- 1H del parthenólido (60 MHz, CDCl 3)
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Espectrometría de RMN-13C La Espectrometría de RMN- 13C es muy utilizada para identificar estas sustancias. La Figura 11 muestra los valores característicos de desplazamientos en RMN- 13C de 2 sesquiterpenlactonas. 14.8
18.2
OH
OH
40.3
25.8 83.1
84.0 130.9
31.7
130.5
28.3
a.
37.8
163.5
29.7
163.5
57.2
58.9 78.9
210.4
44.0
79.6
207.8
41.7 138.7
140.0
O
121.5
17.4
O
O
120.4
17.6
O
170.0
170.7
O
O
12.1
12.1 OH 145.3
OH
36.4 25.6
85.4 128.7 74.8
37.4 145.9
O
13.8 O
165.0 O
25.7
64.7
64.7 203.3
25.6
85.4
128.7
25.7
b.
36.4
145.3
74.8
203.3 121.4
O
37.4 145.9
13.8
121.4
O 165.0 O
Figura 11. Desplazamientos químicos en RMN- 13C de dos sesquiterpenlactonas. a) Valores hallados experimentalmente, b) Valores calculados con el programa Chemwind Ô. Nota : También se pueden calcular con ACD-CNMR 1
Espectroscopía ultravioleta a) Las sesquiterpenlactonas saturadas no absorben por encima de 200 nm. b) Las sesquiterpenlactonas a,b -insaturadas absorben fuertemente entre 205-225 nm (E= 5000-14000). c) La presencia de sistemas ciclohexanona o de ciclopentanona origina máximos de absorción a 214-230 nm (E=10000) que cumplen las Reglas de Woodward.
1 Http://www.acdlabs.com Alejandro Martínez M., 2002
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Espectroscopía infrarrojo a) El grupo carbonilo de las lactonas saturadas absorbe alrededor de 1770 cm -1. b) El grupo carbonilo de las lactonas alfa,beta-insaturadas aparece alrededor de 1750 cm -1; con desplazamientos hasta 1795 cm -1 cuando hay variaciones estructurales como p.ej. fusiones trans de los anillos. c) El grupo carbonilo del anillo ciclopentanona absorbe a 1740 cm -1. d) El grupo carbonilo del anillo ciclopentenona absorbe a 1620 cm -1. e) El grupo exometileno ligado al anillo lactónico absorbe a 1665, 1405, 965 y 890 cm-1.
Ensayos de reconocimiento No existe una prueba específica para reconocer sesquiterpenlactonas en muestras biológicas, sin embargo pueden utilizarse los siguientes ensayos:
Ensayo del Hidroxamato férrico La muestra se disuelve en etanol, se añade solución de clorhidrato de hidroxilamina y KOH. La mezcla se calienta hasta que aparezca una espuma de color rojizo. Se enfría y se acidula con HCl. Se añade cloruro férrico y se forma una coloración violeta. Esta prueba la dan positiva en general todas las sustancias con funcionalidad éster o lactona como p.ej. las cumarinas, y se basa en la formación de un complejo entre el ácido hidroxámico formado y el cloruro férrico.
Ensayos para g-lactonas a,b-insaturadas Ensayo de Legal Las sesquiterpenlactonas con anillos g-lactona a,b-insaturados producen coloración rosa cuando se disuelven en piridina, se añade nitroprusiato de sodio y un álcali. La prueba también la dan positiva las lactonas b,g-insaturadas cuando no se controla el pH, ya que se isomerizan en medio alcalino. La prueba también la dan positiva las metiléncetonas.
Ensayo de Kedde A la muestra disuelta en alcohol se añade ácido 3,5- dinitrobenzoico y KOH. Se producen coloraciones violetas o azules que desaparecen después de una hora. La prueba también la dan positiva los cardenólidos 28 .
Ensayo de Raymond (o de Marthoud) A la muestra disuelta en alcohol se agrega m-dinitrobenceno y NaOH. Se producen coloraciones violeta que desaparecen rápidamente. Los cardenólidos también dan positiva esta prueba. 28 Los cardenólidos son una clase de esteroides con actividad sobre el músculo cardíaco. Véase capítulo de esteroides. Alejandro Martínez M., 2002
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Sin embargo, estas pruebas no se pueden realizar sobre extractos coloreados (por ejemplo con clorofilas) y es conveniente realizarlos en combinación con la cromatografía en capa fina para obtener buenos resultados. Un procedimiento recomendable es el de Sanabria 29 .
Otros ensayos Ensayo de Baljet Las sesquiterpenlactonas producen coloraciones naranja cuando se tratan con picrato de sodio o potasio.
Espejo de plata Las lactonas a,b- y b ,¡-insaturadas reducen el reactivo de Tollens (AgNO3/NaOH/Amoníaco) formando un "espejo de plata". Las lactonas b ,¡ -insaturadas son reductores tan fuertes que reducen el reactivo aún en ausencia de NaOH por lo cual se pueden diferenciar de las a,b -insaturadas.
Actividad biológica A las sesquiterpenlactonas se han asociado actividades biológicas tales como: Acción citotóxica 2, antiinflamatoria 3, antitumoral, antibacterial 4, antidermatitis en humanos, venenosa, insecticida, antimicótica 30 , inhibidores del crecimiento de las plantas. La actividad citotóxica de las sesquiterpenlactonas ha sido relacionada con el anillo lactónico provisto del grupo exometileno 5. Por otro lado, la presencia de un grupo carbonilo a,b-insaturado ha sido asociada con la acción citoprotectora de algunas sesquiterpénlactonas 6. Se ha estudiado la actividad antitumoral de sesquiterpenlactonas relacionadas a la helenalina 31 . La actividad antimicrobiana también ha sido evaluada. Un hecho interesante es que la artemisinina, una sesquiterpenlactona aislada de varias plantas del género Artemisia compuestas 7, es 50 veces más activa contra 29 Sanabria G.A., "Análisis fitoquímico preliminar", Departamento de Farmacia, Universidad Nacional de Colombia, 1983. 2Goren, N. y col., PLANTA MED. 62 (5) 419 (1996). 3 Schinella, G. R., y col., J. PHARM. PHARMACOL. 50, 1069-74 (1998). 4 Roos, G., y col., PLANTA MED. 64, 673-674 (1998). 30 A Inoue, S Tamogami, H Kato, Y Nakazato, M Akiyama;O Kodama, T Akatsuka, Y Hashidoko, Phytochemistry 39: 4 (JUL 1995) 845-848. 5 Barrero, A. F., y col., Fitoterapia 71, 60-64 (2000). 6 Rodríguez, A. M., y col., Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1999, 21 (Suppl. A): 74. 31 "X. NMR Spectra of 295 sesquiterpenlactones with the data sheets", Fotocopias, Profesor Fernando Echeverri, Depto. Química. Alejandro Martínez M., 2002
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el parásito de la malaria Plasmodium falciparum, que la cloroquina, y parece ser que su acción se relaciona con la presencia de una funcionalidad peróxido 32, su estructura, biosíntesis y función han sido publicadas recientemente 8, así como se han obtenido derivados sintéticos estructuralmente relacionados y con mayor actividad 9. En 1990 Mankil y col. reportaron la reducción de la artemisinina hasta (+)deoxoartemisinina, siendo ésta última 8 veces más potente contra el parásito Plasmodium falciparum en ensayos in vitro, que el producto natural 33 . Oketch-Rabah y col., han reportado que el 16,17-dihidrobraquicalixólido, de Vernonia brachycalyx , Asteráceas, es activo in vitro contra los parásitos de la malaria y la leishmaniasis 10. También se ha reportado la actividad de eudesmanólidos contra el microorganismo causante de la tuberculosis Mycobacterium tuberculosis 11.
Ensayos de actividad biológica Existen dos ensayos preliminares que pueden utilizarse para evaluar sesquiterpenlactonas y otras sustancias naturales potencialmente citotóxicas o antitumorales, y estos bioensayos son con larvas de camarón marino Artemia salina (ECM), y el ensayo con discos de papa Solanum tuberosum (EDP)34 . En el bioensayo ECM se determina la mortalidad de larvas de camarón marino frente a diferentes concentraciones de un extracto o sustancia vegetal, y se obtienen los valores LC 50. Estos valores se analizan para determinar la posible toxicidad al animal de las sustancias probadas 35 . En el bioensayo EDP se determina en discos de papa infectados con una línea de células tumorales de la bacteria Agrobacterium tumeofaciens , el grado de aumento o disminución del número de tumores frente a diferentes concentraciones de extractos o sustancias vegetales a ensayar 36 .
7 Tan, R. X. y col., PLANTA MED. 64 (4) 295 (1998). 32 REV.LATIN.QUIM. 1989, 20: 111. 8Bharel, S. y col., FITOTERAPIA (5) 387 y 403 (1996) (REVIEW). 9 Zouhiri, F, y col., TETRAHEDRON LETT. 39 (19) 2969 (1998). 33 Rankil J. et al., J.MED.CHEM. 1990, 33: 1516. 10 Oketch-Rabah, H. A., y col., PLANTA MED. 64, 559-562 (1998). 11 Cantrell, C.L., y col., PLANTA MED. 65, 351-355 (1999). 34 Dey P.M., Harborne J.B., eds., "Methods in Plant Biochemistry", Vol. 6: Assays for bioactivity, Hostettmann J. ed., Academic Press, London-San Diego, 1991, Capítulo 1. 35 Meyer B.N. et al., PLANTA MED. 1982, 45: 31. 36 Ferrigni N.R. et al., J.NAT.PROD. 1982, 45: 679. Alejandro Martínez M., 2002
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Para la evaluación de la actividad antiinflamatoria, se utiliza ampliamente el ensayo del edema inducido con carrageenano en ratones 12.
Síntesis A pesar de la complejidad estructural que presentan las sesquiterpenlactonas , existen métodos reportados para su síntesis 37 38 .
Drogas Vegetales Diversas drogas de origen vegetal presentan en cantidades menores la presencia de sesquiterpenlactonas, un ejemplo de estas es el Arnica, Arnica montana 13. Otra planta, que ha sido evaluada en cuanto a su acción antiinflamatoria es Tanacetum vulgare , Asteráceas, acción que es debida al partenólido y a varios flavonoides14.
12 Schinella, G. R., y col., J. PHARM. PHARMACOL. 50, 1069-74 (1998). 37 SYNTHESIS 1975, 67-82. 38 JJ Laclair, PT Lansbury, BX Zhi, K Hoogsteen; Journal of Organic Chemistry 60: 15 (JUL 28 1995) 4822-4833 13 Schmidt, T. J. y col., PLANTA MED. 64 (3) 268 (1998). 14 Schinella, G. R., y col., J. PHARM. PHARMACOL. 50, 1069-74 (1998). Alejandro Martínez M., 2002
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Índice alfabético de temas (+)-deoxoartemisinina, 17
1
. Espectrometría de RMN- H, 11 Actividad biológica, 16 ambrosanólidos , 5 antidermatitis, 16 antiinflamatoria, 16 antimicótica, 16 antitumoral, 16 Apoludina, 13 Arnica montana, 18 Artemia salina, 17 Artemisia, 16 artemisinina, 16 Biosíntesis, 4 canina, 11
Características espectrales, 9 citotóxica, 16
Clasificación, 2 compuestas , 5 cromatografía en capa fina, 8 cromatografía en columna, 8 cromatografía líquida de alta eficiencia , 8 Definición, 2 difracción de rayos X , 9 discos de papa , 17 Distribución y estado natural, 5 Drogas Vegetales, 18 el ensayo del edema inducido con carrageenano, 18 Ensayo de Baljet, 16 Ensayo de Kedde, 15 Ensayo de Legal, 15
Alejandro Martínez M., 2002
Ensayo de Raymond (o de Marthoud) , 15 Ensayo del Hidroxamato férrico, 15 Ensayos de actividad biológica, 17 Ensayos de reconocimiento , 15 Espectrometría de Masas , 10 Espectrometría de RMN-13C, 14 Espectroscopía infrarrojo , 15 Espectroscopía ultravioleta , 14 Espejo de plata, 16 exometileno, 16 Extracción, 8 Germacranólidos , 10 grosmicina , 10 Guayanólidos, 10 helenalina, 16 helenanólidos, 5 inhibidores del crecimiento de las plantas , 16 insecticida, 16 lauráceas, 5 magnoliáceas, 5 malaria, 17 Nomenclatura, 2 parthenólido, 13 Plasmodium falciparum, 17 Resonancia Nuclear de Carbono , 9 rupinas A y B , 11 Separación y análisis cromatográfico , 8 Síntesis, 18 Tanacetum vulgare, 18 umbelíferas , 5 venenosa, 16
