PENCEGAHAN PERSALINAN PRETERM
Seorang wanita datang untuk prenatal care pada trimester pertama pada kehamilan ketiganya. Anak pertama lahir di usia kehamilan 30 minggu sedangkan anak kedua meninggal pada kelahiran di usia kehamilan 19 minggu. Apa yang kamu rekomendasikan untuk mengurangi risiko kelahiran preterm pada kehamilan saat ini?
MASALAH KLINIS Di Amerika Serikat, angka kelahiran preterm pertahun (usia kehamilan < 37 minggu) mencapai 12,6% pada 2006 dan 11,7% pada tahun 2011. Angka ini mencapai dua kali lipat dibandingkan di Eropa. Sebanyak 35% dari kematian bayi pada satu tahun pertama diakibatkan oleh kelahiran preterm dan diperkirakan mengeluarkan biaya lebih dari 26 miliar dollar. Angka kematian pada tahun pertama kehidupan dan morbiditas jangka panjang seperti gangguan perilaku berbanding terbalik dengan usia kehamilan. Neonatus yang lahir sebelum usia kehamilan 24 minggu jarang betahan hidup tanpa kecacatan serius. Diantara neonatus yang lahir setelah usia kehamilan 24 minggu, angka kematian dan kesakitan akan berkurang. Komplikasi perkembangan saraf yang serius jarang terjadi pada usia kehamilan > 32 minggu, bagaimanapun neonatus yang lahir setelah usia 36 minggu sering mengalami kesulitan pada proses bernafas, termoregulasi, dan asupan makanan sehingga berbanding lurus dengan meningkatnya risiko masalah kesehatan dan kematian pada anak-anak. Pada negara maju, persalinan preterm yang disebabkan kasus iatrogenik mencapai 25%, sehingga mempercepat persalinan dengan memperhatikan kondisi ibu dan janin menjadi pilihan yang lebih aman daripada meneruskan kehamilan. Kehamilan ganda sebanyak seperlima dari kehamilan preterm, sedangkan hampir semua kelahiran pretem dengan kehamilan janin tunggal terjadi setelah onset awal yang spontan dari proses persalinan. Artikel ini fokus pada perencanaan untu mencegah kelahiran preterm.
FAKTOR RISIKO Faktor yang berhubungan dengan kelahiran preterm dapat diidentifikasi sebelum kehamilan, konsepsi atau selama kehamilan. Faktor risiko mayor pada kelahiran preterm spontan pada kehamilan janin tunggal mencakup ras kulit hitam, kehamilan sebelumnya dengan janin dalam kondisi jelek, infeksi saluran genitourinarius, merokok , berat badan ekstrem, dan sosial ekonomi yang rendah. Depesi maternal, stress sebelim kehmilan, diet yang buruk, fertilitas dan penyakit periodontal juga berhubungan dengan kelahiran preterm. Wanita kulit hitam mempunyai risiko yang lebih tinggi dibanding dengan wanita dari ras lain. Pada tahun 2011, angka kelahiran sebelum usia kehamilan 37 minggu mencapai 1,6 kali lebih tinggi pada wanita kullit hitam non hispanik dan wanita kulit putih non hispanik (16,8% vs 10,5%), dan angka kelahiran sebelum usia kehamilan 32 minggu mencapai 2,5 kali lebih tinggi pada wanita kulit hitam non hispanik dan wanita kulit non hispanik (3,8% vs 1,5%). Perbedaan rasio ini dipengaruhi faktor sosial, edukasi, ekonomi dan faktor risiko medis.5,7 1
Riwayat persalinan preterm sebelumnya adalah faktor risiko yang paling mudah diidentifikasi untuk persalnan preterm selanjutnya. Riwayat ini meningkatkan risiko persalinan preterm selanjutnya sebanyak 1,5-2 kali. Jumlah, urutan (sequence), dan usia kehamilan pada persalinan sebelumnya, secara keseluruhan berpengaruh pada risiko persalinan preterm berulang, dengan rentang sekitar kurang dari 15% pada persalinan preterm dengan usia gestasi lebih dari 32 minggu yang diikuti persalinan aterm hingga sekitar 60% pada wanita yang memiliki riwayat persalinan dengan usia gestasi kurang dari 32 minggu. Persalinan preterm spontan juga lebih sering terjadi pada wanita dengan riwayat melahirkan saat usia gestasi 1620 minggu atau dengan riwayat kematian janin pada usia gestasi kurang dari 24 minggu. Namun kebanyakan wanita yang melahirkan sebelum waktunya tidak memiliki riwayat kehamilan multifetal ataupun faktor risiko mayor. Pemeriksaan risiko pada populasi obstetri umum, terbatas pada prevalensi tinggi dan risiko rendah relatif dalam persalinan preterm seperti infeksi urogenitalia, sosial ekonomi yang rendah, depresi, stress, dan asupan nutrisi yang buruk, Pada hampir separuh wanita dengan persalinan preterm, tidak terbukti memiliki faktor risiko. Serviks pendek yang dapat diketahui dengan pengukuran menggunakan USG transvaginal pada usia gestasi 18-24 minggu, merupakan prediktor pasti meningkatnya risiko persalinan preterm. Risiko tersebut meningkat ketika panjang servix memendek pada trimester ke dua; sekitar 25-30% berkaitan dengan panjang serviks kurang dari persentil 10 (25mm) dan sekitar 50% berkaitan dengan panjang serviks kurang dari persentil 3. Pada wanita dengan riwayat persalinan preterm, risiko berulang kurang dari 10% jika panjang serviks pada usia 2224 minggu lebih dari 35 mm, dan lebih dari 35% jika panjang serviks pada usia kehamilan pada usia yang sama kurang dari 25mm. Serviks pendek jarang ditemukan pada wanita yang tidak memiliki faktor risiko untuk persalinan preterm. Namun, serviks pendek menunjukkan peningkatan risiko yang sama pada wanita nulipara dan dan wanita yang memiliki riwayat persalinan aterm.
SEJARAH Persiapan serviks dimulai tepat setelah konsepsi. Persiapan tersebut tediri dari dua fase yaitu perlunakan dan pematangan. Perlunakan serviks terjadi secara perlahan dan ditandai dengan peningkatan penyesuaian serviks (yaitu kesiapan pertahanan jaringan yang kompeten) pada lingkungan yang tinggi progesteron dan rendah estrogen. Pematangan ditandai dengan hilangnya tegangan jaringan serviks dan muncul pada beberapa minggu ataupun beberapa hari menuju persalinan aktif. Pada partus normal, perubahan tersebut diikuti dengan aktivasi desidual dan kontraksi miometrium. Aktivasi desidua merupakan sinyal parakrin dari fetus melalui cairan amnion yang melintasi membrane menuju desidua maternal dan miometrium hingga kemudian menyebabkan kontraksi. Proses ini normalnya terjadi pada akhir kehamilan, saat axis hipofisis adrenal janin matang. Fase pengaktifan desidua dapat teraktifasi secara prematur pada sequence apapun akibat inflamasi koriodesidua, perdarahan desidua, ataupun rutur membran. Faktor genetic dan lingkungan dapat memengaruhi keadaan tersebut. Inpartu fase aktif dimulai ketika kontraksi semakin persisten yang menyebabkan dilatasi servikal lebih lanjut dan penipisan beberapa jam sebelum kelahiran. Kontraksi yang berhubungan dengan persalinan preterm terasa sakit ketika kontraksi tersebut muncul terus-menerus dan secara klinis kesiapan serviks tampak signifikan (misalnya 2
kontraksi yang muncul setelah perdarahan desidua). Lebih sering lagi, kontraksi miometrium muncul setelah perlunakan serviks dan aktvasi desidua, yang secara klinis ditandai dengan lunak namun tekanan serviks tetap persisten, kram, dan keluarnya darah lender beberapa hari sampai beberapa minggu hingga dimulainya persalinan, rupturnya fetal membrane, atau keduanya. Hal seperti ini terjadi pada wanita dengan serviks pendek.
BUKTI dan STRATEGI Rencana pencegahan persalinan preterm secara tradisional adalah dengan melakukan prenatal care untuk mengidentifikasi dan menatalaksana faktor risiko yang berhubungan dengan prematuritas. Namun pendekatan ini tidak menurunkan insidensi persalinan preterm. Peningkatan akses prenatal care berhubungan dengan menurunnya angka kejadian persalinan preterm, sementara hasil sebaliknya terjadi pada wanita yang tidak mendapat prenatal care. Intervensi yang dilakukan secara acak ditujukan pada wanita dengan defisiensi nutrisi (vitamin C dan E, kalsium dan asam lemak), wanita dengan infeksi mikroorganisme yang ada di saluran urogenital (bacterial vaginosis dan trichomonas vaginalis), atau pengobatan untuk penyakit periodontal, tidak menunjukkan pengurangan kelahiran preterm pada wanita dengan faktor risiko atau tanpa faktor risiko. Meskipun demikian, angka kelahiran preterm di Amerika Serikat per tahun menurun sejak 2006; persentasi kelahiran sebelum usia gestasi 34 minggu menurun dari 3,7% di tahun 2006 menjadi 3,4% pada tahun 2011. Penurunan tersebut secara kebetulan berhubungan dengan(fertilitas buatan) yang menurunkan kecendrungan kehamilan multifetal dan usaha peningkatan kualitas terstruktur oleh organisasi regional dan nasional untuk mempromosikan dan mendukung protokol secara profesional untuk menjadwalkan persalinan preterm akhir (34-36 minggu) dan persalinan mendekati aterm (37-38 mingggu) yang hanya berlaku pada indikasi medis yang valid. Peningkatan konsumsi suplemen agen progestational (progesterone) dan cerclage serviks pada wanita dengan riwayat persalinan preterm, serviks pendek, atau bukan keduanya.
3
TERAPI PROGESTERON Tatalaksana dengan progesterone dipelajari atas dasas bukti bahwa persalinan dimulai ketika rasio aktivitas progesterone terhadap aktivitas estrogen berbanding terbalik atau ketika aktivitas progesterone terblokir sehingga menyebabkan pematangan serviks dan kontraksi uterus. Progesterone menyebabkan pematangan serviks, reduksi kontrakilitas miometrium melalui supresi fungsi dan reseptor sintesis oksiton dan modulasi inflamasi. Metaanalisis enam penelitian menganjurkan profilaksis dengan injeksi intramuscular 17-alphahydroxyprogesterone caproate (170HPC) setiap minggu dapat menurunkan insidensi persalinan preterm berulang. Pada beberapa uji coba random menunjukkan hasil demikian. Sebagai contoh, progesterone (100 mg per hari dimasukkan melalui vagina) secara signifikan menurunkan insidensi persalinan preterm jika dibandingkan dengan placebo (13,8% vs 28,5%). Dalam sebuah percobaan yang melibatkan wanita dengan risiko tinggi (94% memiliki persalinan preterm). Placebo pada penelitian kontrol dengan injeksi 250 mg 170HPC per minggu dengan kehamilan janin tunggal dengan riwayat persalinan preterm spontan menunjukkan pengurangan risiko kelahiran sebelum usia kehamilan 37 minggu pada wanita yang mendapat tatalaksana aktif. Pada penelitian ketiga, dimana wanita pada kelahiran preterm sebelumnya secara acak mendapatkan gel vagina yang mengandung progesterone (90 mg per hari) atau placebo, tidak menunjukkan efek yang signifikan untuk terjadinya kelahiran pada usia kehamilan dibawah 32 minggu walaupun beberapa sampel memiliki serviks yang pendek. Pada penelitian yang lain, diama panjang serviks ditentukna kira-kira 10-20 mm dengan atau tanpa riwayat kelahiran preterm sebelumnya dengan jumlah progesterone yang sama menurunkan angka kelahiran pada usia kehamilan < 32 minggu sebanyak 45 % dibandingkan dengan placebo (8,9% vs 16,1%) dengan menurunkan angka kesakita perinatal. Hasil yang sama juga didapatkan pada pemberian progesterone (200 mg kapsul vagina) pada penelitian yang melibatkan wanita dengan panjang serviks 15 mm atau kehamilan < 25 minggu walaupun hanya 1,7% yang memiliki panjang serviks dalam rentang tersebut. Penelitian dengan cakupan yang lebih luas (panjang serviks < 30 mm di usia kehamilan 16-23 minggu) tidak menunjukkan manfaat pada pemberian 170HPC. Terapi progesterone tidak menunjukkan penurunan angka kelahiran preterm di antara wanita dengan panjang serviks ≥ 20 mm ataupun dengan kehamilan multifetal. Cervical Cerclage Cerclage, adalah sutura yang melingkar yang terletak di sekitar serviks sebelum atau selama kehamilan untuk memperbaiki kelemahan atau defek pada serviks masih menjadi kontroversi untuk terapi pada serviks yang pendek. Pada penelitian secara acak yang membandingkan cerclage dengan melakukan observasi pada wanita dengan riwayat persalinan preterm sebelumnya dan serviks pendek (< 25 mm) memiliki frekuensi persalinan < 35 minggu menurun secara tidak signifikan dengan pemakaian cerclage (32% vs 42% dengan observasi: P= 0,09), analisis yang dilakukan sebelum perencanaan mengindikasikan keuntungan dalam subgroup wanita dengan panjang serviks kurang dari 15 mm. Sebuah metaanalisis pada lima percobaan penggunaan cerclage pada serviks yang pendek (< 25 mm) melibatkan wanita dengan riwayat persalinan preterm menunjukkan cerclage mengurangi frekuensi persalinan sebelum usia gestasi 35 minggu (risiko relatif 0,70; 95% confidence interval, 0,55 hingga 0,89) dan dapat mengurangi risiko mortalitas dan morbiditas perinatal. Walaupun, percobaan dengan 4
menggunakan cerclage pada wanita dengan serviks yang pendek didesain dan dilakukan sebelum pemberian progesteron atas indikasi tersebut. Pada penelitian yang telah ada menyatakan bahwa progesterone vaginal dan cerclage servikal sama efektifnya dalam mengurangi risiko persalinan preterm diantara wanta dengan risiko tinggi, namun secara acak, percobaan kontrol tidak dapat dibandingkan secara langsung dengan intervensi ini.
Data-data ini mendasari rekomendasi untuk menggunakan progesteron vaginal untuk wanita dengan serviks yang pendek tanpa riwayat persalinan preterm dan untuk menggunakan 170HPC untuk wanita dengan riwayat persalinan preterm. Bagi wanita dengan riwayat persalinan preterm, cerclage juga disarankan bila panjang serviks kurang dari 25 mm sebelum usia gestasi 24 minggu. Peran cerclage secara supplemental pada wanita dengan serviks yang pendek namun tanpa riwayat persalinan preterm belum diketahui secara pasti. Hubungan antara serviks yang pendek dan peningkatan risiko persalinan preterm diinterpretasikan sebagai bukti dari penurunan kompetensi serviks, tetapi pengenalan tatalaksana menggunakan progesteron mengurangi risiko persalinan preterm diantara wanita
5
dengan serviks yang pendek. Serviks yang pendek pada kehamilan dipertimbangkan sebagai indikasi persalinan dini dibandingkan kelemahan serviks.
PERAWATAN KLINIS Pemeriksaan USG pada serviks yang pendek Pada dan setelah kunjungan prenatal awal, sebuah pemeriksaan riwayat yang teliti tentang kehamilan sebelumnya dan faktor risiko untuk prematuritas dan pemeriksaan USG untuk mendokumentasikan mengenai lokasi kantung kehamilan, jumlah fetus dan usia gestasi. Wanita dengan riwayat partus spontan pada usia kehamilan 16-36 minggu, termasuk wanita yang sedang hamil dibawah 24 minggu adalah calon untuk pemberian profilaksis, yang dimulai pada usia kehamilan 16 minggu. Wanita-wanita tersebut seharusnya dilakukan pemeriksaan USG serviks pada usia kehamilan 16-24 minggu untuk menentukan apakah ia dapat menjadi kandidat untuk dilakukan pemasangan cerclage serviks. Strategi optimal untuk mengidentifikasikan wanitan dengan serviks yang pendek masih belum pasti. Salah satu upaya yang diajukan adalah sebuah skrining USG transvaginal pada serviks pada usia kehamilan 16-24 minggu. Bagaimanapun juga pendekatan inimemerlukan petugas USG dalm jumah yang banyak dan membawa sebuah risiko substansial bahwa wanita ydengan panjang serviks dalam batas borderline (+ > 20 mm) akan melakukan pemeriksaan ulang, terapi yang tidak perlu atau keduanya. Strategi lain yang mungkin adalah mengeklusikan wanita hamil tersebut secara selektif dan skrining jika hasil USG transvaginal mengahasilkan serviks yang kemungkinan pendek. Bagaimanapun juga hasil dari pencitraan transabdominal servisk tersebut masih belum pasti. Pilihan ketiga adalah melakukan skrining transvaginal secara selektif pada faktor-faktor risiko dasar untuuk kelahiran preterm dibatasi oleh tingginya prevalensi dan rendahnya nilai”predicitive positif” dan banyak faktor risiko. Data dari beberapa percobaan klinis yang membandingkan strategi skrining masih kurang. Bagaimanapun, analisa keefektivitasan harga tidak menganjurkan bahwan pelaksanaan skrining transvaginal universal (dengan progesterone diresepkan utnuk wanita dengan panjang serviks ≤ 15 mm) lebih efektif dibandingkan meresepkan progesterone untuk semua wanita yang mempunyai riwayat persalinan preterm tanpa menghiraukan apakah panjang serviks sudah diukur atau belum. Analisis ini didasarkan atas asumsi bahwa risiko persalinan preterm akan berkurang 45-50% diantara wanita dengan serviks pendek yang telah diterapi dengan progesterone. Skrining USG untuk serviks pendek diindikasikan untuk wanita dengan gejala seperti tekan pelvis persisten, kram perut, bercak-bercak dan peningkatan vaginal discharge. Terapi progesterone direkomendasikan jika panjang serviks ≤ 20 mm.
PEMBERIAN PROGESTERON Progesteron vagina tersedia dalam bentuk kapsul, gel dan supposituria. Tidak ada dari formulasi ini yang diterima oleh FDA (Food & Dry Administration) untuk mengurangi risiko persalinan preterm diantara wanita dengan serviks pendek. Bahan dan senyawa 170HPC telah 6
tersedia untuk wanita yang memiliki riwayat persalinan premature. FDA mempromosikan bahan pabrik tetapi tidak melarang senyawa progesterone yang lebih murah tetapi kurang regulasi yang dibutuhkan untuk persetujuan FDA. Standar keamanan untuk farmasi dan peraturan local dapat diaplikasikan dan harus diperiksa sebelum senyawa progesteron diresepkan.
7
Menurut Chang dkk, gabungan 17OHPC dari 15 farmasi di Amerika Serikat ”tidak meningkatkan kaeamanan untuk menilai potensi, sterilitas, status pirogen, atau impurities”. Ketidakpastian untuk menentukan (contoh, formula yang tepat, dan jalur masuk obat) dapat menghambat pengobatan. Bagaimanapun, biaya obat, penyedia asuransi, dan keterbatasan untuk menentukan hasil yang diperoleh dalam interval hari atau minggu dari penulisan resep atau penentuan pengobatan. Bantuan perawat yang terlatih dibidang pengobatan progesterone dapat membantu dalam mengatasi keterlambatan hasil pengobatan. Efek samping dari progesteron biasanya terjadi pada daerah local, seperti pembengkakan pada area injeksi dan kekeringan pada vagina. Wanita hamil perlu ditanyakan mengenai riwayat alergi ubi, kedelai, atau progesterone yang dihasilkan dari kacang-kacangan.
AREA YANG BELUM DAPAT DIJELASKAN Patofisiologi dari kelahiran preterm dan hubungan dengan faktor risiko seperti ras kulit hitam masih sulit dimengerti. Mekanisme kerja dari progesterone dan jalur masuk obat yang optimal, dan dosis suplemen progesteron untuk menurunkan risiko kelahiran preterm juga belum jelas. Diperlukan banyak penelitian untuk mengidentifikasi wanita yang melahirkan premature tetapi tidak dengan faktor risiko serviks yang pendek untuk menentukan keuntungan relative dari pengobatan dengan progesterone pada wanita yang memiliki serviks pendek.
PROTOKOL The Society for maternal- fetal Medicine dan the American college of obstetricians and gynecologist memilih protocol yang merekomendasikan kepada perempuan yang memiliki riwayat kelahiran spontan sebelumnya dengan usia kehamilan preterm dapat dianjurkan menggunakan pengobatan dengan injeksi 17OHPC setiap minggu dan wanita dengan serviks yang pendek (< 20 mm) dianjurkan menggunakan pengobatan progesterone melalui vagina. Protocol ini menyoroti tentang pentingnya mengetahui riwayat obstetri dan kebutuhan pelatihan yang sesuai untuk mendiagnosis tetapi tidak diwajibkan. Meskipun protocol yang diterbitkan telah menyetujui pengobatan, tetapi masih menimbulkan pertanyaan mengenai bagaimana cara terbaik untuk mengidentifikasi wanita yang termasuk dalam risiko kelahiran preterm. Artikel ini cenderung menyetujui protocol yang diterbitkan.
KESIMPULAN dan SARAN Wanita yang diceritakan diatas telah 2 kali melahirkan pada usia kehamilan preterm. Pada wanita ini risiko berulangnya kelahiran preterm setidaknya 35% dan menjadi lebih besar jika wanita ini berkulit hitam. Kunjungan prenatal pertama seharusnya dilakukan USG untuk menentukan usia kehamilan, melakukan anamnesis untuk menentukan faktor risiko lainnya seperti merokok, gizi kurang, dan infeksi urogenital (meskipun percobaan menggunakan suplemen nutrisi dan penatalaksanaan untuk infeksi urogenital tidak efektif untuk menurunkan angka kelahiran preterm). Wanita ini harus mendapatkan pengibatan progesterone tambahan, baik dengan injeksi 17OHPC atau progesterone melalui vagina. Wanita ini juga sebaikanya 8
melakukan USG transvaginal untuk mengawasi panjang serviks, dimulai pada usia kehamilan 16 munggu dengan pertimbangan cerclage bila pengukuran serviks <25 mm sebelum usia kehamilan 24 minggu. Pada akhirnya, wanita ini harus mendapatkan edukasi mengenai tanda dan gejala perubahan serviks dini yang memerlukan evaluasi.
9
