Istoria unor boli autoimmune Istoria diabetului zaharat tip 1
Antecedentele de diabet îşi au începuturile în antichitate. Aparent, aceasta boală a afectat omul de timp îndelungat. Scrierile civilizaţiilor vechi (Asia Mică, China, Egipt, India) fac referire la furuncule şi infecţii, sete excesivă, pierderea de greutate şi eliminarea unor cantităţi mari de urină dulce ca mierea, care a atras, de multe ori, furnici şi muşte. În Papyrusul Ebers (datând din 1500 î.Hr. şi descoperit de Georg Ebers, egiptolog în Teba în 1872) există o referire referire la simptomele simptomele de diabet zaharat (revizuite (revizuite de către Notkins, Notkins, 1979 şi Schadewaldt, 1989). În secolul al doilea AD, Aretaeus din Cappadocia face o descriere clinică detaliată şi precisă a bolii pe care o denumeşte diabet zaharat, ceea ce înseamnă în limba greacă "sifon". El preciză că "Diabetul este o boală ciudată, o suferinţă îngrozitoare, nu foarte frecventă în rândul bărbaţilor, care constă din carne şi oase care curg împreună în urină. Viata este scurtă, neplăcută şi dureroasă, setea de nestins, consumul excesiv de apă este disproporţionat în raport cu cantităţile mari de urină; pacienţii sunt afectaţi de greaţă şi de nelinişte". În secolul al şaselea, medicii indieni constată gustul dulce al urinei pacienţilor cu diabet zaharat. Substanţa care conferea gust dulce urinei a fost identificată în secolul XVIII ca fiind glucoza sau "mierea". În patologia diabetului, una din soluţii este atribuită lui Oscar Minkowski şi baronului Joseph von Mering, în 1889, care au lucrat la Strasbourg şi au înce încerca rcatt să dete determ rmin inee dacă dacă panc pancrea reasu sull este este esen esenţi ţial al pent pentru ru viaţ viaţă. ă. Prin Prin proce procedur durii chirurgicale atente au eliminat pancreas de la câini şi a doua zi după operaţie au observat că urina câinilor câinilor a atras atras un număr număr neobi neobişn şnui uitt de muşt muşte. e. În urma urma anali analizei zei urine urinei, i, Minkowski şi von Mering au găsit în aceasta un nivel ridicat de glucoză, precizând faptul că elimin eliminarea area pancrea pancreasul sului ui dă naşter naşteree unui unui sindrom sindrom asemăn asemănăto ătorr diabet diabetulu ului.i. Aceast Aceastăă constatare a sugerat că pancreasul secreta o substanţă care reglementează metabolismul glucozei. Toate încercările (Minkowski, în 1890, Goldscheider în 1894, Cohnheim în 1903 şi altele) de ameliorare a diabetului zaharat prin hrănirea câinilor pancreatectomizaţi cu pancreas crud sau prin injectarea cu extract pancreatic brut, au eşuat. În 1921, Frederick Grant Banting şi Charles H. Best au constatat că insulina este secretată de celulele islet ale pancreasului şi au obţinut extracte de insulină prin metode chimice de extracţie din pancreas de câine. Hormonul a fost administrat, pe 11 ianuarie 1922, lui Leonard Thompson în vârstă de 14 ani, care la venire în Spitalul General din Toronto a avut un nivelul de glucoza din sânge de 500 mg. Aceşti autori au indus o reducere a concentraţiei de glucoză din sânge. Preparatul brut de insulină fiind impur, pacienţilor trebuia să li se injecteze intramuscular cantităţi mari de extract (5-10 ml). După descopere, insulină a fost folosită pe scară largă şi cu succes pentru a trata simptomele acute la pacienţii cu diabet zaharat. Mult timp, aproape toate insulină, pentru uz terapeutic, a fost produsă din pancreas de porcine şi bovine. Antigenitatea insulinei de origine animală a determinat pe mulţi clinicienilor să creadă că insulina umană ar putea fi mai benefică la pacienţii cu diabet zaharat (Yalow şi Berson, 1961). Insulină umană a fost introdusă mai târziu şi a fost iniţial pregătită prin extracţie din pancreas de cadavru (Nicol şi Smith, 1960). Insulină umană este acum fabricată pe scară largă prin două procese, fundamental diferite, care implică conversia enzimatică a insulinei porcină (Owens, ş.a., 1986; Pickup, 1986). Alternativa insulinei umane este insulina biosintetizată, folosind
tehnologia ADN-ului recombinant (Brange, ş.a., 1988 şi 1990). Deşi tratamentul cu insulină permite pacienţilor cu diabet zaharat să trăiască o viaţă aproape normală, nu este în măsură de a reduce prevalenţa complicaţiilor pe termen lung la pacienţii cu diabet zaharat. În viitor se aşteaptă ca imunoterapia şi transplantul de celule insulare să înlocuiască tratamentul tradiţional cu insulină. În 1936 au fost stabilite diferenţe biochimice importante între sensibilitatea la insulină la pacienţii cu diabet zaharat tip 1 şi rezistenţa la insulină la cei cu diabet zaharat tip 2. Primul hipoglicemiant oral "Synthalin" a fost produs în 1926-1927 prin modificarea moleculei de guanidină. Acesta a fost asociat cu efecte secundare marcante, dar a fost în cele din urmă modificat, obţinându-se "Phenformin" în 1957. Sulfonilureele, derivate din sulfonamide, au fost comercializate după 1955 Diabetul zaharat se asociază cu alte boli autoimune, cum sunt tiroidita autoimună, boala celiacă şi gastrita autoimună, parte cunoscute ca sindroame autoimune poliglandulare. Conceptul de insuficienţă poliglandulară nu este nouă, sindromul poliglandular fiind cunoscut încă din secolul 19. În 1853, Thomas Addison descrie pentru prima dată caracteristicile clinice şi patologice ale insuficienţei corticosuprarenalelor, la pacienţii cu anemie pernicioasă (AP). În 1908, Claude şi Gougerot, într-un articol intitulat "Pluriglandulaire endocrinnienne Insufficance", au sugerat o patogeneză comun pentru aceste stări. În 1926, Schmidt a documentat asocierea dintre insuficienţa corticosuprarenaliană şi tiroidită şi în 1964, Carpenter a extins sindromul, descris de către Schmidt, prin includerea diabet zaharat insulino-dependent. În 1981, Neufeld şi Blizzard au realizat prima clasificare a deficienţelor poliglandulare. Neufeld şi Blizzard disting 2 categorii largi, SPGA tip I şi SPGA tip II; SPGA tip III a fost descris ulterior. SPGA III, în contrast cu SPGA I şi II, nu implică cortexul suprarenal. În SPGA III, tiroidita autoimună apare cu o altă boală autoimună organ-specifică. Istoria tiroiditei autoimune
Istoria descoperirii bolilor tiroidiene este la fel de complicată ca şi boala în sine. Cu secole înainte de Christos, în jurul anului 1600 î.Hr., chinezi par să fi cunoscut guşa şi efectele ameliorative ale buretelui ars şi algelor, tratamentul folosit de altfel şi în secolul 18 în Anglia pentru tratamentul guşii. O caracteristică a acestui tratament a fost consumul de burete ars timp de şapte nopţi consecutive, la o fază corespunzătoare a lunii. De asemenea, în textele sfinte hinduse în 300 î.Hr. existau menţiuni referitoare la afecţiuni tiroidiene. Potrivit lui Thomson, grecii, inclusiv Galen, au menţionat glanda tiroidă ca pe o hernie inghinală sau umflarea traheii. Leonardo da Vinci a fost primul care a desenat tiroida, în anul 1500. Termenul latin de "gât umflat", introdus de Pliniu şi Juvenal, a devenit în limba franceză "guşă", adoptat mai târziu şi în America. Thomas Wharton, în 1956 a dat glandei mici, situată la nivelul gâtului, numele de "tiroidă" atât datorită formei de scut vechi grecesc, cât şi proximităţii anatomice a cartilajului tiroidian. El a sugerat ca glanda este situată acolo pentru a completa spaţiile vacante spre laringe şi a înfrumuseţa gâtul, în special, la femei, cărora li se atribuie o glandă mai mare. La început, această convingerea de frumuseţe sporită la femei este dovedită în numeroasele picturi ale vechilor maeştri olandezi, germani şi italieni, care au înfăţişat pe Madona cu o tiroida mărită. Boala Graves. Afecţiunea care va fie cunoscută sub numele de "boala Graves"a fost pentru prima dată descrisă de fizicianul englez Caleb Hillier Parry la sfârşitul anilor 1700,
el făcând legătura între glanda tiroidă mărită (guşa), bătăile rapide al inimii şi complicaţiile cardiovasculare. Legătura dintre extinderea tiroidiană şi afectarea cardiacă, a fost remarcat[ şi de alţi medici, cum ar fi medicii italian Giuseppe Flajani şi Giuseppe Antonio Testa. Progresul real în studierea acestei tulburări a avut loc atunci când James Robert Graves (1835), un medic irlandez, a descoperit că mai mulţi dintre pacienţii săi nu prezentau numai o glandă tiroidă mărită, bătăi de inimă rapide sau neregulate, dar şi ochi bulbucaţi. Graves mai târziu a sugerat că perturbarea glandei tiroide ar putea fi cauza acestor afecţiuni medicale, precizând şi faptul că femeile sufereau de această afecţiune mult mai frecvent, decât bărbaţii. Medic german Karl Adolph von Basedow a demonstrat valabilitatea ipotezei că tiroida stă în centrul problemei medicale, care implică ochii şi inima. În plus, Basedow a precizat şi alte simptome ale afecţiunii, cum sunt pierderea în greutate şi nervozitatea şi că iodul în exces ar putea fi un factor care contribuie la boală. În prezent, afecţiunea este denumită "boala lui Parry", sindromul Basedow" în unele părţi ale Europei sau "boala Graves " în SUA şi Anglia. Etiologia adevărată a afecţiunii a fost descoperită în anii 1950 şi 1960, când au fost descoperiţi auto anticorpii imunoglobulinei G primari îndreptaţi împotriva receptorului tireotropinei. Prin cunoaşterea factorilor genetici şi de mediu care predispun la boala Graves şi prin precizarea că oftalmopatia asociată cu tiroida ca boală mediată de celula T, rezultată din stimularea fibroblaştilor orbitali de citokine pot fi îmbunătăţite, în viitorul apropiat, opţiunile de tratament pentru "boala Graves " (Weetman, 2003). Istoricul bolii celiace
Intestinul uman s-a dezvoltat, pe parcursul a mai mult de 2 milioane de ani, într-un organ sofisticat, care a reuşit să tolereze antigenele alimentare, prezente în dietele umane consumate de-a lungul a sute de mii de ani. La antigenele noi, unele persoane au fost capabile să se adapteze, dar altele au dezvoltat intoleranţe alimentare, printre care şi intoleranţa la gluten, cunoscută mult mai târziu ca boala celiacă. Boala celiacă a fost identificată şi numită după mii ani de la debutul său. Aretaeus din Cappadocia a descris un sindrom de malabsorbţie cu diaree pe care l-a denumit "Afecţiune Celiacă" (koiliakos), după cuvântul grecesc "koelia" (abdomen). În secolul al 19-lea, medicul Matei Baillie descrie la adulţi o tulburare cronică diareică, care a cauzat malnutriţie şi balonarea abdomenului datorită emanaţiilor gazoase şi a sugerat un tratament dietetic aproape în întregime pe bază de orez. Cu circa 75 de ani mai târziu, medicul Samuel Gee, o autoritate în boli pediatrice, face o descriere modernă a "afecţiunii celiace". Ca şi Baillie, Gee a susţinut faptul că atunci când un pacient poate fi vindecat, acest lucru se poate realiza numai prin intermediul dietei. El a adăugat că "aportul de alimente făinoase trebuie să fie mic" şi a semnalat recidive după reintroducerea glutenului în alimentaţie. După anul 1920, tratamentul dietetic cu banane a fost considerat ca piatra de temelie a terapiei în cazul bolii celiace. Astfel, Sidney Haas (1924) prin aplicarea unei dietă cu banane a reuşit să vindece opt copii, diagnosticaţi cu boala celiacă. Dieta era bazată şi pe eliminarea glutenului conţin de cereale prin excluderea, în mod specific, a pâinii, biscuiţilor, cartofilor şi a cerealelor. Contrar lui Haas, care considera glucidele ca factor cauzator al bolii celiace, Dicke (1941), un medic pediatru olandez, face conexiunea dintre ingestia grâului şi boala celiacă şi începe să trateze pacienţii prin excluderea pâinii din dietă, demonstrând că proteina din grâu, nu amidon, reprezintă singurul factor determinant. Fizicianul englez Paulley (1954) a descris distrugerea vililor intestinali la
pacienţii cu boala celiacă. Descoperirea unui aparat pentru biopsie jejunală, cu care Margot Shiner (1955) a realizat cu succes biopsii la nivelul părţii distale a duodenului a reprezentat un progres remarcabil în diagnosticarea bolii celiace. În anii 1960 erau deja cunoscute trei elemente importante pentru dezlegarea misterului patogenezei bolii celiace: glutenul ca agent declanşator al bolii celiace; prezenţa unei leziuni a mucoasei uşor identificabilă (atrofia vililor intestinali) şi disponibilitatea unui instrument de recoltare a biopsiilor jejunale. Mai târziu au fost descoperiţi anticorpul anti-gliadinei (Berger, 1964) şi auto anticorpul anti-reticulină (Seah, ş.a., 1971), a fost dovedită natura ereditară (Macdonald, ş.a, 1965) şi precizate geneticile bolii celiace (Falchuk, ş.a., 1972). În 1977, 53 de membri ai Societăţii Europeane de Gastroenterologie Pediatrică nounăscuţi (ESPGAN) au completat un chestionar "criteriile Interlaken", privind practica curentă în diagnosticarea bolii celiace. "Criteriile Interlaken" au omis prezenţa în sângele copiilor cu boala celiacă a anticorpilor cauzaţi de ingestia glutenului. După anul 1980 apăr dovezi de asociere a bolii celiace (BC) cu alte condiţii, în special cu tulburări autoimune, cum ar fi diabetul zaharat de tip 1 sau cu diferite sindroame, cum ar fi sindromul Down. Modelelor de prezentare ale bolii dovedesc că BC este mai puţin o tulburare intestinală, ci mai mult o afecţiune caracterizată printr-o varietate de simptome şi semne extra-intestinale. La sfârşitul anilor 80, un studiu efectuat de mai multe centre medicale italiene a demonstrat că pe baza criteriilor clinice şi de laborator stricte se poate stabili un diagnostic corect de BC la 95% din cazuri, limitându-se testele biopsice numai la biopsia iniţială. Noile orientări de diagnostic au fost publicate în 1990 de către ESPGHAN, liniile directoare stau la baza diagnosticării bolii celiace şi în prezent. După anul 1990, a fost tot mai mult acceptată ideea că BC este o boală autoimună, asociată cu o anumită genă (fie HLA DQ2 sau HLA DQ8) şi cu lipsa unui autoantigen, identificat ca fiind enzima "transglutaminaza tisulară" (Dieterich, ş.a, 1997). Van Heel, ş.a., (2007) precizează că SNP-urile asociate cu riscul dezvoltării bolii celiace care includ genele IL2/Il21 sunt asociate, de asemenea, şi cu alte boli autoimune, cum ar fi diabetul zaharat tip 1 şi cu artrita reumatoidă. Hunt, ş.a., (2008) au identificat noi variante de risc genetic pentru boala celiacă legate de răspunsul imun. În prezent, este universal acceptat că boala celiacă este o afecţiune autoimună la care factorul declanşator, glutenul şi autoantigenul sunt cunoscute. Istoria gastritei autoimune
Istoria gastritei autoimune începe cu anul 1849 la Londra, atunci când Thomas Addison descrie "o formă evidentă de anemie", numită mai târziu anemie pernicioasă (AP). Flint (1860) leagă această anemie de atrofia mucoasei gastrice, considerată ca având o bază nutriţională. Legătura între AP şi gastrită atrofică a fost confirmată histologic prin observarea fragmentelor de stomac fixate imediat după recoltare postmortem şi mai târziu, în anii 1940, prin biopsia perorală a mucoasei intestinale. Succesul tratamentului cu ficat crud a sugerat că anemia megaloblastică a fost cauzată de insuficienţa în sucul gastric a unui factor extrinsec (vitamina B12) şi a unuia intrinsec (Castle, 1953). Cauzele gastritei rămân enigmatice până în era autoimunităţii, când Schwartz (1960) a descoperit factorul intrinsec, iar Irvine, ş.a. (1962) au identificat auto anticorpii circulanţi ai celulei parietale Aceste descoperiri au constituit baza fundamentelor imunologice în gastrita atrofică, care cauzează anemia pernicioasă (Irvine, 1965).
Ipoteza unei dihotomii în patogeneza gastritei a fost confirmată prin descrierea gastritei autoimune tip A şi a gastritei bacteriene tip B. Clasificare gastritelor a fost îmbunătăţită prin identificarea în gastrită tip A a auto antigenului anticorpilor celulei parietale, ca subunităţi alfa şi beta ale H + / K + ATP-azei gastrice şi prin modele experimentale pe animale de gastrită autoimună prin ablaţia chirurgicală a timusului (timoctemie) postneonatal şi a infecţiei gastrice cu Helicobacter pylori în gastrita tip B. Înţelegerea deplină a gastritei autoimune necesită: cunoaşterea contribuţiei patogenetice şi originea anticorpilor ca factor intrinsec; conexiunea, dacă există, între infecţia cu Heliobacter pylori şi gastrita autoimună tip A şi predispoziţiile genetice la gastrită, fie datorită autoimunităţii, fie a infecţiei cu Heliobacter pylor (Whittingham, ş.a., 2005). Bibliografie Addison, T., 1849. Anaemia: disease of the suprarenal capsules. London Med. Gaz., 8, 517-518 Flint, A., 1860. A clinical lecture on anaemia, delivered at the Long Island College Hospital. American Medical Times, 1, 181-186. Castle, W.B., 1953. Development of knowledge concerning the gastric intrinsic factor and its relation to pernicious anemia. N. Engl. J. Med ., 249, 603-614. Schwartz., M., 1960. Intrinsic factor antibody in serum from patients with pernicious anaemia. Lancet , 2, 1263-1267. Irvine, W.J., Davies, S.H., Delamore, I.W., Williams, A.W., 1962. Immunological relationship between pernicious anemia and thyroid disease. Br. J. Med., 2, 454-456 Irvine, W., 1965. Immunologic aspects of pernicious anemia. N. Engl. J. Med ., 273, 432438. Whittingham, S., Mackay, I,R ., 2005. Autoimmune gastritis: historical antecedents, outstanding discoveries, and unresolved problems. Int. Rev. Immunol ., 24(1-2), 1-29. Bibliografie
Carpenter, C.C., et al., 1964. Schmidt’s Syndrome (thyroid and adrenal insufficiency). A review of the literature and a report of fifteen new cases including ten cases of coexistent diabetes mellitus. Medicine (Baltimore), 43, 153-180. Schmidt, M.B., 1926. Eine biglandulare Erkrankung (Nebennieren und Schild-dr.se) bei Morbus Addisonii. Verh. Dtsch. Ges. Pathol ., 21, 212 -221. Neufeld, M., Maclaren, N.K., Blizzard, R.M., 1981. Two types of autoimmune Addison’s disease associated with different polyglandular autoimmune (PGA) syndromes. Medicine (Baltimore) 60:1653-1660. Claude, M. & Gougerot, H., 1908. Insuffisance pluriglandulaire endocrinienne. J. Physiol. Pathol. Gen., 10, 469-480. Haas, et al., 1924. The value of the banana in the treatment of coeliac disease. Am. J. Di. Child ., 24, 421-437. van Berge-Henegouwen and Mulder, 1993. Pioneer in the gluten free diet: Willem-Karel Dicke 1905-1962, over 50 years of gluten free diet. Gut ., 34(11), 1473-1475. Anderson, et al., 1952. Coeliac disease: gastrointestinal studies and the effect of dietary wheat flour. Lancet ., 1(6713), 836-842. Paulley, J., 1954. Observation on the aetiology of idiopathic steatorrhoea; jejunal and lymph-node biopsies. Br. Med. J ., 2(4900), 1318-1321.
Macdonald, et al., 1965. Studies of the familial nature of celiac sprue using biopsy of the small intestine. N. Engl. J. Med ., 272, 448-456. Falchuk, et al., 1972. Predominance of histocompatibility antigen HL-A8 in patients with gluten-sensitive enteropathy. J. Clin. Invest ., 51(6), 1602-1605. Dieterich, et al. 1997. Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nat. Med ., 3(7), 797-801. van Heel, et al., 2007. A genome-wide association study for celiac disease identifies risk variants in the region harboring IL2 and IL21. Nat. Genet ., 39(7), 827-829. Hunt, et al., 2008. Newly identified genetic risk variants for celiac disease related to the immune response. Nat. Genet ., 40(4), 395-402. Gee, Samuel, 1888. On the coeliac affection | Bibliothèque Interuniversitaire de Médecine, Paris. Sindroamele autoimune poliglandulare (bolile autoimune poliglandulare; SPGA) sunt definite ca endocrinopatii imune rare, caracterizate prin coexistenţa disfuncţiei a cel puţin două glande endocrine care se bazează pe mecanisme autoimune, dar pot să apară şi asociaţii cu boli nonendocrine imune. SPGA I debutează în copilărie şi este caracterizat clinic prin candidoză cutaneomucoasă cronică recurentă relativ rezistentă la tratament, hipoparatiroidism şi insuficienţă suprarenaliană. SPGA II este mai frecvent la adult şi asociază tipic insuficienţa suprarenaliană (ca manifestare principală) şi hipotiroidism autoimun. SPGA III are ca manifestare principală boala autoimună tiroidiană şi se poate asocia cu orice disfuncţie glandulară autoimună, alta decât insuficienţa suprarenaliană. Acest tip de sindrom cuprinde trei subtipuri, tipul SPGA IIIA reprezintă asocierea tiroiditei autoimune cu diabetul zaharat autoimun insulino-dependent (DZT1).
