Isomería óptica y medicamentos
Mucho de los actuales agentes farmacológicos presentes en el mercado son mezclas racémicas de las distintas estructuras químicas que los componen, de las cuales únicamente una es responsable de las ventajas terapéuticas. Debido a esto, en los últimos tiempos se está aconsejando, tanto en el área clínica como farmacéutica, el uso de los isómeros aislados como una forma de obtener no sólo mejores resultados clínicos sino también para evitar los trastornos secundarios. En las mezclas racémicas, se encuentran dos estructuras químicas moleculares diferentes que son imágenes especulares entre sí. Generalmente, sólo una de ellas es responsable a las ventajas terapéuticas, mientras que a la otra se atribuyen los efectos colaterales. Ejemplo de esto es el agente betabloqueante propranolol; la estructura S(-) es la forma activa, mientras que la forma R(+) es inerte. En el caso de la penicilamina, que se utiliza en el tratamiento de las poliartritis crónicas, la estructura S(-) y la mezcla racémica poseen mayor toxicidad que la forma R(+).
Isomería óptica en agentes antirreumáticos El ibuprofeno, en particular, posee un átomo de carbono asimétrico, lo que da lugar a dos estructuras isoméricas diferentes. El isómero S(+) (dexibuprofeno), es el que posee la actividad antipirética y analgésica, previene la síntesis de prostaglandinas y sus efectos in vivo son 150 veces más potentes que los del isómero R(-)-ibuprofeno. En estudios clínicos y experimentales con ibuprofeno como mezcla racémica se demostró que existe una pequeña inversión del isómero R(-) al S(-), mientras que no se observó inversión en la dirección opuesta. El grado de inversión, depende de la velocidad de absorción a nivel del tracto gastrointestinal, la velocidad del flujo y la dosis suministrada.
Características farmacológicas de los isómeros del ibuprofeno Se resalta las siguientes características: (1) la inhibición de la síntesis de prostaglandinas se produce prácticamente por el isómero S(+) - únicamente; (2) el isómero S(+) posee mayor solubilidad que la mezcla racémica, lo que lleva a una mejor biodisponibilidad de la droga; (3) el isómero S(+) se une más débilmente a la albúmina sérica, circulando en forma libre en una proporción 50% mayor que el isómero R(-); (3) a diferencia de lo observado con la mezcla racémica, el S(+)-
ibuprofeno se caracteriza por una relación lineal entre la dosis y la respuesta; (4) el S(+)-ibuprofeno aislado genera efectos más rápidos y con dosis menores que la mezcla racémica y (5) el grado de conversión del isómero R(-) al S(+) es diferente entre los distintos individuos lo que lleva a obtener distintas concentraciones del isómero S(+) en los distintos pacientes cuando se suministra la mezcla racémica. Debido a estas diferencias farmacológicas, se recomienda el uso del isómero S(+)ibuprofeno aislado en lugar de la mezcla racémica.
EFEDRINA La molécula de la efedrina fue originalmente el precursor químico para la síntesis de la anfetamina. Se trata de un compuesto que contiene dos carbonos quirales, por lo que presenta cuatro isómeros espaciales posibles. La efedrina presente como alcaloide en las especies vegetales es normalmente una mezcla racémica equimolar de los cuatro estereoisómeros. Sin embargo, cuando se utiliza en forma sintética en la medicina contemporánea, el término efedrina alude a los isómeros 1R,2S que ópticamente es levógiro(-) y al isómero 1S,2R que ópticamente es dextrógiro(+). Los otros dos isómeros espaciales de la molécula suelen recibir el nombre de pseudoefedrina, y también poseen los dos tipos de isomería óptica: hay una pseudoefedrina levógira(-) que es la conformación 1R,2R y otra pseudoefedrina dextrógira(+) con la configuración 1S,2S. La efedrina muestra mayor afinidad, respecto de la pseudoefedrina, hacia los receptores de adrenalina y noradrenalina a nivel del sistema nervioso central. Por lo que las dos posibles efedrinas tiene acción psicoestimulante, mientras que en las dos posibles pseudoefedrinas estos efectos son clínicamente poco significativos.
TALIDOMIDA La talidomida es un fármaco que fue comercializado entre los años 1958 y 1963 como sedante y como calmante de las náuseas durante los tres primeros meses de embarazo (hiperémesis gravídica). Como sedante tuvo un gran éxito ya que no causaba casi ningún efecto secundario y en caso de ingestión masiva no era letal. Este medicamento, producido por Chemie Grünenthal , de Alemania, provocó miles de nacimientos de bebés afectados de focomelia, anomalía congénita caracterizada por la carencia o excesiva cortedad de las extremidades.
La talidomida afectaba a los fetos de dos maneras: bien que la madre tomara el medicamento directamente como sedante o calmante de náuseas o bien que el padre lo tomara, ya que la talidomida afecta al esperma y transmite los efectos nocivos ya en el momento de la concepción. Cuando se comprobaron los efectos teratogénicos (que provoca malformaciones congénitas), del medicamento, éste fue retirado con más o menos prisa en los países donde había sido comercializado bajo diferentes nombres. España fue de los últimos países al retirarlo el año 1963.
Investigando se descubrió que había dos talidomidas distintas, aunque de igual fórmula molecular, en las cuales cambiaba la disposición de los grupos en un carbono, que hasta entonces no se tenía en cuenta. Se trataba, por tanto, de una sola molécula con dos enantiómeros. Están pues (según la nomenclatura actual) la forma R (que producía el efecto sedante que se buscaba) y la S (que producía efectos teratogénicos). Este descubrimiento produjo que a partir de ese momento se tuviese en cuenta la esteroisomería en moléculas, utilizando el sistema R/S actual. A pesar de que en la actualidad la mayoría de los fármacos son mezclas racémicas de los diferentes isómeros, se debería tener en cuenta que, siempre y cuando aislar el isómero activo sea posible, es una opción a tener en cuenta dadas las ventajas que se observan en esos casos en cuanto a la disminución de los efectos secundarios y a la necesidad de suministrar menores dosis para observar los mismos efectos clínicos deseados. En el caso particular del dexibuprofeno, se comprueba la ventaja adicional de que no necesita condiciones especiales para ser suministrado y lograr una buena absorción.
