Oleh Nama : Indah Gusmiwalti Gusmiwalti No.BP : 1111013026 11 11013026 Kelas : B
FARMAKOKINETIK KLINIK : IMUNOSUPRESAN
Imunosupresan adalah kelompok obat yang digunakan untuk menekan respon imun seperti pencegah penolakan transpalansi, mengatasi penyakit autoimun dan mencegah hemolisis rhesus dan neonatus.
Sebagain dari kelompok ini bersifat sitotokis dan digunakan sebagai antikanker. Immunosupresan merupakan zat-zat yang justru menekan aktivitas sistem imun dengan jalan interaksi di berbagai titik dari sistem tersebut.
Titik kerjanya dalam proses-imun dapat berupa penghambatan transkripsi dari cytokin, sehingga mata rantai penting dalam respon-imun diperlemah. Khususnya IL-2 adalah esensial e sensial bagi perbanyakan dan diferensial limfosit, yang dapat dihambat pula oleh efek sitostatis langsung. Lagi pula T-cells bisa diinaktifkan atau dimusnahkan dengan pembentukan antibodies terhadap limfosit. Imunosupresan digunakan untuk tiga indikasi utama yaitu, transplanatasi organ, penyakit autoimun, dan pencegahan hemolisis Rhesus pada neonatus.
SIKLOSPORIN
Siklosporin adalah polipeptida siklik dengan sifat immunosuppressant yang digunakan untuk pencegahan penyakit graft-versus-host pada pasien transplantasi sel induk hematopoietik, untuk pencegahan penolakan graft pada pasien transplantasi organ padat, dan untuk pengobatan psoriasis, rheumatoid arthritis dan berbagai penyakit autoimun lainnya.
Berasal dari jamur Tolypocladium inflatum gams. Siklosporin punya efek imunosupresan karena mempunyai kemampuan yang selektif dalam menghambat sel T. Siklosporin digunakan terutama dalam kombinasi denga prednison untuk mempertahankan ginjal, hati dan cangkok jantung pada transplantasi.
MEC&MTC
Kisaran terapi siklosporin sangat bervariasi sesuai dengan jenis tes yang digunakan untuk mengukur siklosporin dan apakah konsentrasi darah atau serum ditentukan oleh laboratorium klinis. Karena siklosporin terikat ke sel-sel darah merah, konsentrasi darah lebih tinggi dari serum atau konsentrasi plasma bila diukur secara bersamaan.
Cyclosporine Therapeutic Concentrations for Different Assay Techniques and Biologic Fluids
Metabolit siklosporin diekskresikan dalam empedu, pasien transplantasi liver segera setelah operasi dapat memiliki konsentrasi metabolit siklosporin sangat tinggi dalam darah, serum, dan plasma karena produksi empedu belum dimulai pada organ yang baru ditransplantasi. Seringkali, konsentrasi siklosporin diinginkan berbeda antara berbagai jenis transplantasi organ, berubah dengan waktu selama fase posttransplantation, dan ditentukan oleh protokol khusus untuk layanan transplantasi dan institusi. Pasien yang menerima siklosporin setelah transplantasi sel induk hematopoietik, tujuan terapi adalah untuk mencegah penyakit graft-versus-host sambil menghindari efek samping dari terapi imunosupresan.
Methotrexate dan / atau glukokortikoid biasanya juga diberikan bersamaan dengan pengobatan siklosporin pada pasien transplantasi sel induk hematopoietik. Pasien yang menerima transplantasi organ padat seperti ginjal, hati, jantung, paru-paru, atau transplantasi jantung-paru, tujuan terapi siklosporin adalah untuk mencegah penolakan akut atau kronis dari organ transplantasi dan meminimalkan efek samping obat. Dalam hal ini, sistem kekebalan tubuh penerima mendeteksi antigen asing pada organ donor yang menghasilkan respon kekebalan melawan korupsi. Hal ini menyebabkan efek inflamasi dan sitotoksik diarahkan terhadap jaringan transplantasi, dan menghasilkan risiko kerusakan jaringan organ dan kegagalan.
Dalam kasus transplantasi ginjal ditolak, adalah mungkin untuk menempatkan pasien pada bentuk dialisis untuk mempertahankan hidup mereka. Namun, untuk pasien transplantasi organ padat lainnya, penolakan graft dapat mengakibatkan kematian. Siklosporin dapat menyebabkan nefrotoksisitas, itu lebih baik untuk menunda terapi siklosporin pada pasien transplantasi ginjal selama beberapa hari atau sampai ginjal mulai berfungsi. Juga konsentrasi siklosporin yang diinginkan umumnya lebih rendah untuk menghindari toksisitas pada ginjal graft baru (biasanya 100-200 ng / mL vs 150-300 ng / mL menggunakan seluruh darah dengan spesifik, tekanan tinggi kromatografi cair assay).
Untuk pasien transplantasi organ padat lainnya, terapi siklosporin dapat dimulai beberapa jam sebelum operasi atau, untuk pasien dengan fungsi ginjal yang buruk, berlangsung hingga setelah transplantasi untuk menghindari nefrotoksisitas. Selama fase pasca operasi segera, siklosporin intravena dapat diberikan kepada pasien ini. Untuk pengelolaan jangka panjang imunosupresi pada pasien transplantasi jaringan organ padat, dosis siklosporin secara bertahap meruncing dengan konsentrasi terendah dan dosis mungkin selama 6 - untuk jangka waktu 12 bulan selama episode penolakan tidak terjadi.
Hipertensi, nefrotoksisitas, hiperlipidemia, tremor, hirsutisme, dan hiperplasia gingiva semua efek samping khas pengobatan siklosporin. Hipertensi diobati dengan terapi obat tradisional antihipertensi. Kerusakan ginjal dalam situasi ini diperkirakan sebagai akibat dari vasokonstriksi ginjal yang menyebabkan resistensi pembuluh darah ginjal meningkat, penurunan aliran darah ginjal, dan mengurangi laju filtrasi glomerulus. Nefrotoksisitas akut adalah konsentrasi atau tergantung dosis dan membalikkan dengan penurunan dosis. Nefrotoksisitas kronis disertai dengan kerusakan jaringan ginjal, termasuk fibrosis interstitial, nonspesifik vacuolization tubular, dan perubahan struktural dalam arteri, arteriol, dan proksimal epitel tubular. Gambaran klinis nefrotoksisitas siklosporin dan penolakan graft akut pada pasien transplantasi ginjal mirip, sehingga biopsi ginjal dapat dilakukan untuk membedakan antara kemungkinan ini.
Hiperlipidemia diperlakukan menggunakan konseling diet dan terapi obat antilipid. Penurunan dosis siklosporin mungkin diperlukan untuk mengurangi tremor berhubungan dengan terapi obat, sementara hirsutisme biasanya ditangani dengan menggunakan konseling pasien. Hiperplasia gingiva dapat diminimalkan melalui penggunaan kesehatan gigi dan perawatan yang tepat dan teratur.
PARAMETER FARMAKOKINETIK KLINIK
Siklosporin hampir sepenuhnya dihilangkan dengan metabolisme hati (> 99%) Kurang dari 1% dari dosis siklosporin dalam bentuk obat tidak berubah dalam urin. Dalam rentang terapeutik, siklosporin mengikuti farmakokinetik linear. Ada banyak variabilitas dalam konsentrasi siklosporin diperoleh pada sehari-hari, bahkan ketika pasien harus berada di steady state. Itu karena siklosporin memiliki kelarutan air rendah, dan penyerapan gastrointestinal yang dapat dipengaruhi oleh banyak variabel. Untuk meningkatkan konsistensi tingkat penyerapan dan bioavailabilitas untuk sediaan aslinya, versi mikroemulsi obat dipasarkan.
Sementara penggunaan mikroemulsi siklosporin tidak menurunkan variabilitas konsentrasi steady-state Makanan yang mengandung sejumlah besar lemak meningkatkan penyerapan siklosporin oral. Oral cyclosporine solution is prepared with olive oil and alcohol to enhance the solubility of the drug. The solution is mixed in milk, chocolate milk, or orange juice using a glass container immediately before swallowing.
Bile appears to assist in the dissolution of cyclosporine which increases the absorption of the drug. Diarrhea also impairs cyclosporine absorption and hematopoietic stem cell transplantation patients may experience diarrhea as a part of graph-versus-host disease. Other drug therapy can also increase or decrease the intestinal first-pass clearance of cyclosporine.
Cyclosporine is a low-to-moderate hepatic extraction ratio drug with an average liver extraction ratio of ±30%. Cyclosporine binds primarily to erythrocytes and lipoproteins, yielding unbound fractions in the blood that are highly variable (1.4 –12%). Hepatic intrinsic clearance is different among individuals, other drug therapy and liver blood flow can also influenced the hepatic intrinsic clearance of cyclosporine. Of course, changing the unbound fraction in the blood, hepatic intrinsic clearance, or liver blood flow will also change the hepatic first-pass metabolism of cyclosporine
Cyclosporine therapy is commonly started 4 –12 hours before the transplantation procedure.
According to a survey of transplant centers in the United States, the average initial oral dose for renal, liver, and heart transplant patients were 9 ± 3mg/kg/d, 8 ± 4mg/kg/d, and 7 ± 3 mg/kg/d. For both rheumatoid arthritis and psoriasis, the recommended initial dose is 2.5 mg/kg/d administered twice daily as divided doses with maximal recommended doses of 4 mg/kg/d.
Effects of Disease States and Conditions on Cyclosporine Pharmacokinetics and Transplantation type does not appear to have a Dosing substantial effect on cyclosporine pharmacokinetics. The overall mean for all transplant groups is a clearance of 6 mL/min/kg, a volume of distribution equal to 5 L/kg, and a half-life of 10 hours for adults. Average clearance is higher (10 mL/min/kg) and mean half-life is shorter (6 hours) in children (≤16 years old).
Because the drug is primarily eliminated by hepatic metabolism, clearance is lower (3 mL/min/kg) and half-life prolonged (20 hours) in patients with liver failure. Obesity does not influence cyclosporine pharmacokinetics, so doses should be based on ideal body weight for these individuals. Renal failure does not change cyclosporine pharmacokinetics, and the drug is not significantly removed by hemodialysis or peritoneal dialysis.
Interaksi Obat
Interaksi obat dengan siklosporin jatuh ke dalam dua kategori dasar. Yang pertama adalah agen diketahui menyebabkan nefrotoksisitas bila diberikan sendiri, termasuk antibiotik aminoglikosida, vankomisin, kotrimoksazol (trimetoprimsulfametoksazol), amfoterisin B, dan obat antiinflamasi (azapropazone, diklofenak, naproxen, obat antiinflamasi nonsteroid lainnya). Agen lainnya adalah melphalan, ketoconazole, cimetidine, ranitidine, dan tacrolimus. Kategori kedua interaksi obat melibatkan penghambatan atau induksi metabolisme siklosporin. Obat yang menghambat siklosporin izin termasuk calcium channel blockers, antijamur azol, antibiotik makrolida, antivirus, steroid, agen psikotropika serta agen lainnya (amiodaron, chloroquine, allopurinol, bromocriptine, metoclopramide, cimetidine, jus jeruk).
Inducing agents include other antibiotics, anticonvulsants, barbiturates, aminoglutethimide, troglitazone, octreotide, and ticlopidine. Drugs that may experience decreased clearance and increased serum concentrations when given with cyclosporine include prednisolone, digoxin, calcium channel blockers (verapamil, diltiazem, bepridil, nifedipine and most other dihydropyridine analogues, sildenafil), ergot alkaloids, vinca alkaloids, simvastatin, and lovastatin.
Initial Dosage Determination Methods Pharmacokinetic Dosing Method
Determinate liver clearance estimate, selection of appropriate pharmacokinetic model and equations, and selection of concentration steady-state.
Literature-based Recommended Dosing
Doses are based on those that commonly produce steady-state concentrations in the lower end of the therapeutic range, although there is a wide variation in the actual concentrations for a specific patient.
TACROLIMUS
Tacrolimus (juga dikenal sebagai FK506) adalah senyawa macrolide dengan tindakan immunosuppressant yang digunakan untuk mencegah penolakan graft pada pasien transplantasi organ padat. Saat ini, telah disetujui untuk digunakan di jantung, hati, dan pasien transplantasi ginjal. Hal ini juga digunakan dalam jantung-paru dan penerima transplantasi organ padat lainnya, serta pengobatan penyakit graft-versus-host pada pasien transplantasi sel induk hematopoietik.
MEC & MTC
Rentang terapi untuk tacrolimus digunakan umumnya adalah 5 - 20 ng / mL dalam darah. Karena tacrolimus secara luas terikat pada eritrosit, konsentrasi darah rata-rata sekitar 15 kali lebih besar dari serum bersamaan diukur atau konsentrasi plasma. Dua sistem assay yang berbeda digunakan secara luas: The enzymelinked immunosorbent assay (ELISA) dan microparticulate enzim immunoassay (MEIA). Untuk pasien yang menerima transplantasi organ padat seperti ginjal, hati, jantung, paru-paru, atau transplantasi jantung-paru, tujuan terapi adalah tacrolimus untuk mencegah penolakan akut atau kronis dari organ transplantasi dan meminimalkan efek samping obat. Meskipun saat ini tidak disetujui untuk digunakan dalam hematopoietic penerima transplantasi sel induk, tacrolimus digunakan sebagai imunosupresan pada populasi pasien ini untuk mencegah penyakit graft-versus-host sambil menghindari efek samping dari terapi imunosupresan.
Neurotoksisitas (≥ 25 ng / mL konsentrasi darah tacrolimus) (koma, delirium, psikosis, ensefalopati, kejang, tremor, kebingungan, sakit kepala, parestesia, insomnia, mimpi buruk, fotofobia, kecemasan), nefrotoksisitas, hipertensi, ketidakseimbangan elektrolit (hiperkalemia, hipomagnesemia) , intoleransi glukosa, gangguan pencernaan (diare, mual, muntah, anoreksia), hepatotoksisitas, pruritus, alopesia, dan leukositosis semua efek samping khas pengobatan tacrolimus.
Clinical Pharmacokinetic Parameters
Tacrolimus is almost completely eliminated by hepatic metabolism (>99%) with more than 15 identified metabolites but none of them appear to have significant immunosuppressive effects in humans. Most of the metabolites are eliminated in the bile. Less than 1% of a tacrolimus dose is recovered as unchanged drug in the urine.
There are many variability in tacrolimus concentrations obtained on a day-to-day basis, even when the patient should be at steady state. It’s because tacrolimus has low water solubility, and its gastrointestinal absorption can be influenced by many variables. Oral absorption rate is generally fast for most patients (times to maximum concentration between 0.5 and 1 hour), some patients absorb tacrolimus very slowly which yields a flat concentration/time profile. Additionally, absorption lag times of up to 2 hours have been reported in liver transplant patients.
While the average oral bioavailability is 25%, there is a large amount of variation in this parameter among patients (4–89%). Renal transplant patients may have reduced oral bioavailability for tacrolimus. When given with high fat content food, oral bioavailability of tacrolimus decreases. Oral tacrolimus should not be taken with grapefruit juice since this vehicle inhibits CYP3A4 and/or P-glycoprotein contained in the gastrointestinal tract and markedly increases bioavailability.
Unlike cyclosporine, tacrolimus gastrointestinal absorption does not seem to be influenced by the presence or absence of bile. Other drug therapy can also increase or decrease the intestinal first-pass clearance of tacrolimus. Tacrolimus is a low hepatic extraction ratio drug. Because of this, its hepatic clearance is influenced by unbound fraction in the blood and intrinsic clearance. Tacrolimus binds primarily to erythrocytes, α1acid glycoprotein, and albumin. The exact value for protein binding (72 –99%) depends on the technique used and matrix tested.
The initial dose of tacrolimus varies greatly with a range of 0.1–0.3 mg/kg/d for orally administered drug and 0.03–0.1 mg/kg/d for intravenously administered drug. For patients with liver dysfunction, these doses may be reduced by 25–50%. Tacrolimus therapy may be started before the transplantation procedure. Recommended initial oral doses of tacrolimus are 0.2 mg/kg/d for adult kidney transplant patients, 0.10 –0.15 mg/kg/d for adult liver transplant patients, 0.15 –0.2 mg/kg/d for pediatric hepatic transplant recipients, and 0.075 mg/kg/d for adult heart transplant patients. Oral tacrolimus is usually given in two divided daily doses given every 12 hours.
Effects of Disease States and Conditions on Tacrolimus Pharmacokinetics andnotDosing Transplantation type does appear to have a substantial effect on tacrolimus pharmacokinetics. The overall mean for all transplant groups is a clearance of 0.06 L/h/kg, a volume of distribution equal to 1 L/kg, and a half-life of 12 hours for adults. In children (≤16 years old), average clearance and volume of distribution are higher (0.138 L/h/kg and 2.6 L/kg, respectively) but the mean half-life is about the same as adults (12 hours).
Tacrolimus is primarily eliminated by hepatic metabolism, so for patients with liver dysfunction average clearance is lower (0.04 L/h/kg), volume of distribution is larger (3 L/kg) and half-life prolonged. Additionally, patients with transient liver dysfunction, regardless of transplantation type, will have decreased tacrolimus clearance and increased half-life values. Renal failure does not significantly change tacrolimus pharmacokinetics, and tacrolimus dosage adjustments are not necessary for patients receiving hemodialysis or peritoneal dialysis.
Interaksi Obat
Interaksi obat dengan tacrolimus jatuh ke dalam dua kategori dasar. Yang pertama adalah agen diketahui menyebabkan nefrotoksisitas bila diberikan sendiri, termasuk antibiotik aminoglikosida, vankomisin, kotrimoksazol (trimetoprimsulfametoksazol), amfoterisin B, cisplatin, dan obat antiinflamasi nonsteroid. Penggunaan bersama tacrolimus dengan siklosporin telah menghasilkan augmented efek samping nefrotoksik. Kategori kedua interaksi obat melibatkan penghambatan atau induksi metabolisme tacrolimus. Obat-obatan yang dapat menghambat tacrolimus izin termasuk calcium channel blockers, antijamur azol, antibiotik makrolida, antivirus, steroid, dan agen psikotropika serta senyawa lain (cimetidine, lansoprazole, jus jeruk).
Inducing agents include other antibiotics, anticonvulsants, barbiturates, aminoglutethimide, St. John’s Wort, sirolimus, and troglitazone. If given with antacids, tacrolimus concentrations may decrease. The mechanisms of action for this drug interaction appear to be pH-mediated destruction of tacrolimus for sodium bicarbonate or magnesium oxide and physical adsorption of tacrolimus to the antacid for aluminum hydroxide gel. Gastrointestinal prokinetic agents (cisapride, metoclopramide) may increase tacrolimus concentrations. Tacrolimus also has the potential to change the clearance of other drugs via competitive inhibition of CYP3A4 and/or P-glycoprotein.
Initial Dosage Determination Methods Pharmacokinetic Dosing Method
•
Determinate liver clearance estimate, selection of appropriate pharmacokinetic model and equations, and selection of concentration steady-state.
Literature-based Recommended Dosing
•
Doses are based on those that commonly produce steady-state concentrations in the lower end of the therapeutic range, although there is a wide variation in the actual concentrations for a specific patient.
