ICH Q1A

CONFERENCIA INTERNACIONAL SOBRE LA ARMONIZACIÓN DE REQUISITOS TÉCNICOS PARA EL REGISTRO DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS DE USO HUMANO Esta guía ha sido desarrollada por el grupo de trabajo experto apropiado de ICH y hasido objeto de consulta por las partes reglamentarias, conforme el proceso ICH. En el paso 4 del proceso de la redacción final se recomienda para su adopción a losorganismos  reguladores de la Unión Europea, Japón y Estados Unidos. QA1 Historia del documento. documento. Primera codificación. Q1

Q1A

Q1A (R)

Q1A(R)

Historia.

Nueva codificación. Noviembre 2005.

Fecha

 Aprobación  Aprobación por el Comité Comité Directivo Directivo bajo 16 de el paso 2 y liberación para consulta Septiembre de pública. 1992  Aprobación  Aprobación por el Comité Directivo en el paso 4 y la recomendación para su aprobación a los tres organismos 27 de Octubre reguladores de la ICH. de 1993 Q1 ha sido renombrado Q1A.  Aprobación  Aprobación por el Comité Comité Directivo Directivo de la primera revisión bajo el paso 2 y liberación para consulta pública.  Aprobación  Aprobación por el Comité Comité Directivo Directivo de la primera revisión en el paso 4 y recomendación para la adopción de los tres organismos reguladores ICH.

Q1

Q1A

7 de Octubre de 1999.

Q1A (R1)

8 de Noviembre de 2000

Q1A (R1)

Versión actual Paso 4.

Q1A (R2).

Aprobación por el Comité Directivo de la segunda revisi ón directamente direc tamente en el paso 4 sin mayor consulta cons ulta pública, para incluir las consecuencias de la adopción de Q1F (paquete de datos de estabilidad para las solicitudes de registro en zonas climáticas climátic as III y IV) y la recomendación para la adopción de los tres organismos reguladores ICH.

2 de Febrero de 2003

Q1A (R2).

NOTA PARA LA REVISIÓN DE Q1A (R) PRUEBAS DE ESTABILIDAD DE SUSTANCIAS Y PRODUCTOS DE MEDICAMENTOS NUEVOS

El propósito de esta nota es describir los cambios realizados en Q1A (R) que resultan de la adopción de ICH Q1F "Paquete de Datos de estabilidad para aplicaciones de inscripción en Zonas climáticas III y IV". Estos cambios son: 1. La condición de almacenamiento intermedio se ha cambiado de 30 ° C ± 2 ° C / 60% HR ± 5% de humedad relativa a 30 ° C ± 2 ° C / 65% HR ± 5% de humedad relativa en las siguientes secciones:    

2.1.7.1 Sustancias fármaco - Condiciones de almacenamiento - Caso general 2.7.1 Medicamento - Condiciones de almacenamiento - Caso general 2.2.7.3 Los productos farmacéuticos envasados en envases semi-permeables 3 Glosario - "pruebas Intermedio"

2. 30 ° C ± 2 ° C / 65% HR ± 5% de humedad relativa puede ser una condición de almacenamiento adecuado alternativa a largo plazo a 25 ° C ± 2 ° C / 60% HR ± 5% en las siguientes secciones: 



2.1.7.1 Sustancias de Medicamentos - Condiciones de almacenamiento - Caso general 2.2.7.1 Producto Medicamentos - Condiciones de almacenamiento - Caso general

3. 30 ° C ± 2 ° C / 35% HR ± 5% de humedad relativa se ha añadido como una condición alternativa adecuada de almacenamiento a largo plazo a 25 ° C ± 2 ° C / 40% HR ± 5% y el ejemplo correspondiente para la relación de las tasas de pérdida de agua se ha incluido en la siguiente sección: 

2.2.7.3 Los productos farmacéuticos envasados en envases semi-permeables

Interruptor medio de la corriente de la condición de almacenamiento intermedio de 30 ° C ± 2 ° C / 60% HR ± 5% de humedad relativa a 30 ° C ± 2 ° C / 65% HR ± 5% de humedad relativa puede ser apropiado siempre que las condiciones de almacenamiento respectivos y la fecha del conmutador están claramente documentados y se indiquen en la solicitud de registro. Se recomienda que las solicitudes de registro contengan datos de los estudios completos en las condiciones de almacenamiento intermedio 30 ° C ± 2 ° C / 65% HR ± 5% de humedad relativa, en su caso, por tres años después de la fecha de publicación de esta guía revisada en la respectiva región tripartita ICH. PRUEBAS DE ESTABILIDAD DE SUSTANCIAS Y PRODUCTOS DE MEDICAMENTOS NUEVOS

ICH Guía tripartitita armonizada. En primer lugar para su adopción en el Paso 4 del proceso ICH el 27 de octubre de 1993. Revisado en el Paso 2 del Proceso de ICH, el 7 de octubre de 1999 y para su adopción en el Paso 4 del proceso ICH, el 8 de noviembre de 2000. Esta guía ha sido revisada por segunda vez y ha alcanzado la Etapa 4 del Proceso de ICH en la reunión del Comité Directivo de la Conferencia el 6 de febrero de 2003.

Se recomienda para su aprobación a los tres partidos reglamentarios a ICH PRUEBAS DE ESTABILIDAD DE SUSTANCIAS Y PRODUCTOS DE MEDICAMENTOS NUEVOS 1. INTRODUCCIÓN 1.1. Objetivos de la Guía La siguiente guía es una versión revisada de la guía Q1A ICH y define el paquete de datos de estabilidad para una nueva sustancia fármaco o medicamento que sea suficiente para una solicitud de registro dentro de las tres regiones de la Unión Europea, Japón y Estados Unidos. No busca necesariamente cubrir la prueba del registro o exportar a otras zonas del mundo. La guía pretende ejemplificar el paquete de datos de estabilidad de la base de nuevas sustancias y productos farmacéuticos, pero deja suficiente flexibilidad para abarcar la variedad de situaciones prácticas que se pueden encontrar debido a las consideraciones y características de los materiales científicos específicos que se está evaluando. Enfoques alternativos pueden utilizarse cuando existan razones justificables científicamente. 1.2. Ámbito de aplicación de la Guía La guía se refiere a la información que se ha presentado en solicitudes de registro de nuevas entidades moleculares y productos farmacéuticos asociados. Esta guía no pretende actualmente cubrir la información que deberá presentarse para aplicaciones abreviadas o abreviados, variaciones, aplicaciones de ensayos clínicos, etc. Los detalles específicos de la toma de muestras y de pruebas para las formas de dosificación particulares en sus cierres de envases de propuestas no se tratan en esta guía. Mayor orientación sobre nuevas formas de dosificación y en productos biotecnológicos / biológicos se puede encontrar en ICH directrices Q1c y Q5C, respectivamente. 1.3. Principios Generales El propósito de la prueba de estabilidad es proporcionar la evidencia acerca de cómo la calidad de una sustancia farmacéutica o producto farmacéutico varía con el tiempo bajo la influencia de una variedad de factores ambientales tales como la temperatura, la humedad y la luz, y para establecer un período de repetición de la prueba para la sustancia de fármaco o una vida útil para el producto medicamentoso y las condiciones de almacenamiento recomendadas. La elección de las condiciones de ensayo definidas en esta guía se basa en un análisis de los efectos de las condiciones climáticas en las tres regiones de la Unión Europea, Japón y Estados Unidos. La temperatura cinética media en cualquier parte del mundo se puede derivar de los datos climáticos, y el mundo se puede dividir en cuatro zonas climáticas, IIV. Esta guía se dirige a las zonas climáticas I y II. El principio se ha establecido que la información de la estabilidad generada en cualquiera de las tres regiones de la Unión Europea, Japón y Estados Unidos sería mutuamente aceptable para las otras dos

regiones, siempre que la información sea consistente con esta guía y el etiquetado se realice de acuerdo con requisitos nacionales / regionales. 2. Guía. 2.1. Sustancia farmacológica. 2.1.1. General Información sobre la estabilidad de la sustancia fármaco es una parte integral del enfoque sistemático para la evaluación de la estabilidad. 2.1.2. Prueba de esfuerzo. Las pruebas de esfuerzo de la sustancia farmacológica pueden ayudar a identificar los productos de degradación probables, que pueden a su vez ayudar a establecer las vías de degradación y la estabilidad intrínseca de la molécula y validar el poder indicador de la estabilidad de los procedimientos analíticos utilizados. La naturaleza de la prueba de esfuerzo dependerá de la sustancia individual de drogas y el tipo de producto fármaco implicado. Las pruebas de tensión es probable que sea llevado a cabo en un solo lote de la sustancia farmacológica. Se debe incluir el efecto de temperaturas (en incrementos de 10 ° C (por ejemplo, 50 ° C, 60 ° C, etc) sobre el que, para pruebas aceleradas), humedad (por ejemplo, 75% RH o mayor) en su caso, la oxidación, y fotólisis en la sustancia farmacológica. La prueba debe también evaluar la susceptibilidad de la sustancia farmacológica a la hidrólisis en una amplia gama de valores de pH cuando está en solución o suspensión. Pruebas de fotoestabilidad debe ser una parte integral de prueba de esfuerzo. Las condiciones básicas de las pruebas de fotoestabilidad se describen en ICH Q1B. Examinar productos de degradación bajo condiciones de esfuerzo es útil para establecer vías de degradación y de desarrollo y validación de procedimientos analíticos adecuados. Sin embargo, puede no ser necesario examinar específicamente para ciertos productos de degradación si se ha demostrado que no se forman bajo las condiciones de almacenamiento acelerado o largo plazo. Los resultados de estos estudios serán parte integral de la información proporcionada a las autoridades reguladoras. 2.1.3. Selección de lotes Los datos de los estudios de estabilidad formales se han de presentar al menos tres lotes principales de la sustancia farmacológica. Los lotes deben ser fabricados a un mínimo de escala piloto por la misma ruta sintética como, y usando un método de fabricación y procedimiento que simula el proceso final para ser utilizado para, lotes de producción. La calidad general de los lotes de sustancia farmacológica colocados en los estudios de estabilidad formales debe ser representativo de la calidad del material a ser hecho en una escala de producción. Otros datos de apoyo pueden ser proporcionados. 2.1.4. Sistema de cierre del envase

Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en la sustancia farmacológica encapsulado en un sistema de cierre de envase que es el mismo que o simula el envase propuesto para el almacenamiento y la distribución. 2.1.5. Especificaciones Especificación, que es una lista de las pruebas, la referencia a los procedimientos analíticos y criterios de aceptación propuestas, se aborda en el ICH Q6a y Q6B. Además, la especificación de los productos de degradación en una sustancia fármaco se discute en Q3A. Los estudios de estabilidad deben incluir pruebas de los atributos de la sustancia farmacológica que son susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y que pueden influir en la calidad, la seguridad y / o eficacia. La prueba debe cubrir, en su caso, la física, química, biológica, y los atributos microbiológicos. Debe aplicarse un indicador de la estabilidad validado por procedimientos analíticos. Si, y en qué medida la replicación se debe realizar dependerá de los resultados de los estudios de validación. 2.1.6. Prueba de frecuencia Para los estudios a largo plazo, la frecuencia de las pruebas debe ser suficiente para establecer el perfil de estabilidad de la sustancia farmacológica. Para las sustancias medicamentosas con un período de reprueba propuesta de al menos 12 meses, la frecuencia de las pruebas en las condiciones de almacenamiento a largo plazo debe ser normalmente cada 3 meses durante el primer año, cada 6 meses durante el segundo año, y anualmente a partir de entonces a través de la propuesto período de repetición de la prueba. En las condiciones de almacenamiento acelerado, se recomienda un mínimo de tres puntos de tiempo, incluyendo los puntos de tiempo inicial y final (por ejemplo, 0, 3 y 6 meses), a partir de un estudio de 6 meses. Cuando exista una expectativa (basado en la experiencia de desarrollo) que los resultados de los estudios acelerados probablemente se aproximan a criterios de cambio significativo, aumento de las pruebas debe realizarse ya sea mediante la adición de muestras en el punto de tiempo final o mediante la inclusión de un cuarto punto en el diseño del estudio de tiempo. Cuando se prueba la condición de almacenamiento intermedio es llamado como resultado de un cambio significativo en la condición de almacenamiento acelerado, un mínimo de cuatro puntos de tiempo, incluyendo los puntos de tiempo inicial y final (por ejemplo, 0, 6, 9, 12 meses), a partir se recomienda un estudio de 12 meses. 2.1.7. Condiciones de almacenamiento En general, una sustancia farmacológica debe ser evaluado en condiciones de almacenamiento (con tolerancias apropiadas) que ponen a prueba su estabilidad térmica y, en su caso, su sensibilidad a la humedad. Las condiciones de almacenamiento y las longitudes de los estudios elegidos deben ser suficientes para cubrir el almacenamiento, el transporte, y posterior uso.

Las pruebas a largo plazo deben cubrir un mínimo de 12 meses de duración en al menos tres lotes primarios en el momento de la presentación y debe ser seguido por un período de tiempo suficiente para cubrir el período de repetición de la prueba propuesta. Los datos adicionales acumulados durante el período de evaluación de la solicitud de registro deben presentarse a las autoridades si así lo solicita. Los datos de la condición de almacenamiento acelerado y, si procede, de la condición de almacenamiento intermedio se pueden utilizar para evaluar el efecto de excursiones a corto plazo fuera de las condiciones de almacenamiento de etiqueta (tal como podría ocurrir durante el transporte).  A largo plazo, se aceleró, y, en su caso, las condiciones de almacenamiento intermedio para las sustancias farmacéuticas se detallan en las siguientes secciones. El caso general se aplica si la sustancia farmacológica no está cubierto específicamente por una sección posterior. Condiciones de almacenamiento alternativos se pueden usar si se justifica. 2.1.7.1. Caso general. Estudio

 A largo plazo.*

Condiciones de almacenamiento.

Período de tiempo mínimo que suministra la información en la presentación 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% 12 meses. RH ó 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH

Intermedio.**

30°C ± 2°C/65% RH ± 5% 6 meses. RH

 Acelerado.

40°C ± 2°C/75% RH ± 5% 6 meses. RH

* Corresponde al solicitante para decidir si los estudios de estabilidad a largo plazo se realizan a 25 ± 2 ° C / 60% HR ± 5% HR ó 30 ° C ± 2 ° C / 65% HR ± 5% de humedad relativa. ** Si 30 ° C ± 2 ° C / 65% HR ± 5% HR es la condición a largo plazo, no hay una condición intermedia.

Si se llevan a cabo estudios a largo plazo a 25° C ± 2°C/60% HR ± 5% HR y se producen"cambios significativos" en cualquier momento durante las pruebas de 6 meses en las condiciones de almacenamiento acelerado, pruebas adicionales en la condición de almacenamiento intermedio deben ser llevadas a cabo y evaluados según criterios de cambio significativo. Pruebas en las condiciones de almacenamiento intermedio deberían incluir todas las pruebas, a menos que justifique lo contrario. La aplicación inicial debe incluir un mínimo de datos de 6 meses de un estudio de 12 meses en la condición de almacenamiento intermedio. "Cambios significativos" de una sustancia fármaco se definen como el incumplimiento de su especificación.

2.1.7.2. Sustancias farmacológicas destinadas para el almacenamiento en el refriger  ador. Estudios. Condiciones de Período de tiempo mínimo almacenamiento. cubierto por los datos de envío  A largo plazo. 12 meses. 5°C ± 3°C  Acelerado.

25°C ± 2°C/60% RH ± 5% 6 meses. RH

Los datos de almacenamiento refrigerado deben ser evaluados de acuerdo a la sección de evaluación de esta guía, excepto donde se indique explícitamente a continuación. Si se produce un cambio significativo de pruebas entre 3 y 6 meses en las condiciones de almacenamiento acelerado, el período de repetición de la prueba propuesta debe basarse en los datos disponibles en tiempo real en las condiciones de almacenamiento a largo plazo. Si se produce un cambio significativo dentro de las pruebas de los primeros 3 meses en las condiciones de almacenamiento acelerado, un análisis se debe proporcionar a abordar el efecto de excursiones a corto plazo fuera de la condición de almacenamiento de etiquetas, por ejemplo, durante el transporte o la manipulación. Esta discusión se puede apoyar, en su caso, mediante más ensayos en un solo lote de la sustancia farmacológica por un período de menos de 3 meses, pero con pruebas más frecuentes de lo habitual. Se considera innecesario continuar para probar una sustancia farmacéutica a través de 6 meses, cuando se ha producido un cambio significativo en los primeros 3 meses. 2.1.7.3. Sustancias fármaco destinado para el almacenamiento en un congelador. Estudio. A largo plazo.

Condición almacenamiento. 20 °C± 5°C

de

Período de tiempo mínimo cubierto por los datos de envío 12 meses.

Para las sustancias de fármacos destinados para el almacenamiento en un congelador, el período de repetición de la prueba debe basarse en los datos en tiempo real obtenidos en la condición de almacenamiento a largo plazo. En ausencia de una condición de almacenamiento acelerado para sustancias farmacéuticas destinadas a ser almacenado en un congelador, la prueba en un solo lote a una temperatura elevada (por ejemplo, 5 ° C ± 3 ° C o 25 ° C ± 2 ° C) para una adecuado período de tiempo debe llevarse a cabo para hacer frente a los efectos de excursiones a corto plazo fuera de la condición de almacenamiento etiqueta propuesta, por ejemplo, durante el transporte o la manipulación. 2.1.7.4. Sustancias fármaco destinado para el almacenamiento por debajo de -20 ° C Sustancias fármaco destinado para el almacenamiento por debajo de -20 ° C deben ser tratados en una base de caso por caso.

2.1.8. Compromiso de estabilidad Cuando los datos disponibles de estabilidad a largo plazo sobre los lotes principales no cubren el periodo de repetición de la prueba propuesta otorgado en el momento de su aprobación, se debe hacer un compromiso de continuar los estudios de estabilidad posteriores a la aprobación con el fin de establecer firmemente el período de reprueba. Cuando la presentación incluye los datos de estabilidad a largo plazo en tres lotes de producción que cubren el período de re-prueba propuesta, un compromiso posterior a la aprobación se considera innecesaria. De lo contrario, uno de los siguientes compromisos debe hacerse: 1. Si la presentación incluye datos de los estudios de estabilidad de al menos tres lotes de producción, se debe hacer un compromiso para continuar con estos estudios a través del periodo de repetición de la prueba propuesta. 2. Si la presentación incluye datos de los estudios de estabilidad en menos de tres lotes de producción, se debe hacer un compromiso de continuar estos estudios a través del periodo de repetición de la prueba propuesta y colocar los lotes de producción adicionales, para un total de al menos tres, de largo estudios de estabilidad a largo plazo a través del periodo de repetición de la prueba propuesta. 3. Si la presentación no incluye los datos de estabilidad en los lotes de producción, se debe hacer un compromiso para colocar los tres primeros lotes de producción en los estudios de estabilidad a largo plazo a través del periodo de repetición de la prueba propuesta. El protocolo de estabilidad utilizada para estudios a largo plazo para el compromiso de estabilidad debe ser el mismo que el de los lotes principales, a menos que de otra manera científicamente justificada. 2.1.9. Evaluación El propósito del estudio de estabilidad es establecer, sobre la base de pruebas de un mínimo de tres lotes de la sustancia farmacológica y evaluación de la información sobre estabilidad (incluyendo, en su caso, los resultados de la física, química, y las pruebas microbiológicas biológicos), un re período aplicable a todos los futuros lotes de la sustancia estupefaciente fabricado, en circunstancias similares de prueba. El grado de variabilidad de los lotes individuales afecta la confianza de que un futuro lote de producción se mantendrá dentro de las especificaciones durante todo el período de re-test asignado. Los datos pueden mostrar tan poca degradación y tan poca variabilidad que es evidente al observar los datos que se concederá el período de re-test solicitado. Bajo estas circunstancias, es normalmente innecesario para ir a través del análisis estadístico formal; proporcionando una justificación de la omisión debe ser suficiente. Un enfoque para el análisis de los datos en un atributo cuantitativo que se espera que cambie con el tiempo es para determinar el momento en que el límite de confianza unilateral del 95% para la curva media se cruza con el criterio de aceptación. Si el análisis muestra que la variabilidad lote a lote es pequeño, es ventajoso combinar los datos en

una estimación global. Esto se puede hacer por primera pruebas estadísticas adecuado se aplican (por ejemplo, los valores de p para el nivel de significación de rechazo de más de 0,25) a las pendientes de las líneas de regresión e intercepciones de tiempo cero para los lotes individuales. Si no es apropiado combinar los datos de varios lotes, el periodo de repetición de la prueba global debe basarse en el tiempo mínimo de un lote se puede esperar que permanecer dentro de la aceptación.