1. HKSA (Q (QSAR) Analisis Analisis Hubungan Hubungan Kuantitatif Kuantitatif Struktu Struktu r-Aktivita r-Aktivitass (HKSA) (HKSA) merupakan merupakan salah satu aplikasi dari kimia komputasi dan uga bagian !ang dipelaari dalam bidang kimia medisinal. "engan metoda analisis HKSA# sen!a$a !ang akan disintesis dapat didesain terlebih dahulu berdasarkan hubungan antara sifat-sifat kimia serta fisik molekul dengan aktivitas biologisn!a# dengan menggunakan hubungan tersebut# aktivitas teoritik suatu sen!a$a baru dapat diprediksi# dan dengan demikian fokus riset dapat dipersempit# bia!a dan $aktu pun dapat dihemat. (Kubin!i# 1%%&) 'erdasarkan pada parameter !ang digunakan# analisa HKSA digolongkan dalam & metode# !aitu# metode ree-ilson# metode Hans*h dan metode & dimensi (+omparative ,ole*ular ,ole*ular ield Anal!sis Anal!sis (+o,A) (+o,A)). ). ,etode ,etode analisis analisis ree-ilso ree-ilson n merupakan merupakan prosedur prosedur alternatif dari analisis analisis Hans*h (ree and ilson# 1%). ,etode Hans*h berkembang dari pemikiran bah$a interaksi sen!a$a dengan reseptor teradi karena adan!a efek ga!aga!a intermolekular seperti interaksi hidrofobik# interaksi polar# interaksi elektrostatik dan efek sterik sen!a$a. Analisis HKSA-&" dikembangkan sebagai antisipasi permasalahan !ang terdapat pada metode Hansh# !aitu sen!a$a-sen!a$a enantiomer !ang memiliki kuantitas sifat fisikokimia !ang sama# tetapi memiliki aktivitas biologis berbeda (Ridhatul# /01&). /. R2RS R2RS33 4353 4353R R "A5 565 4353R 4353R a. Regre egresi si lin linier ier 7uuan analisa regresi adalah untuk membuat perkiraan (prediksi) nilai suatu variabel bebas dengan variabel terikat (Sutanto. /011). Regresi linier merupakan persamaan !ang melibatkan dua variabel bebas dan terikat. ,etode analisa regresi dibagi menadi dua !aitu analisa regresi linier dan analisa regresi non linier. Analisa regresi linier bila dilihat dari umlah variabel bebas !ang digunakan# terbagi menadi dua !aitu analisa regresi linier tunggal !ang menggunakan satu variabel bebas dan analisa analisa regresi regresi multi multi linier linier ( ,ultili ,ultilinie nierr Regresi Regresion on ) !ang !ang menggu menggunak nakan an lebih lebih dari dari satu variabel bebas. 8erhitungan regresi linier digunakan untuk men*ari hubungan antara aktivitas biologis dengan satu parameter kimia fisika atau lebih. bentuk persamaan untuk regresi multilinier !ang menggunakan dua dan tiga parameter adalah sebagai berikut9 : ; a<1 = b).
b. Regresi non linier "3,6"?4. &. A5A43SA S7A73S73K HKSA ,6"4 4R HA5S+H Hans*h (1%&)# mengemukakan suatu konsep bah$a hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis (log 1@+) suatu turunan sen!a$a dapat din!atakan se*ara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat kimia-fisika dari substituent !aitu parameter hidrofobik ()# elektronik (B) dan sterik (s). ,odel pendekatan ini disebut uga dengan model hubungan energi bebas linier (linier free energ! relationship ; 4R) atau pendeakatan ekstra termodinamika. 8endekatan ini menggunakan dasar persamaan Hammet !ang didapat dari ke*epatan hidrolisis turunan asam benCoat (Sis$andono# /00>). Adapun persamaan regresi linier dari model 4R tersebut adalah 9 8roses interaksi obat-reseptor sangat dipengaruhi oleh ikatan kimia# kerapatan elektron# ukuran molekul# dan efek sterokimia. "alam hubungan struktur dan aktivitas# ketiga parameter tersebut dilibatkan# terutama parameter eketronik dan sterik . 8ARA,7R H3"R66'3K# 4K7R653K "A5 S7R3K. a. 8arameter hidrofobik 8arameter hidrofobik (lipofilik) !ang sering digunakan dalam HKSA antara lain adalah logaritma koefisien partisi (log 8)# tetapan Hans*h# tetapan fragmentasi f Rekker,annhold dan tetapan kromatografi Rm (Sis$andono# /00>). Koefisien partisi oktanol@air !ang din!atakan dalam log 8 merupakan standar kuantitas untuk menentukan sifat hidrofobik@hidrofilik suatu molekul. 8arameter hidrofobik@hidrofilik adalah sifat !ang sangat penting dalam aplikasi biomedis (KatritCk! et al.# 1%%). Koefisien partisi atau log 8 dapat diartikan sebagai perbandingan konsetrasi suatu sen!a$a dalam oktanol dan air. Selain log 8 terdapat uga parameter hidrofobik !ang sering digunakan# !aitu koefisien distribusi atau 4og ". Koefisien distribusi adalah perbandingan konsentrasi dari seluruh enis sen!a$a dalam oktanol dan air. 'erdasarkan reaksi disosiasi asam-basa# konsep koefisien partisi digunakan untuk sen!a$a bersifat kationik# anioni*# dan netral (+hemADon# /01) b. 8arameter lektronik Ada tiga enis sifat elektronik !ang digunakan dalam HKSA model 4R Hans*h# !aitu9 1) 8engaruh berbagai substituent terhadap reaktivitas bagian molekul !ang tidak mengalami perubahan. 8enetapann!a menggunakan perhitungan orbital molekul# *ontoh 9 tetapan B Hammet
/) Sifat elektronik !ang berkaitan dengan tetapan ionisasi (pKa) dan berhubungan bentuk terionkan dan tak terionkan dari suatu sen!a$a pada pH tertentu. 8enetapann!a menggunakan persamaan Handerson-Hasselba*h. &) Sifat oksidasi-reduksi atau reaktivitas sen!a$a. 8enetapann!a
menggunakan
perhitungan mekanika kuantum dari energi orbital (Sis$andono# /00>). nergi H6,6 (Highest 6**upied ,ole*ular 6rbital) dan energi 4?,6 (4o$est ?no**upied ,ole*ular 6rbital) merupakan deskriptor !ang sangat populer dalam kimia kuantum. 6rbital-orbital ini memainkan peran !ang sangat penting dalam menentukan berbagai reaksi kimia dan dalam penentuan *elah pita elektronik. nergi H6,6 berhubungan langsung dengan potensial ionisasi dan sifat kerentanan molekul dalam pen!erangan terhadap elektrofil (KatritCk! et al# 1%%). Sedangkan energi 4?,6 berhubungan langsung dengan afinitas elektron dan sifat kerentanan molekul dalam pen!erangan terhadap nukleofil. Selisih antara energi H6,6 dan 4?,6 (*elah H6,64?,6) penting dalam penentuan ukuran stabilitas molekul. ,olekul dengan *elah H6,64?,6 !ang besar berarti molekul tersebut memiliki stabilitas !ang tinggi# sehingga memiliki reaktivitas !ang rendah dalam reaksi-reaksi kimia. +elah ini uga digunakan pada perkiraan energi eksitasi terendah molekul (KatritCk! et al.# 1%%). *. 8arameter sterik 7etapan sterik substituent dapat diukur berdasarkan sifat meruah gugus-gugus dan efek gugus pada kontak obat dengan sisi reseptor !ang berdekatan (Sis$andono# /00>). 8arameter sterik !ang sering digunakan para kimia$an dalam setiap kasus adalah indeks topologi untuk melakukan evaluasi terhadap toksisitas dan untuk memprediksi aktivitas biologi. Hal ini karena indeks topologi mena$arkan *ara !ang mudah dalam pengukuran *abang molekul# bentuk# ukuran# siklisitas# simetri# sentrisitas# dan kompleksitas ("evillers# 1%%E). 3ndeks topologi menelaskan bah$a suatu struktur kimia# disebut sebagai grafik kimia# !aitu suatu model kimia !ang digunakan untuk menelaskan sifat interaksi antara ob!ek-ob!ek kimia (atom# ikatan# gugusan atom# molekul# pasangan molekul# dan sebagain!a). Salah satu enis indeks topologi !ang ada adalah indeks harar!# 3ndeks Harar! !ang din!atakan dengan H diturunkan dari hubungan timbal balik (resiprokal) matriks arak dan dari seumlah sifat-sifat !ang menarik. 3ndeks ini berdasarkan pada dugaan para kimia$an bah$a situs-situs !ang terletak berauhan dalam suatu struktur seharusn!a memiliki pengaruh !ang lebih ke*il antara satu dengan lainn!a daripada situs-situs !ang letakn!a berdekatan (atimah# /00>).
3ndeks Randi* atau indeks konektivitas molekular Randi* sangat mirip dengan indeks Fagreb# namun lebih dapat diterima dan digunakan se*ara luas. Se*ara matematis dituliskan pada persamaan9 Sesuai dengan definisi !ang diberikan# maka semakin rapat grafik# maka akan semakin rendah harga G (atimah# /00>). Selain itu des*riptor parameter sterik !ang biasa digunakan adalah Refraksi molar (molar refra*tion ; ,R) Refraksi molar dihitung melalui persamaan 4orenC-4orenC sebagai berikut9 ,R ; (n/-1) D ', @ (n/-1) D d n 9 indeks refraksi d 9 kerapatan (densit!) (Sis$andono# /00>).
