BOLESTI ŽLIJEZDA SA UNUTRAŠNJIM UNUTRAŠNJI M LUČENJEM, ISHRANE I METABOLIZMA • Diabetes mellitus • Hipertireoza i hipotireoza • Hiperlipoproteinemije
Bolesti žlijezda sa unutrašnjim lučenjem, ishrane i metabolizma
HIPERLIPOPROTEINEMIJE
Sadržaj Deinicija ..................................................................................................................................................
5
Metabolički aspekti............................................................................................................................
5
Klasiikacija hiperlipoproteinemija ...........................................................................................
7
Istorija bolesti .......................................................................................................................................
9
Fizikalni pregled ..................................................................................................................................
9
Pretrage ...................................................................................................................................................
10
Liječenje ...................................................................................................................................................
11
Plan tretmana za pacijente s hiperlipoproteinemijom ....................................................
12
Indikacije za upućivanje specijalisti..........................................................................................
21
Dobro je znati ........................................................................................................................................
21
Klasiikacija preporuka ...................................................................................................................
22
Literatura ................................................................................................................................................
23
HIPERLIPOPROTEINEMIJE
3
4
KLINIČKI VODIČ
Hiperlipoproteinemije E78
Disordines metabolismi lipoproteini et lipidaemiae alii Poremećaji metabolizma masti i drugi poremećaji masti u krvi
Denicija Hiperlipoproteinemije se deinišu kao povećan sadržaj pojedinih lipoproteina u krvi. U praksi se sreće i pojam dislipoproteinemija koji ukazuje na poremećaj u lipidnom proilu, iako ukupan sadržaj lipida može biti povećan, normalan ili smanjen.
Metabolički aspekti Glavne frakcije lipida u krvi su: • Holesterol (slobodni i esteriikovani), • Trigliceridi, • Fosfolipidi i • Masne kiseline. Masne kiseline nalaze se najvećim dijelom vezane u sastavu složenih lipida (estara holesterola, triglicerida i fosfolipida), a samo 5% je prisutno u nevezanom obliku u krvi, kao slobodne masne kiseline. Prema prisustvu dvostrukih veza dijele se na: • Nezasićene (mono- i polizasićene) • Zasićene, Prema dužini lanca na: • Kratke, • Srednje i • Dugačke. Neke od masnih kiselina ljudski organizam nije u stanju da sintetiše pa se moraju unositi hranom (esencijalne masne kiseline). Holesterol se nalazi kao neophodni sastavni dio svih ćelija organizma. • Oko 2/3 holesterola nastaje endogenom sintezom (800-900 mg/dan, koja se vrši uglavnom noću). • Svega 1/3 se unosi hranom (150-300 mg/dan). • Holesterol se isključivo nalazi u namirnicama životinjskog porijekla. Apolipoproteini su polipeptidni lanci ili glikoproteini. Postoji 9 vrsta apolipoproteina (apoA, apoB, apoC, apoD, apoE, apoF, apoG, apoH i apo a), a neki od njih su zastupljeni sa više podklasa. HIPERLIPOPROTEINEMIJE
5
Na osnovu elektroforezne pokretljivosti lipoproteini se dijele na 4 grupe: • Hilomikroni, • Prebeta-lipoproteini, • Beta-lipoproteini i • Alfa-lipoproteini. Metodom ultracentrifugiranja zasnovanoj na gustini lipoproteinskih čestica izdvajaju se: • Hilomikroni, • Lipoproteini vrlo male gustine (VLDL), • Lipoproteini male gustine (LDL), • Lipoproteini velike gustine (HDL) i • Lipoproteini vrlo velike gustine (VHDL). Ova podjela najčešće se koristi u kliničkom radu. U metabolizmu lipoproteina ključno mjesto imaju speciični LDL receptori (apo B/E), receptori “čistači”, receptori apoE (koji uklanjaju čestice ostataka lipoproteina) i manje proučeni HDL receptori. Od enzima su ključni lipoproteinska lipaza (na površini endotelnih ćelija kapilara), hepatična lipaza i lecitin-holesterol aciltransferaza. Sistem za transport lipida ima egzogeni put za transport holesterola i triglicerida apsorbovanih u crijevima, i endogeni put za prenošenje holesterola i triglicerida iz jetre i drugih tkiva. Najveći značaj za razumijevanje patogeneze i mogućnosti terapije hiperlipidemija ima prisustvo LDL receptora na membrani ćelija jetre i drugih tkiva. Uloge ovih receptora su sledeće: • Ograničavanje stvaranja LDL čestica i uklanjanje njihovih prekursora (LDL lipoproteina), • Razgradnja LDL čestica povećanim preuzimanjem u ćelije putem endocitoze. Kada se u ćelijama jetre smanji koncentracija holesterola - povećava se sinteza i broj LDL receptora. Kada se u ćelijama jetre nađe višak holesterola - usporava se i smanjuje broj LDL receptora. Kod bolesnika sa visokim holesterolom u krvi broj LDL receptora je smanjen (ili genetski ili zbog ishrane bogate holestrolom). Najvažniji enzim za sintezu endogenog holesterola je HMG CoA reduktaza. Kada se inhibira aktivnost ovog enzima smanjuje se endogena sinteza i nivo holesterola u ćelijama jetre, povećava se broj LDL receptora što dovodi do povećanog uklanjanja LDL holesterola i njegovih prekursora iz krvi i smanjenja ukupnog i LDL holesterola. To je ključni mehanizam djelovanja gotovo svih lijekova za terapiju hipelipidemija, a posebno inhibitora HMG CoA reduktaze. 6
KLINIČKI VODIČ
Klasikacija hiperlipoproteinemija Hiperlipoproteinemije dijelimo na primarne i sekundarne.
1. Primarne hiperlipoproteinemije Prema Frederickson-Levy klasiikaciji, u primarne hiperlipoproteinemije ubrajamo:
Tip I Familijarna hiperhilomikronemija, • Visoki trigliceridi, • Hipolipemici su neeikasni, • Potrebna je striktna dijeta siromašna mastima (< 10% masti), • Opasnost od pankreatitisa. Tip IIa Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija • Nasljeđuje se autozomno dominantno, prevalenca kod heterozigota 1:500, kod homozigota 1:1 000 000, • Povećani LDL sa visokim holesterol estrima, • Rana pojava ateroskleroze, • Karakteristični ksantomi (ahilova tetiva, koljeno; tetive ekstenzora prstiju). Tip IIb Familijarna kombinovana hiperlipidemija • Pojavljuje se u starijim godinama, • Pretjerana proizvodnja apoproteina B (glavni vezujući protein za holesterol i trigliceride) - povećan LDL, VLDL sa visokim estrima holesterola i trigliceridima, • Udružena sa ranim koronarnim i perifernim vaskularnim oboljenjima. Tip III Disbetalipoproteinemija • RIJETKA; • Povećan LDL sa visokim estrima holesterola i triglicerida, Tip IV Familijarna hipertrigliceridemija • Nasljeđuje se autozomno dominantno, • Sreće se kod oko 1% populacije, • Povećan VLDL sa visokim trigliceridima.
HIPERLIPOPROTEINEMIJE
7
Tip V Familijarna hiperhilomikronemija • Povećani hilomikroni i VLDL sa visokim trigliceridima i estrima holesterola, • Opasnost od pankreatitisa.
2. Sekundarne hiperlipoproteinemije Najčešći uzroci sekundarnih hiperlipoprotenemija:
I Oboljenja, metabolički poremećaji i druga stanja: 1. Bolesti bubrega: • Nefrotski sindrom, • Hronična bubrežna insuicijencija, • Stanja posle transplantacije bubrega, 2. Bolesti jetre • Opstruktivne bolesti jetre, • Hepatitis. 3. Endokrine bolesti • Hipopituitarizam, • Akromegalija, • Hipotireoidizam, • Cushingov sindrom. 4. Poremećaji metabolizma • Dijabetes, • Gojaznost, • Glikogenoze, • Giht, • Akutna intermitentna poririja, • Anoreksija nervoza. 5. Imunološke bolesti • Sistemski eritemski lupus, • Monoklonske gamapatije. 6. Ostali uzroci • Graviditet, • Menopauza, 8
KLINIČKI VODIČ
• • • •
Anoreksija nervoza, Bulimija, Navike: neadekvatna ishrana, alkohol, pušenje, kafa, Prolazne: indikovane stresom.
II Lijekovi • Kortikosteroidi, • Imunosupresivni lijekovi (ciklofosfamid), • Oralna kontraceptivna sredstva, • Anabolici, • Blokatori beta adrenegičkih receptora, • Tijazidni diruetici, • Retinoidi (u farmakopeji), • Difenilhidantoin, • Barbiturati, • Cimetidin. III Toksini • Industrijski otrovi (dioksin), • Hidrokarbonati (insekticid DDT).
Istorija bolesti Anamneza se uzima sa obraćanjem posebne pažnje na: Kardiovaskularna oboljenja, Kardiovaskularne faktore rizika, Moguće uzroke sekundarne hipertenzije. Porodična anamneza sa posebnim osvrtom na kardiovaskularna oboljenja i hiperlipidemiju.
Fizikalni pregled • • • • • •
Težina, indeks mase tijela (BMI), Obim struka, Krvni pritisak (srednja vrijednost od tri uzastopna mjerenja), Auskultacija srca, Periferne pulsacije, Lipidni depoziti – ksantomi (u Ahilovim tetivama) i ksantelazme (oko očiju). HIPERLIPOPROTEINEMIJE
9
Pretrage Laboratorijski testovi • Lipidni i lipoproteinski status (LDL i HDL holesterol, ukupni holesterol, trigliceridi), • Obavezno naglasiti da kod određivanja triglicerida bolesnici ne treba da uzimaju hranu 12 časova prije pregleda, • Početnoj dijagnozi moraju da prethode 2 do 3 mjerenja lipidnog statusa u periodu od 4 do 6 mjeseci, • Na osnovu dobijenih vrijednosti izračunava se indeks ateroskleroze (odnos LDL/HDL holesterol) ili neki drugi odnosi koji ukazuju na aterogeni potencijal sastava lipoproteina neke osobe. LDL se može direktno izmjeriti, ali se obično izračunava Friedwald-ovom formulom: U mmol/l: LDL hol. = ukupni holesterol – HDL holesterol – (0,45xTG). U mg/dl: LDL hol. = ukupni holesterol – HDL holesterol – (0,2xTG). Izračunavanje je validno samo kad su koncentracije triglicerida manje od približno 4,5 mmol/l (400 mg/dl). To je zato što se odnos triglicerida i holesterola u lipoproteinima koji nose trigliceride (VLDL i hilomikroni) progresivno povećava kako hipertrigliceridemija postaje ozbiljnija. Ciljna vrijednost serumskog LDL holesterola je 3 mmol/l (idealno ispod 2,5 mmol/l).
Vrijednosti lipida Klasiikuju se na sljedeći način: POŽELJNE VRIJEDNOSTI
TG<1,7 mmol/l, HDL>1 mmol/l kod muškaraca, HDL>1,2,mmol/l kod žena, LDL<3,4 mmol/l kod muškaraca, LDL<3,0 mmol/l kod žena.
GRANIČNE VRIJEDNOSTI
TG = 1,7-2,3 mmol/l, HDL= 1 mmol/l kod muškaraca, 1,2 mmol/l kod žena, LDL = 3,4-4,1 mmol/l uz prisutna manje od dva faktora rizika.
POVEĆANE VRIJEDNOSTI
TG>2,3 mmol/l, HDL<1 mmol/l kod muškaraca,<1,2mmol/l kod žena LDL>4,1 mmol/l, uz prisutna oboljenja krvnih sudova ili dva i više faktora rizika.
DOPUNSKI FAKTORI
Predstavljaju odnos između ukupnog holesterola i HDL.
10
KLINIČKI VODIČ
Cilj je da se ovaj odnos održi ispod 5:1.
Optimalni odnos je 3,5:1.
Ostale pretrage Ultrazvučni pregled abdomena (hepatosplenomegalija), Funduskopija (lipemija retinalis, retinopatija).
Liječenje Cilj liječenja Stepen dokaza Ib
Smanjiti rizik od kardiovaskularnih oboljenja Prevenirati nastanak pankreatitisa kod bolesnika sa ozbiljnom hipertrigliceridemijom
Nivo preporuke A
Hiperlipidemija je faktor rizika za ubrzanu aterosklerozu krvnih sudova. To je glavni faktor rizika za koronarnu bolest, cerebrovaskularnu bolest i oboljenja perifernih arterija. Istovremeno je i glavni faktor rizika koji se može modiikovati. Preporuke praćenja opšte populacije pacijenata za povećane vrijednosti lipida u krvi su sljedeće: • Svakih pet godina za muškarce od 35 do 64 godine, • Svakih pet godina za žene između 45 i 65 godina. Praćenje vrijednosti lipida za osobe ispod 35 godina i preko 65 godina treba vršiti za onu populaciju koja ima i druge faktore rizika za krvne sudove i to: • Dokumentovana istorija preranih oboljenja krvnih sudova (ispod 50 godina kod muškaraca i ispod 65 godina kod žena), • Pušački status, • Hipertenzija, • Dijabetes. Pored osoba sa visokim rizikom, indikovano je i kod bliskih rođaka osoba sa značajno povišenim nivoom serumskog holesterola. Ne preporučuje se kod asimptomatskih starijih i djece.
Prioriteti za prevenciju koronarnih oboljenja Među prioritetima za prevenciju koronarnih oboljenja u prvom redu nalaze se: • Pacijenti sa utvrđenim koronarnim ili nekim drugim aterosklerotičnim oboljenjem, • ”Zdravi” pojedinci kod kojih postoji visok rizik (> 5%) za nastanak koronarne bolesti ili nekog drugog aterosklerotičnog oboljenja određen SCORE HIPERLIPOPROTEINEMIJE 11
tablicama za utvrđivanje ukupnog fatalnog kardiovaskularnog rizika, te zbog kombinacije faktora rizika uključujući pušenje, visok krvni pritisak, lipide (povećan ukupan holesterol i lipoproteini niske gustoće (LDL-holesterol), nizak nivo lipoproteina visoke gustoće (HDL-holesterol) i povećani trigliceridi), povišen nivo šećera u krvi, porodična istorija ranih koronarnih oboljenja, ili slučajevi sa ozbiljnom hiperholesterolemijom ili drugim oblicima dislipidemije, hipertenzije ili dijabetesa.
Ciljevi prevencije koronarnih oboljenja • Smanjiti rizik od pojave glavnog koronarnog ili nekog drugog aterosklerotičnog oboljenja, te time smanjiti pojavu rane nesposobnosti i mortaliteta i produžiti život. • Najintenzivniji tretman povećanih masnoća rezervisan je za pacijente sa najvećim rizikom za oboljenja krvnih sudova, a to su: 1. Pacijenti sa dokumentovanom istorijom koronarne bolesti, cerebrovaskularnog oboljenja ili perifernog vaskularnog oboljenja, 2. Pacijenti sa dokumentovanom istorijom dijabetesa ili hipertenzije, 3. Pacijenti sa dva ili više faktora rizika za vaskularna oboljenja, 4. Pacijenti sa LDL holesterolom iznad 3 mmol/l, 5. Pacijenti sa povećanim vrijednostima triglicerida, niskim vrijednostima HDL holesterola, 6. Pušači.
Plan tretmana za pacijente s hiperlipoproteinemijom Terapija povećanih lipida bazira se na takozvanom “stepenastom” modelu. Ovo uključuje ispravnu klasiikaciju povećanih lipida i faktora rizika kod pacijenata, zatim započinje tretman odgovarajućom dijetom i prelazak na agresivniji tretman pojedinačnim ili kombinovanim lijekovima, ako je to potrebno. Pacijenti koji do tada nisu pokušavali da promijene način ishrane ili koji nemaju veliki rizik za oboljenja krvnih sudova započinju fazom I dijete i savjetuje se da pređu na fazu II dijete samo onda ako njihove vrijednosti lipida u krvi ne dostignu željeni cilj. Pacijenti koji se klasiikuju kao osobe sa velikim rizikom direktno se usmjeravaju u fazu II dijete.
12
KLINIČKI VODIČ
Nemedikamentna terapija Stepen dokaza IIb
Dijeta Dijetetske mjere u liječenju hiperlipoproteinemija: Smanjenje ukupnog unosa masti, Smanjenje unosa zasićenih masnih kiselina i njihova zamjena nezasićenim masnim kiselinama (mono i polinezasićene) cis konguracije , Smanjenje unosa holesterola ispod 300 mg/dan, odnosno 200 mg na dan u težim slučajevima, Smanjenje unosa ugljenih hidrata, posebno mono i disaharida, Povećanje unosa dijetetskih biljnih vlakana, Povećanje unosa proteina biljnog porijekla, Povećanje unosa antioksidanasa, Smanjenje ukupnog energetskog unosa kod gojaznih osoba, Zabrana ili značajno ograničenje unosa alkohola.
Nivo preporuke B
1
Pacijentu treba pružiti informacije o modiikaciji ishrane, izičkoj aktivnosti i redukciji faktora rizika. Osnovni principi dijetetske ishrane Ukupne masti Zasićene Mononezasićene m.k. Polinezasićene m.k. Holesterol Ugljeni hidrati Proteini Biljna vlakna
25-30% do 10% 10-15% 7-8% ispod 300 mg 50-60% 15-20% 30-35%
Faza I dijete: • Masti treba da čine < 30% ukupne energetske vrijednosti, od toga <8-10% zasićene masti, a 20% nezasićene i biljne masnoće, • < 300 mg holesterola dnevno, • Mnogo rastvorljivih vlakana; > 20 g/1000 kcal (30-35%). Masne kiseline cis koniguracije su prirod ne masne kiseline
1
HIPERLIPOPROTEINEMIJE 13
Faza II dijete: • Dijeta se obično sastoji od < 30% masti, sa < 7% zasićenih masti, • Manje od od 200 mg holesterola dnevno.
Praktični savjeti pacijentu: • Smanjiti mliječne masnoće, preporučiti upotrebu nemasnog ili kiselog mlijeka, • Upotrebljavati biljni i dijetni margarin, • Preporučuje se upotreba nemasnog mesa, ribe, piletine bez kožice, nemasnih kobasica, • Izbjegavati hranu bogatu holesterolom, kao što su masni mesni i mliječni proizvodi, unutrašnji organi, žumance jajeta, • Povećati unos biljnih vlakana i to: povrće, korjenaste biljke, mahunarke, voće i integralne žitarice, • Izbjegavati margarin zbog sadržaja trans-masnih kiselina2, koji imaju izraziti aterogeni efekat. • Preporučuje se smanjen unos trans oblika masnih kiselina na manje od 5 grama dnevno (margarin, prerađena ulja i meso preživara), • Prihvatljivo je maslinovo, suncokretovo, sojino i kukuruzno ulje, • Izbjegavati kuvanu kafu, preporučuje se upotreba ilter-kafe, • Pošto je smanjen energetski unos putem masnoća, zamijeniti ga ugljenim hidratima (krompir, žitarice, riža, tjestenina, voće, povrće), • Ukoliko je potrebno, smanjiti težinu niskokaloričnom dijetom i vježbanjem. Stepen dokaza
Fizička aktivnost
Nivo preporuke
IIb
Na osnovu rezultata brojnih referentnih istraživanja i preporuka, koje su iz njih proistekle, zička aktivnost smatra se jednom od vodećih nefarmakoloških mjera u redukciji ukupnog kardio-metaboličkog rizika
B
Da bi se primijenila kao terapijska mjera, izička aktivnost treba da je individualno propisana, redovna i umjerena, usklađena sa zdravstvenim stanjem pacijenta, njegovim ličnim ainitetima i postavljenim ciljevima, uz posebno uvažavanje prethodnih ispitivanja (test izičkim opterećenjem, traganjem za vaskularnim i neurološkim komplikacijama), kako bi se izbjegli Trans-masne kiseline se nalaze u rainisanim biljnim uljima, margarinu, prženoj i na masnoći pečenoj hrani. 2
14
KLINIČKI VODIČ
potencijalni rizici (kardiovaskularni, mikrovaskularni, metabolički, muskulo-skeletni, traumatski). Fizička aktivnost se primjenjuje uz dijetu, u smislu nemedikamentnog liječenja hiperlipidemija. Ona podrazumijeva da postoji prag izičke aktivnosti i da se povoljni efekti (snižavanje vrijednosti TG, i VLDL, povećanje vrijednosti HDL, povećanje apo A-I) postižu tek kad se ovaj prag premaši. Treba znati da izička aktivnost obično neće smanjiti LDL holesterol ukoliko se istovremeno ne primijeni i odgovarajuća dijeta. Fizička aktivnost mora biti stalna, intenzivna, i dugotrajna. Poželjna je kombinacija aerobnih i anaerobnih aktivnosti, pri čemu se prednost daje aerobnim aktivnostima (brzo pješačenje, vožnja bicikla, plivanje i drugo). Vježbanje treba početi kratkim zagrijavanjem 5-10 min, treningom 30-40 min i na kraju hlađenjem u trajanju od 5-10 minuta. Preporučuje se vježbanje bar 3-5 puta nedeljno, a po mogućnosti svakodnevno u trajanju od bar 20-60 min. Fizička aktivnost treba da bude redovna, te da postane integralno obilježje životnog stila, doživotno, svake osobe sa prisutnim kardiometaboličkim rizikom, u cilju prevencije obolijevanja, ali i kod već oboljelih osoba, u cilju prevencije potencijalnih komplikacija bolesti. Nivo opterećenja je individualno određen, a odgovara vrijednosti od 55-90% maksimalne srčane frekvencije i energetskoj potrošnji bar 700–2000 kcal dnevno. Program redovne izičke aktivnosti, barem u početnim fazama, poželjno je realizovati pod kontrolom stručnog lica uz odgovarajuće praćenje i evidentiranje. Kod osoba sa oboljenjem kardiovaskularnog sistema i starijih osoba, vježbanje se prilagođava stanju kardiovaskularnog sistema, pa se prije vježbanja testom izičkog opterećenja utvrđuje stanje ovog sistema. Preporučena, bezbjedna, srčana frekvencija za vrijeme izičkog vježbanja iznosi maksimalno 75% srčane frekvencije dostignute na kraju testa izičkog opterećenja.
Medikamentna terapija
3
Ukoliko maksimalna terapija dijetom ne vrati vrijednosti lipida na željeni nivo, pacijenti postaju kandidati za terapiju lijekovima. Preporuke za primjenu lijekova baziraju se na prisustvu faktora rizika i vrijednostima holesterola: Fabrički nazivi lijekova navedeni su u “Registru lijekova Republike Srpske sa osnovama farmakotera pije“. 3
HIPERLIPOPROTEINEMIJE 15
Za identiikaciju rizičnih grupa treba koristiti tablice za određivanje apsolutnog fatalnog rizika za KVB (SCORE): APSOLUTNI FATALNI RIZIK (SCORE)
UKUPNI HOLESTEROL
LDL MJERE HOLESTEROL
<5%
>5 mmol/l
>3 mmol/l
Promjena načina života, Cilj: Da se smanji holesterol <5 mmol/l i LDL<3 mmol/l, Praćenje minimum 5 godina.
≥5%
> 5 mmol/l
> 3 mmol/l
Mjeriti HDL, trigliceride, LDL, Promjena načina života 3 mjeseca, pa ponoviti mjerenja i SCORE rizik.
>5%
< 5 mmol/l
< 3 mmol/l
Nemedikamentni tretman, Praćenje jednom godišnje.
≥5%
< 5 mmol/l
< 3 mmol/l
Medikamentni tretman, Cilj: - ukupni hol. < 4,5 mmol/l, LDL-C < 2,5 mmol/l.
≥5%
> 5 mmol/l
> 3 mmol/l
Nemediakmentni tretman. Uvesti medikamentnu terapiju.
Osobe sa arteriosklerotskim promjenama i osobe sa dijabetesom čine najznačajniju ciljnu grupu. • Pacijenti sa dijabetesom – cilj: • totalni holesterol < 4,5 mmol/l ili < 4 mmol/l, ako je izvodljivo, • LDL holesterol < 2,5 mmol/l ili < 2 mmol/l, ako je izvodljivo. • Pacijenti sa koronarnom bolešću: • Ako LDL ostaje 2,5 mmol/l nakon maksimalne dijete, razmišljati o terapiji lijekovima. Ukoliko se radi o sekundarnoj hiperholesterolemiji, treba liječiti primarnu bolest. Ako to nije moguće, liječenju se pristupa kao da pacijent ima primarnu hiperholesterolemiju.
Statini (Inhibitori HMG CoA reduktaze) Stepen dokaza Ia 16
Najvažnija grupa antihiperlipemičkih lijekova koji smanjuju obolijevanje i umiranje od kardiovaskularnih bolesti.
KLINIČKI VODIČ
Nivo preporuke A
Lijek izbora osim kad je glavni popremećaj hipertrigliceridemija u kombinaciji sa niskim HDL-holesterolom. Osnovno dejstvo ovih lijekova je: • Inhibicija HMG-CoA reduktaze što rezultira inhibicijom sinteze, holesterola (LDL-H) kao i smanjenjem broja LDL partikula, (30-40%), • Umjereno povisuju HDL-H, (5-15%), • Dovode do sniženja nivoa triglicerida, (10-30%), • Mijenjajući odnos holesterola i holesterol estara unutar hepatocita, statini povećavaju uklanjanje LDL i LDL čestica i smanjuju produkciju VLDL i LDL-a. Uticaj na sniženje LDL-H je sa kliničkog stanovišta najznačajniji efekat ovih lijekova, ali su pokazani i drugi, nelipidski (pleotropni) efekti statina, kao što su: • Antiinlamatorno dejstvo, • Modulacija proliferacije glatkih mišićnih ćelija arterijskog zida, • Smanjenje agregabilnosti trombocita i • Podsticaj ibrinolize.
Neželjena dejstva statina su rijetka, a najznačajnija su pojava rabdomiolize i još rjeđa pojava miozitisa u slučaju interakcije sa npr. eritromicinom. Ove pojave su izuzetno rijetke, ali treba imati u vidu da bol u mišićima ramena i vrata prilikom primjene ovih lijekova zahtijeva istovremen prekid terapije. Takođe, u toku terapije statinima može doći do prolaznog povišenja jetrenih enzima i kreatin kinaze. Kontrola ovih enzima obavlja se 6-12 nedjelja od početka terapije, a najkas nije nakon 6 mjeseci. Kontinuirani porast hepatičnih enzima i povećanje nivoa kreatin kinaze preko 3 puta u odnosu na normalne vrijednosti, predstavlja indikaciju za prekid terapije. Najčešće se koriste kao monoterapija. Na osnovu rezultata velikih kliničkih studija pokazalo se da bi ovi lijekovi trebali da budu prva terapijska linija u liječenju pacijenata sa ateroskleroznim promjenama na krvnim sudovima. U slučaju vrlo visokih vrijednosti LDL-H statini se mogu kombinovati sa holestiraminom i holestipolom (derivati žučnih kiselina), ali ovu kombinovanu terapiju ne treba primjenjivati u uslovima povišenih triglicerida, jer može nastati pogoršanje hipertrigliceridemije. U tom smislu kombinovana terapija statinima sa ibratima može biti korisna, ali treba biti oprezan zbog mogućnosti pojave češćih neželjenih dejstava, kao što je rabdomioliza, pa je većina autora i ne preporučuje. HIPERLIPOPROTEINEMIJE 17
Doze: lovastatin
20 mg/dan;
simvastatin
10-80 mg/dan;
pravastatin
10-40 mg/dan;
uvastatin
20 mg/dan;
atorvastatin
10-80 mg/dan.
Derivati žučnih kiselina (rezini, anjonske smole) Predstavnici ove grupe lijekova, holestiramin i holestipol, smanjuju povišene vrijednosti LDL holesterola i umjereno povećavaju HDL holesterol. Djeluju tako da absorbuju žučne kiseline u tankom crijevu, sprečavaju njihovu reapsorpciju i povećavaju izlučivanje putem fecesa Spadaju u veoma sigurne lijekove i jedini su hipolipemici koji se sa sigurnošću mogu davati dijeci (> 2 godine), trudnicama i dojiljama. Mogu uticati na resorpciju nekih lijekova (digoxin, thyroxin, varfarin. tijazidni diuretic i), tako da te lijekove treba uzimati najmanje jedan sat prije ili 4 sata poslije rezina. Doze: 10-30 g/dan.
Nikotinska kiselina Niacin je vitamin B, koji u visokim dozama smanjuje trigliceride i LDL, a podiže HDL. Takođe smanjuje i hepatičku sintezu i sekreciju VLDL. U svijetu se nikotinska kiselina veoma rijetko koristi kao monoterapija, već uglavnom kao kombinovana terapija zato što je neželjena dejstva izazvana vazodilatacijom, gastrointestinalnim smetnjama, čine neprihvatljivom u monoterapiji za više od 50% pacijenata. Kod nas, ali i u bivšoj Jugoslaviji, ovaj lijek nije bio registrovan za liječenje hiperlipoproteinemije iz više razloga: slaba podnošljivost, niska cijena i nerazvijena svijest o potrebi liječenja hiperlipoproteinemija.
Fibrati Fibrati su lijekovi izbora kod pacijenata sa naglašenom trigliceridemijom, koja može nastati u stanjima izražene insulinske rezistencije kod gojaznih osoba ili u dijabetesu tip 2. Osnovni efekti ibrata su smanjenje stvaranja triglicerida u jetri i pojačan klirens triglicerida u perifernim tkivima, što dovodi do značajne redukcije nivoa serumskih triglicerida, kako natašte tako i postprandijalno. 18
KLINIČKI VODIČ
Istovremeno, ibrati dovode do umjerenog povišenja nivoa HDL holesterola kao i djelimičnog sniženja LDL holesterola (do 20%). Neželjena dejstva ibrata su rijetka; pored glavobolje, blagih gastointestinalnih smetnji i osipa, postoji povećana sklonost ka holelitijazi. Oprez je potreban i kod istovremene primjene varfarina i sličnih antikoagulanasa zbog interakcije. Prototip ove grupe lijekova bio je kloibrat koji je zbog nedovoljne eikasnosti i neželjenih dejstava povučen iz upotrebe, Na njegovo mjesto su uvedeni novi i eikasniji lijekovi kao što su: • gemibrozil, a u poslednje vrijeme i noviji, • fenoibrat, • bezaibrat • ciproibr at. Gemibrozil
Ima bolju resorpciju kad se uzima istovremeno s obrokom. • Smanjuje TG i VLDL za 40-60%, i umjereno LDL (10-20%), • Povisuje HDL (10%). Dozira se 2x dnevno po 600 mg uz obroke.
Fenoibrat, bezaibrat i ciproibrat Predstavnici III generacije derivata ibričke kiseline. Prednosti fenoibrata nad gemibrozilom su: veća jačina, pa su potrebne manje doze; veća sniženja LDL holesterola. Doze: fenobrat
100 mg 3x dnevno uz obroke,
bezabrat
200 mg 3x dnevno, kasnije smanjiti na 400 mg 1x dnevno uz ručak
Praćenje pacijenata koji uzimaju hipolipemike Kontrolu koncentracije lipida treba raditi nakon 1-2 mjeseca, zatim nakon 3-6 mjeseci i potom jednom godišnje. Prije promjene lijeka treba sačekati efekte najmanje 3-6 mjeseci.
Preporuke za liječenje dijabetesne dislipidemije Opšti ciljevi • • • •
Sniziti LDL holesterol, Povećati HDL holesterol, Sniziti nivo triglicerida, Liječiti kombinovanu dislipidemiju. HIPERLIPOPROTEINEMIJE 19
Preporuke European Association for the Study of Diabetes (EASD) i European Society of Cardiology (ESC) - 2007.g. Stepen dokaza Ib Ia IIa
IIb
IIb
IIb
Povišen LDL i snižen HDL holesterol značajni su faktori rizika za kardiovaskularne bolesti (KVB) kod oboljelih od dijabetesa tipa 2. Statini predstavljaju prvu liniju terapije za sniženje LDL holesterola kod osoba oboljelih od dijabetesa. Kod oboljelih od dijabetesa sa KVB, primjena statina bi se trebala razmotriti prema nivou LDL holesterola, sa ciljem da se postigne LDL holesterol <1,8–2,0 mmol/L (<70–77 mg/dL). Terapija statinima trebala bi se razmotriti kod oboljelih sa tipom 2 dijabetesa, već kada je ukupni holesterol >3,5 mmol/L (>135 mg/dL), bez obzira što nemaju podatke o postojanju KVB, sa ciljem da se LDL holesterol smanji za 30–40%. S obzirom da sve osobe oboljele od dijabetesa tipa 1 starije od 40 godina imaju povećan rizik za KVB, preporuka je da se razmotri primjena statina u terapiji. Kod osoba oboljelih od dijabetesa tipa 1, starosti od 18-39 godina, terapiju statinima treba razmatrati ukoliko postoji i neki drugi riziko-faktor (nefropatija, loša kontrola glikemije u dužem periodu, retinopatija, hipertenzija, hiperholesterolemija, znakovi metaboličkog sindroma ili podatke da su u porodici imali osobe sa prerano ispoljenom arteriosklerozom). Kod osoba oboljelih od dijabetesa sa vrijednostima triglicerida >2 mmol/L (177 mg/dL) gdje je statinima postignuta ciljna vrijednost LDL holesterola, terapija statinima treba da se intenzivira kako bi se smanjio non-HDL holesterol (razlika između ukupnog i HDL holesterola), jer se smatra da je on visok uvijek kada je nivo HDL holesterola nizak, a praćen je visokim vrijednostima triglicerida. U tom slučaju predlaže se intenziviranje statinske terapije, a ako to nije ekasno predlaže se uvođenje drugog lijeka kao što su: fbrati, nikotinska kiselina ili ezetimib*.
* ezetimib - djeluje kao inhibitor apsorpcije holesterola; nije registrovan u RS
20
KLINIČKI VODIČ
Nivo preporuke A A B
B
B
B
Indikacije za upućivanje specijalisti • Ako postoji potreba za kombinovanom terapijom, • Ako je poremećaj lipida udružen sa drugom komplikovanom bolešću, • Ako je koncentracija triglicerida primarno >10 mmol/l ili >5 mmol/l uprkos tretmanu, • Ako je koncentracija holesterola veoma visoka, >15 mmol/l, • Ako se ishemijsko oboljenje srca ili ksantomi jave u djetinjstvu ili kod mlađih odraslih.
Dobro je znati Značaj visokih vrijednosti lipida u serumu, a prije svega povišenog holesterola kao faktora rizika za nastanak koronarne bolesti, kao i korist od njegovog smanjenja sve su više prihvaćeni. Opšta usaglašenost o korisnim efektima smanjenja holesterola dovela je do uspostavljanja nacionalnih edukacijskih programa za holesterol i druge lipide.
HIPERLIPOPROTEINEMIJE
21
Klasikacija preporuka Pri pretrazi literature korištene su elektronske baze podataka i štampani materijali relevantni za speciičnu oblast kojom se vodič bavi. Stepen dokaza i nivo preporuke dati u kliničkim vodičima zasnivaju se na sljedećim kriterijumima:
Stepen dokaza: Ia: Meta-analize, sistematski pregledi randomiziranih studija. Ib: Randomizirane kontrolisane studije (najmanje jedna). IIa: Sistematski pregledi kohortnih studija. IIb: Dobro dizajnirana kohortna studija i lošije dizajnirana randomizirana studija. IIIa: Sistematski pregledi “case control” studija. IIIb: Dobro dizajnirana “case control” studija, “correlation” studija. IV: Studije slučaja (“case-series”) i loše dizajnirane opservacione studije. V: Ekspertska mišljenja. Nivo preporuka: Nivo preporuke
Na osnovu stepena dokaza
Obrazloženje:
A
Ia i Ib
Zahtijeva bar jednu randomiziranu kontrolisanu studiju kao dio literature koja obrađuje određeno područje.
B
IIa, IIb i III
Zahtijeva dobro dizajniranu, ne nužno i randomiziranu studiju iz određenog područja.
C
IV i V
Preporuka uprkos nedostatku direktno primjenljivih kliničkih studija dobrog kvaliteta.
22
KLINIČKI VODIČ
Literatura 1. American Diabetes Association. Management of dyslipidemia in adults with doa betes. Diabetes Care 2003;26(suppl 1):S83-S86. 2. American Diabetes Association: Clinical Practice Recommendations 2006. Diabetes Care 2006;29(suppl 1)S18-S19 3. American Diabetes Association. Management of dyslipidemia in adults with dia betes. Diabetes Care 2003;26(suppl 1):S83-S86. 4. Ballantyne CM et al. Arch Intern Med 2003;163:553-564. Bays H. Am J Cardiol 2002;90:30K-43K. 5. Bays HE et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:1901-1938. Kris-Etherton PM et al. Circulation 2002;106:2747-2757. 6. Clarke R, Lewington S et al: Understimation of the importance of blood pres sure and cholesterol for coronary heart disease mortality in old age. Eur Heart J 2002; 23: 286-293. 7. Clay MA, Pyle DH et al: Time sequence of the inhibition of endothelian adchesion molecule expression by reconstituted high density lipoproteins. Arteriosclerosis 2001; 157: 23-29. 8. Čaparević Z. Savremeni principi lečenja hiperlipoproteinemija. 2003: 63-86 9. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, et al, for the Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovas cular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J. 2003;24:1601-1610. 10. Danesh J, Collins R et al: Lipoprotein(a) and coronary heart disease. Meta-analy sis of prospective studies. Circulation 2000; 102: 1082-1085. 11. Đurić D, Ostojić M, Lepšanović L. Hiperlipoproteinemije i protokol za liječenje bolesnika. Bilten jugoslovenskog udruženja za borbu protiv ateroskleroze. 2001, 2. 12. ESC Guidelines for the Management of Stable Angina Pectoris,European Heart Journal 2006,27(11):1341-1381. 13. Evidence based medicine guidelines: Lipid measurements and their sources of er ror: LDL cholesterol, Finnish Medical Society Duodecim, 01.03.2001. p.1-2 14. Evidence based medicine guidelines: Strategies and priorities in screening for hyperlipidaemia, Finnish Medical Society Duodecim, 01.08.2001. p.1-2 [4 refer ences] 15. Evidence based medicine guidelines: Diet therapy for high cholesterol levels, Finnish Medical Society Duodecim, 04.12.2001. p.1-3 [15 references] 16. Evidence based medicine guidelines: Drug treatment for hyperlipidaemias, Finnish Medical Society Duodecim, 30.12.2001. p.1-6 [20 references] 17. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Edcation Program(NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III)JAMA 2001; 285: 24862497. HIPERLIPOPROTEINEMIJE
23
18. European Heart Journal 2007 28(1):88-136; 19. Eur Heart J 2003;24:1601-1610 20. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treat ment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486-2497. 21. Franklin BA, Whaley MH. Howey ET (eds) ACSM’s guidelines for exercise testing and prescription, 6th ed. Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 2000 22. Graham I,Atar D,Borch-Johnsen K et al :European Guideline s on CVD Prevention:Fourth Joint Euroean Societies Task Force on Cardiovaskular Disease Prevention in Clinical Practice,European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2007 23. LaRosa JC, He J et al: Effect of statins on risk of coronary heart disease: a metaanalysis of randomised controlled trials. Jama 1999; 282: 2340-2346. 24. Lepšanović L, Lepšanović Lj. Klinička lipidologija, Savremena administracija Beo grad 2000 25. Lepšanović Lj, Lepšanović L. Trans masne kiseline u ishrani i kardiovaskularna oboljenja. Hrana i ishrana 2003; 44:66-71. 26. National Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panel III. JAMA 2001;285:2486–2497 *dijabetes 27. Pederson TR, Wilhelmmsen L et al: Follow-up studyof patients randomised in the Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S) of cholesterol lowering. Am J Cardiol 2000; 86: 257- 262. 28.Shepherd J, Blauw GJ et al: Pravstatin in elderly individuals at risk of vascular disease(PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 1623-1630. 29. Simes RJ, Marchester IC et al: Relationship between lipid levels and clinical outcomes in the Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Trial: to what extent is the reduction in coronary events with pravstatin explained by onstudy lipid levels? Circulation 2002; 105: 1162-1169. 30. Stoisavljević-Šatara S, urednik. Registar lijekova Republike Srpske sa osnovama farmakoterapije. Agencija za lijekove Republike Srpske, Banja Luka 2008 31. Vulic,D.:Sprovodjenje mera sekundarne prevencije koronarne bolesti,Balneoklimatologija,maj 2007,Vol 31,br 1. 32.Vulić,D, Ostojić,M, Marinković,J,:Primarna i sekundarna prevencija ateroskleroze,Novi pogledi u prevenciji i tretmanu ateroskleroze,Akedemija nauka i umjetnosti Republike Srpske,Naucni skupovi,Knjiga XI,Odeljenje medicinskih nauka,Knjiga 2,Banja Luka 2007 33.Vulić,D. Kerić, Lj. Vulić, B. Krneta, M. Pavić, Ž: Trend risk factors of Coronary prevention in RS (ROSCOPS), Atherosclerosis: Risk factors, diagnosis and treat ment, july 2002. 34. Walldius G, Junger I et al: High apolipoprotein B, low apolipoprotein A-1, and improvement in the prediction of fatal myocardial infarction(AMORIS study): a prospectivestudy. Lancet 2001; 358: 2026-2033. 24
KLINIČKI VODIČ
Klinički vodiči za primarnu zdravstvenu zaštitu Klinički vodiči namijenjeni su prvenstveno specijalistima porodične medicine, ali i svim ljekarima-praktičarima u primarnoj zdravstvenoj zaštiti. Ažuriranje kliničkih vodiča vrši se svake tri godine saglasno najnovijim saznanjima medicine zasnovane na dokazima, prema metodologiji opisanoj u “Smjernicama za razvoj i reviziju kliničkih vodiča”. Na nivou primarne zdravstvene zaštite, nadležno za ovu aktivnost je Udruženje ljekara porodične medicine Republike Srpske. Drugo, revidirano izdanje kliničkih vodiča pripremila je konsultantska kuća “Bonex inženjering” d.o.o. Beograd, u okviru Projekta jačanja zdravstvenog sektora (HSEP) – projektni zadatak “Revizija i unapređenje kliničkih vodiča za primarnu zdravst venu zaštitu”, inansiranog iz kredita Svjetske banke 4. Na izradi ovog izdanja vodiča radila je radna grupa5 u sastavu6: dr Biljana Janjić, specijalista porodične medicine, Institut za zaštitu zdravlja Re publike srpske, Regionalni zavod Dobo,j prof. dr Snježana Pejičić, specijalista endokrinolog, načelnik Klinike za endokri nologiju, dijabetes i bolesti metabolizma, KC Banjaluka, prof. dr Svjetlana Stoisavljević-Šatara, specijalista kliničke farmakologije, šef Katedre za farmakologiju, toksikologiju i kliničku farmakologiju, Medicinski fakultet u Banjaluci, doc. dr Duško Vulić, specijalista interne medicine-kardiolog, Nacionalni koordina tor za prevenciju kardiovaskularnih bolesti u Republici Srpskoj. Koordinator radne grupe: dr Đina Martinović, »Bonex inženjering«, Beograd.
Mišljenja i interesi organizacije koja je inansirala razvoj i reviziju kliničkih vodiča nisu imali uticaja na konačne preporuke. 5 Članovi radne grupe izabrani su saglasno kriterijumima deinisanim u “Smjernicama za razvoj i reviziju kliničkih vodiča” i ne postoji sukob interesa. 6 Imena autora su navedena abecednim redom. 4
HIPERLIPOPROTEINEMIJE
25
Vodiči za praktičan rad ljekara razvijeni su 2004. godine unutar projekta «Osnovno zdravstvo». Tim koji je radio na razvoju vodiča su činili: doc. dr sc. med. Gordana Tešanović, specijalista pedijatar, zamjenik šefa Katedre porodične medicine Medicinskog fakulteta u Banjaluci, direktor za medicinska pitanja Doma zdravlja u Banjaluci; dr Rajna Tepić, specijalista porodične medicine, šef Edukacionog centra porodične medicine u Banjaluci; prof. dr Ranko Škrbić, specijalista kliničke farmakologije, šef Katedre za farmakologiju Medicinskog fakulteta u Banjaluci, dr Đina Naunović, specijalista izijatar, vođa tima; Konsultanti: mr. sc. med. dr Jagoda Balaban, specijalista dermatolog, dr Snježana Gajić, specijalista pedijatar, mr. sc. med. dr Zoran Mavija, specijalista interne medicine – hepato-gastroenterolog, dr Miodrag Naunović, specijalista psihijatar, prim. dr Zoja Raspopović, specijalista izijatar – reumatolog, mr. sc. med. dr Sanja Špirić, specijalista otorinolaringolog, mr. sc. med. dr Duško Vulić, specijalista interne medicine – kardiolog, mr. sc. med. dr Milan Žigić, specijalista urolog.
26
KLINIČKI VODIČ
Štampanje ovog vodiča podržao je razvojni projekat “Dijabetes mellitus u Republici Srpskoj”