LÍPIDOS. CLASIFICACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS. BETA OXIDACIÓN. CUERPOS CETÓNICOS
Bioquímica
Lípi Lí pido dos: s: gene generalidade ralidadess • Poco solubles en agua y muy solubles en solventes
orgánicos.
reservas energétic energéticas as de los seres vivos, forman parte de las membranas celulares, regulan la actividad de las células y los tejidos.
• Constituyen las principales
• Trastorno más frecuente: obesidad obesidad,, pero también se
alteran en la diabetes diabetes.. Hay otras enfermedades menos frecuentes como las esfingolipidosis (Enf. de Gaucher, enf. de Niemann-Pick) que afectan su metabolismo. • Otras sustancias lipídicas, son las vitaminas, colesterol,
ácid ác idos os bi bililiar ares es,, ho horm rmon onas as,, pr pros osta tagl glan andi dina nas s et etc. c.
Lípi Lí pido dos: s: gene generalidade ralidadess • Poco solubles en agua y muy solubles en solventes
orgánicos.
reservas energétic energéticas as de los seres vivos, forman parte de las membranas celulares, regulan la actividad de las células y los tejidos.
• Constituyen las principales
• Trastorno más frecuente: obesidad obesidad,, pero también se
alteran en la diabetes diabetes.. Hay otras enfermedades menos frecuentes como las esfingolipidosis (Enf. de Gaucher, enf. de Niemann-Pick) que afectan su metabolismo. • Otras sustancias lipídicas, son las vitaminas, colesterol,
ácid ác idos os bi bililiar ares es,, ho horm rmon onas as,, pr pros osta tagl glan andi dina nas s et etc. c.
Cla lasif sificación icación de d e los lílípid pidos os
Digestión de grasas • La mayor parte (90%) de las grasas o lípidos de la dieta
está constituida por triglicéridos. • Hay una pequeña cantidad de fosfoglicéridos, ésteres de colesterol, colesterol y vitaminas liposolubles. • Por ser insolubles en agua, tienen todas que ser emulsionadas para ser digeridas por las enzimas hidrolíticas. • El proceso se centra en la actividad de la: • • •
Lipasa salivar y pancreática Colesterol esterasa Fosfolipasa
• Es fundamental la presencia de sales biliares
Enzimas digestivas •
Lipasa salivar : secretada por la superficie dorsal de la lengua. Acción corta por la inactividad que genera el pH ácido del estómago. Produce ácidos grasos libres (AGL) y 1,2-diacilgliceroles.
•
Lipasa gástrica : actúa a nivel del estómago, se inactiva parcialmente por las proteínas dietéticas. Su pH óptimo es de 3 a 6. Genera AGL y 1,2-diacilgliceroles.
•
Lipasa pancreática: actúa sobre los enlaces éster de los carbonos 1 y 3. El 2-monoacilglicérido resultante isomeriza lentamente a 3-monoacilglicérido, lo que permite la posterior hidrólisis del tercer ácido graso por la lipasa. El sustrato debe estar emulsionado con sales biliares. Asimismo, precisa de otra proteína: colipasa.
Enzimas digestivas •
Fosfolipasa A2: es secretada en forma inactiva y se activa por acción de hidrólisis tríptica. Hidroliza el ácido graso en posición 2 y genera lisofosfolípidos que se absorben por su propiedad anfipática ayudando a absorber otras grasas.
•
Colesterol éster hidrolasa: separa los ácidos grasos del colesterol.
Bilis • Es secretada por el hígado y concentrada en la
vesícula biliar. • El 97 % de la bilis es hepática . • El 86 % de la vesícula es agua. • Dentro de sus sólidos los más importantes son los ácidos biliares que constituyen el 1,93 % de la bilis hepática y el 14,08 % de la vesicular. • Ayuda a neutralizar la acidez del estómago. • Genera la formación de la micela con los monoglicéridos, lisofosfolípidos, ácidos grasos y colesterol
El ácido biliar y la micela Estructura de los ácidos biliares
Ácido cólico
Colesterol
Liso
fosfolípidos Sal
Biliar
Fosfolípidos Monoglicér ido
Estereoquímica del ácido cólico.
Absorción intestinal y destino de las grasas... • El 72% de los TG se absorbe como monoglicéridos • • •
•
2. Un 6% como monoglicéridos 1, luego de la acción de la isomerasa. El 22% lo hace como glicerol y ácidos grasos. En el interior celular (enterocito) vía la acil CoA sintetasa, con ATP y CoA se forma acil CoA y se regeneran los triglicéridos. Los TG forman el quilomicrón junto con algo de colesterol y de fosfolípidos → sistema linfático.
libres (neutros). Los lípidos entran al enterocito por difusión, colisión (incorporación en la membrana del enterocito) o a veces por transporte mediado por carriers.
Los AG de c adena corta (>4C) y media (4-12C), y el glicerol pasan sin cambios a los capilares sanguíneos. Los AG de cadena larga y lo s 2-MG son re-sintetizados a TG en el RE liso, que también pr ocesa el colesterol a ésteres de colesterol y li sofosfolípido a fosfolípido. Estos for marán parte del quil omicrón y
La solubilidad del colesterol y los cálculos biliares • El colesterol es insoluble en el agua por lo que debe
incorporarse a las micelas (composición normal: 5% de colesterol, 15% de fosfatidil colina y 80% de sales biliares). • Por lo tanto su solubilidad depende de estas proporciones → cálculos. • Causas para la formación de cálculo: • Las infecciones pueden generar una bilis sobresaturada
donde el colesterol precipita. • Cuando la actividad de enzimas clave en la formación de sales biliares disminuye, la síntesis de colesterol está elevada. • La actividad disminuida de 7- -hidroxilasa → ↓ ácidos biliares → señal para que el hígado produzca más colesterol
Ácidos grasos • Compuestos formados por una estructura • •
•
•
R-COOH
donde R es una cadena alquílica. El grupo carboxilo tiene un pK 4,8 por lo que al pH del suero todos los ácidos grasos están ionizados. La cadena puede ser saturada (sin dobles enlaces) o insaturada (con algunos dobles enlaces). Hay mono y poliinsaturados. La insaturación genera isómeros cis y trans . Si las cadenas del ácido están en el mismo sentido la forma es cis. En la naturaleza casi todos los ácidos son cis. Los puntos de fusión de los AG se elevan con la longitud de la cadena y disminuyen con la
insaturación.
Isomerismo geométrico de ácidos grasos 18:1 (ácidos oleico y elaídico)
Nomenclatura de los ácidos grasos: ejemplos CH3-(CH2)14-COOH Hexadecanoico CH3-(CH2)5-CH=CH-(CH2)7-COOH Hexadecenoico CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)7-COOH Octadecadienoico
ácido palmítico
16:00
ácido palmitoleico
9-16:1
ácido linoleico
16:1^9 16:1w-7
9,12-18:2 18:2^9,12 18:2w-6
Clases de ácidos grasos insaturados Clase w-7 w-9 w-6 w-3
Ácido graso ácido palmitoleico Ácido oleico Acido linoleico Acido linolénico
Estructura 9-16:1 9-18:1 9,12-18:2 9,12,15-18:3
Los miembros de una clase pueden transformarse entre sí
Ácidos grasos importantes Nombre descriptivo Acético Láurico Mirístico Palmítico
Nombre sistémico dodecanoico tetradecanoico hexadecanoico
Carbonos 2 12 14 16
Dobles enlac Pos.dob.enlaces 0 0 0 0
Palmitoleico
hexadecenoico
16
1
Esteárico
octadecanoico
18
0
Oleico
octadecenoico
18
Linoleico
octadecadienoico
Linolénico
octadecatrienoico
Clase
9
w7
1
9
18
2
9,12
18
3
9,12,15
y-homolinolénico Eicosatrienoico
20
3
8,11,14
Araquidónico
Eicosatetraenoico
20
4
5,8,11,14
EPA
Eicosapentaenoico
20
5
5,8,11,14,17
DHA
Docosahexaenoico
22
6 4 7 10 13 16 19
w9 w6 w3 w6 w6 w3 w3
Triglicéridos • Los triacil gliceroles son la forma de almacenamiento
de los ácidos grasos. • Son los ésteres del glicerol con tres ácidos grasos.
Generalmente son mixtos, con diferentes ácidos grasos. • Nomenclatura:
si son iguales triestearina o tripalmitina, sin son diferentes estearil palmitil oleína. CH 2
R2
O CO R1
CO O CH CH 2
O CO R3
Triglicéridos • El organismo almacena los ácidos grasos bajo la
forma de triglicéridos TG. • Más del 95% de los TG se almacena en el tejido adiposo, el 5% en hígado y músculo. • La cantidad de TG del hígado aumenta en la diabetes y en el ayuno, donde hay gran movilización de ácidos grasos del tejido adiposo. • Las células grasas son fibroblastos con 80 a 90% de grasa, y sus AG más comunes son oleico: 45%, palmítico: 20%, linoleico: 10%, esteárico: 6% y mirístico: 4%.
Fosfolípidos •
Existen los siguientes grupos: • Fosfatidil colina (lecitina) • Fosfatidil etanolamina
(cefalina) • Fosfatidil serina • Fosfatidil inositol • Cardiolipina (difosfatidilglicerol) • Lisofosfolípidos • Plasmalógenos • Esfingomielinas
CH 2
R2
CO O CH
colina etanolamina serina
O CO R
1
O
CH 2 O P O
O
Inositol fosfatidilglicerol
Lisofosfatidilcolina (lisolecitina)
Esfingomielina
Pequeños cambios en las moléculas pueden alterar radicalmente su funcionalidad, como ocurre con las lisolecitinas. Los fosfolípidos forman bicapas lipídicas en las membranas, micelas y tienen efecto surfactante.
Importancia de los Fosfolípidos • Ac.fosfatídico: precursor de fosfatidil glicerol y éste de
la cardiolipina, principal y exclusivo lípido de la membrana mitocondrial interna. • Lecitinas: fosfatidil colina, etanolamina o serina, más abundantes en las membranas celulares, son depósito de colina para neurotrasmisores. Dipalmitoil lecitina es el surfactante de las superficies pulmonares. Sindrome insuficiencia respiratoria • Fosfatidil inositol: precursor de segundos mensajeros
hormonales. • Plasmalógenos: cubren el 10% de los fosfolípidos del encéfalo y del músculo. • Esfingomielinas : abundantes en tejido nervioso.
Esteroides • Los esteroides tienen un núcleo fenantreno de tres anillos
unidos a un ciclopentano • Además del colesterol se le encuentra en los ácidos biliares, hormonas suprarrenales, hormonas sexuales, vitaminas D, glucósidos cardiacos etc. • Por su asimetría existen estereoisómeros de conformación tipo silla o tipo barca o bote. El primero es más estable.
Esteroles comunes • El
colesterol está ampliamente distribuido por el organismo,
especialmente en el tejido nervioso. Se encuentra a menudo en forma de esteres de colesterol. • El
ergosterol existe en vegetales y levaduras y es precursor
de la vitamina D. Cuando se irradia con luz UV se rompe el anillo B y adquiere las propiedades antirraquíticas. • Las
sales biliares permiten la absorción de otras grasas por
su carácter anfipático. • Las
hormonas esteroideas son responsables de la función
sexual y los carácteres sexuales secundario. También del control metabólico de carbohidratos y grasas.
Ácidos grasos esenciales • Los ácidos grasos poliinsaturados (AGP), -abundantes en
aceites vegetales- se denominan esenciales por cuanto no pueden ser sintetizados en el organismo. • Los
ácidos grasos linolénico .
esenciales
son
linoleico y
α
-
• Una vez en el cuerpo, se pueden convertir en otros AGP,
como el ácido araquidónico, ácido eicosapentanoico (EPA) y el ácido docosahexanoico (DHA). • Las •
membranas
celulares
tienen
hasta
15%
de
araquidónico. El docosahexaenoico (DHA) que se sintetiza a partir del linolénico o se ingiere en el aceite de pescado es rico en la retina (rodopsina), corteza cerebral, testículos, y esperma.
Eicosanoides • Grupo de moléculas de carácter lipídico originadas de la
oxigenación de los ácidos grasos esenciales de 20 carbonos tipo omega-3 y omega-6.
prostaglandinas , tromboxanos, leucotrienos y lipoxinas.
• Están agrupados en
• Las prostaglandinas
y tromboxanos son hormonas locales, cuya principal función es regular a la adenil ciclasa en: agregación plaquetaria, inhibición de la hormona antidiurética.
• Los leucotrienos, causan contracción muscular y tienen
propiedades quimiotácticas. La anafilaxia se basa en mezcla de leucotrienos.
Beta oxidación de AG: Generalidades • Los ácidos grasos son fuente importante de energía
para tejidos como corazón, músculo esquelético, riñón e hígado. • El proceso ocurre en la mitocondria. • Al igual que los carbohidratos que deben ser fosforilados para su metabolismo, en la oxidación de los ácidos grasos estos deben unirse a la coenzima A para formar Acil CoA • Las grasas proveen 9 Cal/g al degradarse por la beta oxidación y el ciclo de Krebs, mientras que los carbohidratos producen 4 Cal/g por la glicólisis y el ciclo de Krebs.
Etapas del proceso de aprovechamiento de los ácidos grasos El aprovechamiento energético de los ácidos grasos pasa por:
1. Movilización de los ácidos grasos desde los tejidos de reserva 2. Activación de ácidos grasos : acil CoA 3. Ingreso de los Acil CoA al interior mitocondrial 4. Beta oxidación 5. Aprovechamiento energético
1a etapa: movilización de los ácidos grasos • El proceso es iniciado por una lipasa sensible a las hormo nas
que remueve el primer ácido graso del C 1 o del carbono 3. Otras lipasas se encargan de hidrolizar tanto al di como al monoglicérido. • La lipasa sensible a las hormonas es activada por el AMPc dependiente del glucagon o de la adrenalina.
Glucagon ATP
AMPc
Proteínkinasa (inac) AG
TG
DG
Proteínkinasa(act)
Lipasa (activa) Fosfatasa
Lipasa (inactiva)
2da etapa : activación del ácido graso
• Los ácidos grasos son movilizados mediante su
unión con la albúmina. Cerebro, eritrocitos y médula adrenal no usan los ácidos grasos para fines energéticos. • El ácido graso difunde a través de la membrana celular y es captado por una proteína captadora de ácido gr aso o FABP ( Fatty Acid Binding Protein). • Luego el ácido graso deberá ser activado por la tiokinasa en presencia de ATP y CoA, formando Acil CoA
• La enzima
Acil-CoA sintetasa (tiocinasa) cataliza la conversión del ácido graso en su forma activa
Acil-CoA , consumiendo dos fosfatos de alta energía. • Requiere el uso
complementario de una pirofosfatasa inorgánica para convertir el PPi → 2 Pi.
3a. Etapa: ingreso del acil CoA a la mitocondria • Los Acil CoA no pueden atravesar la membrana
interna mitocondrial. Para hacerlo deben ser auxiliados con dos enzimas CAT-1 y CAT-2 Carnitina Acil Transferasas, carnitina y un transportador de ella. • Acil CoA y carnitina, se unen en el espacio intermembranoso donde la enzima CAT-1, realiza la transferencia formándose acil carnitina. Compuesto que atraviesa la membrana interna mediante el transportador, y una 2da. enzima, la CAT-2 en la matriz mitocondrial libera el acil CoA y a la carnitina que abandona la matriz mitocondrial.
Transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de la membrana mitocondrial interna
Control de la Beta oxidación Sangr
AGL
VLDL
• El malonil CoA inhibe a la CAT-1
Carnitina acil transferasa 1 impidiendo el ingreso del ác. graso a la mitocondria y por tanto la β-oxidación. • Luego, los ácidos grasos
producidos durante la síntesis no pueden ser metabolizados en la misma célula. • La deficiencia congénita de CAT
en el músculo, lo incapacita para usar grasas como combustible. • Glucagon e insulina afectan la
síntesis de ác. grasos.
4ta etapa: Beta oxidación I CH 3
(CH 2 ) CH 2 CH 2 CO SCoA n
Acil CoA
FAD
Acil CoA deshidrogenasa
FADH2 CH 3
(CH 2 ) n
CH
CH
CO
SCoA
Enoil CoA Enoil CoA Hidratasa
• 1er. paso: elimina-
ción de dos H de los C alfa y beta. La coenzima contiene FAD que trasmite los electrones a la cadena respiratoria
H2O • 2do. Paso:
CH 3
(CH 2 ) CHOH CH 2 CO SCoA n
3 hidroxiacil CoA
ingresa una molécula de agua que satura el doble enlace.
Beta oxidación II CH 3
(CH 2 ) CHOH CH 2 CO SCoA n
• El hidroxiacil es
oxidado por una deshidrogenasa que Hidroxiacil CoA NAD tiene como Dehidrogenasa coenzima NAD + NADH+H formándose un compuesto cetónico. CH 3 (CH 2 ) n CO CH 2 CO SCoA • Finalmente una Cetoacil CoA tiolasa rompe la Cetoacil CoA unidad en la unión tiolasa CoA 2,3 produciendo suficiente energía CO SCoA para unir una CH 3 (CH 2 ) CO SCoA + CH coenzima A más. 3 hidroxiacil CoA
n
Acil CoA (2C menos)
3
Acetil CoA
5ta etapa: aprovechamiento energético • Desde palmítico(C16 PM 256) hasta 8 acetil
CoA: 7 NADH que ingresan a la cadena respiratoria : 21 ATP 7 FADH2 que ingresan a la cadena respiratoria : 14 ATP
• Los 8 acetil CoA ingresan al ciclo de Krebs, por 12 ATP cada uno : 96ATP • Total de energía por 1 MOL de ácido palmítico: 131 ATP 0,50 ATP por g de grasa • Esto es aproximadamente 131 /256 = 0,5 ATP por g de grasa
•
En el caso de los azúcares 0,21 ATP por g de glucosa 38/180 = 0,21 ATP por g de glucosa
Síntesis de cuerpos cetónicos • Ocurre en 1er. lugar en el hígado y segundo, en • •
• • •
el riñón. La 1a. enzima es la B-cetotiolasa semejante a la de la Beta oxidación, y forma acetoacetil CoA . La 2da. enzima es la HMG CoA hidroximetil glutaril sintetasa que añade un acetil CoA más, formando B-hidroximetil glutaril CoA. Una liasa rompe esa última formando acetoacético . La transfomación de acetoacético en hidroxibutírico lo realiza una deshidrogenasa. También puede formar acetona por decarboxilación espontánea del acetoacético.
Vía de la cetogénesis en el hígado
Regulación de la cetogénesis. 1-3 muestran tres pasos cruciales en la vía del metabolismo de AGL que determinan la magnitud de la cetogénesis.
Formación, utilización y excreción de cuerpos cetónicos
Transporte de cuerpos cetónicos desde el hígado y vías de utilización y oxidación en los tejidos extrahepáticos
