Glucocorticoides

1 Universidad del Zulia Facultad de Medicina Escuela de Medicina Departamento de Ciencias Fisiológicas Cátedra de Farmacología

Octubre 2012

GLUCOCORTICOIDES Los glucocorticoides (GC) influyen en la actividad de casi todas las células del organismo, modulan la expresión de aproximadamente el 10% de nuestros genes y son esenciales para la vida. Los glucocorticoides sintéticos figuran entre los fármacos más usados y más “abusados” en la práctica médica. Se emplean como antiinflamatorios, antialérgicos, antineoplásicos, inmunosupresores y en terapia sustitutiva. Generalidades. La corteza suprarrenal secreta dos tipos de hormonas: los corticosteroides y los andrógenos. Los andrógenos (deshidroepiandrosterona, androstenediona y testosterona) se sintetizan en la zona reticular de la corteza suprarrenal. Los corticosteroides ejercen un papel esencial en el mantenimiento de la homeostasis del organismo mediante su intervención en el metabolismo intermediario, el balance hidroelectrolítico y la respuesta inflamatoria e inmune. Los corticosteroides clásicamente se han dividido en dos grandes grupos atendiendo a su acción predominante: – Mineralcorticoides , por su papel en el balance hidroelectrolítico, principal representante: ALDOSTERONA , sintetizada en la zona glomerular de la corteza suprarrenal. Su producción se encuentra regulada predominantemente por la angiotensina II y el K+ extracelular. – Glucocorticoides (GC), por sus acciones sobre el metabolismo de los carbohidratos y, en general, sobre el metabolismo intermediario y la función inmunitaria, principal representante: CORTISOL , sintetizado en la zona fascicular de la corteza suprarrenal. Biosíntesis de glucocorticoides. Las neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo liberan a la eminencia media la hormona liberadora de corticotropina (CRH), que estimula la síntesis y secreción de corticotropina o ACTH en las células corticotrópicas de la adenohipófisis. La ACTH estimula la producción de cortisol a nivel de la corteza suprarrenal. El cortisol plasmático a su vez, por retroalimentación negativa, regula la secreción de CRH y ACTH cerrando el circuito. Los glucocorticoides se sintetizan a partir del colesterol, mediante la acción de varias enzimas de la familia del citocromo P-450. En el adulto normal, en ausencia de estrés, de 10 a 20 mg de cortisol son secretados diariamente. Su secreción sigue un ritmo circadiano gobernados por pulsos de ACTH, esto depende de los centros neuronales superiores que reaccionan a ciclos de sueño-vigilia, de modo que las cifras de ACTH son máximas durante las primeras horas de la mañana, lo cual hace que las concentraciones circulantes de GC alcancen un máximo alrededor de las 8 am. Debido a que los efectos fisiológicos y farmacológicos de la ACTH son consecuencia del incremento de los niveles circulantes de esteroides suprarrenales, suelen utilizarse en la práctica médica glucocorticoides sintéticos (objeto de estudio de la presente guía), en vez de ACTH. Además, la ACTH estimula también la secreción de andrógenos y mineralocorticoides suprarrenales, y por ende, causa virilización y retención de Na y agua. De allí que los derivados sintéticos de ACTH se utilizan principalmente para la evaluación diagnóstica de la función corticosuprarrenal. Estructura química. Los GC poseen básicamente 21 átomos de carbono repartidos a lo largo de un núcleo central, el ciclopentanoperhidrofenantreno (común a todas las hormonas esteroideas), formado por 3 anillos de hexano y un cuarto de pentano. En general, todos poseen un doble enlace entre la posición 4 y 5, un grupo cetónico en la posición 3, esenciales para su efecto tanto glucocorticoide como mineralocorticoide, un grupo hidroxilo en la posición 11 para la actividad glucocorticoide, en la posición 21 para la actividad mineralocorticoide, y en la posición 17, que no es esencial para la acción glucocorticoide pero si proporciona potencia óptima.

2 Estructura química del cortisol

Mecanismo de acción: Efecto genómico: Los GC son agonistas altamente liposolubles, que difunden a través de la membrana plasmática y se unen al receptor ubicado en el citoplasma. En su mayoría, las funciones y efectos de los GC están mediados por su unión a dichos receptores intracelulares, con lo que estimulan o inhiben la trascripción de determinados genes, con la consiguiente modificación en las concentraciones de las proteínas por ellos regulados (enzimas, citocinas, hormonas, etc). Este mecanismo de acción explica que se necesiten horas tras la administración farmacológica de GC antes de que comiencen a apreciarse efectos clínicamente relevantes. Existen dos subtipos de receptores de corticosteroides: receptor glucocorticoide (GR) o tipo 2 y receptor mineralocorticoide (MR) o tipo 1, los cuales tienen una homología del 90%, y a los cuales pueden unirse tanto el cortisol como la aldosterona. Los receptores MR son muy parecidos a los GR, esto hace que los GC también se puedan unir a él, de hecho el cortisol tiene mayor afinidad por el MR que la aldosterona, pero en aquellas células que son diana de la aldosterona, donde se expresa este tipo de receptor (parte distal de la nefrona, colon distal, conductos de glándulas salivales y sudoríparas), existe una enzima que inactiva los GC, la 11β-HSD (hidroxiesteroide deshidrogenasa) que cataliza la conversión de cortisol en su metabolito inactivo (cortisona) permitiendo la acción predominante de la aldosterona en dichos tejidos. EL GR, ampliamente expresado en la mayoría de las células, se encuentra ubicado a nivel del citoplasma en forma inactiva asociado a unas proteínas llamadas “chaperonas” que impiden su traslado al núcleo, entre ellas las HSP (heat shock proteins) o proteínas de choque térmico y la inmunofilina. La unión del GC al receptor provoca la disociación del receptor de este complejo proteico, el nuevo complejo hormona-receptor se une con otro complejo hormona-receptor formando un homodímero que se traslada al núcleo donde se une a un sitio específico del ADN, denominado elemento de respuesta a glucocorticoides (ERG), modificando la transcripción genética, pudiendo tener un efecto inductor de la transcripción o represor (ver gráfico). Efecto no genómico: También pueden actuar de modo no genómico activando receptores de membrana celular, lo que da lugar a una respuesta fisiológica rápida, como en el caso de la retroalimentación negativa donde el cortisol hiperpolariza neuronas del hipocampo y deprime la liberación del ACTH en la hipófisis en pocos minutos. No implican los receptores GR ni MR. Se han planteado diferentes mecanismos: efecto en sistemas de segundos mensajes, regulación de canales iónicos de membrana, regulación de la señalización del receptor de la célula T (TCR), efecto en la señalización de la proteína G, estimulación de la liberación de Src cinasa. ACCIONES FISIOLÓGICAS Y FARMACOLÓGICAS DE LOS GLUCOCORTICOIDES. Juegan un papel importante en la regulación del crecimiento y el desarrollo. Fisiológicamente los glucocorticoides tienen por misión fundamental, la de mantener los mecanismos necesarios que permitan al organismo resistir frente a situaciones de estrés y de cambio, interviniendo en la regulación del metabolismo de los carbohidratos, las proteínas y los lípidos, en el mantenimiento del balance hidroelectrolítico y en la preservación de la función de los sistemas cardiovascular, inmune, musculoesquelético y nervioso. Además de estos efectos directos ejercen otros indirectos o “permisivos”, al facilitar determinadas acciones de otras hormonas (glucagon, adrenalina, hormona antidiurética, etc).

3 Metabolismo de los carbohidratos: Efecto HIPERGLICEMIANTE (efecto diabetogénico en condiciones de hipercortisolismo crónico). Sobre el metabolismo de los carbohidratos los GC: Incrementan la síntesis hepática de glucógeno (mediante la activación de la enzima glucógeno sintetasa y la inhibición de la glucógeno fosforilasa). Incrementan la síntesis hepática de glucosa, mediante la activación de enzimas que participan en la gluconeogénesis, e incrementando el sustrato disponible para la síntesis, mediante la liberación de aminoácidos desde proteínas del músculo esquelético (catabolismo proteico). Inhiben la captación periférica de glucosa por los tejidos periféricos, excepto en sistema nervioso y miocardio. No se conoce muy bien a través de que mecanismo lo hace, se ha planteado que provoca la translocación de los transportadores de glucosa desde la membrana plasmática hasta una localización intracelular. El objetivo de estas acciones es mantener los niveles de glicemia, para proteger a órganos como el cerebro y el corazón durante la inanición, ya que la glucosa es su fuente principal de energía.

Metabolismo lipídico: Sobre el metabolismo lipídico tiene dos efectos principales: LIPÓLISIS, que conduce a la liberación de glicerol y ácidos grasos del tejido adiposo, resulta de su acción permisiva sobre las funciones de las catecolaminas y la hormona del crecimiento; y la REDISTRIBUCIÓN DE LA GRASA CORPORAL que se produce en situaciones crónicas de hipercortisolismo, con pérdida de la grasa en extremidades y aumento de la misma en tronco, área supraclavicular y cara. Este depósito de grasa parece deberse al aumento en la secreción de insulina que se produce como resultado de la hiperglicemia producida por los GCs. Metabolismo proteico: Inducen catabolismo proteico a nivel del músculo esquelético, liberando aminoácidos utilizados como sustrato en la gluconeogénesis hepática. Este efecto catabólico proteico sobre el músculo es la base de la miopatía que puede instaurarse en situaciones de hipercortisolismo. Balance hidroelectrolítico y sistema cardiovascular: Si bien el control del balance hidroelectrolítico es un efecto propio de los mineralocorticoides, hay que tener presente que la mayoría de los GC (en mayor o menor grado) ejercen también una acción a ese nivel, por lo que tratamientos con dosis elevadas pueden conducir a hipertensión arterial. Su principal mecanismo de acción en este sentido consiste en facilitar la reabsorción de Na+ y la eliminación de K+ e H+ en los túbulos distales y colectores renales. También inducen la producción hepática de angiotensinógeno, aumentan la sensibilidad vascular a los efectos presores de la angiotensina II y la noradrenalina, y disminuyen la síntesis de vasodilatadores como la prostaglandina E2 y la calicreína. En el metabolismo del calcio los GC interfieren con la captación de dicho mineral en los intestinos disminuyendo su absorción, e intensifican su excreción por el riñón. Efectos inmunosupresor, antiinflamatorio y antialérgico : Uno de los efectos más importantes de los GC, posiblemente el más valioso en cuanto a su aplicación terapéutica, es su capacidad de modular la respuesta inmune e inflamatoria. Tales propiedades de los GC son explotadas en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, estados inflamatorios y en los trasplantes de órganos. Los GC son los

4 antiinflamatorios más eficaces conocidos. Interfieren con muchos más mecanismos de la inflamación que los antiinflamatorios no esteroides (AINEs) y no aumentan la síntesis de leucotrienos. Este es el motivo por el cual poseen tanta eficacia clínica como antiinflamatorios pero es, también, uno de los mecanismos por el cual favorecerían la diseminación de infecciones. En general, si bien son muy eficaces, debe reservarse su uso como antiinflamatorio para los casos en que los AINEs son ineficaces, han fracasado, o están contraindicados. El efecto antiinflamatorio se debe a que los GCs previenen el aumento de la permeabilidad vascular, la actividad y llegada de células fagocíticas, neutrófilos y macrófagos, a la zona de inflamación, además de que inhiben la síntesis de mediadores inflamatorios. El efecto inmunosupresor se debe a su efecto inhibidor sobre una amplia gama de funciones de las células del sistema inmune, afectando la inmunidad innata, celular y humoral, así como reacciones alérgicas.

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Los efectos de los GC en el sistema inmune son muy variados, entre ellos: Disminuyen el recuento de linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos e incrementa el de neutrófilos, al provocar una redistribución de dichas células sanguíneas entre los compartimientos intra y extravascular. Inhiben el acceso de leucocitos al foco inflamatorio, por bloqueo en la expresión de moléculas de adhesión celular que permiten la fijación de los leucocitos al endotelio inflamado. Esto es en parte una de las causas de la neutrofilia que producen los GC. Bloquean parcialmente las funciones de los neutrófilos (liberación de enzimas lisosomales, estallido respiratorio, etc) Inhiben muchas de las funciones del macrófago: expresión de CHM II, síntesis de citocinas, producción de prostaglandinas, expresión de ONSi (óxido nítrico sintasa inducible), interfiriendo con su capacidad de procesar y presentar antígenos. Inhiben la activación y proliferación de los linfocitos B (aunque sólo a dosis altas afectan la producción de anticuerpos). Inhiben diversos procesos que conducen a la activación de los linfocitos T: disminuyen la producción de IL-2 (factor de crecimiento y proliferación, expansión clonal, de linfocitos) e interfieren con su acción. Inducen apoptosis de linfocitos T (linfopenia). Inhiben la expresión de genes proinflamatorios que codifican numerosas citocinas, quimiocinas y moléculas de adhesión celular (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-16, IL-17, IL-18, TNF alfa, GM-CSF, IFN gamma, RANTES, MIP, MCP, eotaxina, oxido nítrico sintasa inducible, COX2, PLA2, ICAMs, selectina E etc. Inducen la transcripción de genes anti-inflamatorios, que incrementan la síntesis de proteínas antiinflamatorias como IL-10, IL-1RA (antagonista del receptor de IL-1), etc. Por otra parte se ha descrito que los GC pueden generan una respuesta anti-inflamatoria rápida por inducción de la biosíntesis de endocanabinoides antiinflamatorios derivados del acido araquidónico, principalmente: la anandamida (N-araquidonil-etanolamida,AEA) y el 2-araquidonil-glicerol (2-AG), a través de un mecanismo no genómico. Estos endocanabinoides tienen efectos inmunomoduladores (inmunosupresores) y anti-inflamatorios. Inhiben la degranulación del mastocito, y disminuyen el recuento de eosinófilos y basófilos en la sangre. Inhiben además la liberación de histamina por los basófilos.

¿Efecto analgésico? En los modelos de dolor no inflamatorio, los glucocorticoides no son analgésicos. En el dolor debido a inflamación, producen analgesia como efecto secundario de la disminución de la inflamación. En ciertos pacientes con dolor por cáncer, los glucocorticoides pueden aumentar la eficacia de drogas analgésicas. ¿Efecto sobre la fiebre? Al inhibir la producción de IL-1, factor de necrosis tumoral y otros piretógenos endógenos, los GC conducirán a una disminución de la temperatura en los cuadros febriles que se asocian a muchas reacciones inflamatorias (infecciosas o no) o alérgicas. Pero, no pueden evitar el efecto piretógeno directo de las endotoxinas y, además, mientras las citocinas ya producidas siguen en la circulación el cuadro febril sigue. Efectos hematológicos Los glucocorticoides causan modificaciones características en el hemograma:

5 Hiperglobulia: El aumento del hematocrito y de la hemoglobinemia, se observa en los tratamientos prolongados. Parece ser debido a disminución de la destrucción de eritrocitos por las células del sistema retículo endotelial. En los casos más severos, puede producir trastornos por hiperviscosidad sanguínea. Neutrofilia: Este efecto (como los demás efectos sobre los leucocitos) puede observarse con una sola dosis. Parece ser debido al aumento de la liberación desde la médula ósea y disminución de su salida a la periferia (disminución de la diapédesis y, en consecuencia, de su paso hacia tejidos periféricos). Eosinopenia: Los eosinófilos pueden llegar a desaparecer de la circulación periférica, conservándose normales y aún aumentados en la médula ósea. Linfopenia: Se atribuye, actualmente, a una redistribución de los linfocitos y afecta más a los linfocitos T que a los B. Un fenómeno similar ocurre con los monocitos. Trombocitosis. Sistema nervioso central. Los GC actúan sobre el sistema nervioso central modulando aspectos tan diversos como la conducta, el estado de ánimo, los patrones de sueño, el conocimiento y la recepción de impulsos sensoriales. La evidencia de tales influencias la proporciona la observación clínica, así, la mitad de los pacientes con síndrome de Cushing espontáneo o iatrogénico sufren trastornos psiquiátricos (neurosis o psicosis), que remiten cuando se corrigen las alteraciones hormonales. Efectos sobre sistema nervioso autónomo. Como otros esteroides, algunos glucocorticoides (por ejemplo, cortisol) pueden inhibir la captación extraneuronal de catecolaminas produciendo supersensibilidad postsináptica. Además, producen “up-regulation” de adrenoceptores β2 en los efectores periféricos, probablemente, un efecto genómico. Este aumento de densidad de receptores β2, junto con los efectos antiinflamatorio y antialérgico, explican la eficacia terapéutica de los GC en el asma bronquial y la potenciación de los efectos de los agonistas β2. Efectos a nivel pulmonar. En general, los glucocorticoides actúan incrementando la secreción de surfactante pulmonar en el neumocito tipo II, importante en el desarrollo y función del pulmón. También puede favorecer el desarrollo estructural pulmonar mediante mayor producción de elastina y colágena, y el adelgazamiento de tabiques alveolares para facilitar el intercambio de gases. Por este efecto se utilizan como inductores de la maduración pulmonar fetal. Efectos sobre otras hormonas. A dosis elevadas por tiempo prolongado, bloquean la liberación de hormona de crecimiento, asociándose a detención del crecimiento del niño. Además inhiben la secreción de otras hormonas hipofisiarias como TSH y gonadotropinas; y reduce la formación de T3 a partir de T4. Por el contrario facilita la síntesis de adrenalina a partir de noradrenalina en la médula suprarrenal.

GLUCOCORTICOIDES SINTÉTICOS Relación estructura-actividad: A la hora de diseñar un glucocorticoide sintético se buscan varios objetivos: mayor potencia, vida media más prolongada y mayor especificidad por su receptor (mayor acción glucocorticoide y menor acción mineralocorticoide). El agregado de una doble ligadura entre el C1 y C2 del cortisol o hidrocortisona (prednisona y prednisolona respectivamente), se asocia a un aumento de la potencia glucocorticoide (4 veces) con una ligera disminución de la potencia mineralocorticoide. De esta manera, 5 mg de PREDNISOLONA tienen la actividad glucocorticoide de 20 mg de cortisol y la actividad mineralocorticoide de 4 mg de cortisol, es decir, se obtiene igual efecto glucocorticoide con menor efecto mineralocorticoide. La PREDNISONA tiene las mismas características de la prednisolona, se diferencia solo desde el punto de vista estructural que en la posición 11 en vez de tener un grupo hidroxilo presenta un grupo cetónico. Si a la prednisolona se le agrega un grupo metilo en el carbono 16, se obtiene la METILPREDNISOLONA, en la que se acentúan más las diferencias entre ambos efectos: 4 mg de metilprednisolona tienen igual efecto glucocorticoide que 20 mg de cortisol e igual efecto mineralocorticoide que 2 mg de cortisol.

6 El agregado de un flúor en el C9 de la metilprednisolona, aumenta 5 veces más la potencia glucocorticoide y disminuye casi a 0 la potencia mineralocorticoide (DEXAMETASONA). Pero debe tenerse en cuenta el “casi”, pues dosis exageradas de dexametasona pueden tener efecto mineralocorticoide. La TRIAMCINOLONA es parecida a la dexametasona, se diferencia por la presencia de un grupo hidroxilo en la posición C16 en lugar del grupo metilo. También, es importante señalar que es fundamental que la fluoración se efectúe sobre una molécula con una doble ligadura entre C1 y C2, pues de lo contrario aumenta mucho más la potencia mineralocorticoide (125 veces) que la potencia glucocorticoide (10 veces) como es el caso de la FLUDROCORTISONA. Esta última se emplea, junto al cortisol, en el tratamiento sustitutivo, en la insuficiencia suprarrenal crónica. Ver gráfico y tabla.

*La potencia mineralocorticoide del cortisol es 500 veces menor que la de aldosterona: 20 mg de cortisol equivalen a 40 μg de aldosterona. Buscando la reducción de efectos adversos se sintetizaron los derivados oxazolínicos, que ejercerían menores efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos y del calcio, y cuyo principal representante es el deflazacort. El deflazacort es una prodroga que se diferencia del cortisol por la insaturación de C1 y C2 y por tener a los C16 y C17 formando parte de un anillo oxazólico. Este compuesto parece tener una potencia

7 antiinflamatoria similar a la prednisolona, pero menor potencia para los efectos a nivel del metabolismo de glúcidos, proteínas y calcio (hueso).

Farmacocinética: Los GC pueden administrarse por distintas vías: oral, IM, IV o tópica. Los administrados por vía oral se absorben rápidamente casi en menos de 30 minutos. Se dispone también de diversos ésteres hidrosolubles que pueden emplearse por vía intravenosa para alcanzar concentraciones elevadas en un breve espacio de tiempo. La velocidad de absorción cuando se administra por vía IM depende de la solubilidad del compuesto: las sales solubles (succinato sódico, fosfato sódico) se absorben rápidamente por vía IM, los ésteres insolubles (acetatos, acetonitas) se utilizan en suspensión para retardar la absorción y prolongar su acción. La absorción sistémica de los GC tiene lugar también tras su administración local (piel, espacio sinovial, conjuntiva, árbol respiratorio), por lo que en determinadas situaciones (uso prolongado, aplicación sobre una superficie amplia de piel, vendaje oclusivo tras la aplicación cutánea, etc.) su utilización por estas vías puede producir efectos secundarios sistémicos. Para uso tópico en piel se han desarrollado fármacos con sustituciones en el carbono 21 que hacen que sean inactivados por las esterasas de la dermis, evitando la aparición de efectos adversos sistémicos. En el caso de los GCs inhalados una gran proporción de la dosis inhalada (80-90%) es depositada en la orofaringe e ingerida, sufriendo metabolismo hepático de primer paso, alcanzando posteriormente la circulación sistémica. Esta fracción es marcadamente reducida si el GC se administra a través de cámaras espaciadoras o sistemas con polvo seco. Entre el 10 y 20% de la droga inhalada entra a la vía aérea, y de allí pasa a la circulación sistémica. El tipo de GC también puede influir en el grado de absorción sistémica a través de la orofaringe: para la beclometasona puede ser superior porque presenta un menor metabolismo hepático de primer paso en comparación con la fluticasona y budesonida. Por otro lado con las cámaras espaciadoras y los sistemas de polvo seco aumenta la proporción del fármaco que alcanza los pulmones y con ello la probabilidad de absorción sistémica, ya que se evita el metabolismo hepático de primer paso. Si bien más del 90% del cortisol plasmático circula unido a proteínas, fundamentalmente a la transcortina o globulina transportadora de corticoides (CBG), y también a la albúmina, la mayoría de los GC sintéticos tienen una afinidad reducida por la transcortina: 50% en el caso de la prednisolona, mientras que metilprednisolona, dexametasona, betametasona y triamcinolona tienen sólo 1% de afinidad. Así, los GC sintéticos (salvo hidrocortisona y prednisolona) circulan en plasma de dos formas, unidos a albúmina (aproximadamente 2/3 del total) y libres (1/3). Sólo la fracción de GC que permanece libre, no unida a proteínas, puede entrar en las células para desarrollar sus acciones biológicas. El deflazacort se diferencia de los otros GC, por su menor fracción unida a proteínas y por no unirse a la globulina. La vida media biológica es muy variable (ver tabla), y además existe considerable variación individual. Aquellos pacientes que metabolizan más lentamente los glucocorticoides desarrollan efectos secundarios con mayor frecuencia. En general, el metabolismo de los GC incluye inicialmente un proceso de oxidación o reducción que da lugar a compuestos inactivos, seguido de la hidroxilación de los mismos a nivel hepático y, finalmente, su conjugación con sulfato o glucurónido, dando lugar a ésteres hidrosolubles que se excretan con la orina; la eliminación biliar y fecal es poco importante. La excreción urinaria de GC sin metabolizar es mínima. Algunos GC como la PREDNISONA, METILPREDNISONA y DEFLAZACORT son prodrogas, por lo que deben ser metabolizados en hígado para transformarse en sus compuestos activos respectivos (prednisolona, metilprednisolona y desacetildeflazacort), por ello cuando el paciente presenta algún grado de insuficiencia hepática es mejor utilizar los otros compuestos.

8 Existen además preparados de administración local: aerosoles (beclometasona, budesonida, furoato de mometasona, etc), spray nasal (beclometasona, budesonida, mometasona, triamcinolona, etc), cremas, ungüentos y gotas oftálmicas, etc. APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS GLUCOCORTICOIDES Endocrinológicas: en cuyos casos se utilizan a dosis fisiológicas, como terapia de reemplazo cuando disminuye la síntesis endógena: – Insuficiencia suprarrenal aguda – Insuficiencia suprarrenal crónica – Hiperplasia suprarrenal congénita No Endocrinológicas: en cuyos casos se utilizan a dosis suprafisiológicas: – Enfermedades pulmonares: asma bronquial, neumonía por hipersensibilidad, síndrome de distrés respiratorio agudo, enfermedades intersticiales pulmonares, enfermedad pulmonar obstructiva crónica. – Enfermedades del aparato digestivo: colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, hepatitis crónica autoinmune, hepatitis alcohólica. – Enfermedades hematológicas: púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), anemia hemolítica autoinmune – Enfermedades reumatológicas: artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades del tejido conjuntivo, polimiositis, polimialgia reumática, – Enfermedades renales: síndrome nefrótico secundario a enfermedad de cambios mínimos, otras glomerulonefritis. – Enfermedades alérgicas: anafilaxia, urticaria. – Neoplasias: determinadas leucemias y linfomas, metástasis cerebrales (por la actividad lítica que ejerce sobre ciertas células tumorales), tratamiento sintomático de ciertas neoplasias diseminadas. – Síndrome de compresión medular de etiología neoplásica. – Enfermedades neurológicas: miastenia gravis, polineuritis, síndrome medular agudo. – Enfermedades dermatológicas: dermatosis inflamatorias. – Edema cerebral: relacionado con parásitos y neoplasias, especialmente metastásicas. En el caso del edema cerebral por traumatismos o ECV estudios clínicos controlados no apoyan su uso. – Otras enfermedades: trasplante de órganos, pénfigo, sarcoidosis, intoxicación por vitamina D, hipercalcemia, oftalmopatía de la enfermedad de Graves. Cabe destacar que, salvo en quienes reciben tratamiento con GC como terapia de reemplazo hormonal o terapia sustitutiva, los GC no son específicos ni curativos de ninguna enfermedad, en su lugar proporcionan un tratamiento paliativo en virtud de sus efectos antiinflamatorios e inmunosupresores. Uso de glucocorticoides en cuadros infecciosos: Aún cuando parecería paradójico usar glucocorticoides INMUNOSUPRESORES en enfermedades infecciosas, existen situaciones en las cuales están indicados en el tratamiento de infecciones. Un ejemplo notorio de ese tipo de efecto beneficioso de los GCs se observa en pacientes con SIDA que presentan neumonía por P. carinii, en cuyo caso disminuyen la incidencia de insuficiencia respiratoria y muerte. Además disminuyen la incidencia de deterioro neurológico a largo plazo vinculado con meningitis por H. influenzae en niños. En el caso del choque séptico su uso es controversial, se plantea que puede ser beneficioso su uso ya que aplaca los efectos de las citocinas cuya síntesis fue inducida por la enfermedad, sin embargo se requieren estudios al respecto. EFECTOS ADVERSOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES. Una dosis única de GC, incluso grande, carece “generalmente” de efectos peligrosos, y un tratamiento breve (de hasta una semana), en ausencia de contraindicaciones específicas, tiene “pocas probabilidades” de resultar peligroso. A medida que la duración del tratamiento aumenta más allá de una semana, hay incrementos (relacionados con el tiempo y la dosis) de la incidencia de efectos adversos. Reacciones adversas agudas Aunque muy infrecuentes, las reacciones de hipersensibilidad inmediata a los glucocorticoides parenterales, constituyen situaciones clínicas que pueden provocar la muerte del paciente si desarrolla una crisis asmática o una reacción anafiláctica grave (incluyendo el shock). Pueden desencadenarse tanto por

9 mecanismos inmunológicos como no inmunológicos, actuando como desencadenante el propio corticoide o bien alguno de los excipientes del preparado farmacológico, como la carboximetilcelulosa. Por tanto, es necesario estar alerta cuando se emplean GC parenterales, y considerar las reacciones de hipersensibilidad a los mismos como una posible causa de todo empeoramiento del estado clínico de un paciente que se produzca a pesar de la administración de un tratamiento esteroideo máximo. Otra reacción adversa aguda importante son los cuadros psicóticos. La pancreatitis aguda es un efecto adverso agudo raro pero, que puede presentarse con el uso de dosis altas de glucocorticoides. No se conoce una dosis letal de glucocorticoides. Reacciones adversas crónicas (son las más frecuentes) Los efectos secundarios de los GC que se observan más frecuentemente en la práctica clínica son el síndrome de Cushing iatrogénico, la supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA), con el consiguiente riesgo de insuficiencia suprarrenal al suspender el tratamiento, y las infecciones. El riesgo de que un paciente los desarrolle es directamente proporcional a la dosis y duración del tratamiento. Muchos de estos efectos secundarios son reversibles al suspender el tratamiento, pero no ocurre así en otros casos como las cataratas, la necrosis ósea avascular o las fracturas óseas secundarias a la osteoporosis, donde el daño es irreversible. Sindrome de Cushing iatrogénico . El aspecto o fascie cushingoide es más frecuente que el sindrome de Cushing franco. Cuando se emplean dosis elevadas de GC los síntomas y signos del síndrome de Cushing pueden desarrollarse en un mes. Algunos hallazgos se presentan con más frecuencia que en el síndrome de origen endógeno, como las cataratas subcapsulares posteriores, la hipertensión intracraneal benigna, la necrosis ósea avascular, la pancreatitis, la paniculitis o el empeoramiento del glaucoma. Por el contrario, la hipertensión arterial, el hirsutismo, el acné, las alteraciones menstruales y la impotencia son menos frecuentes. Supresión del eje HHA . En general, se considera que todos los pacientes que hayan sido tratados con GC a dosis moderadas o elevadas (más de 20 mg/día) durante más de tres semanas, así como aquellos en los se hayan instaurado datos clínicos del síndrome de Cushing, pueden tener suprimido el eje HHA y estar en riesgo, al suspender el tratamiento bruscamente, de desarrollar insuficiencia suprarrenal. Muchos pacientes recuperan la función del eje en semanas o meses, pero otros pueden tardar hasta un año. La trascendencia de la supresión del eje HHA que causa el tratamiento con GC es doble: no debe suspenderse nunca de forma brusca un tratamiento prolongado y deben aumentarse las dosis de GC ante situaciones de estrés (como infecciones, traumatismos, intervenciones quirúrgicas y, en general, situaciones de estrés de cualquier origen) mientras dure la supresión, continúe o no el enfermo en tratamiento. No se conoce exactamente cuál es el tiempo máximo durante el cual se pueden administrar corticoides sin riesgo de síndrome de supresión. Solamente la psicosis esteroidea y la úlcera corneal por herpes-virus requieren la retirada inmediata de la corticoterapia. Riesgo de infecciones . Los pacientes tratados con GC, debido a sus efectos sobre el sistema inmune, tienen un riesgo elevado de desarrollar infecciones, siendo especialmente frecuente la reactivación de una tuberculosis. Cabe destacar que la existencia de infección no es una contraindicación absoluta para el uso de glucocorticoides, si se asocian a una quimioterapia adecuada. En muchas infecciones la inflamación desaparece con el tratamiento antimicrobiano exitoso, pero pueden quedar secuelas que pueden prevenirse con el uso de GC. Hiperglicemia . La combinación del aumento de pasaje de la glucosa desde el hepatocito a la sangre con la disminución de la utilización periférica de la glucosa inducidos por los GC, llevan a una disminución de tolerancia a la glucosa y tendencia a la hiperglucemia, produciendo la llamada “diabetes de esteroides”. Puede inducir insulinoresistencia al reprimir la expresión de los genes que codifican el IRS-1 (sustrato del receptor de insulina), fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K) y fosfocinasa B (PKB) en los adipocitos, que son intermediarios intracelulares en la señalización de la insulina una vez que se une a su receptor. Osteopenia y osteoporosis . La administración crónica de GC en dosis suprafisiológicas induce osteopenia por diversos mecanismos: inhibición de la función de los osteoblastos (induce apoptosis de los osteoblastos), incremento del número de osteoclastos con aumento de la resorción ósea, y reducción de los depósitos corporales de calcio al disminuir su absorción intestinal y aumentar su excreción renal, lo que conlleva a una hiperactividad paratiroidea con aumento en los niveles de la paratohormona que estimula la actividad de los osteoclastos favoreciendo la resorción ósea.

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Otros efectos adversos: Disminución de la masa muscular, debilidad y fatiga muscular por pérdida de proteínas (catabolismo proteico en músculo), asimismo por disminución en la perfusión vascular del músculo, lo que conlleva a menor nutrición y desarrollo del mismo. Deficiente cicatrización de las heridas, ya que suprimen la proliferación y función de los fibroblastos (síntesis de colágeno). Osteonecrosis, conocida también como necrosis avascular o aséptica, complicación relativamente común. La cabeza del fémur es la más afectada, pero se puede afectar la cabeza del húmero y la porción distal del fémur. Hipokalemia (por efecto mineralocorticoide). Ganancia de peso asociada a la característica redistribución de la grasa corporal dando lugar a obesidad centrípeta, con la característica “cara de luna llena” y “joroba de búfalo”. Retraso del crecimiento en niños, ya que dosis elevadas de GC inhiben la secreción hipofisaria de hormona de crecimiento, además se ha descrito efecto inhibitorio directo sobre los cartílagos de crecimiento. A este respecto cabe señalar que en niños se prefiere el uso de GC por vía inhalatoria ya que el riesgo de efectos sistémicos es menor que cuando se administran por vía oral, sin embargo hay opiniones contradictorias a este respecto, ya que por esta vía inhalatoria parte del fármaco puede igualmente alcanzar la circulación sistémica, ya sea por absorción a través del tubo digestivo del fármaco que queda en la orofaringe o por absorción de la porción inhalada a través de la superficie pulmonar. Retención de agua y sodio (con el consiguiente riesgo de aumento de la presión arterial y/o insuficiencia cardíaca, en pacientes predispuestos) Trastornos psiquiátricos, como depresión, deterioro de la función cognitiva Estrías atróficas en la piel. Adelgazamiento de la piel. Aumento del colesterol, alteración de lípidos en suero Irregularidades menstruales, infertilidad, ya que los GC inhiben la liberación de gonadotrofinas. Cataratas (siendo los niños más vulnerables a este efecto) y aumento de presión intraocular. Hipertensión intracraneal benigna. Riesgo de eventos digestivos serios (por ejemplo, hemorragia) similar al de los antiinflamatorios no esteroides (AINEs) ya que inhiben la síntesis de prostaglandinas, importantes para el mantenimiento de la integridad de la mucosa gástrica, y estimulan la secreción de ácido clorhídrico y pepsina, asimismo disminuyen la capacidad regenerativa del epitelio gástrico. Si se asocian GC con AINEs, el riesgo de complicaciones digestivas serias se duplica respecto al riesgo debido a AINEs solos. Por último cabe destacar que los GC son drogas de elevado riesgo fetal. Existe riesgo de síndrome de supresión en el neonato si la madre ha recibido un tratamiento prolongado y se ha comprobado bajo peso del neonato y de la placenta.

Efectos adversos tras la administración tópica – En la orofaringe con el uso de GC inhalados: estos dependen de la dosis, frecuencia de administración y sistema de liberación utilizado: el efecto adverso más común cuando se utiliza por vía inhalada es la disfonía, que afecta aproximadamente una tercera parte de los pacientes tratados, la cual puede deberse a miopatía de los músculos laríngeos y es reversible; candidiasis orofaringea, particularmente en ancianos y cuando se administra más de dos veces al día. Otros efectos menos frecuentes: tos, faringitis, broncoconstricción refleja, etc. – La aplicación tópica en los ojos puede producir úlceras corneales, disminución de la función visual y aumento de la presión intraocular. – Tras su aplicación en la piel se ha reportado atrofia subcutánea e hipopigmentación local en pieles muy pigmentadas. – Con su uso intranasal puede ocurrir sequedad, irritación, epistaxis y raramente ulceración y perforación del septum nasal, así como también alteraciones en el olfato. Medidas para prevenir o minimizar las complicaciones del tratamiento con glucocorticoides –

Identificar factores predisponentes para el desarrollo de complicaciones:

11 Tuberculosis activa o reciente, micosis sistémicas, otras infecciones crónicas Diabetes mellitus, intolerancia a la glucosa o antecedente de diabetes gestacional  Osteoporosis  Antecedentes de úlcera péptica activa o latente, o gastritis  Hipertensión arterial u otras enfermedades cardiovasculares  Antecedentes de enfermedades psiquiátricas Controlar las calorías ingeridas para prevenir la ganancia de peso Restringir la ingesta de sodio para prevenir la hipertensión arterial y el edema. Administrar suplementos de potasio, si es necesario Administrar protectores gástricos, bloqueadores H2 o inhibidores de la bomba de protones, si es necesario Prescribir una pauta a días alternos siempre que sea posible. En tratamientos prolongados, incrementar la dosis ante situaciones de estrés y suspender la terapia tras una reducción progresiva de la dosis Reducir el riesgo de osteoporosis:  Asegurar una ingesta de calcio elevada (1.200 mg/día)  Administrar vitamina D si los niveles sanguíneos de calciferol o de 1,25 (OH)2 vitamina D están reducidos  Administrar tratamiento hormonal sustitutivo en mujeres posmenopáusicas y hombres con hipogonadismo  En pacientes con riesgo elevado, administrar bifosfonatos profilácticamente

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INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. Los GC tienen interacciones con múltiples fármacos, las siguientes son algunas de las de mayor importancia clínica:

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Fármacos inductores hepáticos como fenobarbital, fenitoína, carbamacepina y/o rifampicina pueden aumentar el metabolismo de los GC y eventualmente disminuir el efecto de los mismos, lo que deberá tenerse en cuenta en pacientes que reciban ambos medicamentos. AINEs: el riesgo de ulceración y hemorragia digestiva puede incrementarse cuando estas sustancias se utilizan al mismo tiempo. El uso concomitante con anfotericina B puede resultar en hipokalemia severa. Los estrógenos pueden alterar el metabolismo y la unión a proteínas de los GC, llevando a una disminución en el aclaramiento, aumento de la vida media de eliminación e incremento en sus efectos tóxicos. Los GCs pueden potenciar la toxicidad de la ciclosporina por inhibición de su metabolismo hepático. El uso concomitante de GC y digitálicos puede incrementar la posibilidad de arritmias o toxicidad digitálica asociada a hipokalemia. Diuréticos: Los efectos natriuréticos y diuréticos de estos medicamentos pueden ser disminuidos por las acciones de retención de agua y sodio de los GC. El uso concomitante con diuréticos excretores de potasio puede resultar en hipokalemia severa. No se recomienda la administración de vacunas de virus vivos atenuados a pacientes que están recibiendo GC a dosis farmacológicamente inmunosupresoras, debido a que puede potenciar la replicación del virus, incrementando el riesgo de que el paciente padezca la enfermedad viral.

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