G. Proses Produksi Kapsul Kapsul Omeprazol 20 mg 1. Master Formula Nama Produk
: Pumpris ® 20 mg
Jumlah Produk
: 11.250 kapsul @20 mg
Tanggal Produksi
: 20 Mei 2014
No. Reg
: DKL 1407508843 A1
No. Batch
: 43880514
Kemasan
: Striping
2. Formula Pumpris ® 20 mg No
Kode Bahan Baku
Jumlah Bahan Nama Bahan
Kegunaan Bahan
Per kapsul
Per batch
20 mg
225 g
126.67 mg
1425 g
Pellet Core 1
MSO- 01
Magnesium Omeprazole
Zat aktif
2
DMN-02
Mannitol
Diluent/Filler
3
HPS-03
Hidroksipropil Selulosa
Binder
5.33 mg
60 g
4
MKS-04
Mikrokristalin Selulosa
Disintegrant
3.56 mg
40 g
5
LAH-05
Laktosa Anhidrat
Diluent/Filler
7.11 mg
80 g
6
NLS-06
Sodium Lauril Sulfat
Lubricant
0.44 mg
5g
7
DHP-07
Hidrogen Pospat Dibasic
Buffering
0.71 mg
8g
Purified Water
Solvent
31.11 mg
350 g
6.22 mg
70 g
128.89 mg
1450 g
38.22 mg
430 g
8
AM-08
Subcoating Layer 9 10
HMS-09 AM-10
Hypromellose
Coating agent
Purified water
Solvent
Enterik Coating Layer 11
AMP-11
12
MCG-12
Polymethacrylate
Film forming agent
Macrogols
Plasticizer + Solvent
3.56 mg
40 g
Lubricant
0.44 mg
5g
Polish 13
MGS-13
Magnesium Stearat
3. Tinjauan Bahan Aktif A. Tinjauan Pembuatan Sediaan dan Pemilihan Bentuk Sediaan Senyawa yang dikenal dengan nama generic Omeprazole yaitu 5 - methoxy 2 (((4 – methoxy - 3,5 – dimethyl – 2 pyridinyl) methyl) sulfinyl) - 1H - benzimidazole. Omeprazol berguna untuk menghambat seksresi asam lambung dan memiliki aktivitas melindungi mukosa lambung. Dalam hal yang lebih umum, omeprazol dapat digunakan untuk pencegahan dan pengobatan gangguan sekresi asam lambung pada mamalia dan manusia, meliputi misalnya gastroesofageal refluks disease, gastritis, gastric ulser dan duodenal unseratif. Omeprazol rentan terhadap reaksi degradasi pada media asam atau netral. Waktu paruh degradasi omeprazol pada media air dengan pH kurang dari empat sekitar 10 menit. Juga pada pH netral (pH 7), onset degradasi terjadi sekitar 14 jam. Sedangkan pada pH yang lebih tinggi, nilai stabilitas dalam larutan jauh lebih baik (Pilbrant and Cederberg, Scand J. Gastroenterology 1985; 20 (Suppl.108) hal : 113-120). Omeprazole juga dalam keadaan padat rentan terhadap degradasi dan stabil dalam campuran dengan senyawa alkalis. Stabilitas
omeprazol
juga
dipengaruhi
oleh
panas,
kelembaban, pelarut organic dan beberapa sumber cahaya.
suhu,
Dari apa yang disebutkan diatas tentang sifat stabilitas omeprazol, jelas bahwa bentuk sediaan oral omeprazol harus dilindungi dari kontak langsung dengan cairan asam lambung dan zat aktif harus ditarnsfer dalam bentuk utuh ke bagian saluran cerna yang memiliki pH mendekati netral dan dimana penyerapan cepat dapat terjadi. Bentuk sediaan oral omeprazole harus dilindungi dari kontak langsung cairan asam lambung oleh lapisan enteric. Menurut data dari menyebutkan
bahwa
“United Sates Patent”
persiapan
untuk
Bengtsson et al
sebuat
salut
enteric
omeprazole dilapisi dengan Lapisan subcoating antara bahan inti (Pellet core) dan lapisan enteric ( Enteric coated Film ) Satu masalah utama dari garam magnesium omeprazole yaitu partikel ester omeprazol sangat rapuh dalam proses manufaktur sediaan farmasi sehingga produk ini kurang menarik dalam produksi skala industri. Proses produksi tanpa garam magnesium omeprazole yang bentuk Kristal memberikan produk yang kurang cocok sebagai bahan baku farmasetik. Untuk menggunakan garam magnesium omeprazol, dalam hal ini spesifikasi garam magnesium omeprazol diperlukan. Kombinasi sifat fisik dari produk baru magnesium omeprazol harus dijelaskan secara spesifik dari supplier, sehubungan dengan
hal itu, sifat tersebut meliputi derajat kristalinitas, diameter partikel, densitas, higroskopisitas, kadar air rendah dan kandungan rendah pelarut lainnya. Bentuk dirumuskan
baru menjadi
dari
magnesium
bentuk
sediaan
omeprazolum yang
berbeda
dapat untuk
pemberian melalui mult dan rectal. Contoh formulasi tersebut seperti tablet, granul, pellet, kapsul, supositoria dan suspense (Bangtsson, et al, 2007). B. Omeprazole
Data Kimiawi Omeprazole berbentuk kristal putih atau hampir putih dengan titik leleh pada suhu 156°C, nilai pKa 4.0. Omeprazole sangat sukar larut dalam air, larut dalam metilen klorida, sukar larut dalam etanol 96% dan dalm methanol. Larut dalam larutan alkali hidroksida dilutum.
Persentase kemurnian zat aktif tidak kurang dari 99.0% dan tidak lebih dari 101.0% dalam bentuk kering. Identifikasi
terutama
dilakukan
dengan
Infrared
Absorption
Spectrophotometry pelarut methanol absolute. Selain itu dapat digunakan spektrofotometri Uv-Vis dengan range spectra 230250 nm, panjang gelombang maksimum 230-305 nm dengan pelarut NaOH. Dapat pula digunakan HPLC dengan mobil fase campuran propanol dan metilen klorida (Anonim, 2009). Susut pengeringan maksimum 0.2 %, ditetapkan pada 1000 gram melalui pengeringan dibawah vakum bertekanana tinggi pada suhu 60°C selama 4 jam. Kadar abu larut sulfat 0.1% pada 1.0 gram sampel. Penyimpanan dilakukan terlindung dari cahaya pada temperature 2°C sampai 8°C(Anonim, 2009).
Data Biofarmasetik Omeprazole, karena labilitas asamnya, diberikan sebagai delay release kapsul. Penyerapan terjadi di usus kecil, dengan tingkat puncak plasma terjadi pada 0,5-3,5 jam. Kadar plasma puncak dan area di bawah kurva konsentrasi-waktu (AUCl sekitar sebanding dengan dosis dikisaran terapeutik). Bioavailabilitas adalah 30%-40%. Plasma paruh adalah 0,5-1 jam dengan jarak total tubuh 500 sampai 600 mL/menit. Pengikatan protein adalah sekitar 95%. Dua metabolit plasma telah diidentifikasi : hydroxyomeprazole dan asam karboksilat yang sesuai. itu
metabolit hampir tidak memiliki aktivitas antisecretory. Sebagian besar obat ini dieliminasi sebagai metabolit dalam urin . Penyesuaian dosis tidak diperlukan untuk pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Efek antisecretory omeprazol terjadi dalam 1 jam, dengan efek maksimum terjadi dalam waktu 2 jam. penghambatan sekresi tetap sekitar 50% pada 24 jam dan berlangsung sekitar 72 jam. Efek berkepanjangan, diluar yang diharapkan untuk obat dengan
waktu
paruh
pendek,
adalah
karena
ireversibel
mengikat H+/K+ ATPase. Penghambatan sekresi asam puncak dalam 3 sampai 4 hari dan berlangsung selama 3 sampai 5 hari setelah menghentikan pengobatan. Pada dosis terapi 20 sampai 40 mg menyebabkan 80%-95% Untuk penurunan keasaman intragastrik selama 24 jam. Penyembuhan duodenum terjadi sekita 80%-95% pada pasien selama 4 minggu dan lebih besar dari 95% pada 8 minggu. Penyembuhan Reflux esophagitis terjadi pada 8 minggu di sekitar 80% pasien. Efek samping yang dilaporkan terjadi pada lebih dari 1% pasien termasuk sakit kepala < 6.9%,
diare3%, nyeri perut2.4%,
mual2.2%, pusing 1.5%. muntah1.5%, ruam 1.5%, sembelit 11.1%.
C. Bahan Tambahan Formula 1. Mannitol Mannitol berwarna putih, tidak berbau, serbuk Kristal, granul mudah mengalir, berasa manis setara dengan glukosa, Mannitol berfungsi sebagai bahan pengisi dalam formula, secara luas digunakan sebagai bahan pengisi pada konsentrasi 10-90%. Manitol dapat digunakan pada kempa, dalam bentuk granular dan digunakan pada spray kering atau pada granulasi basah. Proses
granulasi
yang
menggunakan
mannitol
memiliki
keuntungan mudah mongering. Mannitol larut dalam larutan alkalis pada suhu 20°C dan larut dalam 5.5 bagian air. Tidak terdapat inkompaktibilitas terhadap zat aktif dan komponen lain dalam formula (Rowe, 2009) 2. Hidroksipropil selulosa Hidroksipropil selulosa digunakan sebagai bahan pengikat pada formulasi. Fungsi lain dari bahan ini sebagai coating agent, bahan pengisi, peningkat viskositas dan sebagai emulsiflying agent. Hidroksipropil selulosa berwarna putih sampai sedikit kuning, tidak berbau dan serbuk tidak berasa. Larut dalam 10 bagian diklorometana, dalam 2.5 bagian etanol, dan dalam 2 bagian air (Rowe, 2009).
Bahain ini secara luas digunakan pada formulasi sediaan oral dan topical. Pada sediaan oral terutama digunakan sebagai bahan pengikat, film coating dan sebagai matriks pembentuk extended release. Konsentrasi 2-6% digunakan sebagai bahan pengikat pasa granulasi basah, granulasi kering dan kempa langsung. Larutan Hidroksipropil selulosa dalam air stabil pada pH 6-8 dan penurunan viskositas terjadi pada larutan alkali. Tidak ada inkompaktibilitas yang terjadi antara bahan ini dengan zat aktif atau komponen lain dalam formula (Rowe, 2009). 3. Mikrokristalin selulosa Bahan ini digunakan sebagai bahan penghancur dalam formula dimana dapat digunakan pada granulasi basah dan cetak langsung. Selain itu bahan ini memiliki sifat sebagai bahan pengikat dan pelican sehingga dapat membantu pada proses pencetakan.
Mikrokristalin
selulosa
berwarna
putih,
tidak
berbau, tidak berasa, berwujud Kristal. Bahan ini digunakan sebagai bahan penghancur dengan konsentrasi 5-15%. Tidak ada inkompaktibilitas antara bahan ini dengan zat aktif dan komponen lain dalam formula (Rowe, 2009)
4. Laktosa anhidrat Bahai ini secara luas digunakan sebagai bahan pengisi pada formulasi sediaan oral. Laktosa anhidrat merupakan Kristal atau serbuk
berwarna
putih
dan
berasa
manis.
Tidak
ada
inkompaktibilitas yang terjadi antara zat aktif dan komponen lain dalam formula (Rowe, 2009). Bahan ini dalam formula dikombinasikan dengan hidroksipropil selulosa sebagai bahan pengikat dikarenakan pada penggunaan tunggal hidroksipropil selulosa tidak memberikan daya adheren yang kuat untuk mencegah penghancuran sediaan lebih cepat dan untuk meningkatkan kestabilan serta viskositas (Miller, 2000) 5. Sodium Lauril sulfat Bahan ini digunakan sebagai sebagai bahan pelican pada produksi kapsul, selain itu memiliki kegunaan sebagai wetting agent. Konsetrasi yang digunakan sebagai bahan pelicin adalah 1-2%. Bahan ini digunakan sebagai bahan pelicin karena stabil terhadap lingkungan alkalis dan tidak adanya inkompaktibilitas terhadap garam magnesium dan aluminium sehingga cocok digunakan dalam formula (Rowe, 2009) 6. Hidrogen pospat dibasic Hidrogen pospat dibasic atau dinatrium hydrogen pospat berguna sebagai agen untuk mempertahankan pH atau
Buffering agent. Bahan ini merupakan buffering agent yang digunakan untuk mempertahankan pH yang bersifat alkali. Bahan ini berbentuk kristal putih atau hampir putih, tidak berbau. Zat ini sangat mudah larut dalam air, terlebih lagi pada air panas dan air mendidih, praktis tidak larut dalam etanol. Bahan ini membentuk inkompaktibilitas dengan zat aktif dan komponen lain dalam formula (Rowe, 2009). 7. Hypromellose Hypermellose atau dikenal sebagai HPMC dalam formula ini digunakan sebagai coating agent. Bahan ini secara luas digunakan dalam sediaan farmasi untuk oral, optalmik, nasal dan topical. Selain itu untuk produk oral terutama digunakan sebagai binder atau coating agent. Konsetrasi yang digunakan sebagai coating agent adalah 10-80% dalam larutan air. Tidak ada inkompaktibilitas yang terjadi antara bahan ini dengan zat aktif atau komponen lain dalam formula (Rowe, 2009). 8. Polymethacrylate/Methacrilic acid Polymer Polymetacrylate terutama digunakan dalam formulasi tablet atau kapsul sebagai film forming agent. Penelitian yang dilakukan oleh “ Borwin
et al ” menyatakan bahwa penggunaan
polymetacrylate dalam bentuk sederhana atau berlapis dapat bertahan pada suasana pH asam lambung < 5 karena bahan ini
resisten terhadap degradasi asam lambung dan asam empedu. Penambahan bahan ini sebagai film forming agent dapat digunakan pelarut air atau pelarut organic atau kombinasi keduanya. Tidak ada inkompaktibilitas yang terjadi antara bahan ini dengan zat aktif atau komponen lain dalam formula (Rowe, 2009). 9. Macrogols/ PEG Bahan ini digunakan sebagai solvent dan plasticizer dalam formulasi sebagai komponen enteric coated layer. PEG secara luas digunakan dalam formulasi parenteral, topical, oftalmik, oral dan rectal. Secara eksperimental PEG digunakan sebagai metrics polimer pada Controlle-release system (Rowe, 2009). 10. Magnesium stearat Bahan ini digunakan sebagai bahan pelicin dalam formula. Secara luas digunakan sebagai bahan tambahan dalam pembuatan makanan, kosmetik dan sediaan farmasi terutama digunakan sebagai lubrikan pada kapsul dan tablet dengan konsentrasi antara 0.25-5%. Tidak ada inkompaktibilitas yang terjadi antara bahan ini dengan zat aktif atau komponen lain dalam formula (Rowe, 2009).
D. Alur Produksi Kapsul Pumpris ® 20 mg
Serah terima
Timbang kembali zat aktif
Raw Material
IPC :
Pencampuran awal
Kadar zat aktif
IPC :
Granulasi basah
Cek Mesh
Pengeringan granul
IPC :
LOD
IPC :
Granulasi kering
Cek Mesh Ukuran Pellet (0,5-1.5 nm)
Penyalutan
Pencampuran akhir
IPC : IPC :
Kapsul kosong
Cek berat kapsul
Pengisian Dalam kapsul
Keseragaman bobot, Waktu hancur
Penyetripan IPC :
Uji kebocoran Pengemasan sekunder
Penandaan Penampilan
- Pemeriksaan kelengkapan
Karantina
dokumen - Menunggu persetujuan QA
GOJ
jumlah
E. In Procesing Control (IPC) 1. Uji Kadar zat aktif Penetapan kadar dilakukan untuk memastikan bahwa kandungan zat berkhasiat yang terdapat dalam kapsul telah memenuhi syarat dan sesuai dengan yang tertera pada etiket. Metode penetapan kadar yang digunakan sesuai dengan zat aktif yang terkandung dalam sediaan kapsul. Caranya ditimbang 10-20 kapsul, isinya di gerus dan bahan aktif yang larut diekstraksi menggunakan pelarut yang sesuai menurut prosedur yang sudah ditetapkan. Pengujian
kadar
zat
aktif
omeprazol
dilakukan
dengan
menggunakan spektrofotometri infrared atau spektrofotometri UVVis. Kadar tidak kurang dari 99.0 % dan tidak lebih dari 101.0% dihitung terhadap bahan yang telah dikeringkan 2. Pemeriksaan Mesh Dilakukan pemeriksaan terhadap ukuran mesh yang digunakan pada saat granulasi. Massa lembab dibentuk menjadi granul dengan mengekstruksikan melalui mesin oscillating granulator dengan lempeng penyaringan 6-12 mesh. Granulasi basah digunakan penyaringan 18-20 mesh. Granul yang melewati penyaringan pada granulasi kering kemudian dicampurkan dengan bahan
lain
(seperti
pengayakan 200 mesh.
lubrikan)
yang
telah
diayak
dengan
3. Uji susut pengeringan Kadar air ditentukan dengan menimbang granul dalam keadaan basah dan setelah dikeringkan. Kadar air dinyatakan sebagai LOD (Lost On Drying )/ susut pengeringan sebagai berikut:
4. Keseragaman bobot Uji keseragaman bobot dilakukan dengan penimbangan 20 kapsul sekaligus dan ditimbang lagi satu persatu isi tiap kapsul. Kemudian timbang seluruh cangkang kosong dari 20 kapsul tersebut. Lalu dihitung bobot isi kapsul dan bobot rata-rata tiap isi kapsul. Perbedaan bobot isi tiap kapsul terhadap bobot rata-rata tiap isi kapsul, tidak boleh melebihi dari yang ditetapkan pada kolom A dan untuk setiap 2 kapsul tidak lebih dari yang ditetapkan pada kolom B (Depkes RI, 1979). Persyaratan : Bobot rata-rata isi kapsul 120 mg atau lebih
Perbedaan bobot isis kapsul dalam % A B ± 10% ± 20%
Lebih dari 120 mg
±7,5%
± 15%
5. Uji waktu hancur Kapsul yang akan diuji (sebanyak 6 kapsul) dimasukkan dalam tiap tube, ditutup dengan penutup dan dinaik-turunkan keranjang tersebut dalam medium air dengan suhu 37° C. Dalam monografi yang lain disebutkan mediumnya merupakan simulasi larutan gastrik (gastric fluid ). Waktu hancur dihitung berdasarkan kapsul yang paling terakhir hancur. Persyaratan waktu hancur untuk kapsul dengan granul salut enteric tidak boleh hancur dalam waktu 60 menit dalam medium asam, dan harus segera hancur dalam medium basa. 6. Pengujian Bahan Pengemas Pengemasan primer dilakukan pertama yaitu pengisian kapsul ke dalam stripping, kemudian diberi label (labeling), kemudian dilakukan pemberian nomor batch, tanggal kadaluarsa dan tanggal pembuatan pada strip (Coding), setelah itu dilakukan penyegelan dengan sealing machine. Pengemasan sekunder terlebih dahulu diberik nomor batch dan tanggal
kadaluarsa.proses
pengemasan
sekunder
dilakukan
berdasarkan packing display. IPC pada kemasan primer pada awal dilakukan setiap 1 jam dilakukan uji kebocoran dengan menggunakan metilen blue dan uji perforasi serta perhitungan jumlah isi dalam strip.
Ketebalan strip dilakukan dengan menggunakan alat micrometer digital, penampilan (design) dilakukan dengan pengamatan secara visual dengan membandingan pada contoh standar.
