FÁRMACOS QUE ACTÚAN EN EL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO (SNA) Y LA PLACA NEUROMUSCULAR
1. Organización anatomofuncional del SNA
Caracterización anatómica, neuroquímica neuroquímica y farmacológica.
• El Sistema Nervioso Autónomo junto con el Sistema Endócrino coordina la regulación e integración de las funciones corporales. Nervioso-------Transmisión ión • Sistema Nervioso-------Transmis rápida de impulsos eléctricos que se diseminan por las fibras nerviosas que terminan en las células efectoras en donde producen efectos específicos tras la liberación de sustancias neuromediadoras.
• Los fármacos que producen su efecto terapéutico primario por imitación o alteración de las funciones del S.N.A se conocen como AGENTES AUTÓNOMOS, los cuales estimulan al S.N.A o en algunos casos bloquean la acción de los nervios autónomos
S.N.A------visceral, vegetativo o involuntario
Incluye: nervios, ganglios y plexos que se distribuyen en el corazón, los Vasos sanguíneos, glándulas, otras vísceras y m. de la fibra lisa en diversos tejidos.
S.N
Cualquier nervio que entre o salga del S.N.C
PERIFÉRICO
CENTRAL (encéfalo y médula espinal)
RAMA EFERENTE
AUTÓNOMO
RAMA AFERENTE
SOMÁTICO: Funciones voluntarias
PARASIMPÁTICO SIMPÁTICO
S.N.A: • Involuntario, regula las necesidades y requerimientos diarios del organismo sin la participación consciente del sujeto. Constituido principalmente por neuronas viscerales motrices localizadas en m. liso de las vísceras, vasculatura y glándulas exócrinas.
• Constituido por: • N. eferentes: Las neuronas llevan las señales desde el encéfalo y la médula hasta hasta tejidos periféricos (S.N.C------Órganos efectores), mediante dos tipos de neuronas eferentes:
– Pregaglionar: Conexión sináptica en los ganglios, sale del tallo cerebral. – Posganglionar: se localiza en los ganglios, generalmente está NO Mielinizada, termina en órganos efectores: m.liso de las vísceras, m. cardiaco, glándulas exócrinas.
• N. Aferente: Cuyas neuronas transmiten la información periférica hasta el nivel central. Regulación refleja del S.N.A p. ejemplo: al detectar la presión sobre el seno carotídeo y el cayado aórtico y enviar señales al S.N.C que se propaga hacia la porción eferente del sistema a responder.
• N. Sim Simpá páti tica cas: s: “lu “luch chaa o huíd huída” a”,, aume aument ntaa F.C, midriasis y flujo sanguíneo.
– Pregang Preganglion lionare ares: s: Toracol Toracolumb umbar, ar, hacen hacen sinap sinapsis sis en 2 cadenas de ganglios, semejantes a cordones que discurren a lo largo de su trayecto – Posganglionar: Axones que se extienden desde los ganglios hasta las glándulas y las vísceras.
• N. Par Paras asim impá páti tico co:: dismi disminu nuye ye la la P.A, P.A, F.C F.C,, miosis.
– Preganglionares: Craneal y sacra. Hacen sinapsis en los ganglios cercanos o adosados a los órganos efectores. – Conex Conexion iones es Pos Posga gang nglilion onar ares es
*El Sistema Nervioso Entérico
• Fenómenos de mezcla, propulsión y absorción de nutrientes en las vías gastrointestinales • Neuronas sensitivas aferentes y diversos nervios motores e interneuronas • plexo de Meissner (secreción y absorción del epitelio GI, corriente sanguínea local y actividades neuroinmunitarias) y plexo de Auerbach (contracción y relajación del m.liso GI) • Posee elementos simpáticos y parasimpáticos • La acetilcolina, además de ser el trasmisor de nervios parasimpáticos al SNE, es el transmisor excitatorio primario que actúa en receptores acetilcolínicos nicotínicos en las vías intramurales ascendentes. • El bloqueo de la neurotransmisión colinérgica por medio de fármacos no anula del todo dicha transmisión excitatoria, porque junto con la acetilcolina se liberan cotransmisores taquicininícos como las sustancia P y la neurocinina A y contribuyen a la respuestas excitatoria.
• A nivel de cada unión neuromuscular, la terminación axoniana pierde su vaina de mielina y forma una arborización terminal que sobrepone a una superficie especializada de la membrana muscular, denominada placa motora.
Química de los neurotransmisores del SNA • La acetilcolina es el neurotransmisor de todas las fibras
preganglionares de tipo autónomo, todas las parasimpáticos posganglionares y de unas cuantas simpáticas posganglionares. • Las fibras adrenérgicas comprenden la mayor parte de las simpáticas posganglionares; • - Parasimpatico (músculo cardiaco y liso, células glandulares y terminales nerviosas) acetilcolina • +Fibras preganglionares nicotinicas, liberan acetilcolina • +Fibras posganglionares muscarinicas, liberan acetilcolina
• - Simpatico
• +Fibras +Fibras pregang pregangliona lionares res nicotin nicotinicas icas,, liberan liberan acetilc acetilcolin olinaa • +Fibras +Fibras posganglio posganglionare naress -muscarini -muscarinicas, cas, liberan liberan acetilcol acetilcolina ina (glándula (glándulass sudoríparas)
• -alfa y beta, liberan noradrenalina (músculo cardiaco y liso, células glandulares, terminales nerviosas) • -de la medula suprarenal, liberan adrenalina y noradrenalina
2. Receptores del sistema nervioso autónomo • Receptores colinérgicos (colinorreceptores): • Los colinoceptores son miembros de la familia de receptores unidos a proteína G (muscarínicos), o de la familia de receptores de los conductos iónicos (nicotínicos); por eso se han desarrollado fármacos, q tienen alto grado de selectividad, de manera q se puede lograr el efecto deseado al mismo tiempo q se evitan o minimizan los efectos adversos. • Se conocen dos familias de colinorreceptores, llamados muscarínicos y nicotínicos. Tal distinción se basa en su afinidad diferencial por agentes que imitan la acción de la acetilcolina (fármacos colinomiméticos).
RECEPTORES MUSCARÍNICOS • Además de unirse a la acetilcolina, estos receptores reconocen la muscarina, que es un alcaloide presente en ciertos hongos venenosos. Este tipo de receptores posee una débil afinidad por la nicotina. Al aplicar estudios de unión e inhibidores específicos es posible identificar varias subclases de receptores muscarínicos que se conocen como M1,M2,M3,M4 y M5.
Aún cuando los cinco subtipos se hallan en neuronas: • M1: se localizan en células parietales del estómago (secreción Neuronas del SNC. Formación de IP3 y de DAG, aumento del calcio intracelular • M2: en células cardiacas y m.liso. Apertura de los canales de algunos sitios presiápticos. Inhibición de la adenililciclasa. Disminuye la F.C al disminuir la velocidad de despolarización. • M3: gl. Exócrinas y m. liso (contracción y secreción).Formación de IP3 y de DAG, aumento del calcio intracelular. • M4, abunda en el páncreas y el pulmón • M5, se cree que actúa a nivel de las glándulas salivales y el músculo ciliar
MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL DE ACETILCOLINA • Son varios los mecanismos moleculares que transmiten la señal que genera la unión de la acetilcolina con su receptor. • Los colinomi colinomimeti meticos cos pueden pueden actuar actuar direct directame amente nte uniénd uniéndose ose al receptor y activándolo, o indirectamente al inhibir la acción de la acetilcolinesterasa (la cual hidroliza a la acetilcolina) y así amplificando la acción de la acetilcolina. También puede ser q algunos colinomimeticos actúen al mismo tiempo de forma directa e indirecta como por ej. la neostigmina. • Por ejemplo: cuando se activan los receptores M1 o M3 sufren un cambio conformacional e interactúan con una proteína G, que a su vez activa a la fosfolipasa C. Esto conduce a la hidrólisis de fosfatidilinositol (4,5)-bifosfato (PIP2), de la que se obtiene Diacilglicerol (DAG) e IP3 (incremento del Ca intracelular). • La activación de receptores M2 en el músculo cardiaco estimula una proteína G que inhibe la ciclasa de adenilato y aumenta la permeabilidad a K, al que el corazón reacciona con disminución de la frecuencia y fuerza de contracción.
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS • Pirencepina: fármaco anticolinérgico tricíclico que suprime de modo selectivo los receptores muscarínicos M1, por ejemplo en la mucosa gástrica. Puede ser útil en el tratamiento de úlceras gástricas y duodenales • Nota: hasta el momento no se conocen agentes de importancia clínica que tengan acción sobre receptores M4 y M5.
• Además de unirse a la acetilcolina, estos receptores reconocen la nicotina, aunque muestran baja afinidad por la muscarina. La nicotina produce primero una estimulación y luego un bloqueo del receptor. • Se localizan en el SNC, médula suprarrenal, ganglios autónomos y unión neuromuscular • Los fármacos con acción nicotínica estimulan los receptores correspondientes en esos tejidos. • Los receptores nicotínicos de los ganglios autónomos difieren de aquellos situados en la unión neuromuscular. • Por ejemplo: el hexametonio bloquea de forma selectiva los receptores ganglionares, en tanto que la tubocurarina bloquea de modo específico los receptores de la unión neuromuscular
NICOTÍNICOS
ADRENÉRGICOS • Receptores adrenérgicos (adrenorreceptores): • En el sistema nervioso simpático se pueden distinguir varios tipos de adrenorreceptores por medios farmacológicos. En un principio se identificaron dos familias de receptores, que se designaron “α” y “β”, de acuerdo con su respuesta a los agonistas adrenérgicos adrenalina, noradrenalina e isoproterenol. Con el uso de fármacos bloqueadores específicos y la clonación de genes se han identificado diversos subtipos moleculares de receptores. Estas proteínas pertenecen a una familia multigénica. Las alteraciones de la estructura primaria de los receptores modifica su afinidad por diversas sustancias.
• 1.-RECEPTORES α1 Y α2 • Los adrenorreceptores alfa inducen una reacción débil cuando los estimula el agonista sintético isoproterenol, pero su actividad es intensa al estimularlos con catecolaminas naturales como adrenalina y noradrenalina. Para los receptores alfa el nivel de potencial se califica de la siguiente manera: • Adrenalina--------noradrenalina-----------isoproterenol
• Los adrenorreceptores alfa se subdividen en dos grupos, α1 y α2, según sea su afinidad por los agonistas alfa y los fármacos bloqueadores. • Por ejemplo: los receptores α1 tienen mayor afinidad por la fenilefrina que los receptores α2. α2. Por el contrario, la clonidina se une en forma selectiva a receptores α2 y tiene menor efecto sobre los α1.
RECEPTORES α1 • Estos receptores se encuentran en la membrana postsináptica de los órganos • Efectores pueden mediar muchos efectos característicos, que se designaron de forma inicial como adrenérgicos α1 , incluida la contracción del músculo liso. • Células efectoras post- Formación de IP3 y de DAG, sinápticas y en particular aumento en el Ca+ intracelular de músculo liso. • Vasoconstricción, incremento de la resistencia periférica, elevación de la presión arterial, midriasis, incremento del cierre del esfínter interno de la vejiga urinaria. • La activación de los receptores α1 inicia una serie de reacciones mediadas por la activación con proteínas G de la fosfolipasa C, lo cual da lugar a la formación de IP3 a partir de fosfatidilinositol, sustancia capaz de liberar Ca hacia el retículo endoplásmico hacia el citosol.
RECEPTORES α2 • Se ubican principalmente en las terminaciones nerviosas presinápticas o en otras células como las beta del páncreas, controlan el neuromediador adrenégico y la excreción de insulina, respectivamente. • Cuando se estimula un nervio adrenérgico simpático, la noradrenalina que se libera atraviesa la hendidura sináptica e interactúa con el receptor alfa 1. • Una fracción de la noradrenalina liberada se “recicla” y activa al receptor alfa 2 de la membrana neuronal. • La estimulación del receptor alfa 2 produce una retroalimentación inhibitoria de la liberación de noradrenalina en la neurona adrenérgica estimulada. Dicha acción inhibitoria disminuye la secreción continua del mediador y sirve como un mecanismo mecanismo modulador local para reducir la excreción de neuromediador simpático mientras exista una actividad simpática intensa. • La inhibición de la ciclasa de adenilato y una disminución de los niveles de MPAc intracelular median los efectos que resultan de la unión a receptores alfa 2. • Terminales nerviosas Inhibición de adenililciclasa y adrenergicas presinápticas, disminución de cAMP plaquetas, lipocitos, lipocitos, músculo liso • Inhibición de la liberación de la noradrenalina, inhibición de la liberación de insulina.
RECEPTORES β • Los Los rece recept ptore oress bet betaa mue muest stra rann dive divers rsas as respuestas distintas a las de los receptores alfa. Estas reacciones se reconocen por una gran actividad por estimulación con isoproterenol así como sensibilidad menor a la adrenalina y noradrenalina. En el caso de los receptores beta, la clasificación de potencia es la siguiente: • Isoproterenol--------adrenalina---noradrenalina • Los Los adr adren enorr orrece ecept ptor ores es beta beta se puede puedenn subdividir en grupos β1, β2, β3 que se han identificado con base a su afinidad por agonistas y antagonistas adrenérgicos
• Receptores beta 1 tienen una afinidad casi idéntica por adrenalina y noradrenalina. Células efectoras postsinapticas Estimulación de adenililciclasa y en especial el corazón, lipocitos y aumento de cAMP. , encéfalo, terminales nerviosas adrenergicas presinápticas y colinérgicas. • Taquicardia, aumento de la lipólisis, mayor contractilidad miocárdica.
• Receptores beta 2 poseen mayor afinidad por adrenalina que por noradrenalina. Los tejidos en los que predominan este tipo de receptores como la vasculatura del músculo esquelético son en particular reactivos a los efectos de la adrenalina circulante que libera la médula suprarrenal. Células efectoras postsinapticas Estimulación de adenililciclasa y en especial músculo liso y aumento de cAMP • Vasodilatación, disminución discreta de la resistencia periférica, broncodilatación, incremento de la glucogenólisis en músculo e hígado, aumento de la liberación de glucagon, relajación del músculo liso del útero.
• Beta3 Células efectoras postsinapticas Estimulación de adenililciclasa y en especial e special lipocitos. y aumento de cAMP. • La unión del neurotransmisor al receptor beta1 o beta 2 activa la ciclasa de adenilato y, en consecuencia, incrementa la concentración de AMPc en el interior celular.
GRACIAS • BIBLIOGRAFÍA – Harvey Richard, Champe P. Farmacología. Editorial Mc Graw Hill. 2da edición 2005 pp.31-71 – Bases Terapeuticas de la Farmacologia Goodman y Gilman`s. 11ª Edicion
