TRADUCCIONES DE RESÚMENES DE ARTÍCULOS CIENTÍFICOS DE ITRACONAZOL ITR ACONAZOL 1. Karel De Beule and Jef Van Gestel : Pharmacology 1. Karel De Beule and Jef Van Gestel: Drugs 2001 2001;; 61 of Iraco!a"ol#. Drugs 2001; 61 Suppl. 1: 27-37. Farmacolo Farmacolog$a g$a %# Iraco!a"o Iraco!a"oll. Drugs Suppl. 1: 27-37.
A&'rac Itraconazole is a triazole antifungal agent that has a broa spectru! of acti"it# an is $ell tolerate. Itraconazole is highl# efficacious% particularl# because its !ain !etabolite% h#roitraconazol itraconazole% e% also has consierabl consierable e antifungal antifungal acti"it#. acti"it#. 'he origin original al capsul capsule e for!ul for!ulati ation on of itraco itraconaz nazole ole !a# lea lea to "ariabilit# in absorption an the plas!a concentration. (or the trea treat! t!en entt of supe superf rfic icia iall fung fungal al infe infect ctio ions ns%% this this is not not proble!atical because itraconazole accu!ulates at the infection site% !a)ing consistentl# high plas!a concentrations unnecessar# * a characteristic that has been e&ploite in the e"elop!ent of a pulse regi!en. +ecause consistent plas!a concentrations are critical for the !ore serious s#ste!ic fungal infect infection ions% s% "ariab "ariable le absorp absorptio tion n of itraco itraconaz nazole ole fro! fro! the capsules li!its their application. ,oreo"er% unerl#ing isease processes an !eical inter"entions can reuce absorption fro! fro! the capsul capsules es in so!e so!e patien patients ts $ith $ith s#ste! s#ste!ic ic fungal fungal infections. 'o $ien the beneficial application of itraconazole to inclue such patients% an oral solution an an intra"enous for!ulati for!ulation on $ere e"elope. e"elope. 'hese for!ulati for!ulations ons co!bine co!bine lipophili lipophilic c itraconaz itraconazole ole $ith h#ropro h#roprop#lp#l- -c#clo -c#cloe&tri e&trin% n% a ring of substitut substitute e glucose glucose !olecules !olecules%% $hich $hich i!pro"es i!pro"es the solubi solubilit lit# # of itraco itraconaz nazole ole.. 'he enhanc enhance e absorp absorptio tion n an bioa"ailab bioa"ailabilit ilit# # of itraconaz itraconazole ole fro! these ne$ for!ulati for!ulations ons !a)e !a)e the! the! iea ieall for for the the trea treat! t!ent ent of s#st s#ste! e!ic ic fung fungal al infe infect ctio ions ns in a $ie $ie rang range e of pati patien entt popu popula lati tion ons. s. 'he 'he ai aiti tion onal al fle& fle&ib ibil ilit it# # offe offere re b# the the iff iffer erent ent rout routes es of a!inistration also !eans that itraconazole can be use in patients at high ris)% such as chilren or those reuiring intens intensi"e i"e care% care% for $ho! $ho! the capsule capsule for!ul for!ulati ation on !a# be i!practical.
A recent study has shown that itraconazole capsules are also effective at preventing the developent of fungal infections! espe especi cial ally ly in pat patients ents with prof profou ound nd and and prol prolon ong ged ."1# neutropenia $n soe soe patien patients! ts! howeve however! r! itraco itraconaz nazole ole is a%sor%ed a%sor%ed inconsist inconsistently ently fro the capsules. capsules. After After intensive intensive resear research ch to iprov iprove e the a%sorp a%sorpti tion on and %ioava %ioavaila ila%il %ilit ity y of itraconazole! two new forulations were developed & an oral solution and an $V forulation."'#
R#'(m#! /l itraco itraconaz nazol ol es un agente agente antifu antifunga ngall eri" eri"ao ao el triazol ue tiene un a!plio espectro e acti"ia # es bien tolerao. tolerao. /l itraconazol itraconazol es !u# eficaz% sobre too porue su principal !etabolito% hiro&i-itraconazol% hiro&i-itraconazol% ta!bin tiene una consierable acti"ia antifngica. a for!ulacin en c4psula original el itraconazol puee conucir a "ari ariabil bilia en la absorcin # la conc concen entr trac aci in n plas plas!4 !4ti tica ca.. 5ara 5ara el trat trata! a!ie ient nto o e infe infecc ccio ione nes s fng fngic icas as supe superf rfic icia iale les% s% esto esto no es proble!4tico porue itraconazol se acu!ula en el sitio e la infeccin% hacieno innecesarias concentraciones constante!ente ele"aas e plas!a una caracterstica ue ha sio e&plotaa en el esarrollo e un rgi!en e pulsos. Dao ue las concentraciones plas!4ticas constantes son funa!entales para las infecciones fngicas sist!icas !4s serias% la ab sorcin "ariab "ariable le e itraco itraconaz nazol ol ese ese las c4psul c4psulas as li!ita li!ita su aplicacin. 5or otra parte% los procesos e enfer!ea sub#ac sub#acent entes es # las inter" inter"enc encion iones es !ic !icas as pueen pueen reu reuci cirr la abso absorc rci in n e las las c4ps c4psul ulas as en algu alguno nos s pacientes con infecciones sist!icas fngicas. 5ara a!pliar a!pliar la aplicaci aplicacin n beneficios beneficiosa a e itraconaz itraconazol ol para inclui incluirr este este tipo tipo e paciente pacientes% s% se esarrol esarrollar laron on una soluci solucin n oral oral # una for!ul for!ulaci acin n intra" intra"enos enosa. a. /stas /stas for! for!ul ulac acio ione nes s co!b co!bin inan an itra itraco conaz nazol ol lip lipfi filo lo con con hiro&ipropil - - cicloe&trina % un anillo e !olculas e glucosa sustituios% lo ue !eora la solubilia e itraconazol. a absorcin !eoraa # la bio biois ispo poni nibi bili lia a e itra itraco conaz nazol ol e esta estas s nue" nue"as as for!ulaciones las hacen ieales para el trata!iento e infecciones fngicas sist!icas en una a!plia ga!a e poblaciones e pacientes. a fle&ibilia fle&ibilia ofrecia ofrecia por las iferentes "as e a!inistracin ta!bin significa ue el itraconazol puee ser utilizao en pacientes con alto riesgo% co!o los ni8os o los ue reuieren cuiaos intens intensi"o i"os% s% para para uiene uienes s la for!ul for!ulaci acin n e c4psul c4psula a puee ser poco pr4ctica. . pr4ctica. . (n estudio reciente ha deostrado )ue las c*psulas de itraconazol ta%i+n son eficaces en la prevenci,n del desarroll desarrollo o de infeccione infecciones s f-ngicas! f-ngicas! especialen especialente te en pacientes con neutropenia profunda y prolongada. "1# n algu alguno nos s paci pacient entes es!! sin sin e%a e%arg rgo! o! el itra itraco conaz nazol ol se a%sor% a%sor%e e de anera anera incons inconsist istent ente e de las c*psul c*psulas. as. Despu+s de una investigaci,n intensiva para e/orar la a%sorc a%sorci,n i,n y la %iodis %iodispon poni%i i%ili lidad dad de itraco itraconaz nazol! ol! se desarrollaron dos nuevas forulaciones 0. (na soluci,n oral y una forulaci,n $V "'#
1. Pharmacolog)cal Pro*#r)#' of Iraco!a"ol# egardless of forulation! itraconazole has a %road spectru of activity2 this has ena%led it to %e used e3tensively in any different patient groups! generating valua%le in "i"o data. $traconazole is the only antifungal with oral %ioavaila%ility that is effective against 9ania spp. and spergillus spp.! which are currently the ost fre)uently encountered fungal pathogens."4#
1. Pro*)#%a%#' Farmacol+g)ca' %# Iraco!a"ol
$ndependienteente de la forulaci,n! el itraconazol tiene un aplio espectro de actividad! lo )ue ha peritido )ue sea utilizado apliaente en uchos diferentes grupos de pacientes! generando valiosos datos in "i"o. l itraconazol es el -nico agente antifungal con %iodisponi%ilidad oral )ue es eficaz contra la 9ania spp. y spergillus spp.! )ue son actualente los hongos pat,genos *s frecuenteente "4# encontrados. 1.1 ,echanis! of ction 1.1. ,ecanis!o e ccin $traconazole inhi%its the growth of fungi %y interfering with the l itraconazol inhi%e el creciiento de los hongos al synthesis of ergosterol! a vital coponent of the fungal cell interferir con la s;ntesis de ergosterol! un coponente e%rane 5fig. '6." 7# 8his ipairent of ergosterol synthesis vital de la e%rana celular de los hongos 5fig. '6. "7# leads to a%noralities in the fungal e%rane perea%ility! ste deterioro de la s;ntesis de ergosterol conduce a e%rane0%ound enzye activity and the coordination of anoralidades en la perea%ilidad! la actividad de la chitin synthesis."9!# enzia unida a la e%rana de la e%rana f-ngica y la coordinaci,n de la s;ntesis de )uitina. "9!# 1.2 Distribution 1.2 Distribucin $traconazole is lipophilic and tightly %ound to %lood cells and l itraconazol es lip,f;lico y est* fuerteente unido a las plasa proteins! priarily al%uin! leaving only <.'= of the c+lulas sangu;neas y a las prote;nas plas*ticas! drug un%ound. As e3pected! therefore! itraconazole principalente a la al%-ina! )uedando s,lo # Despite high plasa protein %inding! fluidos corporales! incluyendo l;)uido cefalorra)u;deo y itraconazole concentrations within tissues are considera%le! l;)uido ocular! son %a/as en relaci,n con la with a large apparent volue of distri%ution 5appro3iately 11 concentraci,n plas*tica. "># A pesar de su alta uni,n a ?@g6. prote;nas plas*ticas! las concentraciones de 8issues such as idney! liver! %one! stoach! spleen and itraconazol dentro de los te/idos son considera%les! con uscle accuulate large concentrations of itraconazole. un gran voluen aparente de distri%uci,n $traconazole also accuulates in tissues that are prone to 5apro3iadaente 11 ?@g6. fungal infections! such as the sin! nails! lungs and feale ?os te/idos tales coo el riH,n! el h;gado! el hueso! el genital tract. "># 8he e3tensive protein %inding of itraconazole est,ago! el %azo y el -sculo acuulan grandes ensures that its concentration at the site of infection reains concentraciones de itraconazol. $traconazol ta%i+n se higher than the corresponding plasa concentration for acuula en los te/idos )ue son propensos a las several days. nce e)uili%riu is esta%lished %etween the infecciones f-ngicas! tales coo la piel! las uHas! los tissue and plasa! itraconazole is eliinated fro the tissue in pulones y el tracto genital de la u/er. "># ?a e3tensa line with the usual half0life 5t 1C'6."# Eall doses of itraconazole uni,n a prote;nas de itraconazol asegura )ue la given over short durations are therefore highly effective for the concentraci,n en el sitio de la infecci,n siga siendo treatent of acute vaginal candidiasis."F# ayor )ue la concentraci,n plas*tica correspondiente 8he pharacoinetics of itraconazole in the sin are uni)ue. durante varios d;as. (na vez )ue se esta%lece el "1<# 8he a/or route of delivery is via the se%u! leading to e)uili%rio entre el te/ido y el plasa! itraconazol se itraconazole concentrations 90 to 1<0fold higher than in eliina del te/ido en l;nea con la vida edia ha%itual 5t 1 @ plasa. 8his aes itraconazole appropriate for treating '6. "# Ie)ueHas dosis de itraconazol dadas en per;odos deratological fungal infections! especially those affecting the cortos son por lo tanto uy eficaces para el trataiento nails. de la candidiasis vaginal aguda. "F# Because itraconazole is not distri%uted %ac to the plasa! %ut ?as faracocin+ticas de itraconazol en la piel son reains in the nail until it is shed through noral growth! -nicas "1<# ?a principal v;a de entrega es a trav+s del antifungal therapy does not have to %e given continuously. se%o! lo )ue lleva a concentraciones de itraconazol 9 a 1< veces ayor )ue en el plasa. sto hace apropiado al itraconazol para el trataiento de infecciones f-ngicas deratol,gicas! especialente las )ue afectan a las uHas. De%ido a )ue el itraconazol no se distri%uye de regreso
al plasa! sino )ue peranece en la uHa hasta )ue se e3pulsa a trav+s de un creciiento noral! la terapia antif-ngica no tiene )ue ser dada de fora continua. 1.3 /li!ination 1.3 /li!inacin $traconazole is eta%olized priarily in the liver %y a large l itraconazol se eta%oliza principalente en el h;gado nu%er of pathways to produce ore than 4< eta%olites. por un gran n-ero de v;as para producir *s de 4< 8he a/or eta%olite! hydro3y0itraconazole! reaches higher eta%olitos. l principal eta%olito! hidro3i0itraconazol! plasa concentrations than the parent copound and has in alcanza concentraciones plas*ticas *s altas )ue el "itro antifungal activity siilar to that of itraconazole."!1'# copuesto original y tiene una actividad antif-ngica in Because of the lac of renal eta%olis! the dose of "itro siilar a la de itraconazol . "!1'# De%ido a la falta de itraconazole does not need to %e reduced in patients with eta%oliso renal! la dosis de itraconazol no necesita renal failure and suppleentation after dialysis is not ser reducida en los pacientes con insuficiencia renal y la necessary."14# supleentaci,n despu+s de la di*lisis no es necesaria. liination of itraconazole is %iphasic! with a terinal t 1C' of "14# appro3iately '< to '7 hours after a single dose. At steady ?a eliinaci,n de itraconazol es %if*sica! con una t 1@' state! the terinal t 1C' increases to 4< hours! indicating that the terinal de apro3iadaente '< a '7 horas despu+s de itraconazole e3cretion echanis is saturated at clinical una sola dosis. n el estado estacionario! la t1@' terinal doses. "># ost eta%olites are eliinated through the %ile and auenta a 4< horas! lo )ue indica )ue el ecaniso de urine %ut uneta%olized itraconazole is not detected in the e3creci,n de itraconazol se satura a dosis cl;nicas. "># ?a urine. nly 4 to 1= of the dose is detected in the faeces."1'# ayor;a de los eta%olitos se eliinan a trav+s de la %ilis y la orina! pero itraconazol sin eta%olizar no se detecta en la orina. E,lo se detecta 4 a 1= de la dosis en las heces. "1'# 1. Drug Interactions 1.. Interacciones ,eica!entosas As a potent inhi%itor of the fungal I4A isoenzye! oo un potente inhi%idor de la isoenzia fungal itraconazole also inhi%its this enzye in huans! although I4A! itraconazol ta%i+n inhi%e esta enzia en with a uch lower affinity. "17# $t has the potential! therefore! to seres huanos! aun)ue con una afinidad ucho *s odify the pharacoinetics of the any drugs that are %a/a. "17# 8iene el potencial! por lo tanto! de odificar la eta%olized %y this route. "19# Lor e3aple! the plasa faracocin+tica de uchos f*racos )ue se concentration of cyclosporin! a drug that is often used in eta%olizan por esta v;a. "19# Ior e/eplo! la transplant patients! increases after adinistration of concentraci,n plas*tica de ciclosporina! un itraconazole. edicaento )ue se utiliza a enudo en los pacientes A potentially iportant interaction %etween azole antifungal trasplantados! auenta despu+s de la adinistraci,n de agents and protease inhi%itors used for the treatent of M$V itraconazol. has recently %een descri%ed! "1># which ay necessitate dose (na interacci,n potencialente iportante entre los reduction of %oth drugs. agentes antif-ngicos de azol y los inhi%idores de la Nhen concoitant edication includes su%stances that proteasa usados para el trataiento del V$M ha sido interact e3tensively with itraconazole! therefore! onitoring of recienteente descrito! "1>#! lo cual puede re)uerir %lood concentrations ay %e useful to ensure optial efficacy. reducci,n de la dosis de a%os f*racos. "1# Ior tanto! cuando la edicaci,n concoitante incluye sustancias )ue interact-an apliaente con itraconazol! el seguiiento de las concentraciones en sangre puede ser -til para asegurar la eficacia ,ptia. "1#
,. Ca*'(l# Form(la)o!
,. Form(lac)+! #! C-*'(la
2.1 bsorption 8he a%sorption of itraconazole fro the capsules is perfectly ade)uate in healthy volunteers and in patients with superficial fungal infections. "1F# $ndeed! itraconazole capsules are the ainstay of treatent for onychoycosis and tinea infections.
2.1 bsorcin ?a a%sorci,n de itraconazol de las c*psulas es perfectaente adecuada en voluntarios sanos y en pacientes con infecciones f-ngicas superficiales. "1F# De hecho! las c*psulas de itraconazol son la %ase del trataiento para las infecciones de onicoicosis y tinea.
"'
A siple echanis to facilitate the solu%ilisation of "'
is an effective way to iprove the %ioavaila%ility of itraconazole."'4!'7# Iatients with systeic fungal infections ay %e una%le to tolerate solid0dose forulations and! even if they can! a%sorption ay %e reduced %y low oral food intae! fre)uent voiting or difficulty in swallowing the capsules."'9!'#
sist+ica ,ptia. "''# Ade*s! la coadinistraci,n de una %e%ida *cida 5por e/eplo! una %e%ida de cola6 es una fora efectiva para e/orar la %iodisponi%ilidad de. itraconazol "'4!'7# ?os pacientes con infecciones f-ngicas sist+icas pueden ser incapaces de tolerar las forulaciones de dosis s,lida y! aun)ue se pueda! la a%sorci,n puede reducirse por una %a/a ingesta de alientos por v;a oral! v,itos frecuentes o dificultad para tragar las c*psulas. "'9!'#
2.2 5ulse 'herap# for Superficial (ungal Infections Because itraconazole %inds preferentially to eratinic tissues 5e.g. nails! hair and sin6 rather than %eing distri%uted %ac to the plasa! it does not need to %e given continuously for the successful treatent of superficial fungal infections. 8his o%servation has resulted in the developent of itraconazole pulse therapy for onychoycosis! in which the drug is given as a cyclical regien for 1 wee out of every 7. "'# $n toenail onychoycosis! for e3aple! clinical cure rates of up to 7= have %een o%served after only 4 onths of pulse therapy with itraconazole capsules 57<< g@day for 1 wee per onth6."'F# Iulse therapy with itraconazole results in higher a3iu itraconazole plasa concentrations! %ut with lower total drug e3posure."4<# Additional %enefits of pulse therapy include a reduction in drug ac)uisition costs! enhanced tolera%ility and an increase in patient copliance. "41#
2.2 'erapia e pulso para infecciones fngicas superficiales De%ido a )ue el itraconazol se une preferenteente a los te/idos de )ueratina 5por e/eplo! uHas! ca%ello y la piel6 en lugar de ser distri%uido de regreso al plasa! no es necesario )ue sea adinistrado continuaente para el trataiento e3itoso de las infecciones f-ngicas superficiales. sta o%servaci,n ha dado lugar al desarrollo de la terapia de pulso de itraconazol para la onicoicosis! en la cual el f*raco se adinistra en un r+gien c;clico durante 1 seana de cada 7 . "'# n la onicoicosis de uHas! por e/eplo! tasas de curaci,n cl;nica de hasta el 7= se han o%servado despu+s de s,lo 4 eses de terapia de pulso con las c*psulas de itraconazol 57<< g @ d;a durante 1 seana al es6. "'F# ?a terapia de pulso con itraconazol resulta en concentraciones plas*ticas *3ias de itraconazol! pero con la ;nia e3posici,n total del f*raco. "4<# ?os %eneficios adicionales de la terapia del pulso incluyen una reducci,n en los costos de ad)uisici,n del edicaento! el auento de la tolera%ilidad y un auento en el cupliiento del trataiento por el paciente. "41#
. Oral Sol()o!
. Sol(c)+! Oral
8he co%ination of itraconazole with cyclode3trin in the oral solution forulation has iproved several aspects of the pharacological profile of this antifungal agent.
?a co%inaci,n de itraconazol con ciclode3trina en la forulaci,n de la soluci,n oral ha e/orado varios aspectos del perfil faracol,gico de este agente antif-ngico. 3.1 bsorcin # +ioisponibilia ?a soluci,n oral de itraconazol tiene una %iodisponi%ilidad e/orada en coparaci,n con las c*psulas de itraconazol! lo )ue hace a la soluci,n oral el trataiento ideal para infecciones sist+icas f-ngicas
3.1 bsorption an +ioa"ailabilit# $traconazole oral solution has an iproved %ioavaila%ility copared with itraconazole capsules! which aes the oral solution ideal for the treatent of systeic fungal infections.
/. I0 Form(la)o!
/. Form(lac)+! I0
.1 +ioa"ailabilit# Lor the $V forulation! an alternative dosage schedule has %een designed that allows steadystate plasa concentrations to %e achieved ore rapidly than with the oral solution. A 10 hour $V infusion of itraconazole '<<g twice daily for ' days is sufficient to achieve an itraconazole concentration that e3ceeds a plasa concentration 5in6 of '9< to 9<< Og@? in healthy volunteers.
.1 +ioisponibilia Iara la forulaci,n $V! un es)uea de dosificaci,n alternativo ha sido diseHado el cual perite )ue concentraciones plas*ticas de estado estacionario se alcancen *s r*pidaente )ue con la soluci,n oral. (na infusi,n intravenosa de 1 hora de '<< g de itraconazol dos veces al d;a durante ' d;as es suficiente para lograr una concentraci,n de itraconazol )ue supera una concentraci,n en plasa 5in6 de '9< a 9<< Pg @ ? en voluntarios sanos. .2 /li!inacin
.2 /li!ination
After $V adinistration of itraconazole! cyclode3trin is rapidly eliinated %y gloerular filtration! with little accuulation in the %ody."'9#
Despu+s de la adinistraci,n $V de itraconazol! ciclode3trina se eliina r*pidaente por filtraci,n gloerular! con poca acuulaci,n en el cuerpo. "'9#
. Co!cl(')o!
. Co!cl(')o!#'
$traconazole! in all its forulations! is a well tolerated antifungal agent with a proven trac record in treating any types of fungal infections successfully. $traconazole capsules! which have %een availa%le for any years! provide e3cellent results in patients with superficial and su%cutaneous fungal infections! %ut ay have varia%le %ioavaila%ility in iunocoproised patients with ucosal daage. 8he two new forulations of itraconazole & oral solution and $V & are well tolerated and the addition of cyclode3trin does not significantly negatively affect the adverse event profile.
l itraconazol! en todas sus forulaciones! es un agente antif-ngico %ien tolerado con un historial pro%ado en el trataiento de uchos tipos de infecciones por hongos con +3ito. ?as c*psulas de itraconazol! )ue han estado disponi%les desde hace uchos aHos! proporcionar e3celentes resultados en pacientes con infecciones f-ngicas superficiales y su%cut*neas! pero pueden tener una %iodisponi%ilidad varia%le en pacientes inunodepriidos con daHo de la ucosa. ?as dos nuevas forulaciones de itraconazol 0 soluci,n oral e $V 0 son %ien toleradas y la adici,n de ciclode3trina no afecta significativaente en fora negativa el perfil de efectos adversos.