Esteroides Anabolizantes Androgénicos

Esteroides Anabolizantes Androgénicos

Marc Cirera Martinez Marc Mier Cervantes 17/01/2011

Proyecto Esta memoria pretende reunir los conocimientos y conceptos asociados al mundo de los esteroides anabolizantes con el objetivo de comprender la trayectoria de estas hormonas a lo largo de la historia y su importancia en la sociedad actual y futura. La idea del proyecto nace tras la aparición del informe de la Unión Ciclista Internacional (UCI) en el que se anuncia el doping positivo por clembuterol del ciclista español Alberto Contador (30/09/2010, ver bibliografía1), tricampeón del Tour de Francia en 2007, 2009 y 2010, entre otros logros. El interés suscitado por el acuerdo entre química y deporte en materia de dopaje ha motivado el estudio de los esteroides anabolizantes, principal familia de sustancias dopantes para deportistas. Tras contemplar las diversas posibilidades que ofrecen los anabolizantes en materia de estímulo del crecimiento de los tejidos en sectores diversos como como la ganadería, la medicina y la estética, estética, se concibe esta memoria como una perspectiva global sobre los esteroides anabolizantes. De este modo se incluye cualquier aplicación mayoritaria de estas sustancias


Proyecto Esta memoria pretende reunir los conocimientos y conceptos asociados al mundo de los esteroides anabolizantes con el objetivo de comprender la trayectoria de estas hormonas a lo largo de la historia y su importancia en la sociedad actual y futura. La idea del proyecto nace tras la aparición del informe de la Unión Ciclista Internacional (UCI) en el que se anuncia el doping positivo por clembuterol del ciclista español Alberto Contador (30/09/2010, ver bibliografía1), tricampeón del Tour de Francia en 2007, 2009 y 2010, entre otros logros. El interés suscitado por el acuerdo entre química y deporte en materia de dopaje ha motivado el estudio de los esteroides anabolizantes, principal familia de sustancias dopantes para deportistas. Tras contemplar las diversas posibilidades que ofrecen los anabolizantes en materia de estímulo del crecimiento de los tejidos en sectores diversos como como la ganadería, la medicina y la estética, estética, se concibe esta memoria como una perspectiva global sobre los esteroides anabolizantes. De este modo se incluye cualquier aplicación mayoritaria de estas sustancias


ÍNDICE

I-

INTRODUCCIÓN

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II-

EFECTOS BIOLÓGICOS a. Efectos androgénicos i. Regulación de la espermatogenesis ii. Cambios precoces: órganos sexuales y alteraciones psicológicas iii. La pubertad y la aparición de caracteres sexuales secundarios b. Efectos anabólicos i. Efectos directos en el proceso anabólico ii. Efectos indirectos iii. Testosterona libre vs. ligada iv. Hormonas estrógenas v. Conversión testosterona/dihidrotestosterona vi. Efectos adversos

p. 9

III-

BIOSÍNTESIS Y SINTESIS ALTERNATIVAS a. Biosíntesis b. Síntesis indrustrial i. Síntesis total ii. Síntesis parcial iii. Métodos microbiológicos para síntesis de esteroides

p. 28

IV-

APLICACIONES a. Ganadería b. Medicina c. Deporte d. Detección y regulación

p. 39

V-

CONCLUSIONES Y AGRADECIMIENTOS

p. 47

VI-

BIBLIOGRAFÍA

p. 48


I-Introducción


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Historia En 1889, el fisiólogo francés Charles Édouard Brown-Séquard se inyecta un extracto de testículos de cobaya y de perro, tras lo cual manifiesta sentirse rejuvenecido con un incremento de vigor, fuerza y capacidad de trabajo. Sin embargo, el efecto anabolizante de la testosterona no queda demostrado hasta 1929 cuando Fred C. Koch y Thomas F. Gallaguer (Universidad de Chicago) establecen un ensayo basado en el crecimiento de la cresta del capón. En 1935, Ernest Laqueur consigue aislar, identificar y popularizar la testosterona en la comunidad científica. A lo largo del tiempo, se van realizando diferentes experimentos para descubrir los mecanismos de acción de las hormonas andrógenas (hormonas sexuales masculinas). Estos estudios se realizan con fines puramente médicos y farmacéuticos. Se observa que tales hormonas tienen dos efectos principales: por una parte estimulan la síntesis de proteínas y favorecen el desarrollo muscular (efecto anabolizante); por otra parte estimulan la producción de esperma (efecto andrógeno). Unas dosis altas de andrógenos externos (no producidos por el propio cuerpo) inhiben la espermatogenésis y bloquean la producción de andrógenos endógenos, pudiendo desencadenar efectos virilizantes. El primer proyecto para separar la actividad andrógena de la anabólica se lleva a cabo a partir de 1948 en los laboratorios G.D. Searle Co. de Chicago. El proyecto dura 7 años en los cuales se ensayan unas mil moléculas esteroides y culmina en la comercialización de la noretandrolona en 1956, molécula con actividad anabolizante similar a la testosterona pero con actividad andrógena reducida. A partir de los años 50, se descubre una nueva aplicación de los anabolizantes en el sector bovino. En efecto, al implantar suplementos de estas hormonas, el ganado aumenta aumenta considerablemente su peso (Dinusson, 1948). Este método de engorde se difunde rápidamente en el mundo de la ganadería. En 1975 (Roma)

los implantes o agentes anabólicos son reconocidos oficialmente y se definen por la F.A.O. (Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación) y la O.M.S. (Organización Mundial de la Salud) como toda sustancia capaz de mejorar el balance de nitrógeno por el aumento de la acumulación de proteína en el organismo animal. Este reconocimiento estimula el uso de anabolizantes en el sector de la ganadería. Sin embargo, restos de estas hormonas de crecimiento aparecen en la carne ofrecida en el mercado de consumo. Pese a los ensayos realizados por diversos laboratorios en los que se desmiente cualquier riesgo previsible para los humanos en la ingestión de productos de animales tratados con agentes anabolizantes (dentro de los requisitos), tras una serie de escándalos ampliamente divulgados, la Comunidad Económica Europea (CEE) decide prohibir en enero de 1989 la utilización, comercialización o importación de toda sustancia de efecto hormonal para uso en la cadena alimenticia (ver bibliografía2), dando a luz lo que los medios de comunicación denominaron “guerra de Esteroides Anabolizantes Androgénicos

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hormonas”. Estados Unidos, por ser el país más perjudicado y por considerar esta medida injustificada, impone en represalia duras medidas económicas contra las importaciones de los productos de la CEE que permanecen aún vigentes. El uso metódico de anabolizantes en el deporte surge en el contexto de la primera guerra mundial, con el ascenso del fascismo y del nazismo en Italia y Alemania respectivamente. En efecto, la concepción del deporte como arma política dinamiza la investigación sobre los anabolizantes para mejorar el rendimiento físico humano. Si además se tiene en cuenta la carga ideológica del culto al cuerpo y la excelencia tanto física como deportiva, no es de extrañar que los dirigentes nazis pusieran todo su empeño en demostrar la “superioridad” de la raza aria en los Juegos Olímpicos de Berlín de 1936. Sin embargo, la primera noticia sobre el consumo de sustancias dopantes por parte de atletas data de 1865, cuando se acusa de tomar drogas a varios nadadores que competían en la travesía de los canales de Ámsterdam. Posteriormente en la moderna historia olímpica, se producen las primeras sospechas de dopaje en los Juegos Olímpicos de Los Ángeles de 1932, en los que la excelente actuación de los nadadores nipones levanta sospechas sobre el uso de sustancias dopantes. Sin embargo, el Comité Olímpico Nacional no decide crear controles de sustancias prohibidas hasta los Juegos Olímpicos de México, en 1968. A ello contribuyen diversos episodios de gran repercusión como la muerte de ciclista británico Tom Simpson durante el Tour de Francia de 1967, tras haber ingerido diversos estimulantes. Desde entonces han habido muchos casos de “doping positivo” de atletas, el último por parte del ciclista español Alberto Contador. Desde la revolución del mundo de los anabolizantes en los años 50, sus aplicaciones también han afectado el mundo del culturismo y de la estética, coincidiendo con su periodo de apogeo y ciertas lagunas en la regulación de sustancias anabólicas. En la actualidad los anabolizantes con fines estéticos generan oportunidades de negocio tanto en el mercado legal como en el extralegal.


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Esteroides anabolizantes

Los esteroides son derivados del núcleo del ciclopentanoperhidrofenantreno o esterano que se compone de cuatro anillos fusionados, tres hexagonales y uno pentagonal. En la familia de los esteroides, esta estructura básica se modifica por adición de diversos grupos funcionales, como carbonilos e hidroxilos o cadenas hidrocarbonadas. 12 13

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Figura 1: estructura del esterano .

En los mamíferos, como el ser humano, los esteroides cumplen diversas funciones importantes de regulación, roles estructurales y hormonales. Esta versatilidad viene dada por la gran variedad de estructuras químicas que componen esta familia. Generalmente poseen grupos metilo en los carbonos 10 y 13, un carbonilo o hidroxilo en la posición 3 y suelen dotar de una cadena hidrocarbonada en el carbono 17. Sin embargo, aparte de estas generalidades, los diferentes esteroides se diferencian entre sí por el número, la posición y el tipo de grupos funcionales adicionales, anclados a los anillos. Aun habiendo dos estructuras similares, es posible que cumplan diferentes funciones metabólicas debido a la distinta configuración de sus cadenas laterales alifáticas (ver figura 2).

Figura 2: diversos esteroides del cuerpo humano (extraído de la bibliografía ). 5


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Las hormonas esteroides comparten el mismo mecanismo de acción. Se trata de hormonas lipófilas que se liberan en el flujo sanguíneo hasta llegar a sus células destinatarias. Entonces atraviesan libremente su membrana plasmática para unirse a receptores citoplasmáticos específicos. A continuación, el complejo receptor-hormona actúa en el ADN del núcleo, activando la transcripción de determinados genes (figura 2).

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Figura 3: Mecanismo de acción de las hormonas esteroides (extraído de la bibliografía )

Pese a ser específicos, los receptores de esteroides forman complejos receptor-hormona capaces de transmitir órdenes diversas en función de la célula destinataria. De este modo, un mismo esteroide puede ordenar distintas acciones metabólicas en el cuerpo. Por ejemplo, la testosterona estimula tanto la síntesis de proteínas en los músculos como el crecimiento de vello corporal en la piel, a parte de una gran variedad de otros efectos. Esta versatilidad se origina en la activación del gen del ADN que debe ser transcrito. En efecto, una vez formado, el complejo receptor-hormona se ancla en una secuencia específica de ADN que reconoce, llamada potenciador (ver figura 4). A varios miles de bases se encuentra el promotor, secuencia de ADN reconocida por la ARN-polimerasa para empezar la síntesis de ARN. Este promotor se activa tras el acoplamiento del complejo receptor-hormona al potenciador. La activación consiste en la unión de proteínas (activadores) a secuencias de ADN cerca del promotor, incrementando la transcripción del gen en cuestión. También se encuentran represores que ejercen el efecto opuesto al de los activadores. La naturaleza de los activadores difiere en función del tipo de célula, y consecuentemente también difieren los genes transcritos. Se supone que esta diferencia es el origen de la señalización múltiple que ejercen los esteroides. Sin embargo, todavía se desconocen todos los mecanismos que están implicados.


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Figura 4: Mecanismo de transcripción del ADN inducido por un esteroide (extraído de la bibliografia ).

Esta memoria estudia particularmente la familia de los andrógenos que engloba a todos los esteroides sexuales masculinos. Se ha escogido esta familia de esteroides ya que son los esteroides que dotan de mayores funciones anabólicas, consecuentemente también son las hormonas más estudiadas para aplicaciones con fines anabólicos en medicina, ganadería y deporte. Como se ha mencionado anteriormente, estas hormonas se caracterizan por sus dos funciones principales. En primer lugar, favorecen acciones masculinizantes (efectos androgénicos) que consisten en estimular la espermatogenesis (maduración del esperma), provocar cambios en los órganos sexuales tanto en hombres como en mujeres, cambiar la voz (más ronca y profunda), aumentar tanto la libido como la agresividad e incrementar el vello corporal. Por otro lado, también tienen efectos anabólicos que consisten en estimular el desarrollo de la masa muscular (aumento de la síntesis de proteínas y de la retención de nitrógeno), el ritmo de crecimiento de los huesos durante la pubertad e inhibir la deposición de grasa en células adiposas. Altas dosis prolongadas de estas sustancias pueden desencadenar ciertos efectos adversos como un exceso de masculinización, retención hidrosalina pudiendo provocar edemas, problemas de drogodependencia, cáncer de próstata y hepático, y una virilización con efectos secundarios feminizantes. Los esteroides anabolizantes androgénicos (EAA) o esteroides anabolizantes se clasifican como hormonas esteroides (sintéticas o naturales) similares en estructura y función a la testosterona pero cuyas funciones androgénicas se han minimizado en beneficio de potenciar sus acciones anabólicas. De este modo, se obtienen moléculas más efectivas anabólicamente que los andrógenos y con menores efectos adversos. Sin embargo, no se han logrado avances significativos a día de hoy, por lo que el uso de esteroides anabolizantes exógenos todavía implica un cierto riesgo para la salud.


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II- Efectos fisiológicos


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Como ha sido mencionado anteriormente, los esteroides anabolizantes son hormonas derivadas de la testosterona que comparten sus dos efectos principales: el androgénico y el anabólico. Sin embargo, el receptor es idéntico para cada una de sus acciones (receptor androgénico). La intensidad de cada efecto viene dada por potenciadores de transcripción (promotores y represores) que inducen la transcripción de uno u otro gen. En la actualidad, el objetivo científico se focaliza en hallar moléculas similares a la testosterona que consigan unirse preferiblemente en las zonas del receptor responsables de la acción anabolizante y atraer únicamente a los potenciadores deseados. De este modo se consigue potenciar su acción anabolizante en detrimento de sus efectos androgénicos. Con el fin de explicar los diferentes efectos de los esteroides anabolizantes, se toma el ejemplo de la testosterona, hormona más representativa de la familia de los andrógenos del cuerpo humano.

Efectos androgénicos de la testosterona La testosterona es la principal hormona responsable de los efectos androgénicos en el cuerpo humano. Estos efectos engloban a cualquier acción masculinizante (cambios en órganos sexuales, producción de esperma y caracteres sexuales secundarios masculinos).

Regulación de la espermatogenesis El efecto más conocido de la testosterona es la regulación de la espermatogenesis (síntesis de esperma). En concreto, esta hormona estimula la maduración del esperma actuando a nivel de las células de Sertoli (ver figura 5). La fertilidad masculina y el proceso de espermatogenesis dependen de estas células de Sertoli. Se ubican entre las células germinales de los túbulos seminíferos, en los testículos. Las superficies las células de Sertoli envuelven a los futuros espermatozoides durante su maduración desde el estado de espermatogonias, propiciándoles un entorno favorable a la división y a su metabolismo. Concretamente, les brindan los factores necesarios para su desarrollo (nutrientes y hormonas).


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Figura 5: esquema de la maduración del esperma (figura elaborada a partir de la bibliografía )

El proceso de espermatogenesis se regula por un conjunto de señales de diferente naturaleza. El cerebro se sitúa como órgano regulador principal. Especialmente gracias a la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH, ver figura 6), producida en forma de pulsos por neuronas específicas del hipotálamo. Actúa sobre la hipófisis anterior del cerebro, estimulando la producción de hormonas foliculoestimulantes y luteinizantes (FSH y LH respectivamente). Estas dos hormonas intervienen en los testículos para regular la el potencial espermatogénico. La LH se une a los receptores situados en la superficie de las células de Leydig y estimula la producción de testosterona, que difunde posteriormente en los túbulos seminíferos. Dentro de los túbulos, únicamente las células de Sertoli dotan de receptores para la testosterona y la FSH. Consecuentemente, estás células representan la diana principal del control hormonal de la spermatogenesis. Los mecanismos de acción de la testosterona y la FSH son diversos aunque no se conocen en su totalidad. Sin embargo, los efectos que provocan sí son conocidos. Por ejemplo, se sabe que estimulan la expresión de ciertos genes, la regulación de niveles de Ca 2+, la fosforilación vía activación de quinasas, y otros mecanismos diversos. En este aspecto, se sabe que la mayoría de sus efectos son comunes y se superponen. Sin embargo, sus acciones son sinergéticas, es decir que para la correcta maduración durante la espermatogenesis se requiere la presencia tanto de testosterona como de FSH. La testosterona sola es capaz de mantener un nivel basal de espermatogenesis, aunque resulta muy bajo comparado con la actividad en condiciones normales del cuerpo (ver bibliografía8). La colaboración entre FSH y testosterona se basa en el aumentando de sensibilidad de las células de Sertoli. En efecto, la FSH estimula la producción y liberación de proteínas afinas a la testosterona en la membrana de las células de Sertoli. Aparte de estimular la espermatogenésis, la testosterona también inhibe la producción y liberación de GnRH y LH (en el hipotálamo y la hipófisis anterior, respectivamente). Consecuentemente, la administración de testosterona exógena (o alguno de sus derivados) en altas dosis prolongadas pueden inactivar la producción de GnRH y LH irreversiblemente, provocando la virilización del individuo masculino. Al contrario, en el caso de sujetos cuyas células de Leydig sean incapaces de Esteroides Anabolizantes Androgénicos

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producir testosterona, la administración de esta hormona de modo exógeno y en dosis apropiadas puede ayudar a desarrollar la espermatogenesis.

Figura 6: Esquema de la regulación de la espermatogenesis por parte de la testosterona 9

(figura extraída de la bibliografía ).

Sin embargo, a lo largo de la vida de un individuo (varón), la testosterona no siempre toma el rol de regular la espermatogenesis. Bien al contrario, sus efectos van en acuerdo con el estado de desarrollo físico del sujeto.

Cambios precoces: órganos sexuales y alteraciones psicológicas Los andrógenos influyen en la diferenciación sexual desde la 7ª semana de desarrollo fetal. En efecto, la presencia o ausencia de estas hormonas testiculares marca la diferenciación de los esbozos de los órganos genitales internos y externos, en sentido masculino o femenino (según presencia o ausencia de hormonas testiculares). En esta etapa, los individuos masculinos ya han desarrollado los testículos fetales con células de Leydig y de Sertoli. Las primeras producen testosterona que madura los conductos de Wolf dando lugar a los epidímios, conductos deferentes y vesículas seminales (genitales internos, ver figura 7). Por efecto de la 5 α-reductasa, la testosterona se reduce a dihidrotestosterona (DHT) que tiene mucha mayor afinidad por el mismo receptor que su antecesora. La DHT se encarga de madurar el seno urogenital masculino y los genitales externos. Por su parte, las Esteroides Anabolizantes Androgénicos

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células de Sertoli secretan la hormona anti-Mülleriana (AMH) que provoca la regresión de los conductos de Müller. En el sexo femenino, sucede lo contrario: ante la ausencia de AMH, los conductos de Müller forman los genitales internos femeninos. Del mismo modo, por ausencia de andrógenos, los conductos de Wolf degeneran en el feto XX. En esta etapa prenatal, los andrógenos también fomentan la identidad sexual del individuo, por desarrollo del sistema neuronal.

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Figura 7: Regulación hormonal de la diferenciación sexual fetal (extraída de la bibliografía ).

Más adelante, al nacer, los niveles de esteroides caen en picado provocando una desinhibición del eje hipotálamo-hipofisario (ver figura 6). En los varones, esto se traduce principalmente en una producción temporal de testosterona que alcanza valores típicos en hombres adultos. Esta segunda oleada de hormonas influencia la expresión del fenotipo masculino en el desarrollo del bebé. Concretamente, se produce una activación masculinizante del cerebro que se relaciona con la aparición de comportamientos típicos del género masculino (agresividad, tendencia a la frustración, comportamiento sexual prematuro, afectividad negativa…, ver bibliografía 11). Este periodo de liberación de hormonas gonadales es breve (3 meses) y da paso a un periodo de inhibición de la producción de testosterona hasta llegar a la pubertad.


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La pubertad y la aparición de caracteres sexuales secundarios Al llegar a la pubertad, tanto para sujetos femeninos como masculinos, se produce una liberación pulsátil de GnRH durante las noches. Esta liberación se incrementa hasta producirse durante las 24 horas del día y, junto con un aumento de sensibilidad a la GnRH por parte de la hipófisis, empieza la liberación de LH y FSH (ver figura 6). Consecuentemente, en varones, se inicia la producción de esperma y se retoma la síntesis de testosterona (ver figura 8). En esta etapa, la testosterona se encarga de desarrollar los caracteres sexuales secundarios masculinos y de regular la espermatogenesis.

Figura 8: variación de la producción de testosterona y esperma a lo largo de la vida de un varón 12


Cabe destacar que en la etapa pre-puberal, tanto chicos como chicas experimentan cambios comunes en los caracteres sexuales secundarios debido a un aumento de los niveles de andrógenos. Estos cambios residen en la aparición de pilosidad en el cuerpo (pubis, axilas, labio superior, brazos y piernas) junto con la producción de sustancias aceitosas y olorosas en el pelo y en la piel que suelen degenerar en acné. Sin embargo, estos efectos son leves en comparación con el aumento de andrógenos que experimentan los varones al llegar a la pubertad. Entonces se intensifican los cambios en los caracteres sexuales secundarios mencionados previamente y aparecen nuevos. Destacan la producción de sebo, el crecimiento de pelo en más regiones (ombligo, cara y pecho), los cambios en la voz (más profunda y ronca), el crecimiento de la nuez en la garganta y las modificaciones psicológicas.

Producción de sebo


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Los andrógenos estimulan las glándulas sebáceas en la piel para que secreten una sustancia aceitosa llamada sebo, compuesta por grasas y restos de células muertas (figura 9).

Figura 9: esquema de una unidad pilo-sebácea (figura proporcionada por A.D.A.M., Inc.).

Los receptores de la glándula sebácea son particularmente sensibles a la dihidrotestosterona (DHT). Si reciben un alto estímulo, las glándulas sebáceas producen mucho sebo hasta alcanzar la obstrucción total del folículo piloso. Este ambiente libre de oxígeno es ideal para la proliferación de la bacteria Propionibacterium acnes que produce una infección en el poro. Como resultado de esta infección, se excreta pus en el folículo piloso y en respuesta, la piel se inflama produciendo una lesión visible (figura 10).

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Figura 10: patogenia del acné (figura extraída de la bibliografía ).

Testosterona y pilosidad: una paradoja biológica

Los andrógenos son los reguladores más potentes del crecimiento piloso humano. Sin embargo, las pilosidades con funciones más protectoras como las pestañas, las cejas y el cabello se desarrollan en niños, en ausencia de andrógenos. En consecuencia, parecen ser independientes de la acción hormonal androgénica. Por otro lado, la formación de pilosidad durante la pubertad (axilas, pubis, cara,…) requiere la señalización de los andrógenos en ambos sexos. Finalmente, los andrógenos también inhiben el crecimiento del cabello y son los principales responsables de la calvicie en personas


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adultas. ¿Cómo es capaz una misma hormona de causar tales efectos contradictorios en diversas regiones del cuerpo con el mismo tejido? Hete aquí la paradoja endocrinológica. Estos contrastes son fruto de la diferente expresión génica de los folículos pilosos, en función de su localización en el cuerpo. La diferenciación se produce en el desarrollo fetal del individuo. Por lo tanto, aunque se reúna bajo el término de pilosidad a cualquier agrupamiento de pelos en la piel, existen diferentes tipos de folículos pilosos que albergan pelos con finalidades totalmente distintas. Los andrógenos actúan en todo el folículo piloso vía los receptores androgénicos que contiene la dermis papilar (ver figura 11). Las principales hormonas que ejercen esta regulación son la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT), sin embargo existen otros factores paracrinos de regulación cuya naturaleza todavía se desconoce (simbolizados por “?” en la figura 11). Mediante el mismo mecanismo que se produce el control de la espermatogenesis, los andrógenos se unen a los receptores intracelulares y activan la transcripción de determinados genes en función de los reguladores transcripcionales (activadores o represores). En consecuencia, en la dermis papilar se altera la capacidad de sintetizar o liberar factores paracrinos de control que afectan a toda la unidad pilosa. También se ve afectado el sistema sanguíneo en proporción al cambio del sistema piloso (cambio en la red sanguínea que irriga el folículo piloso).

Figura 11: modelo de acción androgénica en el folículo piloso 14


En cualquier caso, los efectos de los andrógenos son graduales ya que se aplican a cada ciclo de crecimiento del folículo piloso. En tal ciclo existen fases de crecimiento (anágenas), regresión (catágenas) y reposo (telógenas, en las cuales la parte inferior del folículo se regenera). Estos ciclos permiten producir diferentes tipos de pelo en respuesta al estímulo hormonal (ver figura 12). En la pubertad, al iniciarse la producción prolongada de testosterona, aparecen pilosidades en determinadas zonas del cuerpo y se inicia la regresión de folículos terminales a folículos vellosos en otras regiones (cuero cabelludo). En esta etapa, también se mantienen las zonas pilosas independientes de la acción de los andrógenos. El mecanismo de acción hormonal también se ve Esteroides Anabolizantes Androgénicos

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fácilmente reflejado en personas que padecen de pérdida acentuada de cabello debido al estrés prolongado (altos niveles de testosterona).

Figura 12: diagrama de dos ciclos de crecimiento folicular; ejemplo de inhibición androgénica (cuero cabelludo) 14


Cambios en la voz y aparición de la nuez de Adán

La laringe, o caja de voz, es un órgano del cuerpo, situado en el cuello de los mamíferos. Al ser rígido, tiene funciones protectoras aunque también se encarga de la producción de sonido (actúa como caja de resonancia). Está constituida por nueve cartílagos unidos por ligamentos y músculos (ver figura 13). Tales cartílagos contienen un gran número de receptores androgénicos. Durante la pubertad se liberan andrógenos en altas dosis junto con otros factores de crecimiento. En esta etapa, los cartílagos de la laringe crecen y se produce un ensanchamiento de la caja de voz. Este aumento de tamaño se produce tanto en varones como en mujeres, sin embargo, debido a la diferencia de dosis de andrógenos, el cambio es mucho más significativo en sujetos masculinos. De hecho, la laringe no solo aumenta de tamaño sino que adopta un cambio de inclinación a nivel del cartílago de tiroides, mostrando una protuberancia llamada nuez o manzana de Adán. Consecuentemente, debido al crecimiento de la laringe, la voz de un individuo experimenta un cambio en la resonancia durante la pubertad (voz más profunda).


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Figura 13: Vista frontal y transversal de la laringe (figuras proporcionadas por The Biology Corner y The American Academy of Otolaryngology).

En la parte interna de la laringe se encuentran las cuerdas vocales, constituidas por membranas mucosas unidas a fibras musculares (ligamentos vocales, ver figuras 13 y 14). Las cuerdas vocales se encargan de la vibración de la voz. En efecto, la voz se compone de tres etapas: la producción de aire (que implica a pulmones, diafragma y pecho), la vibración del aire en la laringe (producida por las cuerdas vocales) y la resonancia de la vibración en la boca y la nariz (que modula el tono).

Figura 14: Funcionamiento de las cuerdas vocales (imagen proporcionada por Healthwise, Inc.).

La vibración del aire se produce en las cuerdas vocales mediante un mecanismo repetitivo: se contraen los músculos y se cierra el conducto de aire. En consecuencia aumenta la presión hasta forzar la apertura de las cuerdas vocales y liberar un soplo de aire, produciendo así un sonido. A continuación, disminuye la presión y se vuelven a cerrar las cuerdas vocales.


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Este ciclo se repite a una determinada frecuencia en función del tamaño de las cuerdas y la presión del aire. Cuanto más largas y gruesas sean las cuerdas vocales, más grave es el sonido que producen. Debido al ensanchamiento de la laringe durante la pubertad, las cuerdas vocales aumentan en longitud. También se ensanchan fruto de la señalización hormonal. De este modo, durante esta etapa de la vida, los adolescentes no solo experimentan un cambio en la resonancia de la voz sino que también se produce una disminución en su tono. Existe un periodo de adaptación en el cual existen ciertos desequilibrios en las cuerdas vocales, dando lugar a inestabilidades en la voz de los jóvenes (gallos).

Cambios psicológicos

Se desconocen los mecanismos biológicos en los que actúan los andrógenos en el cerebro. Sin embargo, sí hay relación directa entre los niveles de estas hormonas en el cuerpo (particularmente testosterona) y ciertos comportamientos como el apetito sexual, la agresividad y el estado de ánimo (estabilidad emocional). La interacción de la testosterona con el comportamiento es bidireccional, es decir que la hormona puede influenciar el comportamiento y el comportamiento puede alterar los niveles de testosterona. En la pubertad, ciertas regiones del cerebro relacionadas con los comportamientos mencionados previamente se activan por acción hormonal. Sin embargo, cabe destacar que a diferencia del resto de los animales el comportamiento humano está predominantemente determinado por factores intrapsíquicos, sociales y culturales.


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Efectos anabólicos Efectos directos en el proceso anabólico Los esteroides anabolizantes son todos ellos hormonas derivadas de la testosterona, con una acción o estructura parecida a ésta. Por lo tanto es básico explicar y comprender los mecanismos de acción y efectos que desarrolla la testosterona en el organismo. La testosterona tiene como efecto principal el aumento en la síntesis de proteínas, que se traduce en un aumento de la masa muscular, conocido como proceso anabólico. Las propiedades androgénicas son efectos secundarios de la acción de esta hormona, que provocan el desarrollo de los caracteres masculinos secundarios. La testosterona libre en el torrente sanguíneo está disponible para interactuar con determinadas células del organismo. La testosterona difunde a través de la membrana plasmática y se une con el receptor hormonal específico en el citosol. La unión de la testosterona con el receptor es similar al modelo de la llave y cerradura, donde el receptor (cerradura) será activado solamente por un tipo concreto de hormona (llave). El complejo hormona-receptor migrará al núcleo de la célula, donde se unirá a una sección específica del ADN. Este elemento de respuesta de la hormona activará la transcripción específica de genes que, en el caso de las células musculares y entre otras acciones, producirá un incremento en la síntesis de proteínas. Una vez la orden a sido completada, el complejo se separará, disociándose la hormona y el receptor. Ahora ambos pueden volver al citosol de donde provienen y, en el caso de la testosterona podría volver a difundirse a la circulación sanguínea para interaccionar con otras células. Este mismo mecanismo llevado a cabo en los riñones provoca un aumento en la eritropoyesis, proceso por el cual el organismo produce glóbulos rojos. Este efecto produce un incremento de la concentración de glóbulos rojos, que conduce a una mayor capacidad de transporte de oxigeno. El tejido adiposo también responde a los efectos de las hormonas anabólicas androgénicas, incrementando la capacidad de las células para movilizar grasa. Este proceso se lleva a cabo mediante una regulación de la concentración de los receptores β

-adrenérgicos o de la actividad celular en

general (a través de la adenilato ciclasa). Se ha demostrado que a niveles menores de hormonas androgénicas, la proporción de grasa almacenada es superior (ver bibliografia 6). De otro modo, al aumentar la concentración de estas hormonas, la grasa corporal se consume más rápidamente. Realmente el concepto clave no es la cantidad de hormonas androgénicas presentes en el organismo, sino la relación entre la acción de los estrógenos y los andrógenos. Esto se debe a que los estrógenos, al contrario que las hormonas androgénicas, promueven el almacenamiento de grasas. Esteroides Anabolizantes Androgénicos

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Efectos indirectos El incremento del nivel androgénico a partir de una fuente externa como puede ser la testosterona o un esteroide anabolizante parecido, puede aumentar la proporción de proteínas retenidas en los músculos. Al aumentar el nivel de hormonas, también lo hace la activación de los receptores androgénicos, incrementando finalmente la síntesis de proteínas. Hay otros mecanismos que influyen indirectamente en el proceso de síntesis de proteínas por acción androgénica. Los efectos indirectos son aquellos que no se activan por un receptor androgénico. La disposición de masa muscular no depende únicamente de la síntesis de proteínas, sino que involucra procesos de transporte de nutrientes a los tejidos así como la ruptura de proteínas. Así como el transporte de aminoácidos a los tejidos aún no se ha definido como un proceso relacionado con este tipo de hormonas, en la ruptura de cadenas proteicas sí que se aprecia un efecto de las hormonas andrógenas sobre el crecimiento muscular. Efecto anti-glucocorticoide

Una de las formas indirectas con que los esteroides anabólicos/androgénicos incrementan la masa muscular es mediante un efecto anti-catabólico en el interior de las células musculares. Este efecto se desarrolla por la competencia entre las hormonas esteroides anabolizantes y otro tipo distinto, los glucocorticoides (p. ej. Cortisol). La misión de los glucocorticoides es radicalmente la contraria a la de las hormonas anabólicas, tratan de romper el tejido muscular para liberar las proteínas almacenadas y disponer de energía en un proceso llamado catabolismo. Los efectos de ambos tipos de hormonas se contrarrestan, dando lugar al crecimiento del músculo cuando los efectos anabólicos de la testosterona (o derivados) es mayor que los efectos degenerativos del cortisol. Por lo tanto, una administración externa de esteroides anabolizantes provocará una mayor diferencia entre el efecto anabólico y el catabólico. Hoy en día existen dos formas de explicar este efecto. Por un lado, se cree que los esteroides anabolizantes desplazan a los glucocorticoides de sus receptores. Esto se ha intentado demostrar por estudios que determinan una mayor afinidad de la testosterona con estos receptores. Otra teoría es que los andrógenos interfieren en el ADN modificando la afinidad entre el glucocorticoide y su receptor.


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Creatina

Otro efecto indirecto en la síntesis de proteínas es la potenciación de la producción de creatina en los tejidos musculares causado por un aumento en los niveles androgénicos. La creatina, en forma de creatina fosfato tiene un papel fundamental en la producción de ATP, que es la fuente energética principal para los músculos. Cuando los músculos se contraen, se libera energía por la descomposición de ATP en ADP. En este punto, la creatina intentará restaurar los niveles de concentración iniciales de ATP. En episodios de intensa actividad, la demanda energética se multiplicará y la recuperación de ATP por parte de la creatina fosfato no podrá ser completa e inmediata, causando un incremento en el cansancio. Si se incrementa externamente el nivel de creatina fosfato disponible en las células, el ATP podrá ser regenerado más rápidamente lo que ayudará a fortalecer los músculos debido a la posibilidad de realizar esfuerzos mayores.

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Figura 15: acción de los esteroides en distintos receptores (figura extraída bibliografía )

IGF-1

Existe un mecanismo de acción indirecta de la testosterona en la masa muscular mediado por el factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1). Se ha demostrado que hay una relación entre los niveles androgénicos y la liberación de IGF-1 de los tejidos. Las hormonas androgénicas potencian la producción local y función de la IGF-1 en las células musculares, independientemente de la presencia de la hormona de crecimiento. La IGF-1 es conocida por sus numerosos efectos estimulantes del crecimiento muscular, por tanto a mayores concentraciones más acción anabólica desarrollará.


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Testosterona libre vs. ligada Realmente la cantidad de testosterona libre en sangre, y por tanto capaz de interactuar con el correspondiente receptor, es mínima. La gran mayoría de moléculas de testosterona estarán unidas a las llamadas proteínas SHBG ( sex hormone binding globuline), globulina capaz de fijarse a hormonas esteroides, o a albumina, que temporalmente inhiben la actividad de la hormona. Las hormonas sexuales presentan unas 1000 veces mayor afinidad por las proteínas SHBG que por la albumina, aunque los niveles de concentración en el organismo de esta última son 1000 veces mayores que las proteínas SHBG (ver bibliografia 15). La distribución de testosterona en los hombres es típicamente del 53% unido a albumina, el 45% testosterona fijada a SHBG y el 2% aproximadamente restante corresponde a la testosterona libre. Cada hormona derivada de la testosterona tiene unos valores distintos de concentración libre en sangre, cuando la hormona es realmente activa, por lo que a mayores niveles en sangre más poder anabólico/androgénico tendrán. La concentración de SHBG en el organismo es variable, siendo ésta alterada por distintos factores. Los niveles de estrógenos y hormonas tiroides en sangre son las causas más destacadas, viendo como al aumentar estas hormonas incrementa la cantidad de SHBG y a la inversa. Por otro lado, un mayor nivel androgénico, debido a la administración externa de esteroides anabolizantes/androgénicos, se traduce en un descenso en la concentración de esta proteína plasmática. Disminuir la cantidad de las proteínas SHBG en sangre no es el único mecanismo de conseguir incrementar la concentración de testosterona libre. Los esteroides que manifiestan una gran afinidad por este tipo de proteínas también pueden aumentar la proporción de testosterona libre, al competir por la unión con el mismo ligando. El hecho de que la hormona esteroide pierda actividad al fijarse a estas proteínas plasmáticas no implica que estos complejos no tengan una función útil. Esta unión evita un rápido metabolismo de las hormonas y permite controlar y estabilizar sus concentraciones en sangre. Aun así su función principal es facilitar el transporte de las hormonas a órganos específicos donde desarrollaran su actividad.


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Hormonas estrógenas Los estrógenos son considerados la principal hormona sexual femenina y su síntesis en el organismo es realizada utilizando la testosterona como precursor, con una ligera alteración producida por la enzima aromatasa. Por lo tanto, un aumento de los niveles de testosterona en el organismo implica un incremento en la producción de estrógenos. En los hombres la presencia de estrógenos es muy baja comparativamente, y a estos niveles puede tener claros beneficios para la salud como la regulación del colesterol. Los problemas, para los hombres, se producen cuando la concentración de estrógenos supera cierto límite y hay la posibilidad de que se den efectos no deseados como retención de líquidos, desarrollo de los senos (ginecomastia), y acumulación de grasa en el cuerpo. Es importante, en estos casos, minimizar la síntesis de estrógenos en el organismo con inhibidores de la aromatasa. Recientemente se ha descubierto que los esteroides estrógenos son hormonas muy eficientes en el desarrollo de la masa muscular, ya que tienen un claro efecto en el proceso anabólico. Estrógeno como regulador de la glucosa

El papel que desarrollan los estrógenos en el anabolismo está relacionado con la distribución de glucosa en los tejidos musculares. Este proceso ocurre alterando los niveles de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa disponible, una enzima relacionada directamente con el consumo de glucosa en los músculos ya sea para su crecimiento o recuperación. La G6PD es una parte vital en la ruta de las pentosas fosfato, que determina las proporciones de lípidos y ácidos nucleicos a sintetizar en las células musculares para reparar el tejido dañado. Relación entre estrógenos y GH/IGF-1

Los estrógenos también juegan un papel importante en la producción de hormonas de crecimiento (GH) y IGF-1. El IGF-1 es una hormona anabólica liberada en el hígado mediante el estímulo de la hormona del crecimiento, y es responsable a su vez de la actividad anabólica de GH ya sea incrementando la relación nitrógeno retenido/síntesis de proteínas o la hiperplasia (aumento del tamaño normal de un órgano o tejido). Estrógenos y los receptores androgénicos

Se ha demostrado también que los estrógenos son capaces de aumentar la concentración de receptores androgénicos en algunos tejidos. La explicación sugerida es que los estrógenos estimulan la producción de receptores androgénicos, o que simplemente evitan su ruptura.


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Retención hidrosalina

Las hormonas esteroides pueden incrementar la cantidad de agua y sodio almacenado en el organismo. El agua se puede encontrar tanto extra como intracelularmente. Un exceso de agua en el interior de las células musculares produce un aumento en el tamaño de éstas, aunque no tiene relación con un incremento en el contenido de proteínas. El agua extracelular es el que se encuentra en el sistema circulatorio así como en los tejidos de varios órganos, en los espacios entre células (intersticios). Al ocupar las intersticios y expandirse éstas, la consecuencia será un hinchazón en las zonas donde se produzca. Un exceso de retención de líquidos puede conllevar un incremento drástico en la presión sanguínea, que se traduce en un sobreesfuerzo cardiovascular y renal considerable. Los estrógenos son reguladores de la retención de fluidos. Este efecto parece estar relacionado con los cambios en la arginina vasopresina (AVP, hormona antidiurética), la principal hormona que controla la reabsorción de agua en los riñones. Un aumento de los niveles de estrógenos conlleva un incremento en los niveles de AVP, que es capaz de promover un mayor almacenamiento de agua. Los estrógenos también actúan en los riñones con el objetivo de incrementar la reabsorción de sodio. El sodio es el principal electrolito en el medio extracelular y ayuda a regular el balance osmótico de las células. Mayores niveles de sodio pueden traducirse en un crecimiento del volumen de agua en los compartimientos extracelulares. Estrógenos y fatiga

Otra función importante de los estrógenos es su habilidad para promover un estado mental de alerta y evitar la fatiga repentina ante un esfuerzo. La razón reside en que los estrógenos juegan un rol importante en la actividad de la serotonina. La serotonina es uno de los principales neurotransmisores del organismo, clave en el ciclo del sueño y para conseguir un estado mental atento.

Conversión testosterona/dihidrotestosterona (DHT) Así como se han comentado los efectos fisiológicos de las hormonas estrógenas, es importante explicar también los efectos de otros metabolitos provenientes de la testosterona, pero con una marcada actividad andrógena. Es importante destacar que la testosterona tiene el potencial de incrementar su actividad tres o cuatro veces cuando se convierte en dihidrotestosterona (DHT). El DHT es el esteroide más potente que se encuentra en el organismo de forma natural. La testosterona se convierte en dihidrotestosterona mediante la interacción con la enzima 5-alfa reductasa. Esta enzima suprime el doble enlace C4-5 de la testosterona con la consecuente introducción de dos átomos de hidrogeno en la estructura. La eliminación de este doble enlace es importante debido a que ahora este Esteroides Anabolizantes Androgénicos

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nuevo esteroide tendrá una mayor afinidad por el receptor andrógeno. La enzima 5-alfa reductasa está presente en grandes concentraciones sobretodo en los tejidos de la próstata, piel, cuero cabelludo, hígado y varias regiones del sistema nervioso central; algo lógico si se es consciente de que es en estas zonas donde se necesita un mayor poder androgénico. DHT y efectos andrógenicos secundarios

En algunos casos esta potenciación de la actividad de la testosterona puede no ser beneficiosa, sobretodo considerando que una mayor actividad androgénica en algunos tejidos produciría efectos secundarios no deseados. Entre otros pueden darse la aparición de acné o la perdida de pelo en los hombres, cuando la DHT actúa en tejidos sensibles a la acción andrógena como lo son la piel o el cuero cabelludo respectivamente. Cabe mencionar que estos efectos no son exclusivos de esta hormona, sino que simplemente, al potenciar su actividad, también incrementa la magnitud de los efectos secundarios al aumentar la afinidad por sus receptores.

Efectos adversos de las hormonas anabólicas/androgénicas: Algunos de los efectos producidos por la hormonas anabólicas/androgénicas presentados anteriormente se pueden considerar como adversos (secreción de acné, caída de pelo, retención hidrosalina, etc.). Además de los previamente mencionados se dan otros efectos secundarios adversos relacionados con las hormonas anabolizantes androgénicas. Disfunción hepática

Las hormonas 17-alquil sustituidas como la metiltestosterona o la fluoximesterona tienen marcados efectos hepatóxicos. La alquilación del C-17 protege la molécula del metabolismo por la enzima 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Esta enzima tiene la función de oxidar el grupoβ 17 -

hidroxilo, que debe mantener-se intacto para que la hormona mantenga su actividad anabólica/androgénica. Este proceso es la etapa principal en la desactivación hapática de los esteroides. La alquilación de C-17 protege al esteroide de la enzima ya que ocupa un enlace hidrógeno necesario para la transformación del 17β -alcohol al 17-ceto. Por este motivo, el compuesto se deberá metabolizar por otro mecanismo, previniendo la desactivación hepática y alcanzando intacto (por tanto, manteniendo su actividad) el corriente sanguíneo. La no metabolización en el hígado de la hormona, permite que haya una mayor concentración de dicho esteroide en el hígado y, además, pueda realizar su actividad en las células hepáticas. El nivel androgénico soportado por el hígado no es muy alto, y en caso de que se administren este tipo de esteroides por vía oral produciría una grave disfunción. El problema más común en estos casos es la colestasis, que es producida por una Esteroides Anabolizantes Androgénicos

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disminución del flujo de bilis debido a una obstrucción de los conductos biliares en el hígado. Esto causa que las sales biliares y la bilirrubina se acumulen en el hígado en lugar de ser correctamente excretados a través del tracto digestivo. Sistema cardiovascular:

El uso externo de esteroides anabolizantes puede producir un gran número de reacciones adversas en el sistema cardiovascular. Entre estos efectos se encuentran alteraciones en los niveles de colesterol, un engrosamiento de las paredes ventriculares o un aumento de la presión sanguínea. En general, el consumo de esteroides anabolizantes no implica un mayor riesgo de sufrir una parada cardíaca, aunque su abuso continuado durante largos periodos de tiempo si puede repercutir en la salud cardíaca. Agresividad:

Generalmente los hombres son más agresivos que las mujeres, una característica que ha sido atribuida a mayores niveles andrógenicos. Los andrógenos actúan en la amígdala cerebral y el hipotálamo, áreas del cerebro en las que se desarrollan las conductas agresivas. También se ha demostrado su efecto en la corteza orbitodrontal, responsable del control de impulsos.


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III-Biosíntesis y síntesis alternativas


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Síntesis bioquímica en el organismo La síntesis de esteroides o, concretamente, hormonas esteroides es un proceso básico para el desarrollo normal de determinadas funciones del organismo. Al hablar de la biosíntesis de esteroides es necesario hacer mención de un compuesto indispensable para llevarla a cabo: el colesterol. Todas las hormonas esteroides provienen en mayor o menor medida del colesterol. El colesterol puede provenir de la ingestión de alimentos ricos en determinados tipos de grasas, así como de la síntesis bioquímica en el organismo. Aproximadamente el 10% del colesterol generado por el organismo se produce en el hígado y un 15% en el intestino, siendo la gran mayoría sintetizado en la corteza suprarrenal y en los tejidos reproductores (ver bibliografía 17). Observando la molécula del colesterol se hace evidente que su biosíntesis requiere de un gran número de átomos de carbono, así como un fuerte poder reductor para generar los numerosos enlaces C-C y C-H presentes en su estructura. A partir de estudios de marcaje isotópico, D. Rittenbeg y K. Bloch demostraron que todos los átomos de carbono de la estructura del colesterol procedían del acetato que forma la acetil coenzima A. Esta acetil-CoA proviene de una reacción de oxidación (ácidos grasos, piruvato, etc.) en las mitocondrias, que posteriormente es transportada al citoplasma (Figura 16).

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Figura 16: esquema del transporte de Ac-CoA de las mitocondrias al citoplasma (extraída de la bibliografía )

La síntesis de colesterol se produce principalmente en el citosol y el retículo endoplasmático siguiendo el siguiente proceso:


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-

Condensación de dos moléculas de acetil-CoA formando acetoacetil coenzima A

-

Una tercera molécula de acetil-CoA se condensa con el acetoacetil-CoA generando 3-hidroxi-3metilglutaril-CoA (HMG-CoA)

-

Mediante reducción con NADPH se transforma el HMG-CoA en mevalonato en presencia de la enzima HMG-CoA reductasa. Este paso es clave en la regulación de la síntesis de colesterol mediante inhibidores competitivos con esta enzima

-

El mevalonato es fosforilado a 3-fosfomevalonato-5-pirofosfato

-

El 3-fosfomevalonato-5-pirofosfato es descarboxilado y desfosforilado a isopentil pirofosfato (IPP)

-

Seis moléculas de IPP se ensamblan consecutivamente produciendo escualeno, via geranil pirofosfato y farnesil pirofosfato

-

Ciclación del escualeno a lanosterol

-

Mediante una serie de reacciones sucesivas, enzimáticamente catalizadas, el lanosterol finalmente se convierte en colesterol

Las reacciones que transforman el precursor colesterol en otros derivados se localizan en la mitocondria y el retículo endoplasmático liso. La síntesis de cada hormona puede ser distinta debido al gran número de vías enzimáticas que existen. Sin embargo, hay dos etapas comunes en la síntesis de todas ellas. En la primera, el colesterol se transforma en pregnenolona en presencia de una enzima llamada desmolasa (citocromo P450 y adrenadoxina) que se encuentra en la mitocondria. Esta reacción es un paso limitante de la velocidad en la síntesis de esteroides y escinde seis átomos de carbono de la cadena lateral unida al ciclo D del colesterol (ver bibliografía 16). El segundo paso es la transformación bioquímica, con catálisis enzimática (3β -ol deshidrogenasa y 4,5

Δ -isomerasa), de la pregnenolona en progesterona. Esto conlleva un cambio de posición del doble

enlace del anillo B al A (isomerización) y una oxidación del grupo hidroxilo del anillo A en un grupo cetónico. Una vez obtenida la progesterona, hay varias vías sintéticas para producir las demás hormonas esteroides. Aquí nos centraremos en la síntesis de las hormonas sexuales, especialmente la testosterona. Cada tipo particular de hormonas esteroides es sintetizada por una clase distinta de célula, que dependerá de su receptor hormonal peptídico complementario y su respuesta a la


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estimulación hormonal peptídica. La hormona luteinizante es la responsable de estimular la síntesis de progestrona y testosterona entre otros esteroides. La progesterona se convierte en testosterona gracias a la acción de enzimas citoplasmáticas (citocromo P450) y de la 17β-deshidrogenasa. La testosterona formada mediante este método es un

producto de secreción muy importante de las células Leydig, que se sitúan en los testículos, transformándose en dihidrotestosterona en determinadas células diana del andrógeno antes de su unión con el receptor por acción de la 5 α-reductasa. La síntesis de esteroide con 19 átomos de carbono en su estructura a partir de los precursores 17α-dihidroxipregnenolona o 17α-dihidroxiprogesterona se produce por eliminación del grupo acetilo

en C-17, reacción catalizada por el mismo citocromo P450 que hidroxila los esteroides en C-17. Al eliminar el grupo acetilo se puede der la formación de deshidroepiandrosterona (DHEA), a partir de 17α-dihidroxipregnenolona, o androstenodiona a partir de 17α-dihidroxiprogesterona. La DHEA se

puede deshidrogenar en el grupo 3-OH para rendir androstenodiona, un potente esteroide androgénico que es precursor inmediato de la testosterona (ver Figura 17). La testosterona se puede convertir en estradiol por efecto de la enzima aromatasa (Figura 18). Se trata de un proceso de aromatización del anillo A del esteroide, en la que una misma enzima citocromo P450 realiza múltiples reacciones de hidroxilación para formar finalmente el anillo aromático y la eliminación del metilo en C-19.

Figura 18: biosíntesis del estradiol a partir de la testosterona


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Figura 17: ruta sintética de la testosterona en los testículos humanos (extraída de bibliografía )


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Síntesis industrial

Síntesis total Aproximadamente un tercio de los fármacos prescritos en el mundo occidental son hormonas esteroides. En pocas ocasiones se requiere la síntesis total del esteroide, sino que frecuentemente se realizan transformaciones en los grupos funcionales de esteroides naturales, proceso mucho más económico. Aún así, se dan casos en que la síntesis total es la única vía para sintetizar algunas estructuras que serian imposibles de realizar mediante síntesis parcial, como por ejemplo homólogos de los 13-alquil esteroides (ver bibliografía18). La síntesis clásica o total de los esteroides consiste en, a partir de materias primas relativamente sencillas, la formación progresiva de los cuatro anillos, con o sin grupos alquilo, y finalmente la construcción de la cadena lateral en C-17. Las reacciones que se requieren más comúnmente para la síntesis de este tipo de productos son la reacción de Diels-Alder, la adición de Michel, la condensación de Dieckmann, la anelación de Robinson y algunas alquilaciones regioselectivas. Muy frecuentemente ocurre que la síntesis a realizar es estereoselectiva, por lo que es importante, en algunos casos, la separación enantiomérica del producto en los pasos iniciales de dicha síntesis. Un ejemplo de esteroide sintetizado totalmente es el norgestrel, componente de la mayoría de anticonceptivos.

Síntesis parcial La síntesis parcial es el proceso más extendido industrialmente de síntesis de esteroides, y se basa en la extracción de precursores naturales y su posterior modificación química para obtener los esteroides deseados. Las materias primas pera la síntesis parcial de esteroides deben cumplir los siguientes requisitos (ver bibliografía19): -

Deben contener un núcleo esteroide

-

Deben producir-se en la naturaleza en cantidades suficientemente grandes

-

Deben ser fácilmente convertibles en hormonas sexuales mediante reacciones químicas sencillas

Las materias primas más importantes y utilizadas mayoritariamente son: diosgenina, estigmasterol, β-sitosterol y colesterol. Todos ellos poseen un grupo hidroxilo en la posición 3 y un

doble enlace entre C-5 y C-6. Esta característica común en la estructura tiene su razón en que permite la fácil introducción de un grupo ceto insaturado en el anillo A. Aún pareciéndose en este sentido, la Esteroides Anabolizantes Androgénicos

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diferencia entre cada sustancia reside en la cadena lateral C- 17. El colesterol y el β -sitosterol contienen una cadena lateral saturada, que no es adecuada para un ataque químico y consecuente modificación. El estigmasterol tiene un doble enlace en su cadena lateral lo que la hace más susceptible a la modificación química. La cadena lateral de la diosgenina, por otro lado, está formada por un espirocetal que no solo facilita el ataque, sino que además permite la inserción de un doble enlace entre C-16 y C-17. A partir de estas materias primas se obtienen mediante síntesis química o modificación microbiológica los derivados correspondientes, que a su vez son precursores de las series de las hormonas sexuales. Las hormonas esteroides que pertenecen a las series de pregnano (21 átomos de carbono en el esqueleto estructural del esteroide), androstano (19 átomos de carbono), y estrano (18 átomos de carbono) se pueden obtener mediante modificación química de diosgenina y estigmasterol. La modificación microbiológica del colesterol, β

-sitosterol y estigmasterol, con sus consecuentes

conversiones químicas, rinden solamente androstanos y estranos. Colesterol

El colesterol fue una materia prima importante en la síntesis parcial de hormonas esteroides en los inicios de esta área de la industria. La oxidación del colesterol o su derivado 5,6-dibromado con ácido crómico genera el acetato de androstenolona en rendimientos máximos de 7-8%. Hoy en día, tanto el colesterol como el β -sitosterol tienen muy poca relevancia como materias primas para síntesis

química. Aun así, su uso se ha generalizado en las síntesis que involucran procesos de degradación microbiológica en la cadena lateral. El colesterol se desarrolla en los tejidos de los animales, de los cuales se extrae con hidrocarburos clorados, si es necesario, después de la saponificación de los esteres de colesterol. Estigmasterol y β-sitosterol

Figura 19: estigmasterol


Figura 20: β-sitosterol

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Después de la diosgenina, el estigmasterol es la materia prima más importante de la síntesis de hormonas esteroides. Como resultado del doble enlace entre C-22 y C-23 de la cadena lateral, la modificación química del estigmasterol rinde tanto la pregnenolona, vía ácido bisnorcólico, como la progesterona, vía aldehído bisnorcólico. Ambos compuestos son claves en la producción de las hormonas de pregnano, androstano y estrano. La degradación microbiológica de estigmasterol y βsitosterol genera la androestadiendiona. El estigmasterol se produce, así como el β-sitosterol, en concentraciones de 12-25% en fracciones insaponificables de aceite de soja. Estos esteroles se extraen como una mezcla, pero su similitud hace que sean muy difíciles de separar y purificar. Por lo tanto, el estigmasterol no se acostumbra a usar como materia prima para síntesis químicas, sino para procesos microbiológicos en los que la presencia de otros esteroles no altera el resultado. Diosgenina

Comparado con los esteroles mencionados anteriormente, la diosgenina es la materia primera más adecuada para producir esteroides y hormonas sexuales. Hasta el descubrimiento de este compuesto, no existía una forma eficaz de sintetizar la deshidropregnenolona a escala industrial. Casi todas las hormona esteroides, incluidas las de la corteza adrenal, se pueden obtener de la deshidropregnenolona. El descubrimiento de la diosgenina causó un gran impulso a la industria de producción de hormonas sexuales, hasta el punto de que en tan solo tres años el precio de la progesterona bajo de los 80$/g a 3$/g.

Figura 21: Diosgenina

La diosgenina se extrae con etanol de los rizomas de las especies Dioscoreaceae mexicana, D. floribunda y D. composita (barbasco) en forma de 3-glucósido. Los extractos son concentrados por evaporación, posteriormente se realiza la escisión del glucósido calentando con ácido clorhídrico diluido, y se separa mediante filtración la diosgenina. Ésta se puede purificar con una cristalización en etanol.

A continuación se describen las síntesis de las hormonas sexuales más relevantes, así como las de intermedios clave en dichas síntesis. Síntesis de acetato de deshidropregnenolona

La deshidropregnenolona es una sustancia clave en la síntesis de todos los esteroides y hormonas sexuales derivados de la diosgenina. El método descrito por Marker et al. parte del acetato Esteroides Anabolizantes Androgénicos

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de diosgenina (1), el cual es calentado hasta 200ºC en anhídrido acético para dar el diacetato de pseudodiosgenina (2). Éste, a su vez, en una oxidación suave con ácido crómico en ácido acético rinde la cetona diosona (3). Una posterior hidrólisis con álcali diluido genera la deshidropregnenolona o, dependiendo de las condiciones de reacción, su acetato (4).

Figura 22: síntesis parcial de acetato de deshidropregnenolona

Síntesis de androstenolona

Esta sustancia y su correspondiente acetato son utilizados como materiales de partida para realizar las síntesis de testosterona, estrona y otros esteroides andrógenos y estrógenos. El método más importante para llevar a cabo esta síntesis se describe a continuación. Acetato de 16-deshidropregnenolona (4), derivado de la diosgenina, se calienta con hidrocloruro de hidroxilamina y acetato de sodio o piridina en etanol para formar la oxima 5. Un reordenamiento Beckmann de 5 rinde la enamida 6, que se somete a una hidrólisis ácida para dar acetato de androstenolona (7).

Figura 23: síntesis parcial de androstenolona

Síntesis de testosterona

La testosterona se utiliza farmacológicamente como esteroide libre o como su éster. La testosterona se sintetiza partiendo del ac etato de androstenolona (7), el cual se reduce al 17β -alcohol con níquel Raney y posteriormente se esterifica con cloruro de benzoilo en piridina. Este grupo protector éster permite la saponificación parcial del 3-acetato mediante una solución de hidróxido sódico metanólico para rendir el compuesto 3-hidroxi (8). La consecuente oxidación de Oppenauer produce el benzoato de testosterona (9), que es entonces sujeto a una hidrólisis alcalina para obtener


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la testosterona (9). Los 17-ésteres de testosterona se pueden obtener mediante procedimientos normales de esterificación.

Figura 24: síntesis parcial de testosterona

Síntesis de estrona

La estrona es una substancia de gran importancia como precursor en la producción de estradiol y otros esteroides estrógenos. La estrona se sintetiza desde la androstenolona, que es hidrogenada en primer lugar con Pd/C para proveer epiandrosterona. La posterior oxidación con ácido crómico genera la 3,17-dicetona, que más tarde es tratada con bromo en ácido acético dando el 2,4dibromuro. El dibromuro, a su vez, se convierte a androstadiendiona por eliminación de dos moléculas de bromuro de hidrógeno. La disolución de androstadiendiona en tetralina o aceite mineral y su pirólisis en presencia de cuarzo rinde, finalmente, la estrona.

Métodos microbiológicos para síntesis de esteroides La modificación microbiológica ha ganado mucha importancia en el sector en las últimas décadas. Sus ventajas incluyen poder realizar reacciones estereoespecíficas en posiciones no accesibles vía reacción química, condiciones de reacción suaves y la posibilidad de llevar a cabo reacciones de acoplamiento (p. ej. deshidrogenación e isomerización). Éste método también presenta desventajas, como las bajas concentraciones de sustrato y consecuente aumento del volumen de reacción, mayores costos de personal y energético, así como instrumentación más sofisticada y la necesidad de esterilizar todo el medio de reacción (ver bibliografía 19). De todas formas se considera que las ventajas compensan claramente las desventajas, sobretodo teniendo en cuenta de que es la única manera económicamente viable de producir enantiómeros en su forma natural, ópticamente activa, de las hormonas sexuales. La degradación fermentativa completa de los esteroles genera CO 2 y agua, catalizado por enzimas microbianas. Por esta razón, en la degradación microbiológica del colesterol, β-sitosterol o Esteroides Anabolizantes Androgénicos

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estigmasterol a androstediendiona se debe prevenir la rotura total del núcleo de esterol después de la degradación de la cadena lateral. Para llevar a cabo estos procesos se utilizan una gran variedad de de microorganismos, cuya fermentación aeróbica debe establecerse en presencia de inhibidores de las enzimas que conllevan a la degradación total (sulfato de níquel, agentes quelantes, etc.).


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IV-Aplicaciones


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Ganadería Como consecuencia del aumento exponencial de la población humana durante el último siglo, debe producirse un aumento análogo en la producción de alimentos proteínicos de origen animal, principalmente en el sector bovino. Esto se convierte en un reto para todas aquellas personas que viven de la producción animal, para buscar técnicas que permitan producir mayor cantidad de carne por unidad de superficie y alimento utilizado. La fijación de proteínas en el organismo es un proceso de muy poco rendimiento metabólico, por cuanto en los animales mamíferos es necesario procesar 9 partes de proteínas para fijar 1 ("Turn over" proteico). El cambio de sistemas de producción extensivos (pastoriles) a intensivos (engorde en corral) aumenta el rendimiento de producción, sin embargo no es suficiente. Además, la calidad de la carne producida por el sistema intensivo es notablemente inferior debido al confinamiento de los animales y a la dieta de alta concentración energética. La opción más razonable parece situarse en un intermedio entre sistema intensivo y extensivo. Los agentes anabólicos también representan una alternativa para acrecentar la producción, pues son hormonas que influyen en las funciones metabólicas del animal, mejorando el balance de nitrógeno en el organismo y por consiguiente, incrementando la producción de proteína en el mismo. Las más usadas en el sector bovino son las hormonas androgénicas y estrogénicas. También se emplean sustancias capaces de modificar la flora intestinal del rumen para aumentar el nivel de proteínas absorbidas por cantidad de alimento, es decir el balance de nitrógeno. Sin embargo, estas sustancias no son de naturaleza hormonal. En aves los agentes anabólicos se utilizan principalmente para castración química, en tanto que en cerdos la acción principal de los agentes anabólicos es la de mejorar el tejido muscular magro contenido en la canal y reducir el contenido de grasa indeseable. Los anabolizantes androgénicos esteroideos ofrecen mejoras en varios niveles. En primer lugar, está claro que la mayor ventaja del uso de estas hormonas es la ganancia de peso del animal. Es más, no aumentan todos los órganos sino que el engorde afecta principalmente a los músculos, es decir a la futura carne. En este caso no existe el problema de la calidad de la carne ya que la alimentación puede ser la normal en sistemas extensivos (pasto y pienso), solo se incrementa el balance de nitrógeno. Por otro lado, al movilizar la grasa del tejido adiposo, la administración de andrógenos exógenos también rinde carnes con menos grasa. Diversos estudios han analizado el aumento de peso de los bovinos según las dosis y naturaleza de los anabolizantes suministrados. Parece ser que el rendimiento máximo se alcanza empleando mezclas de andrógenos y estrógenos, típicamente propionato de testosterona y benzoato de estradiol (ver bibliografía 20). La vía de administración deberá permitir la absorción de una dosis efectiva durante un largo período. Por otro lado, la cantidad aportada de hormonas no debe ser exageradamente alta, de lo contrario se corre un Esteroides Anabolizantes Androgénicos

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riesgo para la salud del animal. Estas dos condiciones se satisfacen mediante el uso de implantes subcutáneos en la base de la oreja. Esta zona del cuerpo es bastante poco sensible y fácil de manejar. De este modo, el cambio de implante no resulta problemático para el animal ni para el ganadero. La duración de cada implante puede variar entre 90 y 300 días, según se empleen tabletas comprimidas o caucho siliconado. El caucho tiene mayor duración debido a su liberación controlada de la hormona (se encuentra muy dispersa, ver bibliografía 21). De este modo, las ganancias en peso vivo se pueden estimar hasta en un 30% y los costos de alimentación se reducen del 10 al 20% (ver figura 25 y bibliografía20, 22).

Figura 25: Representación de la ganancia en peso de novillas en 120 días, por tratamiento de andrógenos

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Los andrógenos también se administran en altas dosis unas 15 horas antes de sacrificar las terneras. En este caso, se desea el incremento de la retención hidrosalina. En efecto, mediante la acción mineralcorticoide, los andrógenos provocan la absorción acentuada de agua por parte de las células del animal. De este modo se acaba de incrementar el peso del ganado. En este caso no se toman muchas precauciones para la salud de la ternera ya que será sacrificada a corto plazo. Sin embargo, las dosis de exógenos no pueden ser muy altas, de lo contrario los niveles androgénicos en la carne resultante no cumplirán las normas alimentarias. Los estudios toxicológicos demuestran que los residuos de esteroides hormonales de animales tratados no son peligrosos para la salud humana, en los niveles normales de ingesta. En efecto, el hígado los metaboliza con mucha rapidez. De hecho, el consumidor produce cantidades diarias muy superiores de estas hormonas. Sin embargo, existe una legislación muy estricta que limita la administración exógena de andrógenos (en EEUU y Canadá) o que los prohíbe totalmente en el caso de la Unión Europea.

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Representación realizada a partir de datos bibliográficos 20


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Medicina Las aplicaciones clínicas de los anabolizantes androgénicos esteroideos son variadas. En primer lugar, se emplean para el tratamiento de varones con hipogonadismo, es decir cuyas glándulas sexuales producen pocas o ninguna hormona. En adolescentes, la administración exógena de estas hormonas en dosis adecuadas permite el desarrollo normal de la pubertad. En efecto, el tratamiento restablece la espermatogenésis y otros efectos de las hormonas sexuales masculinas. Sin embargo, los pacientes más frecuentes son gente mayor de 30 años cuyos niveles de andrógenos han disminuido significativamente, fruto del proceso de envejecimiento. Destacan los tratamientos contra la infertilidad o la disfunción eréctil (deficiencia de libido), la disminución de la altura (debilitamiento de los huesos por osteoporosis), la pérdida de memoria, la inestabilidad emocional y la reducción de energía, fuerza o resistencia (disminución de la masa muscular y de los glóbulos rojos). También se han descubierto aplicaciones de los andrógenos para el tratamiento contra enfermedades no relacionadas con los efectos directos de estas hormonas. Entre otras destacan la anemia o el edema de Quincke. Esta nueva faceta clínica de los andrógenos sigue en estudio. A parte de las enfermedades, los anabolizantes androgénicos esteroideos también se emplean para la recuperación y rehabilitación posteriores a lesiones, quemaduras u operaciones importantes. Al estimular la síntesis muscular, ayudan a la recuperación del paciente. Por otro lado, existen tratamientos contraceptivos para varones, basados en la administración de altas dosis de derivados de la testosterona que inhiban la producción y liberación de la hormona luteinizante (LH). De este modo se inhibe la maduración del esperma. Sin embargo es muy importante administrar cantidades que mantengan la producción de un cierto nivel basal de testosterona por parte de las células de Leydig, de lo contrario se puede producir la virilización irreversible del individuo. También es crítico administrar sustancias con muy pocos efectos secundarios ya que, al ser administradas en altas dosis, pueden surgir efectos indeseados. Generalmente, para reducir las dosis y maximizar los efectos, se administran los andrógenos junto con antagonistas de GnRH. Todas las aplicaciones clínicas de los andrógenos se describen muy detalladamente en la bibliografía24, 25, 26. Existen diferentes vías de administración. La más empleada consiste en un tratamiento transdermal mediante gel o parches adhesivos diarios. Es un método indoloro que proporciona niveles estables de hormonas. Sin embargo, al aplicarse sobre la piel, puede desencadenar reacciones cutáneas indeseadas en algunos pacientes. En estos casos se pueden administrar los andrógenos mediante inyecciones cada 2 o 3 semanas, con las fluctuaciones hormonales que conlleva. La vía oral también se presenta como buena alternativa. Se administra mediante cápsulas. Sin embargo requiere varias dosis al día y la ingestión de comida muy grasa para favorecer su absorción en el cuerpo. Esteroides Anabolizantes Androgénicos

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Finalmente, el tratamiento más moderno, hoy en día, consiste en la implantación subcutánea de gránulos de testosterona. Se implantan entre cuatro y diez de ellos, bajo anestesia local en el consultorio médico, mediante una pequeña incisión en un lugar tal como el tejido graso subcutáneo justo encima de los glúteos. La herida cura rápidamente y está acompañada simplemente por molestias temporarias menores. La testosterona se filtra desde los gránulos hacia el fluido intercelular y el torrente sanguíneo. El proceso debe repetirse cada seis meses. Parece ser el tratamiento que presenta durabilidad y estabilidad en los efectos clínicos, lo que facilita la terapia andrógena a largo plazo. Todos estos tratamientos se aplican frecuentemente en varones. En el caso de las mujeres, todavía se estudia los efectos de la administración de andrógenos exógenos para tratamientos clínicos. En cualquier caso, se deben administrar en dosis muy menores a las de los varones.

Deporte Si existe un ámbito donde los andrógenos son conocidos y estrictamente regulados, éste es el deporte. Las ventajas que proporcionan son evidentes. Por un lado, incrementan la cantidad de glóbulos rojos en sangre, es decir la capacidad de transportar oxígeno. De este modo aumentan la resistencia del deportista. Por otro lado, su capacidad anabolizante permite desarrollar una fuerza muscular considerable en un tiempo reducido. Está claro que con la competitividad presente en el deporte, la victoria reside en diferencias mínimas. Existe la tentación permanente de suplir estas diferencias mediante el uso de andrógenos exógenos. Para impedir dicha tentación, la legislación deportiva por parte del Comité Olímpico Internacional es muy clara: Se prohíbe la administración o uso por parte de un atleta de cualquier sustancia ajena al organismo o cualquier sustancia fisiológica tomada en cantidad anormal o por una vía anormal con la sola intención de aumentar en un modo artificial y deshonesto su rendimiento en la competición (ver bibliografía 28). En efecto, la utilización de andrógenos se opone a la filosofía que Pierre de Coubertin dio al COI en 1894, promoviendo todo un conjunto de valores éticos, morales, pedagógicos y humanistas inherentes al deporte para lograr un desarrollo integral de la personalidad de los deportistas y mejorando la comunicación entre los pueblos con el objetivo de salvaguardar la paz. A estas razones éticas, se añaden argumentos de salud. En efecto, se han dado numerosos casos de muerte de deportistas (el caso más famoso siendo el de la atleta norteamericana Florence Griffith Joyner ) debido a la administración de altas dosis de andrógenos o de nuevas sustancias dopantes peligrosas (desconocidas para superar las pruebas de detección). El COI confía en las agencias gubernamentales para legislar y penalizar el uso de sustancias dopantes (ver lista de sustancias prohibidas en la bibliografía29).


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La vía de administración puede ser oral o por inyección. Este último método permite el desarrollo más localizado de la masa muscular. En cualquier caso, debe estar acompañada del ejercicio físico de los músculos que se desea mejorar, para estimularlos prioritariamente. Para evitar desarrollar tolerancia, las tomas de andrógenos se producen por ciclos y mediante rotación. También se emplea el método de acumulación, es decir suministrar al mismo tiempo dosis bajas de diferentes esteroides. Sin embargo, este método es muy peligroso ya que se ha demostrado que se pueden alcanzar niveles equivalentes a 40 veces la dosis recomendada con fines terapéuticos. Los efectos adversos son variados: afectan al corazón y los vasos sanguíneos (reducción de los niveles de lipoproteínas de alta densidad, capaces de transportar el colesterol de las arterias hacia el hígado),

al hígado, a la

reproducción (infertilidad o masculinización de mujeres), al comportamiento y a los tendones (los rápidos aumentos de músculo esquelético no coinciden con la evolución de los tendones que se adaptan más lentamente y no están tan bien alimentados, convirtiéndolos en el eslabón débil de la cadena). Debido a su mayor efecto anabolizante, generalmente se emplean esteroides androgénicos para mejorar el rendimiento físico de los deportistas. Sin embargo, también se han dado casos de administración de estrógenos. Por ejemplo, algunas atletas rusas y alemanas llegaron a quedarse embarazadas por inseminación artificial dos meses antes de las competiciones, pues la secreción de hormonas para favorecer el crecimiento del feto les permitía hacer las mejores marcas en el torneo o campeonato. Un sencillo aborto terapéutico acababa con el proceso. La estricta legislación por parte del COI y de las agencias gubernamentales contra el dopaje consigue disuadir el uso de los andrógenos en los deportistas. Sin embargo, cada año siguen apareciendo nuevos casos de dopaje.


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Detección y regulación En el ámbito del deporte, la mayoría de los laboratorios antidopaje utilizan una extracción de fase sólida de la muestra de orina y luego modificaciones químicas antes de la cromatografía de gas con espectrometría de masas. También se pueden analizar muestras de pelo ya que eliminan muy lentamente los restos de andrógenos después de la toma de las hormonas (ver bibliografía 32). La detección de sustancias exógenas consiste en identificar el componente original o algún producto de su degradación. Sin embargo, con las sustancias que se producen endógenamente como la testosterona, no es tan evidente. No se puede definir un valor de corte de la concentración de testosterona ya que las concentraciones de orina difieren considerablemente entre diferentes personas y en cada una de ellas, y también varían con el tiempo. No obstante, el consumo de testosterona causa cambios característicos en el patrón de esteroides en la orina. El índice de testosterona y epistestosterona (T/E) ayuda a detectar el abuso de testosterona; la epistestosterona es un producto menor de la degradación de testosterona y no aumenta luego del consumo de testosterona. El resultado del abuso es un aumento del índice de T/E. Entre los atletas, el índice generalmente es inferior a 2,0. Las normas del Comité Olímpico Internacional definen que un índice de T/E superior a 6,0 constituye una infracción, a menos que haya pruebas que demuestren que se debe a una condición natural o una enfermedad. Antes de que la muestra se declare positiva, se debería realizar un estudio longitudinal, ya sea una comparación con valores anteriores o un análisis de varias muestras de orina adicionales en un período reducido. Esto puede ayudar a discriminar un índice de T/E naturalmente elevado de un índice elevado por manipulación. Si las pruebas no son concluyentes, es posible realizar diferentes análisis por cromatografía más específicos. Por ejemplo, la cromatografía de gases con espectrometría de masas de relación isotópica/combustión (GC/C/IRMS) puede distinguir entre los esteroides producidos naturalmente y aquellos administrados de manera exógena. En medicina, los laboratorios están sujetos a muchas restricciones y deben demostrar la inocuidad de los productos androgénicos que comercializan. Por otro lado, las dosis administradas deben reproducir los niveles biológicos de estas hormonas en personas sanas. Además, los envases de medicamentos y productos alimenticios que contengan sustancias prohibidas por el COI o la Comisión Nacional Antidoping deben llevar una leyenda que anuncie claramente que el producto produce doping deportivo. En cuanto a la ganadería, todo residuo androgénico en alimentos para humanos no debe sobrepasar los límites de NOEL (Efectos Letales No Observables), MRL (Límite Máximo de Residuos) y ADI (Ingesta Diaria Admisible). En EEUU, la administración de andrógenos para el engorde del ganado está permitida dentro de unos límites. Sin embargo, en el caso de la Unión Europea, este método Esteroides Anabolizantes Androgénicos

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permanece prohibido desde 1989 (ver bibliografía2). Recientemente (abril 2004) la Republica Argentina, gran productor mundial de carne bovina, se ha unido a las medidas de la Unión Europea (UE). Esta oposición de legislaciones se explica mediante diferentes factores. En primer lugar, la prohibición de carnes de vacuno tratado con andrógenos representa un mecanismo de protección frente a las importaciones de EEUU. De este modo se favorece el mercado europeo y la estabilidad económica de la UE. También hay que añadir el argumento cultural, en efecto cualquier aporte que desestabilice el “orden natural” está muy mal visto. En este ámbito, la industria química de los andrógenos sufre muchas limitaciones. Finalmente, existe un motivo económico para esta prohibición. En efecto, la UE subvenciona la ganadería con cifras cercanas a los 100 € por animal. Es evidente que con tales subvenciones, un método capaz de generar un aumento de un 30 % en la producción también engendraría consecuencias financieras. La suma de estos tres factores generan los fundamentos para prohibir el uso de los anabólicos, basados en el principio de la precaución, más allá de todo convencimiento o demostración científica. Ello aún pese al Dictamen de OMC (Organización Mundial de Comercio), que castiga a la UE con cientos de millones de dólares anuales, en compensaciones a USA y Canadá, por no atenerse a los principios científicos, en el rechazo a los anabólicos. El caso de Argentina es diferente ya que, al ser el principal exportador de carne de la UE, opta por cumplir las mismas normas respecto al tratamiento de animales con andrógenos. De lo contrario se correría el peligro del deterioro de la credibilidad del sistema sanitario por la incapacidad de ofrecer las garantías requeridas por la UE.


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Conclusiones Los Esteroides anabolizantes androgénicos (EAA) son moléculas vitales en la señalización del cuerpo humano. A lo largo de la historia, sus funciones androgénicas y anabolizantes han suscitado mucho interés por parte de la comunidad científica con el objetivo de hallar beneficios en medicina y ganadería. Su expansión se ha visto incrementada durante las últimas décadas debido a sus aplicaciones en el ámbito del deporte. En efecto, la capacidad anabolizante de los andrógenos suscita una gran tentación para sobrevivir a la gran competitividad deportiva. El empleo de estas hormonas en humanos ha ayudado a comprender los mecanismos en los que actúan, sin embargo también ha revelado los efectos adversos que generan en altas dosis. Finalmente, la importancia del culto al cuerpo en la sociedad moderna ha acercado estas hormonas al público en general, con los peligros debidos a la falta de información que conlleva.

Agradecimientos Los autores de esta memoria agradecen con gran simpatía el apoyo y la ayuda prestada por parte de la Dra. Brosa y del Dr. Canicio.


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Bibliografía General 1-

UCI Press Services, 30/09/2010, www.uci.ch

2-

Directiva 88/146/CEE del consejo de 7 de marzo de 1988, Diario Oficial de la Unión Europea, nº L 070 p.0016 – 0018

3-

W. R. Frontera, S. A. Herring, L. J. Micheli, J. K. Silver, Medicina deportiva clínica: tratamiento médico y rehabilitación , Ed. Elsevier (Madrid),

4-

2008,

Cap. 4: Dopaje y Deporte.

E. Raviña Rubira, Medicamentos: Un viaje a lo lago de la evolución histórica del descubrimiento de fármacos , Servizo de Publicacións e Intercambio Científico da Universidade de Santiago de Compostela,

5-

2008 , 264-287.

W. F. Boron, E. L. Boulpaep, Medical Physiology: A Cellular And Molecular Approach , 2

nd

Edition, Ed. Elsevier

Saunders (United Kindom), 2008, 1300. 6-

Llewellyn, W., ANABOLICS, Molecular Nutrition, 9ª edición, 2009.

7-

“Los receptores de esteroides poseen dominios de unión al ADN, de unión a la hormona y de activación de la transcripción”, en: GENES , Lewin,B., Ed. Reverté (2ª edición), Barcelona, 1994, Cap. 29.

Efectos 8-

Walker, W. H.; Cheng, J., “Reproduction”, The Journal of the Society for Reproduction and Fertility , 2005, 130, 15-28.

9-

“La continuidad de la vida I: Reproducción”, en: Biología , Curtis, H.; Barnes, N. S.; Schnek, A.; Flores, G., Ed. Médica Panamericana (6ª Edición), 2005, Cap. 50.

10- Rey,R., ”Diferenciación sexual embrio-fetal: de las moléculas a la anatomía”, en: Revista chilena de anatomía , vol. 19 nº1, Sociedad Chilena de Anatomía (Trebuco), 2001. 11- Alexander, G. M.; Saenz, J., “Postnatal Testosterone Levels and Temperament in Early Infancy”, en: Archives of Sexual Behavior , Springer, 2010, vol. 39 nº6.

12- Bayliss, D. A., “Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Axis”, Medical Pharmacology , 2003. 13- Zaenglein, A. L.; Graber, E. M.; Thiboutot, D. M.; Strauss, J. S., “Acné vulgar y erupciones acneiformes”, en: Fitzpatrick Dermatología en Medicina General , Wolff, K.; Goldsmith, L. A.; Katz, S. I.; Gilchrest, B. A.; Paller, A. S.;

Leffell, D. J., Ed. Médica Panamericana (7ª Edición), 2009, Cap. 78. 14- Nieschlag, E.; Behre, H. M.; Nieschlag, S., Testosterone: Action, Deficiency, Substitution , Cambridge University Press (3rd edition, Cambridge), 2004. 15- Yen; Jaffe; Barbieri, Endocrinologia de la reproducción , Ed. Médica Panamericana, 4ª edición,

2001 .

Biosíntesis y síntesis 16- S. Sanders; Debuse, Lo esencial en sistema endocrino y aparato reproductor , Ed. Elsevier, 2ª edición,

2004.

17- T. M. Devlin, Bioquímica: libro de texto con aplicaciones clínicas , Ed. Reverté, 4ª edición, 2004. 18- J. H. Fuhrhop; L. Guangtao, Organic synthesis: concepts and methods , Ed. Wiley-VCH, 2003. 19- Elvers, B., Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry: Electronic Release , Ed. Wiley-VCH, 2007.


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