SÍNTESIS ORGÁNICA

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1. Introducción a la síntesis 1.1 Objetivos y asunciones de este libro  Al profesor R. B. Woodward se le otorgó el Premio Nobel en 1965 por sus contribuciones durante muchos años al "Arte de la Síntesis Orgánica”, una acertada descripción de una ciencia que requiere creatividad e ingeniosidad tanto como de análisis lógico. Al considerar las posibles rutas para la síntesis de una molécula blanco particular, uno utiliza una casi inimaginable inmensa base de datos de transformaciones potenciales y por esta razón fue una materia sujeta grandemente a la opinión e interpretación personal. En este sentido, la síntesis orgánica es como el ajedrez en que las reglas son simples pero aprender su aplicación eficaz puede tardar muchos años en perfeccionar. El objetivo de este libro es enseñar las reglas y mantener algunas directrices y pautas para su aplicación.   Al escribir este libro hemos asumido un conocimiento químico básico de aproximadamente el fin de primer nivel o año aunque se proporciona alguna revisión de conceptos y convenciones importantes. Si en cualquier fase usted encuentra que no está familiarizado con cualquier mecanismo de reacción o concepto, nosotros sugerimos que se refiera a uno de los textos listados al final de cada capítulo. Para una introducción general o revisión de conceptos importantes de síntesis orgánica recomendamos Fundamentos de Química de Orgánica, número 9 de esta serie. OMe N

Me O N H

H

R = CO

H OR

H Me O2C

OM e OMe

OMe

Reserpsina, usada en el tratamiento de los desórdenes de hipertensión, se sintetizó en 1965 por Woodward. 1.2. La importancia de síntesis orgánica. La síntesis de un compuesto particular desde los materiales de partida disponibles comercialmente es fundamental a casi todos los aspectos de química orgánica. Después de todo, si las propiedades físicas, químicas o fisiológicas de un compuesto serán examinadas necesitamos una muestra pura de él, por ejemplo, el buckminsterfullerene, la molécula con forma de balón de fútbol (C60). Los miles de compuestos orgánicos de origen natural y que pueden aislarse de las fuentes como los hongos, bacterias y plantas, a menudo no se obtienen en las cantidades suficientes para un estudio comprensivo. Además, muchos compuestos fascinantes no están presentes en la naturaleza y estas moléculas deben prepararse para permitir investigar sus propiedades.

Buckminsterfullerene (C60) Trabajando fuertemente con este libro nosotros esperamos que usted aprenda a utilizar su conocimiento químico para diseñar síntesis lógicamente eficaces de compuestos orgánicos y evaluar la ruta sintética propuesta críticamente. Una clase de productos naturales que han despertado mucho interés de la comunidad científica son las prostaglandinas. Estos compuestos tienen una base formada por un armazón carbocíclico de cinco miembros con dos largas cadenas carbonadas en átomos adyacentes, por ejemplo la prostaglandina PGA 2. Se han encontrado prostaglandinas en casi todos tejidos humanos y han sido íntimamente involucradas en un conjunto de procesos fisiológicos que incluyen la inducción de labor en el parto, la regulación de la respuesta

-2-

inflamatoria, y la disminución de la tensión arterial. La investigación inicial en prostaglandinas se dificultó significativamente por las cantidades pequeñas de material que podía aislarse de las fuentes naturales, por lo que muchas aproximaciones sintéticas elegantes se han inventado.

O CO 2 H

OH Prostaglandina PGA 2 Considere los problemas propuestos para una síntesis de una molécula como PGA 2: debe construirse un anillo de ciclopentenona trans-disustituido, el alcohol secundario, la cetona, el ácido carboxílico, y tres enlaces dobles todos en sus posiciones correctas (regioquímica) y debe controlarse la geometría de dos de los enlaces dobles. Además, debe establecerse la estereoquímica del alcohol y la cadena lateral. ¡Para lograr una síntesis eficaz de PGA 2, por consiguiente, presenta un desafío significativo para las habilidades del químico orgánico!   Antes de dirigirse a los métodos para aproximarse a estos problemas, daremos una breve revisión de la importancia de la polaridad del enlace y el uso de la notación de “flecha curva”. 1.3. La polaridad del enlace.  Aunque la descripción del enlace covalente (por ejemplo H3C-OH) hace pensar en un compartimiento de un par de electrones, raramente este es el caso debido a la electronegatividad inherente de los átomos. La mayoría de los átomos electronegativos generalmente quedan hacia la esquina derecha superior de la tabla periódica y son aquéllos que atraen los electrones más fuertemente. Como resultado, los enlaces carbonoheteroátomo se polarizan y como la mayoría de los heteroátomos son más el ectronegativos que el carbono (es decir O, N, Br, Cl, I, etc.), una carga positiva neta reside en el carbono. Sin embargo, el hidrógeno, silicio y metales como el magnesio y litio son electropositivos comparados con el carbono: la polaridad en el enlace C-X en estos casos se invierte y una carga negativa neta reside en el carbono. δ+ δ+

δ− δ−

δ+

C Cl

δ− δ−

C O

δ+

δ−

C

N

δ − δ δ+ + δ−

δ− δ+

C

C M gB gB r

S iM iM e 3

Ejemplos de moléculas que contienen enlaces polarizados Estas influencias en la distribución del electrón en los enlaces sigmas (σ) son conocidas como efectos  inductivos . Pueden transmitirse los efectos de la polarización del enlace a posiciones remotas a través de enlaces pi (π) conjugados que llevan a la deslocalización de la carga. Por ejemplo, un compuesto carbonílico α,β-insaturado tiene dos sitios que llevan carga positiva parcial como se ilustra en las estructuras de resonancia mostradas abajo (Figura 1.1). Por la juiciosa selección de condiciones de la reacción, es a menudo posible controlar la posición de ataque de un nucleófilo a una enona para que solo uno de estos sitios deficientes en electrones sea atacado. La transmisión de la distribución electrónica a través de los orbitales pi (π) es conocida como efecto mesomérico .

-3-

+

O

_

_ O

O

O

+

δ+

+

_

δ−

O

Total δ+

δ−

Figura 1.1. Estructuras de resonancia de la ciclohexenona.   Aunque los átomos electronegativos como el nitrógeno y oxígeno atraen a los electrones a través de los efectos inductivos, su par de electrones puede donarse a través de un sistema pi adecuadamente alineado por los efectos mesoméricos. Los modelos de la polarización resultante tienen una gran importancia en la reactividad de compuestos orgánicos como lo ilustra el caso de la anilina (aminobenceno) que reacciona con los electrófilos en las posiciones orto - o para- del anillo aromático así como en el nitrógeno (Figura 1.2). +

N H2

+

+

N H2

N H2

N H2

_

_

_

Figura 1.2 Estructuras de resonancia de la anil ina. 1.4. La notación de la flecha curva. Flechas usadas para describir los mecanismos: una revisión breve. Cuando una molécula reacciona con otra, un enlace puede formarse entre un electrón del átomo deficiente con una parcial (δ+) o completa carga positiva y una porción rica en electrones con una parcial (δ-) o total carga negativa vía transferencia electrónica. La “flecha curva” es la convención usada por el químico orgánico para ilustrar el movimiento de los electrones. Cada lateral de la cabeza de la flecha representa un electrón.  Así, las flechas con un solo lado en la cabeza o “ganchos “ganchos de pez” (anzuelos) (anzuelos) representan el movimiento de un electrón (como en las reacciones radicales, ver más abajo) y una flecha de doble lado indica el movimiento de dos electrones. Por consiguiente cada fl echa de doble encabezamiento representa: i) la formación o hendidura de un enlace sigma, por ejemplo, en el desplazamiento de SN2 de un yoduro por el hidróxido (Figura 1.3) o la protonación de una base (Figura 1.4)

H  _  HO

δ+

δ−

C

I

H HO

H

 _ 

C H

H

+

I

H Figura 1.3. Una reacción SN2 típica.

H

H N

H

H

+

H

H

N

+

H

H

Figure 1.4. El mecanismo de Protonation/deprotonation. ii) la formación o ruptura de un enlace pi (π), por ejemplo en la hidrólisis de un éster (Figura 1.5). Con la excepción de protonación/desprotonación, tales procesos de ruptura y formación de enlaces raramente tienen lugar aisladamente pero si como parte de un mecanismo extendido.

-4-

 _  HO

 _ 

R

R

O C δ+

Me O

O δ−

HO

R

C

 _  O +

C O Me

MeO

HO

Figura1.5. Hidrólisis de un éster. Note cómo las flechas siempre "fluyen" una después de la otra. Las flechas con saetas completas en los mecanismos nunca deben apuntar una hacia la otra. Una excepción para esto son las reacciones radicales que se describen abajo. 1.5. Las reacciones de radicales libres. La mayoría de las reacciones orgánicas involucran ruptura heterolítica de los enlaces y reacciones entre especies cargadas positiva o negativamente o polarizadas. Sin embargo, los compuestos orgánicos también pueden involucrarse en reacciones por radicales, una área que está creciendo en importancia en la síntesis. En las reacciones radicales los mecanismos se ilustran usando flechas de solo un lado en su encabezado que muestran el movimiento de uno en lugar del par de electrones. Al contrario de las flechas con encabezado doble, se permiten que las flechas de radicales apunten una contra la otra, y de hecho éste es el caso general, puesto que cada una contribuye con un miembro del par de electrones. Las reacciones de radicales se han usado recientemente para reacciones de ciclación intramolecular como se muestra por la síntesis de Hirsuteno. El paso importante involucra la formación de la molécula objetivo de un precursor simple en una reacción radicalaria impresionante (Figura 1.6). La ruptura homolítica del enlace carbono-yodo ocurre primero (iniciada por el ataque de un radical tributilestannano), seguida por la ciclización intramolecular y finalmente la reacción con el hidruro de tributilestaño da el hirsutene.

H

I 65 % H

hv

H

Hirsute Hirsute no

SnBu 3

n B u3 S n H H

H

H

H

H

H

H

Figura 1.6. La etapa de ciclización por radicales en la síntesis del Hirsuteno. 1.6. Conclusiones. Posteriores discusiones sobre la polaridad y su importancia en el diseño sintético se dan en los Capítulos 2 al 4. Muchos excelentes textos están disponibles y describen la inmensa serie de reacciones químicas que son conocidas, algunos de los cuales son referenciados abajo. Con la práctica usted se podrá no sólo familiarizar con estas reacciones sino que también empezará a apreciar la evolución de los modelos de reactividad que le dan la belleza a la química orgánica en su simplicidad y lógica.

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Lecturas Adicionales M. Hornby and J. Peach. Foundations of Organic Chemistry  (Oxford Chemistry Primer no 9), Oxford University Press (1993). K. P. C. Volhardt and N. E. Schore. Organic Chemistry  (2nd edn), W. H. Freeman & Co. (1994). R. O. C. Norman and J. M. Coxon. Principles of Organic Synthesis  (3rd edn), Blackie (1993).   A Streitweiser, C. H. Heathcock and E. M. Kosover. Introduction to Organic Chemistry  (4th edn), Brooks/Cole (1992). J. McMurry. Organic Chemistry  (3rd edn), Brooks/Cole (1992). P. Simpson. Basic Concepts in organic Chemistry: A Programmed Learning Approach  (1st edn), Chapman and Hall (1994).

-6-

2. Análisis retrosintético 1: Los conceptos básicos. 2.1 Introducción. Como se estableció en el Capítulo 1, la habilidad al sintetizar un compuesto particular de los materiales disponibles comercialmente es fundamental conocer casi todos aspectos de química orgánica. Cuando se presenta una molécula objetivo específica, debe diseñarse una ruta sintética que permita obtener una muestra pura del producto deseado usando un procedimiento conveniente y eficaz. Los factores siguientes necesitan ser tenidos en cuenta: i) El diseño sintético debe llevar a la construcción del esqueleto de carbono requerido con todos los sustituyentes y grupos funcionales en las posiciones correctas (la regioquímica) y con las orientaciones tridimensionales requeridas (estereoquímica). ii) Idealmente se requiere la ruta sintética más corta al producto. Una síntesis de diez pasos con 80% de rendimiento en cada etapa et apa daría sólo un 10.7% de rendimiento global del producto final. iii) Cada paso de la síntesis debe dar sólo el producto deseado idealmente. Con la dotación de reactivos y reacciones químicas disponibles al alcance de nuestras manos, es a menudo posible introducir selectivamente o hacer reaccionar un grupo funcional o isómero de una molécula orgánica cuando otras reacciones son posibles. Sin embargo a veces se obtienen mezclas de productos qué deben separarse por cromatografía o destilación. Los químicos han desarrollado una aproximación lógica para el diseño de rutas para la preparación de compuestos orgánicos que involucran el funcionamiento al revés de la síntesis haciendo de las rupturas de los enlaces carbono-carbono el punto estratégico dónde, en la dirección hacia adelante, las reacciones de construcción de esos enlaces puede lograrse. Esto se conoce como la aproximación de las desconexiones o análisis retrosintético. Los principios del proceso de análisis retrosintético pueden ser demostrados al considerar la síntesis del alcohol secundario (1). (1) OH Ph

Ph ( 1)

Del examen de (1 1), ), intuitivamente podemos pensar en una posible ruta para su síntesis y, si se 1 puede, hay una probabilidad alta de que realmente podríamos estar usando inconscientemente nuestro conocimiento químico para lograr un análisis retrosintético “informal” de (1 1). 1). Sin embargo, este acercamiento “informal” puede no tener éxito para la síntesis de una molécula más compleja, por ejemplo el taxol. En este capítulo nosotros hemos escogido el alcohol simple (1 1)) para ilustrar el principio básico del análisis retrosintético y estas pautas fundamentales se 1 extenderán a sistemas más complejos en el Capítulo 3.

OAc Me

O Me

RO

R=

H HO

H OBz AcO

N H CO CO P h

O

OH

O

Taxol – Poderoso agente anticancerígeno

-7-

Ph OH

2.2.

Síntesis de una molécula molécula blanco que contiene un grupo funcional que requiere una sola desconexión.

El análisis retrosintético es el proceso de “desbaratar” una molécula blanco en los materiales de partida fácilmente disponibles por medio de la ruptura imaginaria de enlaces (desconexiones) y por la conversión de un grupo funcional a otro por las reacciones químicas eficaces (interconversiones de grupos funcionales). Lo que significa “materiales de partida fácilmente disponibles o simples” no es a menudo obvio cuando se empieza a pensar sobre la síntesis inicialmente. Como una guía, los materiales de partida fácilmente disponibles contienen cinco átomos de carbono o menos (aparte de unidades tales como el anillo aromático) y sólo un o dos grupos funcionales. Hay muchas excepciones sin embargo a esta regla general y cuando existen rutas alternas para la síntesis de los compuestos orgánicos, es valioso referirse a los catálogos de materiales disponibles comercialmente. En este caso el análisis retrosintético usaremos para desarmar el alcohol (1 1) 1) (nuestra molécula blanco, target molecule, T.M. T.M.), en los materiales de partida disponibles y entonces usaremos este análisis para inventar una apropiada ruta sintética al T.M T.M. Allí si a menudo el análisis puede ser más correcto. Por ejemplo, incluso para una molécula relativamente simple tal como (1 1) 1) nosotros podemos pensar fácilmente en por lo menos seis maneras diferentes de trabajar al revés para desarmar la molécula en los materiales de inicio prontamente disponibles. Estos seis métodos serán descritos ahora para resaltar los principios de análisis retrosintético y entonces evaluar los méritos relativos de cada ruta. Análisis retrosintético 1 de (1). Primero, imagine la ruptura (desconexión) del enlace del carbono-carbono de (1) mostrado en figura 2.1 y coloque una carga positiva a final del enlace y una carga negativa en el otro fragmento. OH

Molécula Blanco

Ph

Ph (1)

T ray ec t oria A

T ray ec t oria B OH

OH

Sintones

_ Ph

+

Ph

Ph

?

_

(3)

(2)

Reactivos

+

OH

Br

(4)

BrMg

Ph Ph

Ph

H

Ph (5)

Figura 2.1. Análisis retrosintético 1 del alcohol (1). (1) La desconexión se representa por una línea ondulada a través del enlace que va a ser roto y las flechas retrosintético ==> representa la ida a la molécula objetivo “al revés”' al par de fragmentos cargados (conocidos como sintones). En teoría esta desconexión pueden conducir a dos pares de fragmentos idealizados o sintones de los que el alcohol puede prepararse. Si al principio no está seguro qué carga poner en cual fragmento, pruebe ambos para ver cual de las dos alternativas se relaciona más al reconocimiento de los grupos funcionales en los materiales de partida fácilmente disponibles.

-8-

En este caso, como el oxígeno es más electronegativo que el carbono, no es fácil pensar en un reactivo simple que de la polaridad en el átomo del carbono del sintón (22 2)) siendo el resultado de la ruta A A.. Sin embargo, considerado la senda B B,, el benzaldehído y el reactivo de Grignard (5 5)) 5 son los reactivos fácilmente disponibles equivalentes a los sintones (33) 4). 3) y (4 4). Por consiguiente de este análisis está claro que una síntesis sincera de (1 1)) sería la reacción del reactivo de 1 Grignard y benzaldehído como se muestra en la figura 2.2. O

OM Brr OMg MgB gB + Br BrM rMg Mg

Ph Ph

H+ /  /H H2O

Ph Ph

H

TM (1 1) 1)

Ph Ph

Ph Ph

(5)

Figura 2.2. Síntesis 1 de (1 1). 1).

El análisis de retrosintético y síntesis 2 de (1) Otro análisis retrosintético de (1 1)) igualmente posible involucra la desconexión del enlace 1 carbono-carbono que se muestra en la figura 2.3. O M g Br Br Molécula blanco

Ph

Ph (1 1)

Trayectoria C

Trayectoria D

OH Sintones

OH

P h+

Reactivos

P h(6 6)) 6

Ph

+ (7 7)) 7

Sintones

Ph

O

?

?

PhMgBr

Ph

H

Reactivos

Figura 2.3 Análisis retrosintético 2 del alcohol (1 1)) 1 De nuevo esto lleva a dos posibles pares de fragmentos ionizados. Sólo la ruta D da un par de sintones (6 6) 7)) para los que hay reactivos equivalentes simples obvios es decir un reactivo de 6) y (7 7 Girgnard y un aldehído. La ruta sintética derivada de este análisis se muestra en figura 2.4.

O

PhMgBr +

H

O M gBr

Ph

Ph Figura 2.4. Síntesis 2 de alcohol (1 1)) 1

H+ /H2O Ph

TM (1 1)

Análisis retrosintético y síntesis 3 de (1). Como regla, un par impropio de sintones que puede conseguirse de una desconexión no se muestra en la versión final escrita del análisis retrosintético aunque se pudo haber tenido en cuenta al considerar la ruta más favorable para la síntesis de la molécula propósito. Por consiguiente, un tercer análisis retrosintético de (1 1)) puede representarse como lo mostrado en la 1 figura 2.5. Los favorecidos pares de sintones (8 8) 8) y (9 9) son equivalentes al epóxido y al reactivo 9) de Grignard los cuales conducen a la ruta sintética simple mostrada en la misma figura.

-9-

Análisis Análisi s retrosintético retrosintético OH OH

OH OH

Ph Ph

Ph Ph

+

Ph Ph

(1 1))

+

 _ _

Ph Ph

(8) 8)

(9) 9)

O

Ph Ph

Br BrM rMg Mg

Ph Ph

Síntesis δ−

δ+

O

Ph Ph

OM gB B Brr OMg Mg

δ−

Br BrM rMg Mg

Ph Ph

H+ /H  /H2O Ph Ph

Ph Ph

δ+

TM (1 1) 1)

Figure 2.5. Análisis retrosintético y síntesis 3 de (1 1)) 1 Análisis retrosintético y síntesis 4 de (1) En cada una de las tres rutas sintéticas descritas arriba, el alcohol (11) 1) simplemente se ha preparado por la reacción de un reactivo de Grignard con un aldehído (métodos 1 y 2) 2) o un epóxido (método 3 3). ). Un acercamiento diferente a la síntesis de (1 (1) 11) se deriva del conocimiento de que pueden reducirse las cetonas limpiamente para dar alcoholes secundarios con reactivos como borohidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio.

O

R1

OH OH

Reducción R2

R1

R2

La Interconversión de Grupos Funcionales  (Functional Group Interconversion, FGI) es el término usado en el análisis retrosintético para describir el proceso de convertir un grupo funcional en otro, por ejemplo por oxidación o reducción. Se representa por el símbolo ⇒ con FGI sobre él. Por consiguiente si el alcohol (1 1)) es convertido en una cetona como la primera fase del análisis 1 inicial a la ruptura del enlace carbono-carbono mostrada en figura 2.6, entonces el par de sintones (10 10) 11) son absolutamente equivalentes a la suma del enolato de la acetofenona y 10 y (11 11 al haluro que da la síntesis mostrada abajo (figura 2.6). α)    a un grupo carbonilo son ácidos y pueden ser abstraídos con  Recuerde que los protones alfa ( α   una base para dar un enolato.

O

R

 __ O

O CH H2 C H

:base

R

 __ :C :C CH H2

- 10 -

R

CH C H2 n

Análisis Análisis retrosintético retrosinté retrosintético tico OH OH

O Ph Ph

Ph Ph

Ph Ph

Ph Ph

(1) 1) O Ph Ph

O CH CH3

Ph Ph

+

 __

+

(10) 10)

Br

Ph Ph (11 (1 11) 1) 11

Síntesis O CH CH3

Ph Ph

ii)

OH OH

O

i) base

LiAlH4

Ph Ph

Ph Ph

Ph Ph

Ph Ph

Br

Ph Ph

(1 1) 1)

Ph Ph

Figura 2.6. Análisis retrosintético y síntesis 4 de (1 1) 1) Análisis retrosintético retrosintético y síntesis 5 de (l). Un análisis retrosintético extenso de (1 1)) (figura 2.7) de nuevo involucra una interconversión de 1 grupos funcionales de alcohol al de cetona antes de la ruptura del enlace carbono-carbono. Esto da el sinton (12 12) con la carga positiva β al grupo carbonilo (para lo cual podemos usar la enona 12 (14 14) como equivalente sintético), y el sintón (13 13) para el cual puede usarse un apropiado 14 13 carbono nucleófilo como un dialquilcuprato dialquilcuprato o un reactivo de Grignard Grignard catalizado por cobre (vea capítulo 6) (Figura 2.7). Análisis retrosintét retrosintético ico FGI OH O OH Ph Ph

Ph Ph

Ph Ph

Ph Ph

(1 1)) O

O

+

(14) 14)

 __

+

Ph Ph

Ph Ph

(12) 12)

Ph Ph

LiCu(CH2CH2Ph)2

(13) 13)

Síntesis O

O Ph Ph

+ LiCu(CH2CH2Ph)2

Ph Ph

NaBH4 Ph Ph

TM (1 1) 1)

Figura 2.7. Análisis retrosintético y síntesis 5 de alcohol (1 1) 1) Análisis retrosintético y síntesis 6 de (1). El último análisis retrosintético de (1 1)) a ser considerado de nuevo requiere una interconversión 1 del grupo funcional inicial del alcohol a una cetona seguido por una segunda FGI para formar la cetona α,β-insaturada (15 15). La ruptura del enlace carbono-carbono mostrada en la figura 2.8 15 conduce a una síntesis en la cual la adición del difenilcuprato del litio a la diona (16 16) 16 proporciona - 11 -

el esqueleto de carbono requerido. La reducción de la enona (15 15) con Borohidruro de sodio en la 15 presencia de iones cobre (I) conlleva a la reducción 1,4- (vea Capítulo 6) para dar el alcohol secundario requerido (1 1) 1) (figura 2.8).

Análisis Análisi s retrosintético retrosintético FGI

OH OH Ph Ph

(1 1))

O

Ph Ph

Ph Ph

O

O

+ Ph Ph

Ph Ph

Síntesis O

Ph Ph

(15) 5

 __ + Ph Ph

O

+ LiCuPh2

Ph Ph

(16) 16)

Ph Ph

LiCuPh2

NaBH4 / CuI Ph Ph

MeOH

TM (1 1)) 1

(15) 15) Figura 2.8. Análisis retrosintético y síntesis 6 de alcohol (1 1)) 1

Los méritos de las las seis rutas rutas sintéticas de (1). Los seis métodos para la síntesis de (1 1)) que hasta ahora han sido considerados puedes 1 resumirse como es mostrado en figura 2.9.

- 12 -

O

2

OH OH

H

Ph Ph

1

Br BrM rMg Mg

+

Ph Ph

2 3

PhMgBr Ph Ph

Ph Ph 1

OH OHC HC

+

Ph Ph

3

O

(1 1))

+

Ph Ph

Br BrM rMg Mg

Ph Ph

O 4

OH OH

4

5

6

6

(1) 1)

+

Ph Ph

Br

O

5

Ph Ph

Ph Ph

Me Me

Ph Ph

+

Ph Ph

LiCu(CH2CH2Ph)2

O

+

Ph Ph

LiCuPh2

Figura 2.9. Sumario de las desconexiones del alcohol (1 1). 1). ¿Cuál método es mejor? 

La ruta que finalmente sea escogida para la síntesis de (1 1)) puede depender de una variedad de 1 factores incluso el costo y disponibilidad de los reactivos. Como regla general, las desconexiones más cercanas al centro de una molécula, normalmente lleva a mayor simplificación como se verá en el Capítulo 3 y 4; por consiguiente pueden preferirse los métodos 1, 3, y 4. Además, el número ideal de pasos sintéticos debe ser el mínimo posible como una ventaja cuando se usan FCI para facilitar una productividad alta de formación de enlaces carbonocarbono en la reacción. Por este criterio métodos 1, 1, 2, 2, y 3 cada uno requiere sólo de un recipiente para la síntesis de (1 1)) y estarían por consiguiente en nuestra corta lista inicial para la 1 investigación. Sin embargo, la adición de dialquilcuprato de litio a las enonas ha demostrado ser el método por excelencia para la formación de enlaces carbono-carbono, por consiguiente al método 5 debe darse una consideración seria. En el análisis retrosintético hay a menudo más de una respuesta correcta y la ruta finalmente escogida simplemente puede reducirse a la opción personal. Las ventajas de análisis retrosintético no pueden estar totalmente claras a partir del ejemplo de la síntesis del alcohol simple (1 1), ), pero su valor debe ponerse ser más obvio cuando nosotros consideremos moléculas 1 blanco más complejas. 2.3. Equivalentes sintéticos de sintones comunes. En todos los casos descritos arriba, la importancia del concepto de polaridad de los enlaces dentro de los grupos funcionales (como se presentó en el capítulo 1) debe estar clara, por ejemplo el epóxido con un δ- en oxígeno y un δ+ en carbono permite el ataque por el átomo del carbono rico en electrones del reactivo de Grignard para formar el enlace carbono-carbono

- 13 -

requerido. Es importante y valioso que se familiarice de valor usted con algunos de los equivalentes sintéticos que corresponden a sintones comunes. Éstos se dan en Mesa 2.1 y pueden deducirse directamente de una consideración de polaridad del enlace y efectos de resonancia. Sinton

Equivalente sintético

R-Br, RR -I, R-OMs, R-OMs , R-OTs R = alquil alquil, alq uil,, no aril O

R+ OH OH

R

R + R

R O

OH OH

R

+

R

O

O

+

R

R

RMgBr, RLi, LiCuR2

RO

O

 _ _

R

R

 __

Et EtO tO

CH3 CH

OE OEt Et

R

O

O Et EtO tO

O

O

O

O CH C H3

OE Ett OE

Et EtO tO

Tabla 2.1. Sintones y sus equivalentes sintéticos. 2.4. Eje Ejercicios rcicios de práctica práctica práctic La especialización en el diseño sintético, como en muchos aspectos de química orgánica, viene grandemente con la práctica y recomendamos que intente los siguientes ejemplos antes de seguir al capítulo 3. En cada caso emplee el análisis retrosintético para diseñar una síntesis para cada una de las moléculas siguientes usando los materiales de partida sugeridos y cualquier otro reactivo necesario. O OH O O CH3

de

de CH3

H3C H3C HO

O Ph

OH

de H3C

CH3

- 14 -

H3C

O

de Ph

Ph

Los términos introducidos en esta sección: análisis retrosintético; molécula blanco, objetivo o propósito; desconexión; sinton; interconversión de grupo funcional y equivalente sintético son definidos en el Glosario. Lecturas Adicionales J. Fuhrhop y G. Penzlin. Organic Synthesis: Concepts, Methods and Starting Materials , Verlag Chemie (1983) S. Warren. Designing Organic Synthesis: A Programmed Introduction to the Sinton Approach , Wiley (1978). S. Warren. Organic Synthesis: The Disconnection Approach , Wiley (1982). E. J. Corey and X. –M. Cheng. The Logic of Chemical Synthesis , Wiley Interscience (1989).

- 15 -

3. Análisis Retrosintético II: Polaridad Latente y FGI. 3.1. Introd Introducción ucción De lo discutido hasta ahora debe ser evidente que el grupo carbonilo juega un papel clave en las síntesis orgánicas. De hecho, los compuestos carbonilos fueron usados en cinco de las seis síntesis del alcohol (1 1)) sugeridas en el capítulo 2. 1

OH OH Ph Ph

Ph Ph

(1 1))

Hay dos reacciones básicas que el grupo carbonilo puede sufrir: i)

adición de un núcleofilo al grupo carbonilo, bajo condiciones básicas:

 __ O

O

OH OH

H+ Nu Nu

Nu Nu

Nu: Nu: O bajo condiciones ácidas:

O

O

+ H O

H+

H O

+ Nu: Nu:

ii)

H

n

Nu Nu

desprotonación del carbono alfa al grupo carbonilo seguido por la reacción del enolato resultante con un electrófilo:

:base

O H

-

O

O:

O

E+

:-

Alternativamente una cetona puede reaccionar con un electrófilo bajo condiciones ácidas vía un enol.

H O

enol

Compuestos carbonilos insaturados sufren reacciones similares a compuestos carbonilos saturados como se muestra en la figura 3.1. Mayores detalles en el uso de reactivos selectivos para controlar la reactividad son dados en el capítulo 6. Note como la reactividad de la enona (22 2)) hacia electrófilos o nucleófilos se alterna cuando nos movemos abajo en la cadena del grupo carbonilo. De hecho el patrón de alternancia hacia los sitios nucleofílicos o electrofílicos puede

- 16 -

continuar hacia abajo cuando la cadena hidrocarbonada insaturada provea dobles enlaces conjugados con el grupo carbonilo (es decir, un patrón alternado de dobles y simples enlaces). i) adición de un nucleófilo - :Nu

O

-

O:

(2)

Nu Nu

O

Nu Nu

E+

E

ii) desprotonación seguida por reacción del enolato resultante con un electrófilo a las posiciones alfa (α) o gama (γ ) -

O (2)

H

O:

O

- :base

Nu Nu

E+ -

E ó

O:

Nu Nu

O

E+

E

Figura 3.1. Reacciones de compuestos carbonilos insaturados. En los capítulos previos los conceptos básicos fueron introducidos y la importancia de la claridad resaltada. La reactividad de los compuestos carbonilos insaturados introduce el uso de un patrón más allá de la polaridad del enlace que está surgiendo en nuestra aproximación lógica al diseño de eficientes síntesis de moléculas objetivo. La mejor desconexión (todas menos la desconexión 3) del alcohol (1 1)) se mostraron en el capítulo 2 (sumariadas en la figura 2.9.) conducen a los 1 sintones que tienen un patrón alternativo de cargas cuando movemos afuera del grupo hidroxilo o carbonilo, iniciando con una carga positiva en el carbono adyacente al oxígeno. Escribir estos patrones alternantes de cargas imaginarias o “polaridades latentes” en una molécula objetivo puede ayudar grandemente a la identificación de potenciales sintones puesto que romper un enlace en la dirección retrosintética inmediatamente da sintones viables para los cuales corresponden reactivos disponibles. Muchos grupos funcionales comúnmente hallados en moléculas orgánicas exhiben un patrón similar de polaridades latentes al grupo carbonilo e hidroxilo. Por ejemplo, haluros de alquilo (los cuales pueden ser preparados de alcoholes), iminas y aminas tienen el mismo patrón de polaridades latentes de un grupo carbonilo (figure 3.2.). Note que para todos los casos las polaridades están arregladas tal que una carga positiva es inicialmente colocada en el carbono adyacente al heteroátomo, unido a través de un simple o doble enlace. Excepciones de estos patrones pueden ser resaltados como apropiados en la siguiente discusión.

- 17 -

OH OH  __  _ _ Ph Ph Ph + + Ph + alcoholes

O  __ Ph Ph +

 _ _

+ cetonas

Ph + Ph

Br  __ Ph Ph +

 __

Ph + + Ph bromuros

NH HR N H R  _ _  _ _ Ph Ph Ph + + Ph + aminas

NR R N  __  __ Ph Ph Ph + + Ph + iminas

Figura 3.2. La polaridad latente es un patrón imaginario de cargas positivas y negativas alternadas usadas para ayudar en la identificación de desconexiones y sintones. 3.2. Moléculas blanco con dos grupos funcionales. Si una molécula objetivo posee más de un grupo sustituyente o grupo funcional, esencial que la síntesis se diseñe para que el diseño tome en cuenta la posición final de todos estos grupos. El concepto de polaridad latente a menudo nos permite identificar la mejor posición para hacer una desconexión en moléculas más complejas. Compuestos 1,3-disustituidos Compuestos 1,3-disustituidos Consideremos la síntesis de la β-hidroxicetona (3 3). ). Si las polaridades latentes que se proponen 3 para cada uno de los grupos funcionales se sobrescriben (adicionan), puede verse su solapamiento (figura 3.3.). Esta relación coincidente de solapamiento de las polaridades latentes es conocida como un patrón consonante y cuando este patrón está presente en una molécula, a menudo puede lograrse una síntesis simple. O +

OH

-

+

Ph

Figura 3.3. Las polaridades latentes del grupo carbonilo e hidroxilo en (33) 3) puede ser superpuesta. Examinando el análisis retrosintético de (3 3), ), está claro que uno de las mejores desconexiones 3 conduce al sintones (4 4) 5)) correspondiendo al benzaldehído y al enolato de la acetona (figura 4) y (5 5 3.4.). Bajo las apropiadas condiciones esta molécula puede deshidratarse para dar la cetona insaturada (figura 3.5). OH O OH (3)

Ph Ph

O

OH OH

O

+

+

Ph Ph H (4) (5) Figura 3.4. Análisis retrosintético de (3 3). 3).

-

- 18 -

O

Ph Ph

O

O :-

O

i) base ii) PhCHO PhC HO

OH OH

O

H+ /  /H H2O Ph Ph

O

H+ /  /H H2O Ph Ph

(3)

Ph Ph

Figura 3.5. Síntesis de (3 3). 3). Esta simple síntesis pone pulcramente ambos grupos funcionales en la cetona β-insaturada (3 3)) 3 en la posición correcta. Una similar aproximación puede ser usada para la síntesis del compuesto 1,3-dicarbonílicos y 1,3-dioles, puesto que estos compuestos pueden ser simplemente preparados de la cetona β-hidroxicetona (3 3)) por interconversiones de grupos funcionales (figura 3 3.6). O

O

1,3-dicetonas

oxidación

O

OH OH

Ph Ph

reducción Ph Ph

(3)

OH OH

OH OH

1,3-dioles

Ph Ph

deshidratación O

Ph Ph

enonas

Compuestos 1,5-disustituidos. Compuestos 1,5-disustituidos.

Figura 3.6. Reacciones de (3 3). 3).

Como una regla general la desconexión más cercana al centro de una molécula normalmente es  la preferida para que la máxima máxima simplificación sim plificación se se logre  logre . Como una extensión lógica al ejemplo anterior, el análisis retrosintético del compuesto 1,5-dicarbonílico (6 6)) revela un emparejado 6 similar o el modelo consonante de polaridades latentes (figura 3.7). En este caso el mejor par de sintones es (7 7) 8)) correspondientes a la enona (9 9)) y al enolato derivado de la acetona como 7) y (8 8 9 se muestra en la figura 3.8. La síntesis entonces es una adición conjugada (o Adición de Michael) del enolato a la enona. O

O  _ 

+

_ 

+ ( 6)

+

Figura 3.7. Las polaridades latentes de los grupos carbonilos en (6) pueden ser superpuestas. La simplicidad es la clave . La reactividad del carbonilo solo sirve bien para controlar la ubicación

de los grupos funcionales en la molécula problema o blanco (6 6). ). No solo los compuestos que 6 contienen funciones 1,3- o 1,5-dioxigenadas pueden ser desconectados por esta vía, cualquier sistema que contenga una función 1,n -dioxigenada -dioxigenada donde n  es un número impar, sigue este patrón, con tal de que los reactivos para su síntesis son los insaturados para habilitar la transmisión de la polaridad. El extensivo uso del grupo carbonilo a través de esta secuencia subraya su importancia crucial en síntesis.

- 19 -

O

O

(6)

O

O

(7)

O

OH OH

+

+

-

(8) Figura 3.8. Análisis retrosintético y síntesis de (6 6). 6). 3.3.

(9)

Compue Compuestos stos 1,4 1,4--dicarbonílicos -dicarbonílicos y la inversión de la polaridad (umpolung).

El proceso de identificación de las adecuadas desconexiones se torna más complejo cuando los grupos en una M.T. poseen patrones de polaridad latente que no cuadran (no se refuerzan). Considere la síntesis de 2,5-hexadiona (10 10). Si los patrones de cargas latentes son adicionados a 10 (10 10) es claro que no son superponibles (figura 3.9). Esta relación es llamada disonante . En este 10 caso no podemos desconectar el sistema a un par de precursores que simplemente pueden unirse bajo el control de la reactividad del grupo carbonilo. O

i)

O _ 

 _ 

+ [10]

O

ii)

O

+

+

+

 _

+

_ 

O

+ O

Figura 3.9. Patrón de polaridad latente en (10 10) debido a i) grupos carbonilo a, 10 ii) grupo carbonilo b. El análisis retrosintético de (10 10) (figura 3.10) puede llevar a los sintones (11 11) 12); 10 11 y (12 12 está claro que los anteriores corresponden al enolato de la acetona, la carga en (12 12) 12 no corresponde a la polaridad normalmente asociada con el grupo carbonilo y sus derivados. Requeriremos entonces un reactivo equivalente al sintón (12 12). La palabra germana umpolung  es usada para describir 12 situaciones de este tipo en que un sintón de polaridad opuesta a la normalmente asociada con el grupo funcional requerido debe usarse. Mucha investigación ha sido desarrollada en la búsqueda de soluciones a este tipo de problema de las desconexiones y algunos de los métodos comúnmente usados se describen más abajo. O

[10]

O

O

+

O  _ 

+

[11]

? O [12]

Figura 3.10. Análisis retrosintético de (10 10) 10 a) Epóxidos. Epóxidos Ya hemos visto un ejemplo de la utilidad de la apertura nucleofílica del anillo de un epóxido en la preparación del alcohol (1) (capítulo 1, figura 2.5). La reacción de los epóxidos con nucleófilos es un proceso relativamente fácil debido al alivio de la tensión que se logra con la

- 20 -

apertura del anillo del oxirano. Si el nucleófilo es un enolato, el producto puede contener un patrón 1,4-dioxigenado. El subsiguiente ajuste del nivel de oxidación del compuesto 1,4dioxigenado puede ser usado (en el caso de (10) una oxidación es requerida, figura 3.11). Más detalles del valor de los epóxidos son dados más adelante. + O

OH

Reactivo

Sinton O

O

O

ii)

CrO3 /

H+

i) NaOH O

H+

O (10) Figura 3.1. Uso de un epóxido en la síntesis de un compuesto 1,4-dioxigenado. OH

b) α-Halocetonas -Halocetonas Halocetonas o ésteres. Quizás la solución más simple al problema de polaridades latentes disonantes es usar los reactivos con el heteroátomo estratégicamente puesto. La habilidad como grupo saliente del bromo atropella el inherente patrón de polaridad latente impuesto por el grupo carbonilo (figura 3.12). α-Bromocetonas o ésteres son generalmente preparadas por la bromación catalizada por ácido de la cetona o éster padre. +

Br O

O

Sinton

Reactivo O

O

i) NaOH ii) Br

[10]

O

O

Figura 3.12. Uso de una β-bromocetona en la síntesis de una 1,4-dicetona. Una palabra de cautela: los compuestos α-halo carbonilos pueden ser fácilmente desprotonados en la posición adyacente del haluro y el enolato resultante puede entonces atacar a otro grupo carbonilo dando una epoxi-cetona como se muestra en la figura 3.13. Esta reacción es conocida como la condensación de Darzens. Aunque esta es una reacción valiosa, no da el producto requerido en este caso. Una manera de engañar al problema es usar una enamina en vez de un enolato (para mayores detalles ver textos recomendados). El rearreglo de Favorskii puede también ser una reacción colateral competitiva (ver OUP Polar Rearrangements, número 5 en esta serie).  _ 

O

base Cl

 _  O

O

O

O

O

O

Cl

Cl

Figura 3.13. La condensación de Darzens.

c) 1,3 1,3--Ditianos. -Ditianos. La reacción de una cetona o un aldehído con 1,3-propanoditiol en la presencia de un catalizador ácido bajo condiciones de deshidratación da un 1,3-ditiaciclohexano (1,3ditiano). Los átomos de hidrógeno en el átomo de carbono adyacente a los dos átomos de azufre son relativamente ácidos (p Ka 31) para que la reacción con una base fuerte tal como butillitio resulta en la formación del anión correspondiente. El anión puede reaccionar con una variedad

- 21 -

de electrófilos incluyendo compuestos carbonilos, epóxidos y aminas primarias y secundarias. Finalmente el tioacetal puede ser hidrolizado con buenos rendimientos por sales de mercurio para dar el correspondiente compuesto carbónico (figura 3.14). Así el compuesto carbonilo electrofílico sufre la inversión de la polarización en la formación del tioacetal (para volverse nucleofílico). El 1,3-ditiano es conocido como un equivalente del anión acilo. Reactivo Sinton S

_ 

 _  S

O

Anión acilo

Anión ditiano S  _  :

S H

base

H+

S

S

O S

Hg(II), H2O S

OH

OH O

Figura 3.14. 1,3-Ditianos como equivalentes del anión acilo. Este procedimiento se ha puesto al buen uso de la síntesis total de (11 11), el atrayente sexual del 11 escarabajo del ladrillo (bark beetle) (figura 3.15.).

O H

+

SH

H+ SH (-H2O)

S

S

BuLi S

 _ 

H

S Li+

Br

OH

NaBH4

O

HgCl2 H 2O

S

S

(11) Figura 3.15. Síntesis de la feromona del escarabajo del ladrillo (11 11). 11

d) La adición de cianuro. Cianuro de hidrógeno (cuidado: volátil y altamente tóxico) se adiciona a cetonas y aldehídos para dar los aductos conocidos como cianohidrinas. La función cianuro puede modificarse después, p. ej., la hidrólisis de la cianohidrina da el acido 2-hidróxicarboxílico. En esta secuencia de la reacción el ión cianuro actúa efectivamente como el equivalente sintético del sintón (12), el cual tiene una carga negativa localizada en el átomo de carbono directamente unido al oxígeno (figura 3.16). Otras reacciones del cianuro (o nitrilo) son dadas más adelante en este capítulo.

- 22 -

Sinton

Reactivo

 _ 

C

 _  C

N

O OH

O R

 _  CN

HCN

HO

CN

R

H

H

H 2O

HO

CO2H H

R

Cianhidrina α-hidroxi ácido Figura 3.16. Uso del anión cianuro como u equivalente aniónico del ácido carboxílico.

El cianuro de sodio catalítico ha sido empleado con buenos efectos en la condensación benzoínica en la cual una α-hidroxicetona es preparada por la dimerización de aldehídos aromáticos. La reacción procede esencialmente por la inversión de la polaridad de uno de los grupos carbonilos (figura 3.17). El ion cianuro puede ser usado solamente para acoplamiento de aldehídos no enolizables, usualmente derivados del benzaldehído. En este caso la inversión de la polaridad es en forma de un intermediario reactivo. Compare esto con el caso de los 1,3-ditianos los cuales pueden ser aislados. O Ph

H

+

 _ 

 _  CN

O

CN H

Ph

O

HO

Ph

 _  :O

OH

Ph

O

CN _  :

Ph

Ph

CN

Ph

HO

CN

Ph H

H

Ph Ph

H

OH

H

OH

Figura 3.17. La condensación benzoínica. e) El grupo nitro. La desprotonación en la posición adyacente a un grupo nitro puede ser realizada con numerosas bases (n.b. nitrometano tiene pKa 10.2). El anión resultante es nucleofílico y sufre las reacciones nucleofílicas típicas, por ejemplo, adición a un aldehído, la reacción de Henry (figura 3.18). O  _ 

+N

 _  CH2

O

 _ 

+N O

CH3

NaOH EtOH

 _ 

+N O

 _  CH2

 _  H

O

Sinton

Reactivo

O

O

OH

n-C8H17CHO 80%

O2N

C8H17 OH

i) base ii) ácido fuerte acuoso

O C8H17 H

Figura 3.18. La reacción de Henry seguida por la reacción de Nef.

- 23 -

f) Alquinos. La desprotonación de un alquino (por ejemplo etino, pKa 25) con una base fuerte resulta en la formación del anión (13 13). El anión reacciona con un rango de electrófilo (figura 13 3.19). Este es un buen ejemplo de un equivalente del ion acilo puesto que el anión acetileno es efectivamente equivalente al sintón (14 14). 14 O

 _ 

H

_ 

Li+ H

Reactivo H

 _ 

Li+

RCH2Br

Sinton HgSO4

H

R

H

O

Figura 3.19. Anión alquino como un equivalente del anión acilo. 3.4. Ejemplos de práctica. Usando análisis retrosintético, sugiera la síntesis de los siguientes compuestos usando materiales de partida que contengan no más de siete carbonos. O

O

O

O O O

O OH

Ph

Ph

OH

3.5. Síntesis de moléculas cíclicas. El análisis retrosintético y por consiguiente la síntesis de sistemas cíclicos muestra esencialmente las mismas reglas par los sistemas acíclicos. Sin embargo, una opción más grande de posibles desconexiones generalmente existe si más de un grupo funcional puede ser usado en el propósito de construir los anillos. Varios factores han de ser considerados: i) La probabilidad de que las dos especies reactivas se encuentren para permitir a una reacción una reacción intramolecular proceder. Existe una probabilidad más alta de que dos especies que chocan cuando están poco separadas en lugar de ser separadas por una cadena larga. De hecho, si la reacción de ciclización intramolecular conduce a un anillo de más de seis miembros, la reacción intramolecular puede competir con el proceso de ciclación conduciendo a la formación de dímeros, trímeros y otros polímeros. La reacción del diéster (15 15) con etóxido de sodio da 15 ciclopentanona (16 16) (Condensación de Dieckman) con 80% de rendimiento mientras la ciclación 16 de (17 17) para formar ciclohexanona (18 18) procede con solamente 54% de rendimiento (figura 17 18 3.20).

- 24 -

O CO2Et

NaOEt benceno, 80ºC, 80%

CO2Et

(15)

CO2Et

(16) O CO2Et

CO2Et CO2Et

O

NaOEt benceno, 80ºC, 54%

O

O

O

(17) (18) Figura 3.20. El uso de la condensación de Dieckmann para la síntesis de anillos con cinco o seis miembros.

Anillos carbocíclicos mayores pueden ser preparados limpiamente de diésteres por la reacción aciloínica en la cual las funciones éster formen los aniones radicales reactivos en el metal (figura 3.21). O

CO2Me

1) Na, xileno 2) H2O CO2Me 66% Figura 3.21. Condensación aciloínica.

OH

ii) Efectos estereoelectrónicos. estereoelectrónicos. Es esencial lograr una alineación orbital conveniente para que la reacción intramolecular ocurra. Algunas diferencias bastante dramáticas pueden resultar de pequeños cambios estructurales. Por ejemplo, el tratamiento del éster (19 19) 19 con metóxido de sodio da una butirolactona mientras que la reacción análoga con el éster (20 20) 20 conduce al derivado del terahidropirano (figura 3.22). Para una mayor discusión de tales efectos estereoelectróncios en las reacciones de ciclización (las cuales son controladas por las reglas de Baldwin) ver las referencias citadas al final de este capítulo. HO

base (NaOMe) MeO

O

O

O

(19)

O

HO

base (NaOMe) MeO

O

OMe O

(20) Figura 3.22. Reacciones de ciclización intramolecular.

iii) Tensión angular del anillo. Como una guía la energía de tensión en anillos carbocíclcios saturados no sustituidos puede ordenarse como sigue: anillos pequeños (3, 4) > medianos (8-12) > anillos comunes (5, 6, 7) >> anillos mayores (13miembros y mayores)

- 25 -

R H H

H

HO

R=

Esta diferencia en la tensión del anillo puede ser usada con buenos efectos en la reacción de formación del anillo conocida como anelación de Robinson, por ejemplo, en la síntesis de los sistemas policíclicos tales como esteroides, como se ilustra en la figura 3.23. La reacción de la cetona (21 21) con una base, por ejemplo, metóxido de sodio, genera el enolato el cual sufre una 21 adición de Michael a 1-penten-3-ona para dar el aducto (22 22) el cual con la base también da un 22 enolato y el examen de la estructura indica que varios enolatos y productos aldólicos pueden potencialmente ser formados. Sin embargo solamente uno conduce a una reacción aldólica intramolecular con formación del anillo de seis miembros y, de hecho, el producto (23 23) 23 es formado en un rendimiento de 65% de la cetona (22 22). 22 Una interacción siguiente del proceso de anelación puede emplearse para la conversión de (23 23) 23 al compuesto tetracíclico (24 24). 24) está estructuralmente relacionada con los 24 La cetona (24 24 esteroides, tales como el colesterol, los cuales son una importante clase de compuestos fisiológicamente activos y este es uno de los más eficientes métodos para su preparación. OMe

OMe

OMe

NaOMe MeOH O

(21)

O

Adición de Michael

 _  O

O

(22) O

Reacción aldólica intramolecular

OMe

OMe

OMe

MeONa MeOH

HO

O

- H2O (repetidas anelaciones) O

O

O

(23) 65% de (22) Figura 3.23. La anelación de Robinson en la síntesis de esteroides.

Una reacción más importante en la formación de anillos que merece una atención particular es la reacción de Diels-Alder en la cual un dieno y un dienófilo reaccionan en un proceso concertado para dar un anillo de seis miembros conteniendo un doble enlace. Cualquier componente puede contener en principio un heteroátomo y así una amplia gama de productos conteniendo anillos

- 26 -

de seis miembros puede prepararse. Las más adecuadas reacciones de Diels-Alder son aquellas en las cuales un grupo electroatrayente está presente en el dienófilo. Un grupo electrodonador en el dieno puede también ser benéfico. Algunos ejemplos son dados en la figura 3.24 y un ejemplo específico para el uso de la reacción de Diels-Alder en una síntesis total es presentado en el capítulo siguiente. CO2Et

CO2Et

+ CO2Et

CO2Et

CO2Et

CO2Et

+ Figura 3.24. Reacciones de Diels-Alder. 3.6. Interconversión de grupos funcionales. La mayoría de las moléculas complejas contienen muchos grupos funcionales que el simple grupo carbonilo y a menudo pueden prepararse de grupos funcionales que contienen carbonilo. Por ejemplo, considere la síntesis de la cetona (25 25), que contiene un doble enlace. Algunos 25 alquenos pueden ser preparados por la deshidratación de alcoholes, la primera etapa en el análisis retrosintético de (25 25) puede ser una interconversión de grupos funcional a un alcohol. 25 Pero ¿cual alcohol? En un caso (26 26) el sustituyente resultante esta en una disposición disonante 26 mientras que en el segundo caso (27 27) ellos son consonantes (figura 3.25). Obviamente nosotros 27 podemos evitar este problema usando uno de los métodos de involucran inversión de la polaridad descritos en la sección 3.3. Sin embargo, es mucho más simple el uso de la interconversión de grupos funcionales mientras conduzca a la relación consonante de los grupos funcionales. El análisis sintético posterior conduce a la identificación de sintones y reactivos adecuados. adecuados. La síntesis de (25 25) puede ser lograda simplemente por vía una reacción aldólica con 25 acetofenona y benzaldehído. O Ph

O

FGI Ph

Ph

(25)

Ph

OH  _

Ph

+

O

O

FGI Ph

(25)

(26)

O

Ph

polaridades latentes que coinciden

O Ph

OH

Ph

Ph

Ph

Acetofenona

O H

Ph

Benzaldehído

OH (27)

polaridades latentes que no coinciden Figura 3.25. Análisis retrosintético de la enona (25 25). 25

En esta sección inspeccionaremos las principales interconversiónes de grupos funcionales que son comúnmente encontradas en síntesis orgánica. Esto no intenta proveer una lista de reacciones pero si resaltar las relaciones simples entre los grupos funcionales. 3.6.1. Grupos funcionales que contienen heteroátomos. Por conveniencia, estos grupos funcionales pueden ser inicialmente divididos en tres grandes clases dependiendo de su nivel de oxidación.

- 27 -

a) Ácidos carboxílicos y sus derivados. Los compuestos de esta clase son el mayor grado de oxidación de los compuestos orgánicos e incluyen ácidos carboxílicos (RCOOH), ésteres/lactonas (RCOOR’), amidas/lactamas (RCONHR), anhídridos (RCO:O:COR’) y cloruros de acilo (RCOCl). Ellos pueden ser interconvertidos por una serie de reacciones simples como se muestra en la figura 3.26.  _ 

O

O

R'O

R

R

OR'

Cl

H2O

SOCl2 o PCl5

H2O

H+ / R'OH

R

R

cloruro de acilo

éster

O

O

NH3

O

O O

H2O = hidrólisis ácida o alcalina

H2 O H 2O

R

OR'

NH2

amida

R

OH

C

N

nitrilo ácido carboxílico Figura 3.26. Transformaciones de los derivados de ácidos carboxílicos.

anhídrido

b) Aldehídos, cetonas y sus derivados. Los grupos funcionales de esta clase poseen un grado deoxidación menor que la clase a) y pueden incluir el rasgo C=X en el cual el átomo de carbono está directamente unido a un hidrógeno u otro carbono (pero no a otro heteroátomo). El grupo incluye aldehídos (RHC=O), cetonas (RR’C=O), iminas (RR’C=NR’’), hidrazonas (RR’C=NNHR’’) y oximas (RR’C=NOH). Estos compuestos pueden generalmente ser interconvertidos usando reacciones de adición/deshidratación. Por ejemplo, adición de una amina a un aldehído seguida por la pérdida de una molécula de agua para dar una inima (figura 3.27). OR'

OR'

R

acetal

H

FGI 2 R'OH / H+ -H2O

FGI

O R

H

aldehído H2O

HS(CH2)3SH / H+ -H2O

S R

S H

ditiano

R'NH2, -H2O N

R

R'

H

R' = alquilo, arilo (iminas) R' = NMe2 (hidrazonas) R' = OH (oximas) ( oximas)

Figura 3.27. Transformaciones de aldehídos. La otra clase importante de compuestos en esta sección son aquellos que contienen dos heteroátomos unidos al mismo átomos de carbono, por ejemplo, acetales (RO.CH’.OR) y ditianos (RS.CHR’.SR). Métodos para sus interconversiones son mostrados en la figura 3.27. c) Alcoholes y sus derivados. derivados. Aparte de los alcoholes (ROH), esta clase incluye también aminas (RNH2), tioles (RSH), disulfuros (RSSR), éteres (ROR) y haluros de alquilo (RX). En orden de convertir un alcohol en otro grupo funcional con el mismo nivel de oxidación, es necesario convertir el grupo hidroxilo en un buen grupo saliente, por ejemplo, alquilsulfonatos (figura 3.28). Los sulfonatos son preparados por la reacción del alcohol con el adecuado cloruro de alquilsulfonilo en presencia de

- 28 -

una base (los sulfonatos son excelentes grupos salientes debido a que la carga negativa resultante es estabilizada por resonancia sobre los tres átomos de oxígeno). NüR'SO2Cl R Nu R OH R OSO2R' + RSO3base Uso de un éster sulfonato como un grupo saliente. Los alcoholes pueden ser convertidos a haluros por activación in situ  del grupo hidroxilo (figura 3.29). Unas palabras de precaución: las reacciones de eliminación pueden competir con la sustitución para dar alquenos. -OH SOCl2 o PCl5 R

R

Br

OH

R

HBr

Cl

-OH

Figura 3.29. Interconversiones de alcoholes y haluros. Interconversiones arriba. Interconversio nes entre los tres niveles de oxidación a, b y c de arriba. Para moverse entre los grupos de clasificación de la sección anterior, es necesario realizar una reacción de reducción o de oxidación en alguna fase. Oxidación. Algunos métodos han sido desarrollados paral a oxidación de los compuestos orgánicos y es posible transformar un grupo funcional de menor nivel de oxidación a esencialmente un grupo de nivel más alto (figura 3.30). Mayores detalles de estas reacciones se dan en el capítulo 5. Alcohol primario

R

O

PCC o PDC

OH

R OH

Alcohol secundario R

R

H

OH

O

PCC o PDC R

R

O

CrO3 / H+

R

Figura 3.30. Oxidaciones. Reducción. Esencialmente inversa a la oxidación, la reducción de un ácido carboxílico o sus derivados generalmente procede vía “el nivel de oxidación del aldehído” antes de alcanzar el “nivel del alcohol”. La reducción de los compuestos carbonílicos es usualmente lograda con hidruros metálicos, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio (LiAlH 4) (figura 3.31). O

LiAlH4

Ésteres R

Nitrilos R

R

LiAlH4

R

CN

LiAlH4

Amidas

OH

R

+ R'OH

OR'

NH2

O

1 eq. DIBAL-H baja temperatura

R

NH2

NH2

N R

AlR2

H

H+

O

/ H 2O R

no aislado

Figura 3.31. Reducciones. La total remoción de un grupo funcional para obtener un hidrocarburo puede ser lograda por un número de vías. La deshidratación de un alcohol seguida por la hidrogenación catalítica del alqueno resultante sobre un catalizador metálico, por ejemplo, Pd, da el correspondiente alcano. - 29 -

H

Alternativamente un alcohol puede ser convertido a un alquilsulfonato en cual a su vez puede ser reducido con LiAlH4 o a un tio-derivado adecuado (por ejemplo xantato) el cual puede ser reducido con tri-n -butilestannano -butilestannano bajo condiciones radicalarias para dar el alcano (figura 3.32). R

OH

R'SO2Cl, Et3N

LiAlH4 R

OSO2R'

R

H

S R

OH

i) NaH ii) CS2 / MeI

-Bu -Bu3SnH AIBN

n 

R

O

SMe

R

H

xantato Figura 3.32. Remoción de un grupo hidroxilo.

Existen varios métodos para la remoción de un grupo carbonilo incluyendo la reducción de Clemmensen (Zn, HCl) y la reducción de Wolf-Kishner (NH2NH2, KOH). Las opciones para las condiciones de la reacción dependen de la presencia de otras funcionalidades en la molécula (Figura 3.33). O

cualquiera de: 1) NH2NH2, NaOH (Wolff-Kishner) 2) de tioacetal, reducción con níquel Raney 3) Zn / HCl (reacción de Clemmensen)

Figura 3.33. Remoción de un grupo carbonilo. Hidrocarburos ocarburos insaturados. 3.6.2. Hidr Alquenos Los alquenos tienen el mismo nivel de oxidación que un alcohol. Pueden ser preparados por varias vías y sufrir un diverso rango de interconversiones de grupos funcionales como se muestra en la figura 3.34. Algunas de estas reacciones representadas en la figura 3.34 pueden ser desarrolladas con buen control regio- y estereoquímico como se discutirá en los capítulos siguientes.

- 30 -

OH

HO

Alcano H2, Pd / C OsO4

Alcohol

OH

Diol

BH3 , NaOH / H2O2 Alqueno

RCO3H

O3

O H

H

HBr

CHO

Br

CHO

Epóxido Bromuro de alquilo Figura 3.34. Reacciones de alquenos

Compuesto dicarbonílico

Compuestos aromáticos Mucha de la química de los compuestos aromáticos involucra reacciones de sustitución en las cuales un electrófilo o un nucleófilo desplazan a un átomo de hidrógeno o a un grupo funcional unido al anillo. La aromaticidad del anillo es mantenida. Sin embargo, una importante reacción de los anillos aromáticos donde la aromaticidad no es retenida es su reducción a 1,4-dienos usando sodio en amoníaco líquido (la reducción de Birch, figura 3.35). La posición de los enlaces con relación a un sustituyente en el dieno depende de si el sustituyente es un grupo electrodonador o electroatrayente. X

X

X

o X = grupo donador de electrones p. ej. Me , OMe.

X = grupo atrayente de electrones p. ej. CO2H , NO2.

Figura 3.35. Reducción de Birch de anillos aromáticos. 3.7. Conclusión y ejemplos de práctica. Muchas de las reacciones descritas en esta sección han sido discutidas con mayor detalle en los primeros y segundos cursos de química orgánica y algunos excelentes textos están disponibles donde dan los mecanismos de reacción y procedimientos experimentales. Armados con el conocimiento de las reacciones de formación de enlaces carbono-carbono, interconversión de grupos funcionales y el concepto de polaridad, las aproximaciones retrosintéticas descritas en este libro debe permitirle realizar la síntesis de algunos las moléculas bastante complejas. Es útil en esta fase inventar síntesis de un rango de moléculas objetivo y recomendamos que lleve a cabo los análisis retrosintéticos y piense en la síntesis de los compuestos siguientes a partir de los materiales de partida que sean fácilmente disponibles. Debes emplear la tabla de sintones y reactivos equivalentes dados en página 13 que resulta útil al trabajar estos ejemplos. - 31 -

O OH

OH

OH

OH

CO2Et

de un material de partida acíclico

O

de un material de partida acíclico

de un material de partida cíclico

de un material de partida monocíclico

Lecturas complementarias 1. E. J. Corey y X. M. Cheng. The Logic of Chemical Synthesis . Wiley Interscience (1989). 2. T. L. Ho. Polarity Control for Synthesis . Wiley (1991). 3. F. Serratosa. Organic Chemistry in Action: The Design of Organic Synthesis. Amsterdam (1990). 4. T. A. Hase. Umpoled Synthons: A Survey of Sources and Uses in Synthesis . John Wiley and Sons (1987). 5. D. Seebach. Methods of Reactivity Umpolung . Angew. Chem. Int. Edn Engl . 1979, 18, 18 239. 6. Baldwin’s rules: J. E. Baldwin. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 734. 7. R. C. Larock. Comprehensive Organic Transformations . VCH (1989).

- 32 -

4. Análisis Retrosintético III: Estrategia Estrategia y planificación 4.1 Introducción Hasta ahora en este libro nosotros hemos examinado los principios básicos de análisis retrosintético. Armado con esta información, debe ser ahora posible para usted proponer rutas sintéticas para moléculas razonablemente complejas. Sin embargo, normalmente hay un número muy grande de posibles rutas sintéticas para la preparación de una molécula blanco dada. Claramente es realmente impráctico probar cada método en el laboratorio, ver cuál es el mejor, cómo sería el costo, el tiempo improductivo consumido. El objetivo de este capítulo es proporcionar algunas pautas para permitirle proponer una ruta que llevaría a la síntesis más eficaz del producto requerido. 4.2. Estrategia y planificación 1) Considere un rango de posibilidades. Asegúrese de examinar varias posibles aproximaciones retrosintéticas a la molécula designada. Escoja un acercamiento para los reactivos que estén fácilmente disponibles y sean baratos (refiérase a catálogos) y reacciones que, hasta donde posible, den un alto rendimiento de un solo producto en cada etapa (vea Capítulos 5, 6 y 7 para una discusión de la selectividad en la síntesis). 2) Síntesis convergente contra síntesis lineal . Cuando considerado las primeras desconexiones en el análisis retrosintético intente dividir la molécula en mitades aproximadamente iguales y después intente hacer lo mismo con cada desconexión subsiguiente. Esto llevará a una síntesis que es convergente, es decir, varias “mini-síntesis” conducen a la molécula planteada. El acercamiento lineal alternativo en que se agregan unidades pequeñas a una cadena creciente, es menos eficaz. Una representación esquemática de una síntesis convergente contra la lineal es mostrada en la figura 4.1. La molécula generalizada (11 1)) consiste en seis diferentes grupos unidos en una cadena. Si nosotros asumimos un rendimiento del 70% para cada manipulación sintética en la trayectoria a la ruta lineal daría un rendimiento global del 17% para la molécula patrón considerando que el acercamiento convergente llevaría a un rendimiento del 34% (basado en la ruta más larga).

Figura 4.1 Representación esquemática de rutas sintéticas convergentes y lineales 2)) usando análisis retrosintético dirigido por  Proponga una síntesis convergente de la molécula (2 2 el principio anterior.

- 33 -

O Ph Ph

O

(2 2)) 2 Un caso notable donde una síntesis lineal es eficazmente usada es la construcción de péptidos por unión secuencial de aminoácidos en un momento a una cadena creciente. Este método es particularmente valioso para la síntesis de péptidos porque puede automatizarse eficazmente (vea Capítulo 5). 3) Apunte a la mayor simplificación . Dada una opción de posible desconexiones, aquéllas normalmente localizadas en los puntos ramificados que dan fragmentos de cadena rectos, son más probables que sean comercialmente disponibles o de preparación más simple (Figura 4.2). O

O CO2Et

Me

O  _ 

Me

CO2Et

CO2Et

Me

+

+ Br

Ph

Ph

Ph

Figura 4.2. Desconexiones en un punto ramificado. 4) Use alguna simetría inherente en la molécula objetivo . El uso de elementos de simetría puede reducir a menudo dramáticamente el número de pasos involucrados en una ruta sintética. En algunos casos la simetría es obvia; sin embargo, a veces es disimulada por otros rasgos estructurales. Por ejemplo, en la molécula blanco (3 3)) el valor de simetría no puede ser 3 inmediatamente obvio. Sin embargo, la desconexión del enlace carbono-carbono mostrado en la figura 4.3 conduce al uso de dos moléculas de ciclohexanona como materiales de partida para la síntesis. Análisis retrosintético OH +

OH O

O

O  _ 

2

Síntesis  _ 

O

O

H

O H+

OH O

: base

Figura 4.3. Análisis retrosintético y síntesis de (3) Un ejemplo extenso de la importancia de simetría está en la síntesis de 3-metilciclopenta-2enona (4 4)) (Figura 4.4). Una interconversión de grupo funcional (FGI) del doble enlace en (4 4) 4 4) al alcohol terciario (5 5)) (con un modelo de polaridad latente consonante), seguida por la 5 desconexión del enlace carbono-carbono lleva a la dicetona simétrica (6 6), ), síntesis de que ya se 6 ha descrito en el capítulo 3.

- 34 -

FGI O

+

O

O

O

O

 _  HO

OH

Figure 4.4 Retrosintético analysis of 3-methylcyclopent-2-enone (4) Teniendo presente la importancia de la simetría, use retrosíntesis para plantear una síntesis  7)) usando materiales de partida que contengan eficaz de (7 contengan cuatro átomos de carbono carbono o menos . 7 OH

(7 7)) 7 5) Introduzca grupos funcionales que sean reactivos en una fase tardía en una síntesis. Es a menudo difícil hacer reaccionar selectivamente un grupo funcional menos reactivo cuando hay presente funcionalidades más reactivas dentro de una molécula (vea Capítulo 5). Por ejemplo, un epóxido reaccionará con una gama amplia de nucleófilos bajo condiciones ácidas y básicas (vea Capítulo 6). Un ejemplo elegante de la introducción de un epóxido como última etapa de una síntesis en la preparación de escopina (8 8) por Noyori. La cetona (9 8) 9) 9) se preparó en buen rendimiento usando química organometálica. La reducción de la cetona con DIBAL-H dio el alcohol (10 10) que al tratarse con mCPBA dieron los epóxidos requeridos (8 8) 10 8) (Figura 4.5). Las razones para el orden de los pasos en esta secuencia de reacción se aclaran en capítulos posteriores. NMe NMe NMe DIBAL-H

O

m-CPBA

H

H

Escopina

OH O Figure 4.5 Introducción tardía del grupo epóxido reactivo en la síntesis de escopina. OH

6) Introduzca grupos funcionales cuando y donde los requiera para facilitar la construcción de  nuevos enlaces . El diseño de una ruta sintética a una molécula objetivo debe llevar a la construcción del esqueleto de carbono requerido con todo los sustituyentes en sus posiciones correctas y con la estereoquímica apropiada. Sin embargo, grupos funcionales que no están presentes en la molécula final pueden ser esenciales en reacciones de formación de enlaces carbono-carbono. Por ejemplo, se ha usado ampliamente malonato de dietilo y acetoacetato de etilo en síntesis. La preparación del ácido (11 11) (Figura 4.6) involucra la reacción de acetoacetato 11 de etilo (12 12) con el acrilato etílico para dar el diéster (13 13) seguida por la hidrólisis y 12 13 descarboxilación del ácido β-cetónico (14 14) 14 (vea Capítulo 6). O

O Me

CO2Et

+

CO2Et

EtONa EtOH

CO2Et

Me CO2Et

O

O CO2H

- CO2

CO2H

Me CO2H

Figure 4.6. Uso de un éster para facilitar la formación de enlace carbono-carbono

- 35 -

Si nuestra molécula blanco contiene un esqueleto de carbono complejo y muy pocos o ningún grupo funcional, entonces claramente después los grupos funcionales pueden ser requeridos para armar el esqueleto de carbono requerido. Un ejemplo elegante de esto es la síntesis del alcohol patchouli (15 15), (Figura 4.7). Una reacción de Diels-Alder intramolecular del diene cíclico 15 con el alqueno terminal fue usada con éxito para obtener el esqueleto de carbono requerido en un paso. La hidrogenación catalítica del alqueno resultante da la molécula designada (15 15). 15 OH

H

H H2-Pd/C

230ºC decalina t-BuOK

OH

OH patchouli

Figure 4.7 Síntesis de alcohol patchouli (15 15) 15 Finalmente En un libro de esta longitud no es posible incluir un alcance comprensivo de todas las posibles estrategias sintéticas pero las pautas básicas para habilitarlo en el reconocimiento de buenas desconexiones se han descrito. Una discusión más detallada puede encontrarse en los libros referenciados al final del Capítulo 2. Lecturas adicionales Synthesis of scopine: R. Noyori, Y. Baba and Y. Hayakawa, J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 3336. Synthesis of patchouli alcohol: F. Naf and Q. Ohloff, Helv. Chim. Acta, 1974, 57, 57 1868.

- 36 -

5. Grupos funcionales funcionales de diferente reactividad La mayoría de las moléculas contienen varios grupos funcionales y es necesario reaccionar selectivamente una de ésas funciones mientras se dejan las otras intactas. Como se indica arriba, es posible obtener la transformación requerida empleando reactivos suaves en reacciones quimioselectivas. Consideremos la reducción del cetoéster (1) mostrado abajo.

OH

OH

LiAlH4

O

O

NaBH4

OH

OEt

(2)

O OEt

(1)

(3)

Figura 5.3. Reducción quimioselectiva del ceto-éster (1 1). 1). La reacción de (1 1)) con un poderoso agente reducto, e.g. LiAlH4, lleva a la reducción de ambos la 1 cetona y el éster para dar un diol (22 2)) mientras que la reducción con un reactivo suave, p. ej. borohidruro de sodio (NaBH4), da el hidroxiéster (3 3)) a través de la reducción única de la cetona. 3 Un nuevo ejemplo de una reducción quimioselectiva es la reducción de una enona (Figura 5.4). La reacción de ciclohexenona con borohidruro de sodio en presencia de iones cerio da el alcohol alilico mientras que en presencia de iones cobre (I) el mayor producto es el alcohol saturado.

OH

OH

O

NaBH4, Cu(I)

NaBH4, Ce(III)

MeOH

MeOH

Figura 5.4. Reducción quimioselectiva de una enona. 5.3 GRUPOS PROTECTORES EN SÍNTESIS Como una regla general, cuando hay dos grupos funcionales de distinta reactividad dentro de una molécula, el más reactivo puede reaccionar solo. De cualquier forma puede que no sea posible que reaccione selectivamente el grupo funcional menos reactivo. Por ejemplo, en el caso del cetoéster (1 1)) mostrado arriba, el éster no puede ser reducido directamente dejando la 1 cetona inafectada. El problema puede ser solucionado de dos maneras: i) Usando grupos protectores. ii) Cambiando la estrategia sintética a la molécula objetivo de forma que no sea necesario que reaccione selectivamente un grupo funcional menos reactivo. Si es necesario reducir un éster en presencia de una cetona, como en la conversión de (11 1)) a (4 4)) 4 (Figura 5.5), primero la cetona debe ser convertida a una función que sea estable al agente reductor. El éster puede ser reducido entonces y la cetona subsecuentemente regenerada. En éste caso la cetona debe ser protegida como un acetal.

- 37 -

O

O (1)

- H2O

O

OEt

OH (4)

HO

O

O

cambio total

OH O

, H+

LiAlH4

H+/H2O

O

O OH

OEt

Figura 5.5. Protección de una cetona durante la reducción de un éster. Cuando se escoge un grupo funcional conveniente, deben considerarse los siguientes factores. El grupo protector debe ser: i) Fácil de suministrar con gran rendimiento ii) Estable a las condiciones de reacción iii) Fácil de remover, también con gran rendimiento. El grupo protector acetal dado en el ejemplo satisface todos esos criterios. Los grupos protectores han sido diseñados para la mayoría de los grupos funcionales incluyendo alcoholes, aminas, ácidos carboxílicos y alquenos. Son ampliamente utilizados en la síntesis de moléculas complejas como péptidos, aminoácidos, antibióticos β-lactamas y carbohidratos. Han sido escritos excelentes textos que describen las ventajas y desventajas de la plétora de grupos protectores que son asequibles actualmente, los cuales no serán considerados en detalle aquí. De cualquier forma, algunos grupos protectores usados comúnmente para alcoholes así como el uso de acetales para protege aldehídos y cetonas son descritos a continuación. Protección de grupos carbonilo como acetales cíclicos En la síntesis del cedrol (Figura 5.6) es necesario proteger la cetona principal para la reacción de la función éster con dos equivalentes de metil litio para dar el alcohol terciario. Como se ve en la figura 5.5 un grupo protector útil para aldehídos y cetonas es un acetal cíclico que debe ser preparado de la reacción del compuesto carbonilito con 1,2-Etanodiol o un diol relacionado en presencia de catálisis ácida. El uso del diol provee una ventaja entrópica sobre el uso de dos equivalentes de un alcohol para preparar un acetal porque dos moléculas de material de partida dan dos moléculas de producto (con un mono alcohol son requeridos tres moléculas de material de partida para reaccionar y formal el acetal). Los acetales cíclicos se revierten fácilmente a aldehídos y cetonas en presencia de ácido acuoso. De cualquier forma en contraste con los aldehídos y cetonas, los acetales son grupos relativamente inertes. Por ejemplo, los acetales no reaccionan con bases o reactivos organometálicos (e.g. reactivo de Grignard) o con agentes reductores hidruros y por lo tanto son valiosos en la síntesis del cedrol como se muestra en la figura 5.6.

- 38 -

O

O

O HO H+

OH / PhH

O

CO2Me

O

MeLi / Et2O OH

CO2Me O

TsOH / H2O

OH

varias etapas

H

OH H Cedrol (fragancia de madera de cedro)

Figura 5.6. Uso de un acetal como grupo protector en la síntesis de un producto natural. Protección de alcoholes Los alcoholes pueden convertirse a una serie de derivados para prevenir su rápida reacción en síntesis. La elección del grupo protector depende de las otras funcionalidades presentes dentro de la molécula y la naturaleza de las transformaciones que se van a realizar. a) Uso de acetales Los acetales  no sólo son grupos protectores útiles para aldehídos y cetonas. Ellos también encuentran un amplio uso en la protección de alcoholes. Los acetales comúnmente utilizados incluyen derivados de tetrahidrofurano (THF) (preparados de dihidrofurano en presencia de catálisis ácida), y el derivado del metoxietoximetil (MEM) (preparado por la reacción del alcohol con cloruro de metoxietoximetilo bajo condiciones básicas). Cada acetal tiene propiedades a los acetales cíclicos descritos arriba y son simplemente removidos por tratamiento con ácido acuoso (Figura 5.7).

, H+

ROH

O protección

H2O / H+ RO

O

desprotección

ROH

Tetrahidropirano (THP) Estable a la oxidación, reducción y a las bases

Cl

O piridina

ROH

O RO

O

protección

H2O / H+ O

desprotección

ROH

Metoxietoximetilo (MEM) Estable a la oxidación, reducción y a las bases

Figura 5.7. Acetales como grupos protectores de alcoholes. b) Uso de éteres Los alcoholes pueden ser convertidos a éteres  simplemente por ataque nucleofílico a un haluro de alquilo adecuado. Los éteres son estables a bases y condiciones ácidas suaves; ellos no reaccionan con agentes reductores y oxidantes y son inertes a reactivos organometálicos. De cualquier forma ésta estabilidad significa que muchos éteres no son fácilmente convertidos a su pariente alcohol bajo condiciones suaves. Por lo tanto ciertos éteres son comúnmente utilizados como grupos protectores para alcoholes, e.g. bencil éteres (Figura 5.8) que son convertidos a alcoholes bajo condiciones neutrales por hidrogenolisis catalítica y t butil éteres (Figura 5.8) que son fácilmente hidrolizados con ácido diluido.

- 39 -

Ph

PhCH2Cl, piridina protección

ROH

R O bencil éter

H2 / Pd

ROH

desprotección

Estable a bases, ácido suaves, oxidación y reducción

ó ROH

R O -Butil éter t -Butil

H+, protección

H2O / H+ desprotección

ROH

Estable a las bases, ácidos suaves, oxidación y reducción

Figura 5.8. Éteres como grupos protectores de alcoholes Una protección con t -butil -butil éter ha sido empleada en las series de reacciones mostradas en la Figura 5.9, en las cuales las posiciones de una cetona y un alcohol se trasponen. La protección inicial permite la diferenciación de dos grupos de alcoholes, uno de los cuales debe ser subsecuentemente oxidado. O

O

H H

H

t-BuOH / H+ protección

H

HO

H

H

t-BuO i) LiAlH4, Et2O ii) H2O

O

OH

O H H

H

i) (CH3CO)2O, piridina ii) ácido diluido iii) PCC

H H

H

t-BuO

O

Figura 5.9. Uso de grupos protectores en la manipulación funcional de un esteroide. c) Uso de trialquilsilil éteres Un grupo que ha encontrado un uso común para la protección de alcoholes en síntesis orgánica son los derivados de trialquilsilil éteres  como el trimetilsilil éter (TMS). Estos son preparados por reacción de un alcohol con cloruro de trimetilsilil en presencia de base. No obstante los trimetilsilil éteres no son particularmente estables y sufren escisiones bajo condiciones ácidas o básicas y son atacados por ciertos nucleófilos (Figura 5.10). SiMe3 Me3SiCl, piridina H+ ó FROH ROH R O desprotección protección

Trimetil silil éter (ROTMS) Estable a las bases, oxidación y reducciones.

Figura 5.10. Uso de un trimetil silil éter para proteger alcoholes. Para superar estos problemas ha sido desarrollado un número de grupos protectores trialquilsilil más voluminosos, e.g. t-butildimetilsilil (TBDMS), triisopopilsilil (TIPS), y t-butildifenilsilil (TBDPS) éteres. Los TBDMS éteres son más estables a la hidrólisis que los TMS éteres por un factor de 104. El factor estérico que hace al grupo TBDMS más estable que el grupo TMS

- 40 -

también impide la formación del éter de t-butildimetilclorosilano. Sin embargo la reacción del alcohol con el clorosilil en presencia de imidazol da altos rendimientos del silil éter. Los silil éteres pueden ser transformados a sus parientes alcoholes por el ion fluoruro. Una fuente conveniente de ion fluoruro para ésta aplicación es el fluoruro de tetra-n-butilamonio (Bu4NF, o TBAF). El uso del ácido hidrofluorhídico no se ve favorecido debido a su naturaleza corrosiva. En la síntesis de leucotrieno B4 reportada por Corey, fue preparado usando una reacción de Wittig un intermediario clave (6) que contiene ambos grupos protectores silil y acetal (ver capítulo 6). Usando condiciones ácidas suaves fue posible hidrolizar selectivamente el acetal sin remover el grupo silil para dar (7), así se liberó selectivamente un grupo hidroxilo para ser utilizado en otra reacción de Wittig. El grupo sililo fue dejado en su lugar hasta el fin de la síntesis, como se muestra de forma abreviada en la Figura 5.11.

R O

R O -Butildimetilsilil éter t -Butildimetilsilil (TBDMSOR)

Triisopropilsilil éter (TIPSOR)

O

O

OMe

C5H11

H

H

O

OMe

Reacción de Wittig

PPh3

OTBDPS

C5H11

H OTBDPS

O

O

Si Ph Ph R O -Butildifenilsilil éter t -Butildifenilsilil (TBDPSOR)

Si

Si

PPh3

H n

CO2Et

+

C5H11

H

H

i) TsCl , Et3N ii) NaI iii) PPh3 iv) n-BuLi

OTBDPS

3

C5H11

H

C5H11

H OTBDPS (7) OH

O H

Ácido diluido

OH (remueve el acetal, pero no el grupo sililo)

H

H

CO2Et

3

varias etapas

C5H11

H

OTBDPS

CO2H

OH

Figura 5.11. Síntesis del Leocotieno B4

Leucotrieno B4

Protección de aminas El par de electrones solitarios en el grupo amino provoca la protonación de una amina así como las reacciones con electrófilos. Por consiguiente, es necesario proteger éste grupo de forma tal que el par electrónico sea mucho menos reactivo. La forma más conveniente y eficiente forma para hacer esto es convertir la amina en una amida o un grupo carbamato. El grupo carbonilo retira efectivamente la densidad electrónica del nitrógeno y la vuelve no reactiva. Cuando se requiere, la amina puede ser regenerada por hidrólisis catalizada por ácido de la amida o el carbamato. El grupo t-butilcarbamato es especialmente valioso en éste aspecto ya que es fácil de remover usando ácidos débiles. Ha sido explotado constantemente en el proceso Merrifield para la síntesis de péptidos en los cuales una cadena peptídica es aumentada en un aminoácido al tiempo que un polímero sólido sirve de soporte (Figura 5.12). Después, todos los aminoácidos que han sido añadidos al péptido se remueven del polímero por hidrólisis.

N

N

DCC

- 41 -

La diciclohexilcabodiimida (DDC), es un agente deshidratante versátil. R O

Polímero

O

O N H

R

H N

H2O / H+ protección

O

n

R 

O

Polímero

O

N H

O O n

H N

HO

n+1

O NH2

n

R 

O

R  O + DCC (Agente deshidratante)

R O

Polímero

O

O N H

R 

H N

n

R 

O

O N H

O

Figura 5.12. Construcción de una cadena de péptido usando el proceso Merrifield.

CN AIBN

N N

N2 + 2

.

CN

NC En la reacción radicalaria el azo(iso-bisbutironitrilo, (AISN), actúa como un iniciador en la formación de los radicales. Inicia una reacción de cadena radicalaria entre el hidruro de estaño y el bromo, resultando en una reducción. Evitando el uso de un grupo protector Aunque los grupos protectores deben ser fáciles de suministrar y sufrir escisión rápidamente con alto rendimiento, uno de los criterios de una buena estrategia sintética es tomar la ruta más corta posible. Idealmente un esquema sintético debe ser diseñado y los reactivos escogidos tal que el uso de grupos protectores sea mínimo. Como un ejemplo consideremos de 3-bromopropan-1-ol a 3-deuteriopropan-1-ol. Está bien establecido que la hidrólisis de un reactivo de Grignard con D2O es un método efectivo para la introducción de deuterio en una molécula. Si esta reacción fuera utilizada en este caso, el alcohol debería ser protegido, por ejemplo como un derivado de t-butileter, antes de la formación del reactivo de Grignard. (¿Por qué es necesario proteger el alcohol antes de la formación del reactivo de Grignard?) la reacción del reactivo de Grignard O-protegido con D2O seguido de la desprotección del éter con acido sulfúrico acuoso, daría entonces 3deuteriopropan-1-ol. Por otro lado una ruta más directa para el 3-deuteriopropan-1ol de 3-bromopropan-1-ol que no requiere protección del alcohol es la reducción radicalaria del bromuro con tri-n-butil-[2H] estanano en presencia de un iniciador radicalario apropiado (Figura 5.13).

Br

OH

-BuOH -BuOH , H+

t 

Br

Mg , Et2O entonces D2O

n-Bu 3SnD , AIBN

D

OH

Ot-Bu

H+ , H2O

D

Ot-Bu

Figura 5.13. Síntesis de 3-deuteropropan-1-ol. 5.4 REACCIÓN DE SOLO UNO DE DOS GRUPOS FUNCIONALES IDÉNTICOS. Cuando una molécula contiene dos grupos reactivos, hemos demostrado que es posible hacer reaccionar cada grupo funcional separadamente con el uso de reactivos suaves y/o grupos - 42 -

protectores. Por otro lado no solo es posible diferenciar entre dos grupos funcionales de distinta reactividad dentro de una molécula, sino que también puede ser posible que reaccione uno de dos grupos funcionales idénticos. Esto puede ser obtenido con sucesos limitados con reacción con un equivalente de reactivo, e.g. en la conversión del diol al etiléter (figura 5.14). Los otros componentes que están presentes en la mezcla de reacción son el diol y el diéter; estos son fácilmente separables. Por otro lado en el caso de una molécula con dos grupos casi idénticos, la reacción con equivalente de reactivo podría llevar a una mezcla de productos que serian difíciles de separar. HO

Na , xileno OH 1 equivalente EtBr

HO

OEt

+ HO

63 %

HO

Na , xileno OH 1 equivalente EtBr

HO

OEt

OH + HO fácilmente separado del producto esperado

+ EtO

OEt

OH + diol + diéter

1 : 1 (de difícil separación)

Figura 5.14. Monoalquilación de un diol usando un equivalente de bromuro de etilo. Alternativamente, solo uno de dos grupos idénticos puede reaccionar si el producto es menos reactivo que el material de partida, como por ejemplo la reducción parcial de 1,3-dinitrobenceno con hidrogeno sulfuro de sodio. En este ejemplo la densidad electrónica creciente en el anillo aromatico de 3-nitroanilina reduce la reactividad del grupo nitro. Un método más confiable es el uso de un derivado de los grupos funcionales idénticos que puedan reaccionar selectivamente como por ejemplo la reducción selectiva y esterificación del 19-acido carboxílico del producto fungal fujenal diácido. El diácido es convertido al anhídrido (8) antes de la reducción con borohidruro de sodio para dar la lactona (9) o formación del ester (10) con metoxido de sodio (Figura 5.15). NO2

NH2

NaHS , MeOH 90% NO2

NO2

Reducción selectiva por formación de un producto menos reactivo.

- 43 -

CHO

DCC Formación del anhídrido

CO2H CO2H Diácido Fujenal

CHO O O

O (8)

NaBH4 NaOMe

O

CHO

OH

CO2H

O

CO2Me

(9)

(10)

Figura 5.15. Quimioselectividad en la síntesis de un producto natural. 5.5 GRUPOS FUNCIONALES QUE PUEDEN REACCIONAR DOS VECES. Muchos grupos funcionales son capaces de reaccionar más de una vez. Un ejemplo de estos es el grupo amino, que puede ser alquilado varias veces y además da una mezcla de productos (figura 5.16). RX + NH3  RNH2 + R2NH + R3N + R4N+XFigura 5.16. Aminoalquilación. La forma de solucionar este problema es acilar el átomo de hidrogeno, la amida resultante no es capaz de una nueva alquilación. La reducción a una amida con hidruro de aluminio y litio da entonces el producto mono alquilado requerido (figuras 5.17). R

R

X O

+ NH3

NH2

LiAlH4

R

NH2

O

No hay más alquilación Figura 5.17. Estrategia de amino alquilación. Una vía alterna para preparar una amina primaria es la vía de alquilación de Ftalamida (11). La reacción del producto alquilado (12) con hidracina resulta la conversión de la correspondiente amina primaria. Esta secuencia es conocida como la síntesis de Gabriel de una amina (figura 5.18).

- 44 -

O N

(11)

O

O H

NH

H2NNH2

base , RX

N

R

NH

(12) O

O

+ R --NH2

O

Figura 5.18. Síntesis de Gabriel de una amina. Otro ejemplo de control quimioselectivo es observado en la alquilación electrofílica en anillos aromáticos. Principalmente el benceno puede ser sustituido seis veces; por otro lado, puede obtenerse una monoalquilación por la formación de un producto menos reactivo que el material de partida. La acilación de Friedel-Crafts y la nitración son ejemplos apreciables de reacciones de sustitución aromática que satisfacen éste criterio (Figura 5.19). Para más información del mecanismo y aplicaciones de reacciones aromáticas recomendamos el OUP Química Aromática Básica, número 4 en ésta serie. O NO2

MeCOCl , AlCl3

HNO3 , H2SO4

Acilación de Friedel-Crafts

< 50 ºC

Nitración aromática aromática Figura 5.19. Reacciones de sustitución electrofílica aromática dando productos monosustituidos. 5.6 EJEMPLOS PARA PRÁCTICA Usando análisis retrosintético elucidar la síntesis de las siguientes moléculas. Para dirigir su aproximación, los materiales de partida son sugeridos en cada caso. OH

HO

de un material de partida acíclico O

O

de Me

Me

Ph

Br

HO

de

O

O

CO2Et

OH

de

- 45 -

6. SELECTIVIDAD 2: REGIOSELECTIVIDAD. 6.1 Introducción Cuando se divisa una ruta sintética para una molécula orgánica, los sustituyentes y grupos funcionales deben estar ubicados en las posiciones requeridas, i.e. con la regioquímica correcta. En éste capitulo empezamos por evaluar la regioselectividad de algunos de los métodos más comunes para la preparación de alquenos. Luego será descrito el control de la reactividad de los grupos funcionales que son capaces de dar más de un producto, con particular referencia a: a) Adición electrofílica a un doble enlace (sección 6.3)

R1

R1 Y

R3

R2

R3 X R4

R2

R4

R1 X

y/ o

R3 Y R4

R2

b) Sustitución electrofílica aromática (sección 6.4)

X

X

X

X

E E+

y/ o

yy// o E E

c) Adición electrofílica a un enolato (sección 6.5)

R2 R2 R

R1 R1 O

i) base ii) R 2 X

R2

R

R1

y/ o

R

R1

O

O

d) Adición nucleofílica a una enona (sección 6.6)

:Nu -

Nu

Nu

y/ o

O

O

OH

e) Adición nucleofílica a un epóxido (sección 6.7)

O

i) :Nu ii) H + N u

Nu

OH y/ o H O

f) Oxidación de una cetona a un éster o lactona (sección 6.8).

R

R1

R 2 CO 3H (perácido) (perácido)

O

R

O

O

R1 R1

y/ o

R

O

R1 O

6.2 Métodos para la preparación de alquenos Consideremos por ejemplo la síntesis total del Muscaluro, Muscaluro, el atrayente sexual de la mosca casera hembra Musca domestica. El diseño de una ruta sintética para ésta molécula debe tener en cuenta la formación de un doble enlace cis entre los carbonos 9 y 10. ¿Cuál de los muchos métodos conocidos para formar alquenos sería el más asequible en éste caso? Los méritos de tres métodos son considerados abajo.

- 46 -

9 10 H

H Muscaluro

1. Deshidratación de alcoholes Tal vez la forma más obvia de obtener alquenos es vía alcoholes que sufren deshidratación cuando interactúan con ácidos fuertes. Una de las ventajas de éste procedimiento es que los alcoholes son fácil de preparar, e.g. por la adición de reactivos de Grignard (RMgBr) a compuestos carbonilo o la reducción de compuestos carbonílicos (Figura 6.1).

OH R3 R1

R2

R 2 MgBr

O R2

OH

NaBH 4

R2

R1

H

R1

Figura 6.1. Preparación de alcoholes. Sin embargo la reacción es de uso limitado ya que se forman usualmente mezclas de alquenos que pueden ser difícilmente separados por destilación o cromatografía. Predomina el compuesto con el doble enlace más sustituido (regla de Saitzeff), e.g. la deshidratación de 2,3-dimetilbutan2-ol catalizada con ácido da una mezcla 9:1 de dos alquenos (1 1) 2) 1) y (2 2) (Figura 6.2).

Me Me H

Me Me

Me Me

H

:O :O H H+

Me Me

H CH H2 b C

Me Me

+

O H2

+

a

H

Me

Me

Me

Me M e +

Me

Me (1) trayectoria a

CH H2 C

H

Me (2) trayectoria b

Figura 6.2. Deshidratación del 2,3-dimetil-2-butanol. Una desventaja frecuente de éste procedimiento es el rearreglo del esqueleto carbonado que puede ocurrir bajo condiciones ácidas. Por ejemplo el tratamiento del alcohol (3 3) 3) con ácido produce la migración de un grupo metilo para generar el carbocatión terciario más estable (55) 5) de (4 4)) antes de la subsiguiente desprotonación al producto final (Figura 6.3). 4

- 47 -

Me Me

H

Me

Me

:O :O H

Me Me

8 5 % H 3P O4 80ºC

H

+

Me

OH2

H+

((33))

Me Me

Me

H +

Me

Me (4 )

Me b H + + Me M e H C H C H a 2 Me Me 2 H (5 ) 80% 2 00% % 80 Figura 6.3. Migración catalizada por ácido de un grupo alquilo. Me

Me

Me

Me Me

Un uso importante de la reacción de deshidratación es la síntesis de compuestos carbonilo -insa -insatu tura rados dos.. Inici Inicialm almen ente te se form formaa un nuevo nuevo enl enlac acee carb carbono ono-ca -carbo rbono no entr entree dos molécu molécula lass que conte contenga ngan n carbon carbonilo iloss (condens (condensació ación n aldóli aldólica) ca) y es segui seguida da por por deshidr deshidrata atación ción del  hidroxi derivado resultante (6 6) 6) (Figura 6.4). -:OH

O

H

Ph

O

NaOH

O

O

Ph

O

Ph

Ph

H

H+ Ph

H* + OH2

O

O

- H 2O

Ph

Ph

Ph

O

H+

Chalcona 75 %

H

H

Ph

:Ö :Ö H

Ph

H

H+

Ph

Figura 6.4. La condensación aldólica. 2. Reducción de alquinos Un diverso rango de compuestos con un alquino incorporado pueden ser preparados usando el anión acetilénico como un nucleofilo (Figura 6.5). R

H

NaNH 2

R

-

R 'X

N Naa +

R

O O R

R'

R'

HO

OH R'

R

R

R R'

Figura 6.5. Preparación de alquinos.

- 48 -

R'

La reducción del alquino es entonces un método excelente para la preparación regioespecífica de alquenos donde la posición del alqueno es fijada del alquino original. En la adición la geometría del doble enlace debe ser controlada por la escogencia de las condiciones de reducción. Alquenos cis son formados con hidrógeno en presencia de catálisis de Lindlar mientras que la reacción con sodio y amoniaco líquido da alquenos trans (Figura 6.6).

H

R' NaNH2

R

R

H2, Pd, BaSO4 (catalizador de Lindlar)

R'

H

H

H

R

R'

Figura 6.6. Reducción de alquinos. 3. Uso de iluros de fósforo – La reacción de Wittig La reacción de Wittig es un método excesivamente útil para preparar alquenos. Una sal de alquil fosfonio, preparada de un haluro de alquilo y trifenilfosfina, es desprotonada con una base fuerte como el n –butil –butil litio para dar un iluro. La mayoría de los haluros de alquilo primarios y secundarios dan buen rendimiento de sales de fosfonio. El iluro reacciona entonces con aldehídos y cetonas para dar un alqueno con completa regioespecificidad, la posición del doble enlace está determinada por la posición de la función carbonílica original (Figura 6.7).

P h 3 P +CH 3 I Sal de fosfonio

P h 3 P + MeI

_ +  _ P h3P C CH H2

-BuLi n -BuLi

P h 3 P CH2 iluro de fósforo

Preparación de un Iluro de fósforo.

R O

R

_ +  _ + P h 3 P CH2

H + P h3P O

R

R

H

Figura 6.7. La Reacción de Wittig. Una mezcla de isómeros cis  y trans  puede ser formada en la reacción de Wittig pero como una regla general los iluros no estabilizados (i.e. Ph3P=CHR donde R es un grupo alquilo) da principalmente dobles enlaces cis con aldehídos. Los iluros estabilizados (i.e. Ph3P=CHR donde R es un éster (CO2R´) o grupos conjugados (Ar) etc.) son generalmente no reactivos frente a las cetonas pero reaccionan con aldehídos para dar alquenos predominantemente trans (Figura 6.8). La geometría del doble enlace resultante también depende de otros factores incluyendo la escogencia del solvente y la presencia de haluros de litio. Iluros no estabilizados dan predominantemente alquenos cis .

R O

+ + P h3 P

H

Me  __

R

H

H

Me + P h 3P O

H cis -alqueno -alqueno

Iluros estabilizados dan predominantemente alquenos trans .

R O H

+ + P h3 P

R

CO CO 2 Et Et + P h 3P O H H trans -alqueno -alqueno

CO CO 2E t  _ _ H

Figura 6.8. Formación estereoquímica de alquenos. Una variante estrechamente relacionada de la reacción reacción de Wittig emplea un grupo éster fosfonato en lugar de trifenilfosfina. Esa es conocida como la reacción Horner-WadsworthEmmons y tiene la ventaja que se forma un producto soluble en agua. Existen muchos otros métodos elegantes para la preparación de dobles enlaces incluyendo la reacción de Peterson y la eliminación de selenóxidos, sulfóxidos y alquilsulfonatos (Ver siguientes lecturas). Un ejemplo de - 49 -

formación de alquenos por eliminación de sulfoxidos en la síntesis del producto natural Retronecino se da en el capitulo 8. Volviendo al problema de la síntesis total de Muscaluro, es evidente de la discusión anterior que el análisis retrosintético de Muscaluro debe dar sintones para los cuales la olefina requerida se forma por vía reacción de Wittig o vía un alquino (Figura 6.9). Me Me

FGI FG I

Me 6

Me Me

Me 6

11

H H muscalure

11

_ +  _ Me Me

 __ +

6

6

Br

Me Me

11

H

Br

H

Me Me

11

Me Me

Figura 6.9. Análisis retrosintético de Muscaluro usando un alquino. Ambas rutas han sido examinadas y la síntesis vía un alqueno promete ser la mejor estrategia. Usando un alquino (Figura 6.10), el doble enlace 9,10 cis  (Z) se forma con completo control regio- y estereoquímico. En el caso de la ruta de Wittig (Figura 6.11), aunque hay un competo regiocontrol, se forma una mezcla 85:15 de cis  (Z) y trans  (E) alquenos y tiene que ser separada. H

i) n  n  -BuLi ii) Me(CH 2 ) 7 Br

H

Br

6

Me i) n-BuLi Me(CH H 2 ) 12 Br ii) Me(C

Me Me

Me Me 6

H 2 , cataliz ador de catalizador Lindlar

11

Me Me

Me Me 6

11

H H muscalure

Figura 6.10. Síntesis de Muscaluro vía un alquino. Me

Me 6

Me

Me

+

6

O

11

H

H

11

P P h3

cis - 85% (muscalure)

H

Me 6

H

Figura 6.11. Uso de una reacción de Wittig para la síntesis de Muscularo.

- 50 -

11

Me

trans - 15%

6.3 Adiciones regioselectivas a alquenos Ha sido ilustrado arriba que la posición de un doble enlace dentro de una molécula puede ser controlada. Una vez formado el alqueno puede sufrir reacciones regioselectivas como una hidrogenación. Hidratación El enlace p de un alqueno es rico en electrones y por ende tiene tendencia a reaccionar con reactivos electrófilos. Si el alqueno es asimétrico la regioquímica de la reacción de adición puede ser controlada. Por ejemplo la hidrogenación de un doble enlace es usualmente desarrollada comercialmente por la adición del alqueno a una mezcla de ácido sulfúrico y agua. Con un alqueno asimétrico la protonación inicial ocurre en tanto que se forme el carbocatión más estable. Como los sustituyentes alquilo estabilizan los carbocationes, el protón se añade al carbono menos sustituido del doble enlace (A menudo conocida como Adición Markovnikov, Figura 6.12).

H+ H H 3C

H

H +

H

H 3C

H

H +, H 2 O

H

H

- H+

HO

H

H H

H 3C

H

H 2 O: Figure 6.12. Hidratación Markownikoff de un alqueno. Aunque la hidrogenación directa es un proceso industrial importante, es raramente usado como procedimiento en el laboratorio ya que pueden obtenerse mezclas de productos como resultado de migraciones alquílicas (Ver sección previa). Oximercuración – desmercuración desmercuración desmercuración Un método más seguro para la hidrogenación de olefinas a pequeña escala involucra el uso de ion mercurio, Hg (II), del que resulta la misma adición regioselectiva de agua al doble enlace, i. e. el resultado es una hidrogenación Markovnikov del doble enlace (Figura 6.13). H 3C

CH CH 3

H 3C

H

Hg(OAc) 2

H 3C + H 3C

HgOAc H CH3

H 2O (solución acuosa)

H 3C HO

H gO gO A c H

H 3C

CH3

H 3C HO

H

+H g O Acc A H 3C H H 3C

CH CH 3

H 3C

H

CH CH 3

Figura 6.13. Hidratación Markownikoff usando Acetato de mercurio. Hidroboración La reacción de alquenos con diborano fue descubierta por el profesor H. C. Brown en 1956 y se ha convertido en una una de las reacciones más importantes en el repertorio de la química sintética. Esto fue reflejado por el hecho de que Brown fue galardonado con el premio Nobel de Química

- 51 -

en 1979 por sus invaluables contribuciones a la química sintética.

H

H 3C H 3C

BH2 CH3

H 3C

BH3

CH 3

H H 3C

H

H

BH2

La primera etapa de la hidroboración involucra la adición del borano a lo largo del doble enlace del sustrato, conformación de un enlace carbono-boro al extremo estéricamente menos impedido. En la reacción de hidroboración, el enlace hidrógeno-boro se añade rápidamente a un alqueno en donde el átomo de Boro generalmente ataca al carbono menos sustituido y menos congestionado estericamente (Figura 6.14). Los productos alquilboranos no son usualmente aislados pero se convierten al alcohol con peróxido de hidrógeno e hidróxido de sodio. El resultado de la hidroboración y oxidación-hidrólisis es la hidratación anti-Markovnikov del doble enlace. Para descripciones más detalladas de éste mecanismo y de las reacciones descritas arriba ver las lecturas adicionales.

H 3C

CH3

H 3C

H

i) BH 3 ii) iii i)) H 2 O 2 , NaOH , H 2 O

H 3C

CH 3

H H 3C

H

OH

Figura 6.14. Hidroboración de un alqueno. 6.4 Sustitución electrofílica aromática En contraste con la reacción de alquenos, los compuestos aromáticos dan sustitución, más que reacciones de adición con electrófilos. La posición de la sustitución de electrófilos al anillo aromático depende de los sustituyentes ya presentes en el anillo. Si los compuestos aromáticos tienen sustituyentes que estabilizan una carga positiva adyacente entonces el electrófilo se añade predominantemente en las posiciones orto  o para  e.g. la nitración de tolueno da una mezcla de 2- y 4- nitrotolueno (Figura 6.15).

CH3

CH3

CH3 N O2

H N O 3  // H 2 SO 4 25 ºC

+

para - 34%

orto - 63%

N O2 Figura 6.15. Nitración del Tolueno. En contraste si los sustituyentes desestabilizan el catión hexadienilo, el ataque regioselectivo ocurre en la posición meta del anillo. La nitración de benzonitrilo da 3- nitrobenzonitrilo como producto mayoritario (Figura 6.16). Más detalles de reacciones de sustitución aromática pueden ser encontrados en las secciones de lecturas adicionales al final de éste y otros capítulos.

CN

CN H N O 3  // H 2 SO 4 25 ºc

(+ 17% orto- y 2% para-) para-) N O2

Figura 6.16. Nitración del Benzonitrilo.

- 52 -

6.5 Alquilación regioselectiva de cetonas Como se describió en los capítulos 2 al 4, un poderoso método para la formación de enlaces carbono-carbono involucra la alquilación de compuestos carbonilo, i. e. la abstracción del protón a ácido a un grupo carbonilo con base seguido por la reacción del enolato resultante con un electrófilo como un aldehído o un haluro de alquilo. El enolato se estabiliza por resonancia y la carga negativa reside parcialmente en el átomo de oxígeno y parcialmente en el átomo de carbono (Figura 6.17). Ambas formas son importantes en reacciones nucleofílicas de iones enolatos y los hidrógenos pueden añadirse al carbono o al oxígeno. Una especie que puede reaccionar de ésta forma para dar dos productos es conocida como ambidentada (del Latin amb.-ambos y dents- dientes).

O H 3C

 __ O

O

base CH H3 C

¨ __ H 2C

H 2C

CH3

CH H3 C

Figura 6.17. Formación de un enolato. La alquilación del enolato de la propanona con haluros de alquilo y compuestos generalmente resulta en reacción al carbono (C-alquilación). De hecho la mayoría de las reacciones de enolatos con electrófilos ocurre sobre el carbono. Una excepción importante es la reacción con trialquilsilil cloruros que toma lugar en el átomo de oxígeno (O-silación) para dar silil enol éteres que contienen fuertes enlaces oxigeno-silicio (Figura 6.18). Los silil enol éteres son importantes intermediarios en síntesis orgánica y son descritos con más detalle adelante. O H 3C

CH CH 3

CH 3 I , C-alquilación

 _ _ O

O ¨ __ H 2C

H2C

CH CH 3

CH CH 3

M e 3 SiCl , O-alquilación

O H 2C

Si Si M e 3 CH CH 3

Figura 6.18. Reacción de un enolato con electrófilos. En el caso de una cetona asimétrica hay un problema en el control de la posición de la alquilación. Por ejemplo, la extracción de un protón ácido de butanona conlleva potencialmente a dos aniones enolatos isoméricos (Figura 6.19). La desprotonación es más rápida en el carbono menos sustituido, y por lo tanto el menos impedido, dando como resultado la formación de un enolato cinético (es decir el que se forma más rápido). Por otro lado, la desprotonación en el carbono más sustituido da el enolato termodinámicamente más sustituido (el más estable). La reacción de cada enolato con un electrófilo como un bromuro de bencilo dará un producto diferente.

O

O PhCH 2 Br Ph

 _ _ O

 _ _ O cinético

O PhCH 2 Br

termodinámico

Figura 6.19. Alquilación cinética y termodinámica de enolaos. ¿Cómo debe ser controlada la alquilación regioselectiva regioselectiva de una cetona asimétrica?  asimétrica? 

- 53 -

Ph

Hay dos estrategias básicas: i) Formación selectiva de enolatos cinéticos o termodinámicos y trimetilsilil enol éteres:  Por la alteración de las condiciones de reacción usadas para la preparación del ión enolato, es posible producir selectivamente el enolato termodinámico o cinético. Podemos medir la proporción entre los enolatos por la adición de cloruro de trimetilsilil a la mezcla de reacción el cual atrapa los enolatos como derivados del trimetil silil enol éter (Figura 6.20).

OTMS

O

OT MS +

Producto termodinámico

Producto cinético

LDA , -78ºC, THF, Me 3 SiCl

1

99

Et 3 N, N , 130ºC, Me 3 SiCl

12

1

Figura 6.20. Desprotonación cinética y termodinámica de 2-Metilciclohexanona. Las condiciones ideales para la formación de enolatos cinéticos involucra el uso de una base fuerte impedida (como diisopropilamidade litio) a baja temperatura (ca. -780C) en un solvente no polar (por ejemplo THF o éter). Esas condiciones favorecen una desprotonación irreversible de la cetona, un requerimiento esencial para la formación de enolatos cinéticos. En contraste, calentando el compuesto carbonílico a 1300C con una base débil (trietilamina) en presencia de cloruro de trimetilsililo da el trimetilsil enol éter del enolato termodinámico. En éste caso el producto es formado por la vía de un proceso de enolización reversible. Diisopropil amiduro de Litio (LDA) es una base orgánica fuerte e impedida.

N Li

Los enol éteres pueden ser aislados y utilizados en reacciones adicionales. La separación del éter enólico seguida por la reacción con metillitio da el enolato de litio libre el cual puede reaccionar subsecuentemente con un haluro de alquilo u otro electrófilo (Figura 6.21). Alternativamente un electrófilo poderoso puede ser capaz de reaccionar directamente con el doble enlace del silil éter en cuyo caso la remoción del sililo es el segundo paso. Un ácido de Lewis puede ser empleado para promover ésta reacción.

O

Si Si M e 3

 _ _ Me

 _ _ + O Li

O Br

MeLi

Figura 6.21. Reacciones regioselectivas de éteres silil enoles. ii) Adición de un grupo activante tal que la acidez de los protones a cada lado del grupo  carbonilo pueda ser diferenciado.

- 54 -

La monoalquilación de una cetona asimétrica es difícil de controlar si los protones de cada lado del grupo carbonilo son de similar acidez. Una excelente forma de controlar la desprotonación es adicionar un grupo activador al sustrato tal que los protones de una posición sean significativamente más reactivos que los de la otra. El grupo más comúnmente utilizado es una función éster  al grupo grupo carbonilo carbonilo que va a ser alquilado alquilado.. El éster no sólo sirve sirve para aumentar aumentar la acidez del del protón  en ambas funciones funciones carbonílicas, carbonílicas, también puede puede ser removido removido simplement simplementee al final de la síntesis por hidrólisis y descarboxilación. En la Figura 6.22 se muestra un ejemplo de cómo la alquilación alquilación de algún -cetoéster -cetoéster puede ser utilizada utilizada en la dialquilación dialquilación regiocontrolada de una cetona. Los pasos del mecanismo de descarboxilación involucran la eliminación de dióxido de carbono del -ceto ácido ácido formado formado por hidrólisis hidrólisis del éster. El producto producto inicial inicial es un un enol que que se revierte revierte rápidamente a la estructura de una cetona (Figura 6.23). Dos reactivos comúnmente utilizados en síntesis que se benefician de éste “Efecto activador del doble enlace” son el Acetoacetato de etilo (CH3COCH2CO2Et) y el malonato de etilo (EtO2CCH2CO2Et). Estos reactivos son efectivamente equivalentes a los sintones CH3COCH2  _ y HO2CCH2- respectivamente (Ver tabla 2.1, página 13).

O

O

+ N a  _ _ O O

NaOEt EtOH OEt

O

O

M eI

OEt

O Et Et

NaOEt, EtOH

O Ph

O

i) H + // H 2 O (hidrólisis) ii) calor ( - CO 2 )

O PhCH 2 B r

+ Na  _ _ O O

OE t

OE t

Ph Figura 6.22.El uso de un grupo activante en reacciones de alquilación directa. O

H

O OE OEEtt Ph

H+ / H 2 O hidrólisis

O

O

- CO 2 O

O

H

O Ph

Ph

Ph

Figura Figura 6.23. 6.23. Mecanism Mecanismo o de descarboxi descarboxilaci lación ón de un  -cetoést -cetoéster. er. 6.6 Adición Adición regioselectiva regioselectiva de nucleófilos nucleófilos a compuestos compuestos carbonílicos carbonílicos  ,,, - insaturados La adic adición ión de nuc nucleó leófil filos os a comp compue uest stos os car carbon bonílílico icoss  - iins nsat atur urad ados os es otro otro ejemp ejemplo lo de una una clase de reacción que puede tener más de un resultado regioquímico. En un compuesto carbon carboníli ílico co  -insa -insatu tura rado do el el grupo grupo fun funcio ciona nall es pola polari riza zado do de de tal tal forma forma que que hay hay dos dos luga lugare ress potenciales para el ataque por nucleófilos (ver pág. 3). La adición directa al grupo carbonilo es conocida como 1.2-adición mientras que el ataque al carbono de un alqueno es conocida como 1,4- o adición conjugada (Figura 6.24).

- 55 -

O

 _ Nu _ adición 1,4 adición conjugada

O  __ Nu adición 1,2

HO

Nu

Nu Figura 6.24. Adición regioselectiva de enonas. Como una regla general los nucleófilos fuertemente básicos tienden a atacar directamente al carbono carbonílico (i.e. 1,2-adición), mientras que los nucleófilos débilmente básicos tienden a la 1,4-adición. En la tabla 6.1 se da una lista de selectividades. Si la adición conjugada involucra el ataque por un carbono nucleófilo, se conoce como la reacción de Michael. Átomo nucleofílico

Nucleofilo

Producto de adición 1,4 X

Producto de adición 1,2

RLi  R2CuLi X   Carbonos nucleófilos RMgBr X X  RMgBr/CuI  X NaCH(CO2Et)2 LiAlH4  X  Hidrógenos nucleofilos X NaBH4 /CuI  X NaBH4 /CeCl3 RNH2 X   Heteroátomos nucleófilos RSNa X  RONa X Tabla Tabla 6.1 6.1 Product Productos os predomi predominan nantes tes de la la adición adición de nucleóf nucleófilos ilos a compuest compuestos os carbon carbonílic ílicos os  insaturados. El ata ataqu quee nucl nucleo eofí fíli lico co a un comp compue uest sto o carb carbon oníl ílic ico o insa insatu tura rado do tie tiene ne un un alc alcan ance ce eno enorm rmee en síntesis porque el enolato resultante de una reacción de adición pede ser atrapado por un electrófio como se muestra en la Figura 6.25. El resultado estereoquímico de estas reacciones es discutido en el capítulo 7.

O

 _ Nu _ adición 1,4 adición conjugada

O  __ Nu adición 1,2

HO

Nu

Nu Figura 6.25. Adición conjugada seguida de adición de un electrófilo. 6.7 Adición regioselectiva de nucleófilos a epóxidos Los epóxidos (oxiranos) son propensos a ser atacados por un amplio rango de nucleófilos bajo condiciones ácidas y condiciones básicas dando como resultado la apertura del anillo. En el caso de un epóxido asimétrico el lugar de ataque depende en gran medida de las condiciones de reacción. Consideremos por ejemplo la reacción de óxido de propileno con metóxido de sodio (Figura 6.26) Hay dos lugares de ataque posibles: a) en C-1 dando 1-metoxi-2-propanol o b) en C-2 dando 2-metoxi-1-propanol. Con metóxido de sodio ocurre un ataque SN2 regioselectivamente regioselecti vamente en la posición estéricamente menos impedida, i.e. en el átomo de carbono menos sustituido. El resultado estereoquímico de la reacción es discutido en el capítulo 7.

- 56 -

O

OMe

a

CH CH 3  __ :OMe

OH

O

HO

b

CH CH 3

CH CH 3

CH CH 3

M eO eO

 __ :OMe

no observada

83% Figura 6.26. Apertura del epóxido por un nucleófilo.

La reacción de óxido de propileno bajo condiciones catalizadas por ácido puede dar potencialmente dos productos. Por otro lado ésta reacción procede por la vía de un mecanismo diferente a la reacción catalizada por base. La protonación inicial del oxígeno del oxirano da el ión oxonio intermediario con el enlace carbono-oxígeno sustancialmente polarizado. La carga positiva parcial está más estabilizada en el átomo de carbono secundario que en el primario. Esta distribución de carga desigual contrarresta los efectos estéricos, por lo tanto la reacción de óxido de propileno con HCl/MeOH da el alcohol primario como producto mayoritario (Figura 6.27).

H+ Ö

HCl / MeOH éter CH CH 3

H O+

M eO

HO

OH

O Me

+ CH CH 3 89%

CH CH 3 11%

CH CH 3

Figura 6.27. Ataque nucleofílico catalizado por ácido a un epóxido. 6.8 Oxidación regioselectiva Baeyer--Villiger -Villiger Villiger regioselectiva de cetonas a esteres. La reacción Baeyer Un ejemplo adicional de una reacción regioselectiva es la oxidación de Baeyer-Villiger que transforma cetonas acíclicas a esteres y cetonas cíclicas a lactonas. La reacción procede por el mecanismo mostrado abajo involucrando una migración 1,2 de un grupo alquilo a un átomo de oxigeno deficiente en electrones (Figura 6.28). O O

O

RCO RC O 3 H

Oxidación de Baeyer-Villiger

H+ O

O R

R'

O Ar

O

O

O Ar

H

R O

O

O H

R + O

R'

H+

R'

Ar

O

H

Figura 6.28. Mecanismo de la Reacción de Baeyer-Village. El resultado general de la oxidación de Baeyer-Villiger es la inserción de un átomo de oxígeno en uno de los enlaces al grupo carbonilo. Las cetonas asimétricas pueden dar potencialmente dos productos de oxidación. Por otro lado hay suficiente diferencia en la aptitud migratoria de grupos alquilo para que la reacción proceda selectivamente (Figura 6.29). Como resultado el oxígeno es insertado entre el carbono carbono carbonílic carbonílico o y el carbono  más sustituido. sustituido.

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Aptitud migratoria:

Hidrogeno> alquil terciario> alquil secundario> fenil> alquil primario> metil

O

O

O

Ph

O O Figura 6.29. Oxidaciones Baeyer-Village regioselectivas. La reacción de Baeyer- Villiger ha sido utilizada con total regiocontrol en la preparación de la lactona Grieco (Figura 6.30). Este es un material de partida valorable para la síntesis de cis Jasmone, usado en la industria de la perfumería. La reacción ha sido utilizada en la síntesis de prostaglandina, cuyo significado biológico fue resaltado en el capítulo 1. O

Et

Et Et

Ph

O

CH O O ci s -jasmona

O O H

H

H

H O CO2H

9 0% 0% grecolactona HO OH Figura 6.30. Síntesis y aplicaciones de la lactona Grieco.

P GE 1

6.9. Ejemplos de práctica. Teniendo presente la necesidad de controlar la regioquímica, proponga una síntesis de las moléculas blanco de abajo desde los materiales de partida indicados.

Ph

O

O

de

de

Ph

Ph OH

de

Ph

- 58 -

del del Etin Etino o

Lecturas adicionales S. E. Thomas. Organic Synthesis: The Role of Boron and Silicon . (Oxford Chemistry Primer Nº 1), Oxford University Press (1991). P. Sykes. A Guidebook to Mechanismin Organic Chemistry. (6th edn.) Longman (1986). L. Harwood. Polar Rearrangements. (Oxford Chemistry Primer Nº 5), Oxford University Press (1992). R. S. Ward. Bifunctional Compounds . (Oxford Chemistry Primer Nº 17), Oxford University Press (1994).

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7 Selectividad III: Estereoselectividad 7.1 Introducción Las propiedades físicas y biológicas de las moléculas orgánicas utilizadas como drogas, insecticidas, reguladores del crecimiento de las plantas, perfumes, etc., dependen en gran manera de la estereoquímica  de los sustituyentes y grupos funcionales. La estereoquímica también tiene un efecto importante sobre la reactividad de los compuestos. Por ejemplo, la oxidación del cis- 4-butilciclohexanol 4-butilciclohexanol ocurre 3 veces más rápido que el trans - isómero usando trióxido de cromo en ácido acético. CrO 3 CrO 3 O ácido acético ácido acético Velocidad relativa = 1 Velocidad relativa = 3.23 Figura 7.1. Velocidad de oxidación relativa de lo estereoisómeros del 4-t-butilciclohexanol. OH

OH

Los estereoisómeros tienen la misma estructura carbonada y los sustituyentes tienen idéntica regioquímica; por otro lado los isómeros difieren en su arreglo espacial tridimensional de los átomos dentro de la molécula. Cada isómero tiene una configuración relativa  única que sólo puede ser convertido en otro por un proceso de rompimiento y formación de enlaces. Los estereoisómeros que contienen dos o más centros estereogénicos son descritos como diasterómeros (diastereoisómeros). Los diasterómeros son estereoisómeros que no son enantiómeros, p.ej., que no tienen una imagen especular uno del otro. Un compuesto con estereocentros tendrá un máximo de 2n estereoisómeros. Por otro lado el compuesto simétrico ácido tartárico puede existir en sólo tres formas en lugar del máximo teórico de 4. Dos de estos, las formas (+) R , R - y (-)S , S - son enantiómeros del otro, y en consecuencia tienen signos de rotación opuesta. La tercera forma (i.e. los diasterómeros R , S  y S , R ) ni tiene actividad óptica y son conocidos como ácido tartárico. meso- tartárico. H O 2C CO H O 2C C O2 H CO 2 H H O 2C CO2H HO

OH

HO

Ácido (+)-R ,R -tartárico -tartárico

OH

HO

OH

Ácido (-)-S ,S -tartárico -tartárico

Ácido

meso -tartárico -tartárico

7.2 Reacciones estereoespecíficas Algunas reacciones químicas tienen un mecanismo que demanda un resultado estereoquímico específico -éstas son conocidas como reacciones estereoespecíficas, e.g. Las reacciones S N2. Una reacción SN2 involucra un desplazamiento concertado de un buen grupo saliente con un nucleofilo por un ataque estereoespecífico inverso dando como resultado una inversión de la configuración en el centro estereogénico. OH I NaOH (S )-2-yodoheptano )-2-yodoheptano

(R )-2-heptanol )-2-heptanol

Reacción SN2 estereoespecífica.

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Los 1,2-dioles pueden ser preparados de alquenos utilizando procedimientos oxidativos estereoespecíficos. La reacción de ciclohexeno con tetraóxido de osmio da el osmiato éster que puede sufrir escisión para dar el producto con los dos grupos hidroxilo sobre el mismo lado de la molécula, el syn o cis diol (Figura 7.2). En contraste, la reacción de ciclohexeno con un perácido da un epóxido que, en tratamiento con ácido acuoso, da el ataque al otro lado del epóxido dando el producto con los dos grupos hidroxilo sobre diferentes lados de la molécula (el anti o trans diol). H

OH

H + // H

2O

O

OH -diol trans -diol

OH

O

mCPBA m CP B A

OsO4

O sO sO 2 OH

O

H

-diol cis -diol

Figura 7.2. Síntesis estereoselectiva de 1,2-dioles.

Otro método para la preparación de 1,2- dioles de alquenos requiere el uso de acetato de plata en yoduro (Figura 7.3). La estereoquímica resultante de la reacción depende críticamente de que haya o no agua presente, y cualquiera, el cis  o el trans  diol, pueden ser preparados selectivamente con buen rendimiento. Si el agua está presente entonces se forma un cis -diol -diol (Reacción de Woodward), si no entonces un trans - diol se forma después de la hidrólisis del diacetato (reacción de Prevost). O

+ I I2

+

I

 __ :OAc

OH + O

Condiciones "húmedas"

O

:OH 2 H 2O (-H (- H +)

O

O

O

O

HO

O

OH

H + // H 2 O cis - (Woodward)

+ O

Condiciones anhidras

O

OA c

 _ _ :ÖAc

HO

OAc

OH

H + / H 2O trans -(Prevost) -(Prevost)

Figura 7.3. Preparación de 1,2-dioles usando Acetato de plata.

7.3 7. 3 Reacciones estereoselectivas Las reacciones estereoselectivas son reacciones cuyos mecanismos ofrecen caminos por los cuales las reacciones pueden proceder por la vía más favorable (control cinético) o por la vía del camino que da el estereoisómero más estable como producto mayoritario (control termodinámico). Más comúnmente la selectividad de éste tipo es desarrollada a través de la presencia de una barrera que impida la formación de un - 61 -

isómero (impedimento estérico). En general, es más simple desarrollar éste tipo de control en sistemas cíclicos rígidos. Moléculas Cíclicas 

Un ejemplo de una reacción estereoselectiva en una molécula cíclica es la reacción de 4-metilciclohexenona con dimetilcuprato de litio que resulta en una adición conjugada de un grupo metilo en las posiciones β de la enona (es decir, una reacción regioselectiva, Figura 7.4). Sin embargo, dos estereoisómeros pueden ser formados uno en el cual el nuevo grupo metilo introducido es cis  al grupo metilo existente y el otro isómero en el cual los grupos metilo son trans . En la práctica el isómero trans  es el producto mayoritario siempre que la aproximación del voluminoso reactivo cuprato ocurra predominantemente en la cara menos impedida estéricamente de la enona, p.ej. por el otro lado del grupo 4-metilo. O

O i) Me 2 CuLi ii) H + // H 2 O

O + CH CH 3

CH3

CH CH 3

CH CH 3 98%

CH CH 3 2%

Figura 7.4. Reacción de adición conjugada estereoselectiva.

Un sustituyente adicional puede ser introducido en posición α al grupo carbonilo si el enolato que se forma en la adición conjugada es alquilado por un electrófilo. Los factores estéricos una vez más controlan el producto estereoquímico de ésta reacción y el producto preferido es en el cual los sustituyentes α y β en el grupo carbonilo sean trans  uno del otro. El control secuencial de la estereoquímica de ésta forma ha sido utilizado en la síntesis de prostaglandinas, como se ilustra en en la Figura 7.5.  __ O M e N

O Me N L iC CN N Cu iC Cu +

( CH CH 2 ) 4CH CH 3 T BD SO O BD MS MS

Et 2 O, -78ºC BF 3 .Et 2 O, PhCH 3

( CH CH 2) 4 CH CH 3 T BD SO O BD MS MS

T BD SO O BD MS MS

OO

I 3

O TB BD D MS TB MS

HMP A, Et Et 3 N

O

O Me

O

OO

N C O2 H

varias etapas

3

O

( C H 2) 4CH CH 3 HO

OH

TB BD D M SO TB SO

O T BD BD MS MS Figura 7.5. Control estereoquímico en la síntesis de las Prostaglandina E.

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Moléculas acíclicas 

El estereocontrol en moléculas acíclicas es bastante más difícil de obtener que en casos cíclicas a causa de la gran flexibilidad de los compuestos. Por otro lado, un caso en el que podemos predecir el resultado estereoquímico es en la adición de un nucleófilo a una cetona acíclica. Como ya hemos visto, la adición de un nucleófilo a un compuesto carbonílico puede ocurrir bajo condiciones básicas o ácidas. La adición de un nucleófilo a una cetona asimétrica simple da un alcohol terciario. El producto será siempre una mezcla racémica (es decir, mezcla de enantiómeros 1:1) porque el ataque inicial del nucleófilo será por estadística igualmente probable arriba o abajo del plano de la molécula (Figura 7.6). O Me OH HO Me MeMgBr + 1

1

Figura 7.6. Adición de nucleófilos a cetonas.

Por otro lado si el átomo de carbono α al grupo carbonilo posse un centro estereogénico, entonces las dos caras del grupo carbonilo no son igualmente equivalentes. La adición del nucleófilo por arriba o abajo del plano del grupo carbonilo no es estadísticamente igual y se forma una mezcla de diasteroisómeros (Figura 7.7). Cuando la adición del nucleófilo es reversible, es probable que de los dos posibles productos, se formará predominantemente el más estable termodinámicamente. En contraste para reacciones esencialmente irreversibles p.ej., la reacción de Grignard o una reducción, es probable que el producto cinético sea el diasterómero mayoritario. Las dos caras del grupo carbonilo son descritas como re o si ; y el producto descrito como syn o anti. anti  Esos términos son definidos en el Glosario. O Me OH HO Me MeMgBr + H Me

H Me syn producto minoritario

H Me anti producto mayoritario

Figura 7.7. Adición diastereoselectiva a una cetona.

La adición de un nucleófilo a un compuesto carbonílico es irreversible si el nucleófilo es hidruro (H-) o un carbanión (R-), pero generalmente es reversible si el nucleófilo es un alcóxido (RO-), haluro (X-) o una amina (RNH2). Algunos modelos han sido formulados para racionalizar el resultado estereoquímico de éstas reacciones. Aunque el modelo inicial, de Cram  es empleado también, el modelo de Felkin-Ahn  es ahora preferido. La base de éste modelo es que la cara del grupo carbonilo en la cual se prefiere la adición del nucleófilo es controlada por las posiciones en el espacio de los sustituyentes en el centro estereogénico relativo al grupo carbonilo. Se asume que los constituyentes más reactivos son aquellos en los cuales el enlace al grupo más grande en el centro estereogénico es perpendicular al plano del grupo carbonilo. Los dos sustituyentes que permanecen en el centro estereogénico pueden estar dispuestos entonces de dos formas, es decir, con el grupo más pequeño hacia o en contra del oxigeno carbonílico, (1 1) 2) 1) o (2 2) respectivamente.

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Recordemos que un nucleófilo es agregado al grupo carbonilo en un ángulo óptimo de 107º. La comparación de dos posibles constituyentes reactivos revela que el nucleófilo será impedido por el grupo de tamaño medio en (1 1)) pero solo por el grupo pequeño en 1 (2 2). 4)) es el producto mayoritario (Figura 7.8). 2). Por esto, (4 4 :Nu O O S = grupo pequeño 107º L M = grupo mediano mediano grupo grande L = grupo O H Me S M Nu N u :-

-:Nu

S

M Et Et

O

S

M O

Et Et L (2 )

L (1) Desfavorecida

Favorecida

Nu

Nu S

M Et Et

OH

HO

L ( 3) 3)

HO N u

S

M

Et Et

H Me

L (4 )

Figura 7.8. Aplicación del modelo Felkin-Ahn. 1) Identificar el grupo más voluminoso y el más pequeño. 2) Ubicar el grupo voluminoso perpendicular al carbonilo en la proyección de Newman. 3) El nucleófilo preferirá atacar la cara del grupo carbonilo mostrado en (2) para dar a (4) como producto mayoritario.

El resultado estereoquímico de la reacción puede ser distinto cuando hay un grupo coordinante, como un metoxilo, en el centro α- a la cetona. En éste caso la quelación del contraión (es decir, el catión magnesio en el caso de un reactivo de Grignard) tiene lugar en el que la molécula se cierra efectivamente en una forma cíclica. El grupo voluminoso bloquea entonces la aproximación del nucleófilo a una cara y la adición tiene lugar predominantemente en el lado opuesto (Figura 7.9). -:R

O O M e RMgBr H

+ . . . MgBr . O . . O Me

HO

R O Me

H + / H 2 O

H

H

Producto mayoritario Figura 7.9. Adición nucleofílica por quelación controlada a una cetona.

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Las normas generales dadas arriba se proveen como una introducción a cómo el estereocontrol puede ser obtenidos en manipulaciones sintéticas de ambas moléculas cíclicas y acíclicas. Detalles adicionales pueden ser encontrados en las referencias citadas al final de éste y capítulos previos. 7.4 7.4 Conclusiones La discusión presentada en los capítulos 5, 6 y 7 deberían proveer la mayoría del conocimiento básico esencial que se requieren para divisar las aproximaciones sintéticas a la molécula objetivo en el caso donde se deba formar más de un isómero. Abajo hay algunos ejemplos de moléculas objetivo/blanco para las que se pueden practicar diseños sintéticos. Me O O Ph Ph Ph Ph de

Me

OH

OH OH

OTBD MS de O

OH

de Ph HO

TB DMSO

Lecturas adicionales. E. L. Eliel, S. H. Wilen y L. N. Mander. Stereochemistry of Organic Compounds . Wiley (1994). A. Bassindale. The Third Dimension in Organic Synthesis . Wiley (1984). M. Nogradi. Stereoselective Synthesis . VCH (1987).

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REGLAS DE BALDWIN 

Tomado y traducido de "A Mnemonics for Baldwin's Rules for Ring Closure" Eusebio Juaristi* and Gabriel Cuevas*. Rev. Soc. Quím. Méx. Vol. 36 No. 1, pag. 48, 1992 Trabajo de Educación Química Hace ya varios años, J. E. Baldwin sugirió una serie de reglas para usar en la predicción de la facilidad relativa de diferentes cierres1. Con el propósito de discutir las diferentes posibilidades, un prefijo numérico denota el tamaño del anillo, por ejemplo, el número de átomos que constituyen el esqueleto del anillo. Además, el proceso de formación del anillo se distingue como exo o endo dependiendo de si la ruptura del enlace es exocíclico o endocíclico al formar en ciclo (esquema 1), y los sufijos dig, trig y tet indican la geometría del átomo que da origen al nuevo enlace (A en el esquema 2).

Esquema 1 Las reglas propuestas son las siguientes: A. Sistemas tetraédricos a) 3- a 7-exo son todos favorecidos (favorables) b) 5- a 6-endo son desfavorables B. Sistemas trigonales a) 3- a 7-exo y 6- a 7-endo están todos favorecidos b) 3- a 5-endo están desfavorecidos C. Sistemas digonales a) 3- a 7-endo y 5- a 7-exo favorecidos b) 3- a 4-exo están desfavorecidos. Estas reglas han sido de gran aceptación2; no obstante, con la impresión de que a pesar de su simplicidad ellas se olvidan fácilmente, nos gustaría proponer los gráficos mnemotécnicos del Esquema 2 para facilitar su uso. El compartimiento del vehículo y la cabina del pasajero son fácilmente asociadas con los modos exo y endo, el aumento de tamaño del anillo con el frente y la parte posterior del camión, y las condiciones dig (digonal), trig (trigonal) y tet (tetraedral) son secuencialmente acomodados en la rueda delantera, el puesto del conducto y la rueda trasera, respectivamente. Claro, la señal de la parada nos recuerda que todos estos cierres del anillo son los desfavorecidos.

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Esquema 2

Referencias 1. Baldwin, J. E. J. E. J. Chem. Soc., Chem. Commun., Commun., 1976, 1976 734. 2. See, for example: (a) Baldwin, J. E.; Lusch, M. J. Tetrahedron l982 Tetrahedron l982, l982 38, 2939. (b) Beak, P.; Basha, A,.; Kokko, B.; Loo, D. J. D. J. Am. Chem. Soc., Soc., 1986, 1986 108, 6016. (c) García, H.; Ibarraa, S.; Primo J.; Miranda, M. A. J. A. J. Org. Chem., Chem., 1986, 1986 51, 4432. (d) Williams, R. M.., Maruyama, L. K. J. K. J. Org. Chem., Chem., 1987, 1987 52, 4044. (e) Clive, D. L. J., Chesshire, D. R. J. R. J. Chem. Soc., Chem. Commun., Commun., 1987, 1987 1520. (f) Brennan, C. M., Johnson, C. D.; Mcdonnell, P. D. J. D. J. Chem. Soc., Perkin  Trans. II , 1989, 1989 957.

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