Seminario de Hormonas 1.-DEFINICIÓN. Las hormonas son sustancias segregadas por células especializadas, localizadas en glándulas de secreción interna o glándulas endócrinas (carentes de conductos), o también por células epiteliales e intersticiales con el fin de afectar la función de otras células. También hay algunas hormonas que actúan sobre la misma célula que las sintetizas (autocrinas). Las hormonas son los mensajeros químicos del cuerpo. Viajan a través del torrente sanguíneo hacia los tejidos y órganos. Surten su efecto lentamente y, con el tiempo, afectan muchos procesos distintos, incluyendo:
Crecimiento y desarrollo Metabolismo: cómo el cuerpo obtiene la energía de los alimentos que usted consume Función sexual Reproducción Estado de ánimo
2.-CLASIFICACIÓN: A.-POR SU FUNCIÓN.
Neurosecretoras
Tróficas
Glandulares
Tisulares
Sustancias mediadoras
B.-POR SU COMPOSICIÓN QUÍMICA: B.1.-Derivadas de aminoácidos o amínicas: Son las moléculas hormonales más simples. Algunas derivan del aminoácido tirosina como las secretadas por: • La glándula tiroides: son la tiroxina y la triyodotironina • La médula suprarrenal: son la adrenalina y la noradrenalina
• La glándula pineal: es la melatonina Otras aminas son la histamina que deriva del aminoácido histidina y es secretada por los mastocitos y las plaquetas y la serotonina
Hipotalámica: Dopamina Tiroideas: Tri-iodotironina (T3) y Tiroxina (T4) Médula suprarrenal: Epinefrina
B.2.-Péptidos: formadas por diferentes cadenas de aminoácidos,
por
menos de 100 aminoácidos unidos por enlaces peptidérgicos
Hormonas hipotalámicas:
Hormona liberadora de corticotrofina
(CRH), Hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH), Hormona
liberadora
de
gonadotropinas
(GnRH),
Hormona
liberadora de tirotropina (TRH), somatostatina. Hormonas hipofisarias: Corticotrofina (ACTH),
hormona antidiurética (ADH), oxitócina. Hormonas pancreáticas: Glucagón, insulina, somatostatina. Hormonas reguladoras del calcio: tirocalcitonina, paratohormona. Hormona del corazón: hormona atrial natriurética. Hormona de las células endoteliales: endotelinas.
ß-endorfinas,
B.3.-Esteroides Las hormonas esteroidales son lipofílicas y se producen en glándulas cuyo origen embriológico es mesodérmico, tales como la corteza adrenal, el ovario y el testículo. El núcleo fundamental de estas hormonas es el ciclopentanoperhidrofenantreno. Las hormonas esteroidales según el número de átomos de carbono pueden dividirse en pregnanos (21 carbonos), androstanos (19 carbonos) y estranos (18 carbonos). Los ejemplos típicos de estos grupos son la progesterona, la testosterona y el estradiol, respectivamente. B.3.1.-Hormonas de la corteza adrenal Aldosterona Cortisol y corticosterona Dehidroepiandrosterona Dehidroepiandrosterona sulfato Androstenediona B.3.2.-Hormonas ováricas Estrógenos (estrona, estradiol y estriol)
Progesterona B.3.3.-Hormonas testiculares Testosterona Dihidrotestosterona Estradiol. C.-POR SU EFECTO. De
acción
local:
se
llaman
locales
porque
actúan
en
determinados tejidos, determinados tejidos efectores ya que poseen los receptores para la hormona.
Ejemplo: Corticotropina, acetilcolina, tirosina y la adrenalina.
De acción general: son llamados de acción general porque afectan a casi todas las células del organismo.
Ejemplo: hormona de crecimiento, tirosina y la adrenalina
3.-MECANISMO DE ACCIÓN: a.-Hormonas poli peptídicas: de esta por lo tanto se debe unir a un receptor, el cual produce la activación de una enzima. Esta enzima(actúa como segundo mensajero se une al AMP cíclico, el cual desarrolla una cadena de reacciones enzimáticas que tiene como resultado el cumplimiento de la orden proveniente en la hormona, por parte de la célula.
Las hormonas proteicas no entran a la célula y el receptor que las recibe es específico. Este receptor se encuentra en la membrana plasmática y al unirse con la hormona forma un complejo llamado hormona -receptor. Este complejo activa una enzima (sin necesidad de unirse a ella). En el caso anterior podemos ver como la H(adrenalina) se une a un receptor especifico R activando la adelniciclasa. La adelniciclaza estimula AMP y produce una serie de redacciones enzimáticas en las que el resultado de una de ellas sirve de catalizador para l segunda y así sucesivamente. Estas reacciones metabólicas producen que se realice la glucogenesis a partir del glucógeno, lo que permite obtener glucosa la cual es posteriormente liberada. (este es un caso específico) * La enzima adenilciclasa siempre se liberara para estimular el AMP, no importa cuál sea la hormona proteica participante. b.-Hormonas esteroideas. Su principal sitio de acción en el núcleo de la célula efectora. En la sangre, las hormonas lipofílicas se encuentran unidas a proteínas transportadoras. Sin embargo, solamente las moléculas de hormona libres pueden atravesar la membrana celular. Esto puede ocurrir por simple permeación o por difusión facilitada. No se conoce, aún, cómo llegan las hormonas esteroides al núcleo, lugar donde la mayoría de ellas encuentra a sus receptores. Las células efectoras para las hormonas esteroides poseen un pequeño número de receptores hormonales (generalmente 103-104 moléculas por célula) que muestran una alta afinidad (Kd = 10-8 - 10-10 M), así como un alto nivel de especificidad por sus ligandos hormonales. La unión de la hormona lleva a un cambio conformacional en la proteína receptora que genera las siguientes respuestas: una proteína de shock térmico (hsp-90) se disocia del receptor, lo que permite una dimerización del mismo que, a su vez, aumenta su afinidad por la secuencia de ADN que lo reconoce. El evento clave que desencadena la respuesta de la célula a la hormona es la unión del dímero de receptores a la doble cadena del ADN. Este complejo se une a cortas secuencias de nucleótidos, conocidas como elementos respondedores a hormona (HRE). Estos son secuencias de ADN palindrómicas que actúan como elementos amplificadores en la regulación de la transcripción. Diferencias entre las secuencias de los diversos HREs proveen la especificidad en la interacción entre el complejo hormona-receptor y el HRE, es decir que solamente un HRE es
reconocido por un complejo hormona-receptor. Sin embargo, el mismo HRE puede controlar diferentes genes, dependiendo de la presencia de otros factores de transcripción. Esto explica por qué la misma hormona puede estimular respuestas diferentes en tejidos diferentes. La unión de un dímero de receptor hormonal a una secuencia amplificadora resulta en un aumento en la transcripción del gen correspondiente. La activación de la transcripción puede ocurrir como resultado de una alteración en la estructura del nucleosoma o a través de una interacción directa del dímero del receptor con el complejo transcripcional (ARN polimerasa y diversos factores proteicos). El efecto final de la hormona en la célula es la alteración de la cantidad de especies de ARNm específicas que codifican para proteínas claves que afectan las funciones celulares. C.-Hormonas aminas:
4. PROPIEDADES. 4.1.-COMPLEJO HORMONA – RECEPTOR La especificidad de las hormonas y su capacidad para identificar el blanco son posibles gracias a la presencia de receptores en las células efectoras. Clásicamente se ha denominado receptor a la entidad celular de naturaleza proteica (actualmente se conocen receptores de otra estructura química, por ejemplo: el gangliósido GM1 que actúa como receptor de la toxina colérica) que une específicamente determinada hormona o fármaco y que, como consecuencia de tal unión, inicia una serie de procesos a nivel celular que, en última instancia, determinan la respuesta fisiológica. Este concepto de receptor es aplicable a las macromoléculas que unen selectivamente hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento, citoquinas y otras moléculas. Estos receptores son macromoléculas o asociaciones macromoleculares a las cuales la hormona se fija selectivamente en virtud de una estrecha adaptación conformacional o complementariedad estructural. Al unirse la hormona correspondiente, induce en ellos un cambio conformacional iniciándose los eventos determinantes del efecto final. Los receptores hormonales se encuentran situados en la superficie de las células o en el interior de las mismas. Todos o casi todos los receptores hormonales son proteínas, además, cada receptor suele ser específico para una única hormona; ello determina qué hormona actuará sobre un tejido particular. La hormona (H) y receptor (R) forman un complejo (HR), en este complejo, el R presenta las siguientes características destacables:
a) Adaptación inducida. A semejanza de la unión sustrato-enzima, la fijación de la hormona al receptor implica una adaptación estructural recíproca de ambas moléculas. b) Saturabilidad. El número de receptores existentes en una célula es limitado; si se representa en un sistema de coordenadas la cantidad de hormona fijada a receptores en una porción determinada de tejido en función de la concentración de hormona, se obtiene una curva hiperbólica. c) Reversibilidad. La unión hormona-receptor es reversible. d) Afinidad. La capacidad de fijación del receptor a un ligando está dada por la afinidad, que es determinada por las propiedades moleculares del receptor. Los tejidos "diana o blanco" son aquellos que contienen los receptores específicos y resultan afectados por una hormona. El carácter y naturaleza de la respuesta dependen de la especialización funcional de la célula "blanco". A veces una misma hormona desencadena respuestas diferentes en células distintas. Por ejemplo, la adrenalina produce activación de la glucogenolisis en músculo esquelético y estimula la lipólisis en adipocitos. El
complejo
Hormona-Receptor
(HR)
debe
interactuar
con
otras
estructuras de la célula para generar la respuesta. Un aumento sostenido de hormona provoca la disminución de receptores para así mantener el equilibrio en la respuesta, este fenómeno de regulación se llama “down regulation” (desensibilización). El fenómeno opuesto es el “up regulation” que se produce cuando hay disminución de la hormona. La down regulation a veces se produce por un fenómeno de degradación de receptores por los lisosomas celulares luego de la introducción de los mismos en el interior de la célula (endocitosis).
5.-HORMONAS HIPOFISIARIAS
6.-BIOSINTESIS, REGULACION SECRETORA Y MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS HORMONAS HIPOFISIARIAS Biosíntesis Se sintetizan en células especializadas, que con frecuencia se organizan en estructuras llamadas glándulas endocrinas, que vierten su producto al torrente circulatorio. Hay muchas hormonas que se sintetizan en células especializadas, pero no están agrupadas en estructuras determinadas: la insulina (células beta de los Islotes L del páncreas) y el glucagón (células alfa de los islotes L del páncreas). El páncreas no es glándula endocrina sino exocrina por su papel en la digestión. Una vez sintetizada y transportada por el torrente sanguíneo, la hormona es detectada por células que presentan receptores específicos para esa hormona, son receptores de naturaleza proteica, situados en el exterior o interior de la membrana plasmática. Tras la interacción hormona receptor se pone en marcha un mecanismo de transmisión de información que va a manifestarse en la modificación de determinadas acciones fisiológicas o metabólicas. La intensidad de la acción de una hormona depende de varios factores: velocidad de síntesis velocidad de segregación velocidad de degradación en el interior de las células que la producen transporte
disponibilidad de receptores en las células tanto, cualitativamente, cuantitativamente como a nivel de sensibilidad vida media de la hormona, tiempo que permanece sin degradarse fuera de las células que la sintetizan
Regulación de la secreción de hormonas La regulación puede ser nerviosa (un estímulo nervioso llega a la glándula secretora), hormonal (una hormona llega a una glándula secretora) o por metabolitos (una hormona provoca un cambio en la concentración en sangre de un metabolito que causa efecto sobre una glándula secretora). Estos tres mecanismos actúan inhibiendo o estimulando la secreción hormonal.
Retroalimentación Negativa. Una acción dada genera un efecto que modula (directa o indirectamente) en forma negativa a esa acción (la disminuye). Al estar la acción inhibida en mayor o menor grado, el efecto disminuye lo que tiende a conservar el equilibrio original. Retroalimentación Positiva. El producto del tejido diana aumenta la producción, secreción y actividad de la hormona.
Variaciones Cíclicas. Cambios de estación. Etapas del desarrollo humano. Envejecimiento. Ciclo diurno. Ciclo del sueño. Ciclo estral. Mecanismo de acción de las hormonas hipofisiarias Adrenocorticotrofina (ACTH)
Síntesis: Péptido de 39 aa, deriva de la proteína precursora de 266 aa, la POMC (proopiomelanocortina), que también genera otros péptidos como la lipotropina-β, la endorfina-β, la metencefalina, la hormona estimulante de los melanocitos-α.(MSHα) y la proteína del lóbulo medio similar a la corticotropina (CLIP). Su control genético radica en un gen del cromosoma 2 con tres exones. La ACTH se usa en clínica especialmente como prueba de reserva adrenal.
Secreción: La secreción de ACTH es pulsátil y sigue un ritmo circadiano característico, con un máximo a las 6 hs. y un mínimo a medianoche, de importancia para el dosaje de la misma. La secreción de glucocorticoides suprarrenales, dirigida por la ACTH sigue un patrón diurno paralelo. La vida media biológica de la ACTH en la circulación es menor a 10 min. Mecanismo de acción. Mediante un receptor de membrana, llamado receptor 2 de melanocortina, es un GPCR, actuando el AMPc como segundo mensajero biológico. Prolactina (PRL)
Síntesis. Proteína de 198 aa, tiene débiles homologías con la GH y el lactógeno placentario humano, lo que refleja que estas hormonas derivan de un gen precursor común localizado en el cromosoma 6. Secreción. La secreción es pulsátil, con picos máximos durante el sueño, en la etapa de movimientos oculares rápidos. Los niveles séricos normales de PRL del adulto son algo mayores en las mujeres que en los varones, la máxima concentración ocurre entre las 4 y las 6 hs. La vida media circulante es de unos 50 min. Diversas situaciones como el embarazo, succión de los pezones durante la lactancia, tras la realización de ejercicio, ingestión de alimentos, relaciones sexuales, intervenciones quirúrgicas menores, la anestesia general, el infarto agudo de miocardio y otras formas de estrés agudo provocan elevaciones de los niveles séricos de PRL.
Mecanismo de acción. Utiliza receptores de la familia de citosina de tipo I, la unión del ligando produce dimerización de receptores, transduciéndose la señal por cascada de fosforilaciones, vía JAK-STAT (Janus kinasesignal transduction and activators of transcription). Hormona de crecimiento (GH)
Síntesis. Es en realidad una mezcla heterogénea de diversos polipéptidos, de los cuales el más abundante es el de 22 kDa, hay otra
variante de 20 kDa y las formas menos importantes se constituyen por dimerización o polimerización de las formas simples. Son sintetizados en el cromosoma 17, donde existen 5 genes distintos codificadores de la GH u otras similares. Secreción. Durante el período neonatal las cifras de GH se encuentran en rangos patológicos, no alcanzándose el ritmo circadiano de pulsatilidad, característico de su secreción hasta los 3 meses de edad. En la niñez, descienden sus niveles hasta la pubertad donde vuelven a aumentar y se mantiene elevado hasta los 30 años, donde la secreción comienza a descender paulatinamente hasta la senectud. En el adulto, la secreción de GH es de tipo pulsátil, los niveles máximos se alcanzan por la noche, al comienzo del sueño.
Transporte. Se conocen al menos 6 proteínas transportadoras, denominadas IGFBP (IGF binding proteins) -1 a 6. La de mayor interés es la IGFBP-3 que se une a la IGF-I y II constituyendo un complejo ternario de 150 kDa. El 75% de toda la IGF-I va unida a ella. Sus niveles representan la suma de las IGF- I y II. La deficiencia de GH y la malnutrición se acompañan de niveles bajos de IGFBP-3. Los IGFBP 1 y el 2 regulan la acción local de los IGF en los tejidos, pero no se unen en cantidad apreciable al IGF-I circulante. Mecanismo de acción. Se une a receptores específicos situados en diversos tejidos, pero fundamentalmente en el hígado. El receptor de GH es una proteína sintetizada por un gen situado en el cromosoma 5. Cuando la GH se une al receptor provoca su dimerización, esto facilita la activación de diversas proteínas como la llamada tirosina-quinasa del grupo JAK2, lo que condiciona la fosforilación tanto de la JAK2 como del propio receptor de GH. Este fenómeno provoca que se activen en cascada diversas moléculas que actúan como amplificadores de señal intracelular. Entre ellas tenemos las proteínas asociadas a los microtúbulos (MAP), los sustratos del receptor de insulina (SRI), el fosfatidilinositol 3’ fosfatoquinasa, el calcio libre intracelular, los factores de transcripción STAT y la proteínaquinasa C. Todas estas moléculas actúan sobre receptores nucleares, haciendo que se expresen diversos genes, que o bien condicionan respuestas de tipo agudo a la acción de GH, como las producidas por la expresión de diversos oncogenes que hacen proliferar clones celulares, o de tipo crónico, como las inducidas por la expresión
del gen del factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGFI). Todos estos fenómenos finalmente modifican la actividad enzimática celular y provocan su proliferación y crecimiento Gonadotrofinas: Folículoestimulante (FSH) y Luteinizante (LH)
Síntesis. Son hormonas glucoproteicas compuestas por 2 subunidades: α y β. La subunidad α es común a TSH, hCG, LH y FSH, y la β es variable y determina la actividad biológica específica. El gen de la subunidad α se halla en el cromosoma 21. El de la β-FSH en el cromosoma 11, y el de la β-LH en el cromosoma 19. Secreción. Tanto FSH como LH se segregan fundamentalmente bajo el estímulo pulsátil (cada 2 hs. aproximadamente) de la GnRH. La respuesta hipofisaria de la FSH y la LH a la GnRH varía considerablemente a lo largo de la vida. Aparecen inicialmente en el feto, aproximadamente a las 10 semanas de gestación. La GnRH desencadena un aumento brusco de gonadotrofinas en los 3 primeros meses después del parto. La respuesta y niveles de la FSH es mayor que la de la LH antes de la pubertad. Sin embargo, con la pubertad aumenta la sensibilidad para la LH y comienza la secreción pulsátil de LH, inicialmente durante el sueño. Más adelante y durante los años de vida fértil, estas pulsaciones aparecen a lo largo del día y la respuesta de LH es mayor que la de FSH. Tras la menopausia, se elevan los valores de las gonadotrofinas, aumentando más los de FSH que los de LH. Mecanismo de acción. Se une a receptores de membrana de tipo GPCR, en testículo y ovario, desencadenando la formación de AMPc.
Hormona estimulante de la tiroides (TSH) Síntesis. Hormona glucoproteíca de 31 Kda compuesta de subunidades α y β, la β es específica de esta hormona. El alcance y la naturaleza de la modificación de los hidratos de carbono están regulados por la estimulación de la TRH e influyen en la actividad biológica de la hormona.
Secreción. La TRH es el regulador positivo principal de la síntesis y secreción de TSH. La dopamina, glucocorticoides y somatostatina suprimen la TSH. Su liberación es de forma pulsátil y presenta un ritmo circadiano, alcanza su nivel máximo por la noche, sin embargo sus variaciones son moderadas en comparación con las demás hormonas hipofisarias debido a la amplitud baja de las pulsaciones y a la vida media relativamente larga de TSH Por lo que una determinación en cualquier momento es adecuada para valorar su nivel circulante. Mecanismo de acción. Se une a receptores de membrana acoplado a proteínas G (GPCR).El receptor de TSH estimula tanto a la adenilato ciclasa como a la fosfolipasa C. Antidiurética (ADH) o Vasopresina
Síntesis. Es un nonapéptido compuesto por un anillo disulfúrico de 6 miembros y una cola tripeptídica (asparagina, prolina y lisina), fundamentales para su actividad biológica. La ADH se origina de una preprohormona con 168 aa. Contiene una secuencia de péptido señal cuya función es asegurar la incorporación de la preprohormona a los ribosomas de las neuronas de los núcleos supraópticos y paraventricular del hipotálamo. La remoción del péptido señal da origen a una prohormona con 145 aa que es transportada en gránulos neurosecretorios a través del tallo hipofisario. Esa prohormona sufre la acción de endo y exopeptidasas, monooxigenasas y liasas, originando tres polipéptidos: la vasopresina, la neurofisina II y copeptina (un glucopéptido). Secreción. El estímulo fisiológico primario es la osmolaridad plasmática (variaciones del 1% son capaces de inducir cambios en la liberación de ADH), la cual es reconocida por células hipotalámicas especializadas que se denominan osmorreceptores, que son sensibles a cambios pequeños de las concentraciones plasmáticas de sodio y ciertos solutos. Otros estímulos importantes es el cambio del volumen circulatorio y la tensión arterial, que es detectado por barorreceptores localizados en el corazón y otras regiones del sistema vascular
(aurícula izquierda para la presión baja y; en la aorta y seno carotídeo para la presión alta). En general hay una potenciación de estímulos osmóticos y volumétricos, pero cuando hay reducción de volumen o hipotensión arterial grave se produce una secreción máxima de ADH, aun cuando se acompañe de una osmolaridad baja; de esta forma, se supedita el mantenimiento de la osmolaridad a la corrección de la depleción de volumen o la hipotensión arterial grave.
Mecanismo de acción. Mediada por receptores acoplados con proteína G. Se conocen 3 tipos de receptores: Los receptores V1 activan a la fosfolipasa C. Se localizan en el músculo liso de los vasos sanguíneos y del tubo digestivo, hígado e hipotálamo. Existen 2 subtipos de éstos, los V1a (hepático) y los V1b.
Los receptores V2 se localizan en los túbulos distales y túbulos colectores medulares del riñón. Activan a la adenilciclasa e inducen la emigración a la superficie luminal de las células de unas proteínas intracelulares, las acuoporinas (AQP), son pequeñas proteínas integrales de membrana no polares que funcionan como canales de agua. En general, la permeabilidad intrínseca al agua de las AQP no está sujeta a regulación, por lo que la permeabilidad de la membrana celular está determinada por el número de AQP presentes en la misma.
Los receptores V3 se localizan en la hipófisis, los cuales no están muy estudiados. Oxitocina
Síntesis. Es un nonapéptido, de estructura similar a ADH, que solo difiere en 2 aa. Es formada en el núcleo paraventricular. Secreción. Se libera ante diferentes estímulos: Neurológicos y/o psicológicos: es estimulado por la anticipación del amamantamiento e inhibida por el estrés en lo cual intervendría la activación del sistema nervioso simpático y la liberación de noradrenalina y adrenalina. Hormonales: estrógenos inducen su secreción y progesterona inhibe. Mecánicos: succión del pezón, distensión vaginal y uterina estimulan su secreción.
Mecanismo de acción. Se une a receptores acoplados a proteínas G, activa a la fosfolipasa C con estimulación de la vía de los inositoles, lo que conduce a un aumento de la concentración intracelular de calcio. La principal fuente de entrada de calcio es a través de los canales dependientes de voltaje tipo L. Los receptores de membrana se localizan tanto en el tejido uterino como en el mamario. Los receptores aumentan en número por la presencia de estrógenos y disminuyen por la de progesterona 7.-BIBLIOGRAFÍA: * Tratado de Fisiología Médica – Guyton y Hall. Novena edición – Interamericana McGraw Hill. * Fisiología Médica – William F. Ganong. *Fisiología- Constanzo
