TUGAS FARMAKOLOGI
QUINOLONE
DISUSUN OLEH : HOKY DEORA D EORA ALFIANSYAH 1202101010059
FAKULTAS KEDOKTERAN HEWAN UNIVERSITAS SYIAHKUALA BANDA ACEH 2014
A. SEARAH
Asam nalidiksat dianggap pendahulu semua anggota keluarga kuinolon, termasuk generasi kedua, ketiga dan keempat umumnya dikenal sebagai fluoroquinolones. Generasi pertama ini juga termasuk obat kuinolon lainnya, seperti asam pipemidic, asam Oxolinic, dan cinoxacin, yang diperkenalkan pada 19!"an. #ereka terbukti hanya perbaikan marjinal terhadap asam nalidiksat. Asam nalidiksat ditemukan oleh George $esher dan rekan kerja dalam distilat selama upaya pada sintesis klorokuin. %uinolon mengerahkan efek antibakteri mereka dengan mencegah &'A bakteri dari un(inding dan duplikasi. #ayoritas kuinolon dalam penggunaan klinis milik fluoroquinolones bagian, yang memiliki atom fluor melekat pada sistem cincin pusat, biasanya pada )"posisi atau *" posisi. +alaupun obat ini mempunyai daya antibakteri yang baik terhadap kuman gram negatif, tetapi eliminasinya melalui urin berlangsung terlalu cepat sehingga sulit dicapai kadar pengobatan dalam darah. arena itu penggunaan obat uinolon lama ini terbatas sebagai antiseptik saluran kemih saja. -ada a(al tahun 19!, diperkenalkan golongan uinolon baru dengan atom /luor pada cincin uinolon 0 karena itu dinamakan juga /luorokuinolon. -erubahan struktur ini secara dramatis meningkatkan daya bakterinya, memperlebar spektrum antibakteri, memperbaiki penyerapannya di saluran cerna, serta memperpanjang masa kerja obat. &aya antibakteri /lurokuinolon jauh lebih kuat dibandingkan dengan kelompok kuinolon, selain itu kelompok obat ini juga diserap dengan baik pada pemberian oral, dan beberapa deri2atnya tersedia juga dalam bentuk perenteral sehingga dapat digunakan untuk penanggulangan infeksi berat, khususnya yang disebabkan oleh kuman Gram"'egatif. &aya antibakterinya terhadap kuman Gram"-ositif relatif $emah. 3ang termasuk golongan ini adalah 4iprofloksasin, Ofloksasin, $e2ofloksasin, -efloksasin, 'orfloksasin, 5noksasin, $e2ofloksasin, dan /lerofloksasin.
B. K!"!#$%&' M!()*
/luoroquinolones adalah antibiotik spektrum luas 0efektif baik untuk bakteri gram negatif dan gram"positif yang memainkan peran penting dalam pengobatan infeksi serius
bakteri, terutama infeksi didapat di rumah sakit dan lain"lain di mana resistensi terhadap kelas antibakteri tua dicurigai. arena penggunaan antibiotik spektrum luas mendorong penyebaran strain resisten dan pengembangan infeksi *lostridium difficile, pedoman pengobatan dari 6nfectious &isease 4ociety of America, American 7horacic 4ociety, dan organisasi profesional lainnya merekomendasikan meminimalkan penggunaan fluoroquinolones dan antibiotik spektrum luas lainnya pada infeksi kurang parah dan pada mereka di mana faktor risiko untuk resistensi multidrug tidak hadir. /luoroquinolones yang menonjol dalam 7he American 7horacic 4ociety pedoman untuk pengobatan didapat di rumah sakit pneumonia. 7he 4ociety merekomendasikan fluoroquinolones tidak boleh digunakan sebagai agen lini pertama untuk komunitas" pneumonia, bukan merekomendasikan makrolida atau doksisiklin sebagai agen lini pertama. 7he 4treptococcus pneumoniae elompok erja Obat"8esistant merekomendasikan fluoroquinolones digunakan untuk pengobatan ra(at jalan dari komunitas"pneumonia setelah kelas antibiotik lainnya telah mencoba dan gagal, atau pada mereka dengan menunjukkan resistan terhadap obat 4treptococcus pneumoniae. /luoroquinolones sering digunakan untuk infeksi genitourinari, dan secara luas digunakan dalam pengobatan infeksi didapat di rumah sakit terkait dengan kateter urin. -ada infeksi diperoleh masyarakat, mereka direkomendasikan hanya ketika faktor risiko resistensi multidrug hadir atau setelah regimen antibiotik lainnya telah gagal. 'amun, untuk kasus" kasus akut serius pielonefritis atau bacterial prostatitis di mana pasien mungkin perlu dira(at di rumah sakit, fluoroquinolones direkomendasikan sebagai terapi lini pertama. arena
sel
sabit
penyakit pasien berada
pada
peningkatan
risiko
untuk
mengembangkan osteomyelitis dari genus 4almonella, fluoroquinolones adalah obat pilihan karena kemampuan mereka untuk memasuki jaringan tulang tanpa pengkhelat, seperti tetrasiklin yang dikenal dapat dilakukan. C. E+!, S&-")'
4ecara umum, fluoroquinolones ditoleransi dengan baik, dengan sebagian besar efek samping yang ringan sampai sedang. -ada kesempatan, efek samping yang serius terjadi. :mum efek samping termasuk efek gastrointestinal seperti mual, muntah, dan diare, serta sakit kepala dan insomnia. 7ingkat keseluruhan efek samping pada pasien yang diobati dengan fluoroquinolones kira"kira sama dengan yang terlihat pada pasien yang diobati
dengan antibiotik kelas lain. 4ebuah studi :4 *enters for &isease *ontrol menemukan pasien yang diobati dengan fluoroquinolones mengalami efek samping cukup parah untuk menyebabkan kunjungan ga(at darurat lebih sering dibandingkan mereka yang diobati dengan sefalosporin atau makrolida, tapi sering kurang dari mereka yang diobati dengan penisilin, klindamisin, sulfonamid, atau 2ankomisin. 4ur2eilans pasca"pemasaran telah mengungkapkan berbagai efek samping yang relatif jarang namun serius yang berkaitan dengan seluruh anggota kelas antibakteri fluorokuinolon. &i antaranya, masalah tendon dan eksaserbasi gejala dari gangguan neurologis myasthenia gra2is merupakan subyek peringatan kotak hitam di Amerika 4erikat. ;entuk yang paling parah dari tendonopathy terkait dengan administrasi fluorokuinolon adalah tendon pecah, yang dalam sebagian besar kasus melibatkan tendon Achilles. Orang"orang muda biasanya mengalami pemulihan yang baik, tapi cacat permanen adalah mungkin, dan lebih mungkin pada pasien yang lebih tua. /rekuensi keseluruhan fluorokuinolon terkait Achilles tendon pecah pada pasien yang diobati dengan ciprofloxacin atau le2ofloksasin yang telah diperkirakan 1 per 1!!.!!! pera(atan . 8isiko secara substansial meningkat pada orang tua dan pada mereka dengan paparan baru untuk terapi kortikosteroid topikal atau sistemik. -enggunaan simultan kortikosteroid hadir di hampir sepertiga dari kuinolon terkait tendon pecah. erusakan 7endon dapat bermanifestasi selama, serta sampai satu tahun setelah terapi fluorokuinolon telah selesai. /luoroquinolones 0/%s memperpanjang inter2al %7 jantung dengan menghalangi saluran kalium tegangan"gated. -erpanjangan inter2al %7 dapat menyebabkan torsades de pointes, aritmia yang mengancam ji(a, tetapi dalam prakteknya ini muncul relatif jarang sebagian karena paling fluoroquinolones banyak diresepkan 0ciprofloxacin dan le2ofloxacin hanya sedikit memperpanjang inter2al %7. *lostridium difficile terkait diare dapat terjadi sehubungan dengan penggunaan setiap obat antibakteri, terutama mereka yang memiliki spektrum yang luas dari akti2itas seperti klindamisin, sefalosporin, dan fluoroquinolones. -engobatan /luoroquinoline dikaitkan dengan risiko yang simlar untuk atau kurang dari itu terkait dengan sefalosporin spektrum luas. Administrasi /luoroquinoline mungkin terkait dengan akuisisi dan hasil dari *lostridium ketegangan terutama yang jahat.
6nformasi resep A4 berisi peringatan mengenai kasus jarang neuropati perifer, yang dapat permanen efek sistem saraf lainnya termasuk insomnia, gelisah, dan jarang, kejang, kejang, dan psikosis efek samping langka dan serius lainnya miliki. telah diamati dengan berbagai tingkat bukti untuk sebab"akibat. -eristi(a yang mungkin terjadi pada o2erdosis akut ja rang terjadi, dan termasuk gagal ginjal dan kejang. elompok 8entan pasien, seperti anak"anak dan orang tua, berada pada risiko yang lebih besar dari efek samping selama penggunaan terapi. D. K/'#&)'(),&*)
uinolon merupakan kontraindikasi jika pasien memiliki epilepsi, perpanjangan %7, lesi 44- yang sudah ada, atau peradangan 44-, atau pasien telah menderita stroke. Ada kekha(atiran keamanan penggunaan fluorokuinolon selama kehamilan dan, s ebagai hasilnya, kontraindikasi kecuali bila tidak ada antibiotik alternatif yang aman lainnya ada . 'amun, satu meta"analisis melihat hasil kehamilan yang melibatkan kuinolon menggunakan pada trimester pertama tidak menemukan peningkatan risiko malformasi. #ereka juga kontraindikasi pada anak"anak karena risiko kerusakan pada sistem muskuloskeletal. -enggunaan mereka pada anak"anak tidak kontraindikasi absolut, namun. :ntuk infeksi berat tertentu di mana antibiotik lain yang bukan pilihan, penggunaannya dapat dibenarkan. %uinolon juga tidak boleh diberikan kepada orang"orang dengan hipersensiti2itas terhadap obat tersebut. E. F&#-&,/$/)
7he pharmacophore dasar, atau struktur aktif, dari kelas fluorokuinolon didasarkan pada sistem cincin quinoline. -enambahan atom fluorin di *) membedakan fluoroquinolones generasi berturut"turut dari kuinolon generasi pertama. -enambahan atom *) fluor sejak itu telah terbukti tidak diperlukan untuk akti2itas antibakteri kelas ini 0sekitar tahun 199.
F. M!,&')*-! K!#&
/luoroquinolones generasi pertama dan kedua selektif menghambat domain ligase topoisomerase 66, meninggalkan dua domain nuklease utuh. #odifikasi ini, ditambah dengan tindakan konstan topoisomerase 66 dalam sel bakteri, menyebabkan fragmentasi &'A melalui akti2itas nucleasic dari domain en
G. M!,&')*-! T/,*)*)&*
#ekanisme toksisitas fluoroquinolones telah dikaitkan dengan interaksi mereka dengan kompleks reseptor yang berbeda, seperti blokade kompleks reseptor GA;A dalam sistem saraf pusat, menyebabkan efek jenis excitotoxic dan stres oksidatif.
H. I'!#&,*)
7eofilin,
obat
anti"inflamasi
dan
kortikosteroid
meningkatkan
toksisitas
fluoroquinolones.-roduk yang mengandung kation multi2alen, seperti aluminium"magnesium atau yang mengandung antasida dan produk yang mengandung kalsium,
cimetidine,
(arfarin,
pira
obat
anti2irus,
fenitoin,
siklosporin,
rifampisin,
;anyak fluoroquinolones, terutama ciprofloxacin, menghambat sitokrom ->?! isoform *3-1A@. -enghambatan ini menyebabkan peningkatan tingkat obat yang dimetabolisme oleh en
I. !'3&$&%'&&' A'))/), (&' R!*)*!'*) B&,!#)
8esistensi terhadap kuinolon dapat berkembang dengan cepat, bahkan selama pengobatan.
;anyak
patogen,
termasuk
4taphylococcus
aureus,
enterococci,
dan
4treptococcus pyogenes sekarang menunjukkan ketahanan di seluruh dunia. -enggunaan he(an #eluasnya kuinolon, khususnya di 5ropa, telah terlibat. #eskipun dianggap sebagai obat yang sangat penting dan yang diperlukan untuk mengobati infeksi bakteri yang parah dan mengancam ji(a, penyalahgunaan antibiotik terkait tetap terkendali, yang telah memberikan kontribusi terhadap masalah resistensi bakteri. -enggunaan berlebihan antibiotik seperti yang terjadi dengan anak"anak yang menderita otitis media 0infeksi telinga telah melahirkan generasi super"bakteri yang resisten terhadap antibiotik sepenuhnya. 4ebagai contoh, penggunaan fluoroquinolones telah meningkat tiga kali lipat dalam lingkungan ruang ga(at darurat di Amerika 4erikat antara tahun 199? dan @!!@. /luoroquinolones telah menjadi kelas antibiotik yang paling sering diresepkan untuk orang de(asa pada tahun @!!@. ampir setengah 0>@ B dari resep ini adalah untuk kondisi tidak disetujui oleh /&A, seperti bronkitis akut, otitis media, dan infeksi saluran pernapasan akut bagian atas, menurut sebuah penelitian yang didukung sebagian oleh ;adan -enelitian dan ualitas esehatan. 4elain itu, mereka umumnya diresepkan untuk kondisi medis, seperti penyakit pernapasan akut, yang biasanya disebabkan oleh infeksi 2irus. 7iga mekanisme resistensi diketahui. ;eberapa jenis pompa penghabisan dapat bertindak untuk mengurangi konsentrasi kuinolon intraseluler. -ada bakteri Gram"negatif, gen resistensi plasmid"mediated memproduksi protein yang dapat mengikat girase &'A, melindunginya dari aksi kuinolon. Akhirnya, mutasi di lokasi kunci dalam girase &'A atau
topoisomerase 6= dapat menurunkan afinitas mengikat mereka untuk kuinolon, penurunan efekti2itas obat.
. K!$/-"/, A(6/,&*) (&' !#&%#&':
;eberapa kelompok ad2okasi telah mengajukan petisi kepada /&A untuk meningkatkan keunggulan peringatan efek samping pada label antibakteri fluroquinolone, dan untuk menarik orang lain dari pasar.
K. S&%* H%,%-
4ejumlah besar kasus yang tertunda di -engadilan &istrik Amerika 4erikat, &istrik #innesota, yang melibatkan $e2aquin obat. -ada tanggal 1C Duni @!!, sebuah -anel 3udisial -ada multidistrict $itigasi 0#&$ mengabulkan mosi -enggugat untuk memusatkan tuntutan hukum indi2idu dan class action yang melibatkan $e2aquin di abupaten #innesota atas keberatan 7ergugat, Dohnson dan Dohnson E Ortho #c'eil. -ada tanggal ) Duli @!!9, #ahkamah Agung 'e( Dersey juga telah ditunjuk litigasi lebih $e2aquin sebagai gugatan massal dan telah ditugaskan ke sebuah Atlantic *ounty, 'D, hakim. Gugatan biaya obat telah menyebabkan Achilles tendon pecah dan kerusakan permanen lainnya. &ari total sekitar C>!! kasus, >? baru"baru ini diselesaikan di luar pengadilan setelah Dohnson dan Dohnson menang dalam tiga dari empat kasus untuk pergi ke pengadilan. ;eberapa gugatan class action telah diajukan dalam hal reaksi yang merugikan diduga diderita oleh mereka yang terkena ciprofloxacin selama menakut"nakuti anthrax tahun @!!1.
L. !#)'&&' K!-&*
&i A4, memasukkan paket untuk antibiotik fluorokuinolon termasuk kotak peringatan peningkatan risiko mengembangkan tendonitis dan tendon pecah pada pasien dari segala usia mengambil fluoroquinolones untuk penggunaan sistemik. 8isiko ini semakin meningkat pada indi2idu lebih dari )! tahun, mengonsumsi obat"obatan kortikosteroid, dan telah menerima
ginjal,
jantung,
atau
transplantasi
paru"paru.
otak
peringatan
lain
mengatakan
fluoroquinolones, karena akti2itas memblokir neuromuskuler mereka, dapat memperburuk kelemahan otot pada orang dengan myasthenia gra2is. 5fek samping yang serius, termasuk kematian dan kebutuhan untuk dukungan 2entilasi, telah dilaporkan pada kelompok pasien ini. #enghindari fluoroquinolones pada pasien dengan ri(ayat diketahui dari myasthenia gra2is disarankan. 4ebuah gugatan class action diajukan atas nama indi2idu yang menuduh bahaya dengan menggunakan fluoroquinolones, serta tindakan oleh kelompok ad2okasi konsumen, -ublic *iti
M. G!'!#&*)
-ara peneliti membagi kuinolon ke generasi berdasarkan spektrum antibakteri mereka. -ara agen generasi sebelumnya, secara umum, lebih sempit spektrum dari yang kemudian, tetapi tidak ada standar yang digunakan untuk menentukan obat yang milik generasi . 4atu" satunya standar uni2ersal yang digunakan adalah pengelompokan obat nonfluorinated ditemukan dalam kelas ini 0kuinolon dalam Fgenerasi pertamaF judul. &engan demikian, 2ariasi yang luas ada dalam literatur tergantung pada metode yang digunakan oleh penulis.
;eberapa peneliti kelompok obat ini dengan tanggal paten ;eberapa dengan satu dekade tertentu 0misalnya, )!"an, !"an, !"an, dll $ain dengan berbagai perubahan struktural Generasi pertama jarang digunakan saat ini. Asam nalidiksat ditambahkan ke O5A
-rop )? daftar sebagai karsinogen pada 1? #ei 199. 4ejumlah kedua ketiga, dan keempat generasi obat telah dihapus dari praktek klinis karena masalah toksisitas berat atau dihentikan oleh produsen mereka. Obat yang paling sering diresepkan saat ini terdiri dari A2elox 0moksifloksasin, *ipro 0ciprofloxacin, $e2aquin 0le2ofloksasin, dan, sampai batas tertentu, generik yang setara.
1. G!'!#&*) !#&-& cinoxacin 0*inobac 0dihentikan oleh pabrik asam nalidiksat 0'egGram, +intomylon Asam Oxolinic 0:roxin Asam piromidic 0-anacid Asam pipemidic 0&olcol rosoxacin 05radacil 2. G!'!#&*) K!(%&
elas"generasi kedua kadang"kadang dibagi ke dalam elas 1 dan elas @. ciprofloxacin 0Alcipro, *iprobay, *ipro, *iproxin, ultracipro enoxacin 05nroxil, -enetrex fleroxacin 0#egalone, 8oquinol lomefloxacin 0#axaquin nadifloxacin 0Acuatim, 'adoxin, 'adixa norfloksasin 0$exinor, 'oroxin, %uinabic, Danacin ofloksasin 0/loxin, Oxaldin, 7ari2id pefloxacin 0-eflacine rufloxacin 0:roflox 7. G!'!#&*) K!)&
;erbeda dengan yang pertama dan kedua generasi, generasi ketiga aktif terhadap streptokokus. balofloxacin 0;aloxin grepafloxacin 08axar 0dihapus dari penggunaan klinis le2ofloxacin 0*ra2it, $e2aquin, 7a2anic pa
/luoroquinolones generasi keempat bertindak di girase &'A dan topoisomerase 6=. Aksi ganda ini memperlambat perkembangan resistensi.
clinafloxacin gatifloxacin 0igat, 7equin 0ymar"opth. 07equin dihapus dari penggunaan klinis gemifloxacin 0/acti2e moksifloksasin 0Acflox +ood(ard, A2elox, =igamox sitafloxacin 0Grace2it tro2afloxacin 07ro2an 0dihapus dari penggunaan klinis prulifloxacin 0%uisnon
&alam pengembangan HsuntingI delafloxacin " sebuah fluoroquinoline anionik dalam uji klinis D'D"%@ " menyelesaikan 7ahap 66 untuk #84A nemonoxacin
N. !'%'&&' !8&'
uinolon telah banyak digunakan dalam pertanian, dan beberapa agen memiliki he(an, tapi bukan manusia, aplikasi.
danofloxacin 0Ad2ocin, Ad2ocid 0untuk penggunaan he(an difloxacin 0&icural, =etequinon 0untuk penggunaan he(an enrofloxacin 0;aytril 0untuk penggunaan he(an ibafloxacin 06baflin 0untuk penggunaan he(an marbofloxacin 0#arbocyl, enequin 0untuk penggunaan he(an orbifloxacin 0Orbax, =ictas 0untuk penggunaan he(an sarafloxacin 0/loxasol, 4araflox, 4arafin 0untuk penggunaan he(an
'amun, penggunaan pertanian dari fluoroquinolones di A4 telah dibatasi sejak tahun 199, karena kekha(atiran atas perkembangan resistensi antibiotik.
DAFTAR USTAKA
Andersson, #6, #acGo(an, A-. Development of the quinolones. D. Antimicrob. *hemother. 0@!!C ?1, 4uppl. 41, 1J11 doiK1!.1!9CEjacEdkg@1@ Andriole, =7 7he %uinolones. Academic -ress, 199. Farmakologi dan Terapi, edisi ?, &epartemen /armakologi 7erapeutik, /akultas edokteran, :ni2ersitas 6ndonesia, @!!.
ooper, &*. 0#arJApr @!!1. Emerging mechanisms of fluoroquinolone resistance. 5merg 6nfect &is 0@K CCJ>1. doiK1!.C@!1Eeid!!@.!1!@C9. -#* @)C1C?. -#6& 11@9>C). 62ano2 &=, ;udano2 4= 0@!!). Ciprofloxacin and antibacterial therapy of respiratory tract infections. Antibiot. himioter. 0in 8ussian ?1 0?K @9JC. -#6& 1C1!. 8osano2a #7, $ede 8, *apurro , -etrungaro =, *opertari - 0&ecember @!1!. Assessing fluoroquinolones as risk factor for musculoskeletal disorders in children: a systematic revie and meta!analysis. Arch Argent -ediatr 0in 4panishL *astilian 1! 0)K ?@>J C1. doiK1!.1?9!E4!C@?"!!?@!1!!!!)!!!!. -#6& @11C@@>9. 4anofi"a2entis :.4. $$* 04eptember @!!. "eg#ram Caplets $nalidixic acid% &'() 0-&/. :4AK /&A. +entland #-K 6n memoriamK George 3. $esher, -h.&., in ooper &*, +olfson D4 0edsK *uinolone antimicrobial agents, ed @., +ashington &*, American 4ociety for #icrobiology K M666 " M6=, 199C.
