Opijati Lekovi koji se zloupotrebljavaju Doc. dr Zorica Bulat Sredstva koja izazivaju zavisnost s analitikom, 2011.
Opijum Osušeni mlečni sok iz čaura maka (Papaver somniferum) Zloupotreba je počela u dalekoj prošlosti i traje do danas Nakon izolovanja morfijuma, u XIX veku, elita je prešla na i.v. upotrebu čistog morfijuma Sadrži preko 20 alkaloida (morfin, kodein, papaverin…) Inhalacioni unos, pušenje (ne zahteva visoku temperaturu) Opijumske lule Proizvodnja za farmaceutsku industriju i ilegalna proizvodnja
Dobijanje (sakupljanje) opijuma
Morfin • Morfin – veoma efikasan i snažan analgetik • U prošlosti – rasprostranjena zloupotreba (medicinski radnici!)
• Brza i jaka zavisnost • Cilj – sintetisati analgetik koji ima isto dejstvo, a ne izaziva depresiju disanja, ni zavisnost
• aktivni metabolit heroina (diacetilmorfina) i kodeina (6-metil morfina)
• Metabolizam: N-demetilacija, O-metilacija, Noksidacija • Ekskrecija – urin 90% (10% - slobodan, 65-70% konjugovan): • morfin-3-glukuronid i morfin-6-glukuronid (aktivan)
Heroin • Krajem XIX veka – sintetisan i pušten u promet (kompanija Bayer) za supresiju kašlja • Brzo je povučen iz upotrebe zbog prepoznate opasnosti koju njegova upotreba nosi • Heroinomani: česti smrtni ishodi (predoziranje, embolija, falsifikati...); česte infekcije (HIV, hepatitis); teška apstinencijalna kriza; kompletno propadanje ličnosti
Heroin • Diacetil morfin, diamorfin • Žućkasti prah • Primena: i.v., ušmrkavanje, pušenje (preko folije) • Na tržištu: heroin 40-60% + šećer, paracetamol, kofein • Narkotici u Srbiji: 2006. godina, instrument istraživanja - upitnik za samopopunjavanje, uzorak 10 690 ljudi (15-59 godina): • Upotreba droga putem injekcija - 0,2 %
•Dejstvo (toksični efekti) počinje veoma brzo (zašto?), traje 6-8h •Kratki period euforije “fleš” (par minuta do pola sata), sledi znatno duži period apatije (“stoned”) više časova, omamljeni i osećaju se ”osloboñeno od svih briga” •Osećaj topline, sužene zenice, suvoća usta, svrab po koži, crvenilo lica, otežan i nerazumljiv govor (različit od pijanstva), težina u nogama, opšta psihomotorna usporenost, pospanost “kljucanje”, mučnina i snažan nagon za povraćanjem u početku
Trovanje opijatima • Opijati su depresori • Depresija CNS-a (koma), depresija disanja (edem pluća) do prekida disanja, bradikardija i hipotenzija, mioza (izrazito sužene zenice), hipotermija
Metabolizam
N
H O
AcO
OAc
heroin
N
deacetilovanje H HO N
HO
morfin
OAc
6-monoacetilmorfin
H O
O
OH
konjugacija sa glukuronskom kiselinom–eliminacija urinom
Apstinencijalni sindrom • Svi opijati dovode do vrlo brzog razvoja izrazite zavisnosti (psihičke i fizičke) • 6-8h posle poslednje doze heroina • Psihički znaci: napetost, anksioznost, razdražljivost, poremećaj sna • Fizički znaci: naježena koža, jako raširene zenice, suzenje, zevanje, znojenje, drhtavica, jeza, mučnina, povraćanje, prolivi, mišićni i bolovi u zglobovima, groznica
Apstinencijalni sindrom • Danas se smatra najvećom zabludom u vezi heroina da je apstinencijalni sindrom vitalno ugrožavajući • Danas se smatra da je jedina preporuka za upotrebu heroina – NIKAD GA NE PROBATI!!!
Opijatni analgetici • Metadon, pentazocin, propoksifen, meperidin, tramadol... • I ne samo analgetici: antitusici, antidijareici… • Kombinovani preparati • Isti problem kao i svi opijati: zavisnost, zloupotreba, brojna akutna trovanja, smrtni ishodi
Metadon • Sintetski opijat (sintetisan za vreme Drugog svetskog rata) • Analgetsko dejstvo i potencijal sličan morfinu • Glavna upotreba – za odvikavanje heroinskih zavisnika • Upotreba od skoro – tretman jakih bolova – problem porasta zloupotrebe i smrtnih ishoda usled zloupotrebe metadona • Problem “navučenost na iglu”
Propoksifen • Sintetski opioidni analgetik, sličnog potencijala kao kodein • Tretman umerenog do jakog bola • Sastojak brojnih kombinovanih preparata (sa paracetamolom) • Akutna trovanja – česti letalni ishodi • Pojedine zemlje – režim izdavanja bez recepta
Tramadol - Trodon® • Sintetski analog kodeina • Centralni analgetik, mnogo slabiji od morfina, a smanjen razvoj zavisnosti • Noradrenalinski i serotoninski efekat • Deluje na mi opiodne receptore
Toksični efekti • Prvenstveno potiču od inhibicije preuzimanja serotonina i noradrenalina, a znatno manje od efekta na opioidnim receptorima • Znatno slabiji nego kod drugih opijata, respiratorna depresija, disforia i konstipacija
Terapija trovanja opijatima – lavaža, aktivni ugalj
– NALOKSON – fiziološki antidot, antagonist na opijatnim receptorima (ne kod tramadola)
Analitika narkotičnih analgetika Materijal: krv, urin, organi, kosa, koža, nepoznata supstanca • Kvalitativna analiza • bojene reakcije • test trake • TLC • Kvantitativna analiza • GC (MS, FID) • HPLC (UV)
Heroin – tipični predmeti sa mesta dogañaja
Lekovi koji se zloupotrebljavaju Najčešće prepisivani lekovi koji se zloupotrebljavaju: • • • •
Opijati (opijatni analgetici) Depresori CNS-a (barbiturati, benzodiazepini, antidepresivi) Stimulansi Anabolici
• Veliki značaj ovih lekova u medicinskoj praksi vs. zloupotreba
Zavisnost • Karakteristika depresora – jedini koji vode pravoj fiziološkoj zavisnosti (koju karakterišu tolerancija i apstinencijalni sindrom) • Tolerancija – potreba za uzimanjem značajno veće količine supstance da bi se postigao željeni efekat (ili intoksikacija) • Tolerancija iz suprotne perspektive – značajno smanjenje efekta kontinuiranom upotrebom iste količine supstance • • •
Da li stimulansi izazivaju fizičku zavisnost? Da li se javlja psihička zavisnost ili je to kompulzija? Da li imaju pravi apstinencijalni sindrom jer nema fizičkih simptoma (npr. tremor, nauzeja, dijareja), ali zapaženi su depresija, anksioznost, umor, paranoja, znaci agresije...?
Sinergistički efekat depresora CNS • Jedna od najznačajnijih karakteristika depresora – sinergistički efekat • Bilo koja kombinacija depresora pojačava (nekad i eksponencijalno) ukupnu toksičnost • Veoma važno kod zloupotrebe • Značajno povećava broj akutnih trovanja i letalnih ishoda • Pri toksikološkoj analizi – obratiti pažnju; sa jednom dokazanom supstancom se ne završava analiza!!!
Barbiturati • Uvedeni u terapiju početkom XX veka • Zloupotreba: 60-tih godina XX veka • Courage pills; Downers; F-40s; Gorilla pills; Mexican yellows; Goof balls (sa amfetaminima); Pink ladies; lutkice • Roman „Dolina lutkica“ (Vally of the dalls, Jacqueline Susann, 1966), film, serija, pesme… • Merilin Monro • Srbija - fenobarbiton (“dupli recept”)
Podela barbiturata • ultrakratko delujući – do 1h (tiobarbiturati-Tiopental®) • kratko delujući – do 6h (pentobarbiton-Nembutal®, sekobarbiton-Sekonal®) • srednje delujući – do 10h (amobarbiton, butabarbiton) • dugo delujući – do 24h (barbiton i fenobarbiton)
Toksikološke karakteristike barbiturata • Dugo delujući-manje toksični: manje lipofilni, sporije se distribuiraju, manje se vezuju za proteine i brže se ekskretuju preko bubrega • Kratkodelujući-toksičniji: više lipofilni, više se vezuju za proteine, efekat se ispoljava brzo i kratko traje
Mehanizam delovanja • vezuju se za specifična mesta na jonskim kanalima GABA A receptora – drže ih otvorenim, čime omogućavaju ulazak Cl- i posledičnu hiperpolarizaciju membrane postsinaptičkih neurona
Zavisnost i zloupotreba barbiturata • Barbiturati stvaraju zavisnost • Postoji stalna tendencija ka njihovoj zloupotrebi • Zašto se zloupotrebljavaju? – Da bi se postigao onaj početni, lep osećaj, kao nakon uzimanja alkohola, koji se smatra da je isti kod ove dve supstance (SAD, 2001, 8,7% starijih srednjoškolaca je izjavilo da su probali barbiturate „to get high“) – Često „tretman“ tj. „terapija“ neprijatnih simptoma do kojih dovodi intoksikacija stimalansima, takoñe pri zloupotrebi. Za ovu svrhu koriste se kratko-delujući pentobarbital i sekobarbital.
Zloupotreba barbiturata • Zloupotreba barbiturata je veoma opasna – VISOK RIZIK OD AKCIDENTALNOG PREDOZIRANJA I SMRTNOG ISHODA!!! • Fenobarbiton (najmanje toksičan od barbiturata) ima 6X manju LD50 od morfijuma • Mehanizmi toksičnosti: – progresivna depresija CNS (posledica depresije polisinaptičkih sinapsi) - uzrok brze smrti – efekat na pluća i efekat na kardiovaskularni sistem – uzroci odloženog letalnog ishoda
Tretman trovane osobe • Ne postoji specifičan antidot • Alkalinizacija urina sa natrijum bikarbonatom je veoma efikasan tretman jer se urinarna eliminacija povećava i do 10 puta • Hemodijaliza – samo kod najtežih slučajeva
Analitika Kvalitativna analiza: •Komercijalne test trake (urin) •Kolor testovi – –
Parijeva reakcija- plavo ljubičasta boja Hg(NO3)2 test - siva boja
•TLC
•Kvantitativna analiza: – GC-MS – HPLC-UV – LC-MS
Benzodiazepini • 1960. u Velikoj Britaniji registrovan prvi benzodiazepin-hlordiazepoksid (Librium®), a 1963. diazepam (Valijum®); 1998. su uvedeni „Z lekovi“ (zolpidem, zalepion) • Najčešće prepisivani lekovi koji deluju na CNS • Veoma rasprostranjena upotreba u medicinske svrhe (anksiolitici, hipnotici, antikonvulzivi…) • Ispitivanje u Srbiji: prevalenca korišćenja droga je veća kod muškaraca, osim kada se radi o sedativima koje su češće koristile žene između 15 i 34 godina starosti (11,9 % žena i 5,6 % muškaraca)
• Mehanizam dejstva: povećavaju inhibitornu aktivnost CNS vezivanjem za GABA-A receptore
• Mehanizam toksičnosti: •opšta depresija CNS-a - razvoj kome •respiratorni arest - znatno češći sa kratkodelujućim: triazolam (Halcion™), alprazolam (Xanax™), midazolam (Flormidal™), zolpidem (Ambien™)… •izrazita kardiovaskularna depresija i depresija disanja, kombinovana sa dubljom komom ukazuje na kombinovano trovanje (drugi depresori CNS)
Zavisnost i zloupotreba • Zavisnost kod pacijenata na normalnom (medicinski indikovanom) režimu korišćenja • Zloupotreba i zavisnost kod pacijenata • Zloupotreba i zavisnost kod korisnika u cilju uživanja – najčešće kombinovano sa drugim sredstvima koja takoñe izazivaju zavisnost • Tolerancija (npr. hipnotički efekat) i neprijatni simptomi nakon prekida terapije (pojava anksioznosti?) izrazitiji kod kratko delujućih • Ispitivanja ukazuju: sklonost ka upotrebi sredstava koja izazivaju zavisnost
Zloupotreba benzodiazepina •
Retko glavno ili jedino sredstvo zloupotrebe
•
80% zloupotrebe benzodiazepina spada u polimedikamentozna (multisupstancijalna) trovanja – najčešće sa opijatima
•
Rezultati studije: 15% heroinskih zavisnika koriste benzodiazepine svakog dana, 73% barem jednom tokom nedelje.
•
Zloupotreba benzodiazepina u visokim dozama – izuzetno česta kod osoba na metadonu (i do 90%)
•
Do 40% alkoholičara koristi i benzodiazepine
•
Danas alkoholičari koriste više supstanci – 80% alkoholičara mlañih od 30 god. je zavisno barem od još jedne supstance zloupotrebe
Zloupotreba benzodiazepina • Zašto ih zavisnici koriste zajedno sa drugim supstancama? – Pojačavaju euforiju do koje dovode opijati (npr. „pojačavaju metadonsku dozu“) – Kao „tretman“ tj. „terapija“ neprijatnih simptoma do kojih dovodi intoksikacija kokainom (“spuštanje sa kokaina”) – Da olakšaju prekide u uzimanju ili nastali apstinencijalni sindrom kod opijata – npr. izmeñu dva heroinska „fiksa“ – Da uklone simptome trovanja etanolom, da umanje apstinencijalni sindrom kod etanola, da povećaju efekat etanola (sinergistički efekat)…
Zloupotreba benzodiazepina • •
• • •
Svi se zloupotrebljavaju, razlike meñu državama i trenutne mode Češće se zloupotrebljavaju: – visoko liposolubilni benzodiazepini, koji brže prolaze moždanu barijeru npr. diazepam – brzodelujući, jako potentni, sa kratkim polu-životom npr. lorazepam i alprazolam Klonazepam (Rivotril), antiepileptik, veoma potentan benzodiazepin, dug poluživot. Smatran je „sigurnim“, a koristi se mnogo kao ulična droga. Danas i ne-benzodiazepinski hipnotici, zolpidem i zopiklon – predmet zloupotrebe Temazepam (najopasniji) – intravenska zloupotreba (specijalne kapsule u kojima je rastvor koji se lako injektuje – „soft eggs“) . Preporuka proizvoñačima da promene formulaciju (tablete, tvrdi gel – i dalje se koristi).
Zloupotreba benzodiazepina • Zapadne zemlje – lekarski recepti su primarni i najvažniji izvor snabdevanja benzodiazepinima u cilju zloupotrebe (ulična preprodaja recepata). • Značajan izvor je i ulična prodaja tableta benzodiazepina – registrovani oblici (tablete) vrede i duplo više od generičkih ili ilegalnih formulacija koje nemaju žig (Physicians' Desk Reference). U SAD – original Xanax® ili klonazepam 5$-10$/tableta (zavisno od doze) • Srbija i zemlje u regionu – problem izdavanja bez recepta ili uz lekarske izveštaje
Terapija trovanja Aktivni ugalj ili lavaža želuca, simptomatska terapija Antidot - FLUMAZENIL (specifični antagonist)
Analitika benzodiazepina Kvalitativna analiza (često pozitivna) bojene reakcije test trake TLC
Kvantitativna analiza GC -MS HPLC (UV, MS)
Antidepresivi •
Da li antidepresivi izazivaju zavisnost? – Može se reći da antidepresivi ne izazivaju zavisnost i nisu predmet zloupotrebe.
•
Simtomi nakon prekida terapije su zapaženi kod antidepresiva (da li je to možda depresija?), ali ne i tolerancija ili kompulzivna upotreba (izuzetno retko) Način delovanja antidepresiva (faramakodinamski profil), kao i odsustvo akutnih „željenih“ efekata čine antidepresive lekovima neinteresantnim sa aspekta razvoja zavisnosti. Izuzetak su tranilcipromin (inhibitor MAO iz klase amfetamina) i amineptine (ne upotrebljava se više zbog hepatotoksičnosti i sklonosti ka zloupotrebi) – preporuka da se ne prepisuju osobama sa istorijom korišćenja sredstava zloupotrebe
•
•
Antidepresivi upotreba/zloupotreba • Upotrebljavaju se za lečenje depresije u okviru apstinencijalnog sindroma kod raznih sredstava zloupotrebe (opijata), kao i u fazama depresije tokom korišćenja ovih sredstava (alkohola) – izvor nedoumica da li su i oni uzročnici zavisnosti • Zloupotreba kod pacijenata na metadonu jer pojačavaju efekte metadona – pogrešno navodi na zaključak da su antidepresivi sredstvo zloupotrebe. • Osobe koje su sklone upotrebi sredstava koja izazivaju zavisnost, naročito mladi, su ustvari depresivne osobe koje bi trebalo lečiti antidepresivima
Anabolici • Anabolički steroidi su sintetski derivati testosterona modifikovani sa ciljem da se prvenstveno pojača anabolički (a ne androgeni) efekat hormona. • Preovlañuju 17-β alkilovani derivati testosterona koji su rezistentni na inaktivaciju u jetri. • Anabolički steroidi imaju pozitivan efekat na brojna patološka stanja (zamena za testosteron kod odloženog puberteta ili nakon hiruškog uklanjanja testisa, ili da se postigne visina kod niskog rasta, da spreče gubitak proteina i pomognu regeneraciju mišića)
Zloupotreba anabolika • Medicinska javnost je dugo odbijala njihov uticaj na mišićnu masu pa i upotrebu u tu svrhu • Atletičari su ih razotkrili pre lekara i razradili istovremenu upotrebu različitih steroida u manjim dozama smatrajući da aktiviraju različite receptore i da se tako može izbeći razvoj zavisnosti (nije potvrñeno u naučnim ispitivanjima). • Nema podataka da su ikad registrovani tolerancija i apstinencijalni sindrom pri medicinski indikovanoj upotrebi
Zloupotreba anabolika • Oko 100 različitih tipova anaboličkih steroida • Dva tipa: vrhunski sport ili masovna upotreba • Režim izdavanja uglavnom na lekarski recept – veoma rasprostranjena ilegalna prodaja – bez medicinskog monitoringa • Najčešće se zloupotrebljavaju Anadrol (oksimetolon), Oxandrin (oksandrolon)… a od injekcionih oblika Deca-Durabolin (nandrolon dekanoat) i Durabolin (nandrolon fenohenpropionat). • Uvek u kombinaciji sa drugim sredstvima zloupotrebe ali i: diureticima, bromokriptinom, efedrinom, raznim hormonima…
Toksičnost i zavisnost • Steroidi remete normalnu produkciju hormona što rezultuje reverzibilnim, ali i ireverzibilnim promenama: smanjena produkcija sperme, smanjivanje testisa, ćelavost, maskulinizacija žena, povećane grudi kod muškaraca, akne, infarkt miokarda, karcinom jetre • Psihičke promene – agresivno ponašanje (visok procenat ubistava, samoubistava, povreñivanja…), promene raspoloženja, loša koncentracija, zaboravnost, konfuzija • Prestanak uzimanja steroida je praćen promenama ponašanja, nemirom, nesanicom, iscrpljenošću, gubitkom apetita, smanjenjem seksulne želje…
Zloupotreba lekova (kod mladih) • Značaj lake dostupnosti – najznačajniji faktor: – kućne apoteke u svojim i tuđim kućama (lekovi koji pripadaju roditeljima) – stalne promene lekara (rešava se zakonima u izboru i zameni lekara i zapažanjem lekara o kakvom pacijentu je reč) – ilegalna kupovina lekova od regularnih pacijenata koji te lekove upotrebljavaju u terapiji (uobičajeno među mladima kojima su prepisani Ritalin ili Aderal u terapiji poremećaja pažnje, a prodaju ih drugovima koji ih koriste u cilju zlopotrebe „to get high“)
Zloupotreba lekova meñu tinejdžerima • • • • • • • • •
Marihuana 37% Organski rastvarači (lepkovi, inhalacija) 19% Vicodin 18% (hidrokodon/sa paracetamolom, ređe ibuprofenom) Oxycontin 10% (oksikodon/sa paracetamolom, ređe ibuprofenom) Ritalin/Adderall (za terapiju ADHD - attention-deficit/hyperactivity disorder) 10% Preparati protiv kašlja 9% Kokain i krek 9%, ekstazi 9%, metadon 8%, LSD 6%… Heroin 4% … The straight facts – Barbiturates, 2007.
