Onkologija

ONKOLOGIJA SKRIPTA ZA STUDENTE FAKULTETA ZDRAVSTVENIH STUDIJA

Nermina Obralić Hiba Bašić

Sarajevo, 2011. godine

SADRŽAJ

1. ONKOLOGIJA 2. TUMOR 3. EPIDEMIOLOGIJA MALIGNIH TUMORA 4. KARAKTERISTIKE MALIGNIH TUMORA 5. MOLEKULARNA OSNOVA MALIGNOG STANJA 6. ETIOLOGIJA MALIGNIH TUMORA 7. PATOGENEZA MALIGNIH TUMORA 8. KLASIFIKACIJA MALIGNIH TUMORA 9. DIJAGNOSTICIRANJE I ODREĐIVANJE UZNAPREDOVALOSTI MALIGNE BOLESTI 10. PREVENCIJA I RANA DETEKCIJA TUMORA 11.

OSNO

VNI PRINCIPI LIJEČENJA TUMORA 12.

HIRUR

ŠKO LIJEČENJE TUMORA 13.

RADIO

TERAPIJA MALIGNIH TUMORA 14.

HEMO

TERAPIJA MALIGNIH TUMORA 15.

HORM

ONALNA TERAPIJA TUMORA 16.

IMUNO

TERAPIJA TUMORA 17.

KOMPL

IKACIJE ANTITUMORSKE TERAPIJE 18. PALIJATINA NJEGA ONKOLOŠKIH BOLESNIKA 19.

URGE

NTNA STANJA U ONKOLOGIJI

2

20.

TUMO

RI GLAVE I VRATA 21.

TUMO

RI MOZGA 22.

TUMO

RI PLUĆA 23.

TUMO

RI DOJKE 24.

TUMO

RI DIGESTIVOG TRAKTA 25.

GINEK

OLOŠKI TUMORI 26.

TUMO

RI UROGENITALNOG TRAKTA 27.

SARKO

MI 28.

LIMFO

MI

1.

ONKOLOGIJA Uvod, definicija

O n k o l o g i j a je medicinska disciplina i nauka o malignim tumorima ili neoplazmama. Ime potiće od grčke rijeći „oncos“-tumor. Onkologija obuhvata veliki broj bioloških, medicinskih, socioloških i demografskih disciplina. Cilj onkologije je razjašnjenje uzroka i načina nastanka maligne bolesti, njena prevencija i liječenje. Ona dakle obuhvata borbu protiv jednog od najve jednog od najvećih problema današnjice, koji ne samo da postoji, nego će svakodnevno rasti. Tumori pretstavljaju veliki zdravstveni i društveni problem zbog: • •

Velike učestalosti, koja je u stalnom porastu Visoke smrtnostiu većini zemalja malignomi nakon kardiovaskularnih bolesti po učestalosti drugi uzrok smrti, sa tendencijom izbijanja na prvo mjesto

3

• •

Patnje koju nanose bolesniku i njegovim bližnjim Velikih troškova vezanih za njihovo istraživanje, dijagnosticiranje i liječenje.

Borba protiv malignih tumora ukljućuje niz mjera koje možemo svrstati u odnosu na njihove ciljeve: 1. Nadzor nad potencijalnom faktorima rizika u nastajanju tumora, sprječavanje i smanjenje izlaganja njihovom djelovanju. 2. Rano otrivanje i dijagnosticiranje. 3. Omogućanje liječenja, uključujući i rehabililitaciju. 4. Palijativna njega i kontrola bola. 5. Prikupljanje, čuvanje i obrada statističkih pokazatelja o tumorima - registar za rak 6. Klinička, epidemioloka i bazična istraživanja. Onkologija je uključena u sve segmente ove borbe. Ona nije izolovana nauka, nego uključuje brojne naučne discipline: epidemiologiju, molekularnu biologiju, biohemiju, genetiku, te gotovo sve grane kliničke medicine. Cilj eksperimentalne onkologije je rješavanje problema karcinoma na molekularnom, biohemijskom, hromosomskom i ćelijskom nivou, tj. utvrðivanje uzroka i naèina nastanka i razvoja malignog tumora, kao i da naèina i srestva za njegovu što uspješniju kontrolu. Epidemiološke studije ispituju ukupnu učestalost maliginoma, geografsku, vremensku i dobnu distribuciju malignoma i potencijalnu povezanost životne sredine, kulture, navika, zanimanja, naslijeđa sa njihovom pojavom. Cilj onkološke epidemiologije je da utvrdi faktore rizika za nastanak maligne bolest, kako bi se njihovom eliminacijom smanjila incidenca tumora. Klinička onkologija uključuje prevenciju, ranu detekciju, dijagnosticiranje i liječenje malignih tumora. U postavljanje dijagnoze maligne bolesti, kao i utvrđivanju njene uznapredovalosti uključene su brojne medicinske discipline. Pored patologa u tome sudjeluju radiodijagnostičari, endoskopičari, specialnisti nuklearne i drugih grana medicine. Budući da su operativni zahvati, zračenje, hemoterapija, hormonalna terapija i imunoterapija osnovni vidovi liječenja tumora, u tretman onkoloških pacijenata uključene su prije svega hirurške discipline, radioterapija, hematologija, imunologija, interna medicina.

4

2. TUMOR - GRAĐA I PODJELA Doslovno značenje rijeći tumor je oteklina, koja može nastati zbog edema, krvarenja ili neoplastičnog rasta tkiva (tumor u užem smislu), za šta se ovaj naziv danas gotovo isključivo upotrebljava. Sinonimi za tumor su neoplazma i karcinom (rak). Tumor je prekomjerno, nedovoljno kontrolisano, neusklaðeno i neusmjereno bujanje maligno promijenjenih ćelija, koji traje i onda kad prestanu uticaji koji su prmjenu izazvali. U svom rastu tumor je u većoj ili manjoj mjeri autonoman u odnosu na organizam u kome nastaje, iako je od njega ovisan u sabdjevanju nutritivnim materijama i kiseonikom. Neoplazma ili tumor je beskorisna proliferacija ćelija koja nije uslovljena fiziološkim potrebama tkiva ili organa, te se po time razlikuje od upale, hiperplazije ili poremećaja razvoja. Zloćudni tumor ugrožava organizam svojim rastom, razaranjem tjelesnih struktura, nutritivnim potrebama, toksičnim produktima. Ako se uspješno ne lijeći neminovno ima fatalan ishod. Građa tumora Tumor se sastoji iz dva osnovna dijela, parenhima i strome. Parenhim je graðen od malignih, neoplastično promijenjenih ćelija, koje su, bar u početnoj fazi rasta tumora, veoma slične jedna drugoj. Parenhim je dio tumora koji odredjuje njegove bilopške osobine. Stromu tumora čine vezivno tkivo i krvni sudovi, koji obezbijeðuju potporu i prehranu tumora. Ćelije strome nisu maligno promijenjene. Podjela tumora U odnosu na biološke karakteristike, tumore dijelimo na zloćudne (maligne) i dobroćudne (benigne): I - Benigni tumori Dobroćudni tumori su dobro ograničeni, rastu ekspanzivno, bez infiltracije okolnog tkiva, ne metastaziraju. Iako je i kod benignih tumora ponekad prisutan izvjestan stepen pleomorfizma i atipije, njihove ćelije su slične normalnim ćelijama tkiva iz koga potiću. Nema izmijena u međusobnom odnosu ćelija, kao ni odnosa prema bazalnoj membrani. II - Neinvazivni maligni tumori 5

Neinvazivni tumor (carcinoma druge osobine malignosti, čiji probija bazalnu membranu. invazivnu neoplzmu, ali je povlačenje.

in situ) grade ćelije imaju morfološke i je međusobni odnos izmijenjen, ali koji ne U visokom postotku prerasta u pravu, ponekad moguće i njeno spontano

III - Invazivni maligni tumori To su promjene koje imaju sve morfološke i funkcionalne osobine malignoma.

Prema tkivu iz kojeg potiću (histogenezi) maligni tumori se nekoliko grupa:

dijele u

I - K a r c i n o m je tumor epitelnog porijekla, pokrovnog ili žlijezdanog (adenokarcinom). Karcinom pokrovnog epitela može biti planocelularni, bazocelularni i rak prelaznog epitela. II - S a r k o m i su tumori potpornog, mezenhimnog tkiva, tj. kostiju, hrskavice i mekih potpornih struktura. Oni obuhvataju brojne tumore, svrstane prema tkivu iz koga potiću. III - Posebnu skupinu neoplazmi mezodermalnog porijekla čine neoplazme limforetikularnog i hematopoetskog tkiva, l e u k e m i j e i l i m f o m i. IV - E m b r i o n a l n i t u m o r i nastaju uslijed poremećaja u razvoju i potiću od embrionalnih ćelija. Mogu biti građeni od jedne vrste ćelija, ali i više germinativnih slojeva, obično sva tri, kada se nazivaju tertomi. Tumori se razlikuju i razvrstavaju prema organu u kojem nastaju, te se često i nazivaju prema njemu, a ne prema tkivu iz koga su nastali (tumori dojke, tumori pluća, tumori kože i slično).

3. EPIDEMIOLOGIJA MALIGNIH TUMORA Epidemiologija malignih tumora je medicinska disciplina koja se bavi proučavanjem rasprostranjenosti i učestalosti malignih tumora, identifikacijom i analizom faktora povezanih sa nastankom i smrtnošću. Također, epidemiologija daje smjernice za procjenu rizika od obolijevanja i smrti, te preporke za prevenciju i dijagnosticitranje malignih tumora. Epidemiološka istraživanja imaju dugotrajan historijat. Naime, primijećeno je da maligni tumori ne nastaju pukom slučajnošću, nego da se mnogobrojni faktori spoljašnje sredine, ali i neke nasljedne karakteristike mogu smatrati da doprinose transormaciji ćelija normalnih tkiva u maligne. Tako su već ranih 50-ih godina istraživanja u SAD pokazala da se povećana 6

smrtnost od carcinoma pluća kod oko 40.000 zdravstvenih radnika mogu dovesti u vezu sa pušenjem duhana. Metode eoidemioloških istraživanja su deskriptivne i analitičke. Deskriptivna epidemiologija bavi se posmatranjem pojave raka u određenom području, u određenom vremenskom periodu, kod određenih populacionih grupa obzirom na dob, spol, navike, kulturelne osobine, naslijeđe, rasnu pripadnost. Najpouzdanije mjerilo učestalosti malignih tumora je incidenca što pretstavlja broj novih slučajeva određenog tumora u određenom vremenskom periodu. Godišnja incidenca pretstavlja broj novooboljelih za godinu dana na 100 hiljada stanovnika. Stopa incidence omogućava usporedbu među različitim populacijama izračunatu na 100.000 stanovnika, a prema fortmuli: Broj oboljerlih u određenoj populaciji u određenom periodu x 100.000 Broj osoba izloženih riziku x dužina posmatranog perioda Prevalenca pretstavlja broj osoba koje imaju maligni tumor u određenom vremenskom periodu (periodična prevalence), a izračunava se dijeljenjem broja postojećih slučajeva sa ukupnom populacijom. Mortalitet je broj umrlih ljudi koji su imali maligni tumor u određenom vremenskom periodu, obično u godini dana, neovisno da li su umrli od samog malignog tumora, posljedica njegovog tretmana ili neke druge bolesti.. Specifični mortalitet pretstavlja broj umrlih radi određenog malignog tumora. Kvalitet deskriptivnih studija zavisi od kvaliteta prikupljanja podataka. Kvalitet podataka o incidenci varira ovisno o zdravstvenom sistemu, kvalitetu dijagnostike, da li su tumori patohistološki potvrđeni i td. Prikupljanje i analizu podataka o učestalosti, smrtnosti, dobnoj, regionalnoj distribiciji, provode institucije registra za rak. Osnovni registar prikuplja podatke o velikim grupama stanovnika (1 do 5 miliona), populacioni registar (population based cancer information). Hospitalni registar evidentira podatke o pacijentima tretiranim u određenoj zdravstvenoj institutciji. Iako ova vrsta registra raspolaže sa obilnijim podacima, on daje informacije o znatno manjem broju stanovnika. Nacionalni registar za rak je organiziran za prikupljanje I analizu podataka o malignim tumorima u određenoj državi. Podaci iz nacionalnih registara dostavljaju se Međunarodnoj agenciji za istraživanje raka (International Association pour Registration du Cancer- IARC) sa sjedištem u Lionu (Francuska) , odnosno Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (World Health Organisation- WHO) i objavljuju se u publikaciji Incidenca raka na pet kontinenata (www-dep.iarc.fr. Ref). Registar za rak je institucija koja aktivno prikuplja podatke i provodi istraživanja na temelju koji se planiraju mjere pšrevencije, ranog otkrivanja i adekvatnog liječenja. U svakom slučaju kvalitet epidemioloških podataka ovisi prije svga o organiziranosti registra za rak i odgovornosti zdravstvenih radnika koji dostavljaju podatke Registru. Analitička epidemiologija obuhvata nekoliko vrsta studija u okviru kojih se istražuju potencijalni uzroci raka. Retrospektivne studije obuhvataju analizu razlika u izloženosti u prošlosti nekim faktorima rizika kod bolesnika od raka, pa ih pojedinačno ili grupno upoređuju sa zdravim osobama. Prospektivne studije upoređuju dvije grupe ljudi: jednu kod koje postoji sigurna izloženost nekim faktorima rizika (zračenje, pušenje na pr), i drugu grupu kod koje ne postoji izloženost datim rizičnim faktorima (na pr. Incidenca raka pluća kod pušača i kod nepušača). Ukrštene studije upoređuju faktore rizika u odnosu na neki period, na pr neko prošlo i sadašnje razdoblje. Ekološke studije na pr o uticaju ishrane na učestalos raka dojke, ili zloupotrebe duhana kod raka pluća i grla. Kohortne studije posmatraju dvije grupe individua kroz određeni period:

7

jednu koja je izložena pretpostavljenim kancerogenim faktorima i drugu koja nije, te se nakon perioda praćenja analizira pojava oboljelih u obje grupe i komparira. Kod statističke analize epidemioloških podataka za usporedbu incidence i mortaliteta koriste se specifične i standardizirane stope, na pr. Stope specifične za dob (age adjusted rate), jer se učestalost većine tumora povećava sa starenjem. Na osnovu epidemioloških istraživanja uočeno je da obolijevanje od raka komplekan proces, uzrokovan međudjelovanjem različitih faktora. Maligni tumori dječjeg doba se razlikuju od onih kod odraslih. U dječjem dobu najčešći su tumori limfatičnog i hematopoetskog porijekla, tumori lubanjske jame-meduloblastoma, embrionalni tumori. Kod odraslih muškaraca to je karcinom pluća, prostate, debelog crijeva. Kod žena je karcinom dojke najčešći maligni tumor, a potom karcinom materice, debelog crijeva, pluća. U Sjedinjem američkim državama u 2008 godini registrirano je oko 1, 450 000 novih slučajeva karcinoma. Najčešći maligni tumor kodmuškaraca je bio rak prostate, potom pluća, zatim kolorektalni. Kod žena je to karcinom dojke, pluća i kolorektuma. Mortalitet je najveći kod karcinoma pluća, kao što je vidljivo na prikazanoj tablici (Jemal, A. et al. CA Cancer J Clin 2008;58:71-96.)

8

Prema podacima Hospitalnog registra za rak Kliničkog centra Univerziteta u Sarajevu, najčešći tumori u 2007 godini bili su kod muškaraca: rak pluća, debelog crijeva, prostate, grla, mokraćne bešike, želuca, mozga, a kod žena rak dojke, endometrija, grlića materice, debelog crijeva, pluća, jajnika, mozga (Obralic N, et al. Registar malignih neoplazmiKlinickog centra Univerziteta ,u Sarajevu, 2003-2007. Analiza podataka za period 1998-2007.Institut za NIR KCUS, 2008. Danas se u svijetu godišnje javi oko 12 miliona novih slučajeva raka, a do 2020 godine očekuje se više od 15 miliona. Ukupan broj onkoloških pacijenata porašće za 55%. Stopa preživljenja za sve tumore će rasti, a više od 2/3 novodijagnosticiranih pacijenata živjeće najmanje 5 godina. (Chaturvedy AK et al. J Clin Oncol. 2008;26:612-619.)

4.

KARAKTERISTIKE MALIGNIH TUMORA

Ćelije koje nastaju malignom transformacijom u laboratorijskim uslovima svojim izgledom, načinom rasta u kulturi i sekrecijom pokazuju značajne razlike u odnosu na normalene. One gube sposobnost kontaktne inhibicije, rastu u polučvrstom mediju, trebaju manju količinu seruma jer same proizvode faktore potrebne za svoj rast, često luće proteolitičke enzime za razlaganje fibrina i dovode do pojave tumora kada se implantiraju eksperimentalnim životinjama. Hibridi normalnih i malignih ćelija imaju neka od ovih svojstava. Ćelija tumora se značajno razlikuju od normalnih tjelesnih ćelija. One posjeduju brojne morfološke, biohemijske, fiziološke, imunološke, citogenetičke i druge osobitosti, koje čine njihov karakterističan izgled i ponašanje, tz. maligni fenotip. Makroskopski izgled tumora Za razliku od benignih tumora, koji su okrugli i jasno ograničeni, malignomi su tipično nepravilnog oblika, loše ograničeni od okolnih tkiva, koje često infiltriraju i razaraju. Maligni tumori obično brzo mijenjaju svoju veličinu. Maligni tumori mogu rasti kao egzofitična, nodularna ili papilarna masa. Često se manifestuju kao ulcerozna ili cistična formacija. Neki tumori imaju izrazito infiltrativno širenje i difuzno zahvataju okolno tkivo. Česte su kombinacije ovih načina pojavljivanja, npr. infiltrativno-ulcerozni ili egzofitično infiltrativni rast.

9

Histološka obilježja Maligna ćelija se svojim oblikom i veličinom u većoj ili manjoj mjeri razlikuju od normalnih ćelija od kojih potiće (ćelijska atipija). Često je toliko izmijenjena da je po izgledu teško prepoznati njeno porijeklo. Pored ćelijske, u tumorima postoji i tkivna atipija. Maligne ćelije ne grade normalne tkivne strukture, nego je njihov međusobni odnos, kao i orjentacija prema membranama, vaskularnim i drugim tkivnim strukturama izmijenjena Za razliku od ćelija normalnih tkiva, koje su međusobno veoma slične, maligne ćelije se međusobno znatno razlikuju po obliku, veličini, ćelijskim jedrima, stepenu obojenosti. Ovo svojstvo malignih ćelija se označava pojmom pleomorfizam. Pored toga maligne ćelije imaju svojstvo hiperhromazije, tj. njihovo jedro je u odnosu na citoplazmu veće nego kod normalnih ćelija. Izgled i građa jedra malignih ćelija su često izmijenjeni (jedarna atipija). Ćelije tumora se češće dijele nego normalno, a mitoze mogu biti atipične.

Biološke osobine tumora Osnovne biološke karakteristike malignih ćelija su: • • •

nenormalna proliferacija nenormalno sazrijevanje- dediferencijacija nenormalna pozicija ćelija.

Tumorska proliferacija je neusklaðeno i nenormalno bujanje morfološki i funkcionalno promijenjenih ćelija, što rezultira stvaranjem tumorske mase. Dioba normalne ćelije je kontrolisana njenim genetičkim materijalom i faktorima okoline. Proliferacija i rast normalnog tkiva se odvija dok se ne postigne fiziološki korisna ćelijska populacija. Neoplastične ćelije se dijele bez kontrole sigurnosnih mehanizama koji upravljaju rastom normalnih ćelija (gubitak proliferativne kontrole). Umnožavanje ćelija tumora je brzo i nesvrsishodno i nastavlja se do smrti organizma, ukoliko ne bude prekinuto nekim terapijskim postupkom. Nenormalna diferencijacija - svaka tumorska ćelija je u izvjesnoj mjeri manje zrela u odnosu na normalnu ćeliju, tj. pokazuje svojstvo

10

nediferenciranosti - hipoplazije, anaplazije, displazije. To zapravo ne znaći gubitak diferencijacije, nego ne postizanje odgovarajuće zrelosti ćelije. Manifestuje se u izgledu, ali i u biohemiskim, antigenskim, hormonalnim i drugim karakteristikama tumorske ćelije. Ćelije tumora podliježu morfološkom i funkcionalnom pojednostavljivanju i se zadržavaju na nižem, pa i embrionalnom nivou. Stupanj dediferencijacije je različit izmedju različitih neoplazmi i ukazuje na njihov maligni potencijal. Poremećaj pozicije: Normalne ćelije posjeduju svojstvo određenog medjusobnog prostornog organizovanja i odnosa prema membranama. Tako nastaju pravilne tkivne strukture, međusobno odvojene tkivnim i bazalnim membranama. Maligne ćelije gube uobičajeni način međusombog rasporeda. Zbog toga mogu rasti u nepravilnim nakupinama ili stavrati formacije netipične za određena tkiva, te nastaju poremećaji građe tkiva - tkivna atipija. Pored poremećaja međusobnog položaja, tumorske ćelije imaju promijenjen odnos prema bazalnoj i tkivnim membranama, koje često razaraju, urastaju u okolne strukture, invadiraju krvne i limfne sudove. Maligne ćelije imaju sposobnost rasta na atipičnim mjestima. Zahvaljujući tome, nošene limfogeno i hematogeno, stvaraju tumorske depozite, metastaze, u različitim organima.

Pored navedenih, maligne ćelije imaju određene biohemijske, citogenetičke i imunološke osobine koje ih razlikuju od normalnih.

5. M O L E K U L A R N A NJA

OSNOVA

MA LIGNOG

STA

Savremene teorije maligne transformacije ćelije (karcinogeneze) baziraju se na genskom poremećaju ćelije, odnosno promjena na DNA, supstratu koji je osnova kontrole životnih procesa. Vjeruje se da su faktori od najveće važnosti u nastanku i progresiji tumorske bolesti nenormalnosti u strukturi i regulaciji gena. Tumor se zbog toga velikim dijelom može posmatrati kao genetička bolest. Specifične genske promjene koje dovode do maligne transformacije, kao i mehanizmi njihovog nastajanja su predmet brojnih i obimnih naučnih istraživanja. Promjene, najvjerovatnije genske prirode, koje nastaju tokom karcinogeneze dovode do gubitka normalnih mehanizama kontrole ćelijske proliferacije, diferencijacije, programirane smrti (apoptozu), međusobne povezanost i organizacije ćelija. Remeti se ravnoteža između ćelijskog gubitka i ćelijskog umnožavanja, što rezultira stvaranjem tumorske mase, pračenom lokalnom invazijom i formiranjem metastaza. 11

Svi životni procesi ćelije, tkiva i organizma odvijaju pod uticajem nasljednih faktora-gena. Gen je dio dezoksiribonukleinske kiseline-DNA, koja se prepisuje, transkribuje, kodirajuća sekvenca koja nosi poruku za sintezu određenog proteina. Svaki gen ima određeno mjesto u hromosomu i svoju specifičnu primarnu strukturu. Kontrola aktivnosti gena je kompleksan proces, koji uključuje mnoge povratne mehanizme, koji mogu djelovati u skladu sa potrebama ćelije, tkiva, odnosno organizma. Rast, diferencijacije i brojne druge funkcije ćelije stoje pod uticajem različitih ekstracelularnih faktora, u koje spadaju faktori rasta, hormoni, limfokini, metabolički produkti, nutritivni elementi. Oni prvo dolaze u kontakt sa ćelijskom membranom. Celijske funkcije mogu biti pokrenute neurotransmisijom, stresom, meðusobnim kontaktom. Ovi faktori ostvaruju svoje djelovanje utičući na funkciju odreðenih, ciljnih gena. Faktorima rasta (growth factors, GF) se oznaèava grupa polipeptidnih supstanci koje mogu mijenjati i regulisati funkcije oreðenih æelija, prije svega diobu i diferencijaciju. Za razliku od nutritivnih faktora, koji djeluju unutar same ćelije, aktivnost faktora rasta se ispoljava vezivanjem za receptore na njenoj membrani. Mogu da djeluju na samu ćeliju koja ih stvara (autokrino), na okolne ćelije (parakrino) ili na udaljene ćelije (endokrino). Autokrina djelovanje faktora rasta bi moglo biti baza za nekontrolisani rast tumorskih ćelija, a parakrino na vezivne i endotelne ćelije domaćina za neovaskularizaciju i stvaranje strome tumora. Faktori rasta se vežu za specifične molekule na ćelijskoj membrani, koji se nazivaju receptori faktora rasta (RGF). Receptori faktora rasta su satavni dijelovi ćelijske membrane (transmembranske bjelančevine), sa jednim vanjskim dijelom kojim se vezuje za faktor rasta i drugim, citoplazmatskim krajem. Uloga faktora rasta bi bila da pokrene program receptora. Vezivanje faktora rasta za odgovarajući receptor pokreće kompleksan mehanizam prijenosa signala iz ekstracelularnog prostora u jedru ćelije u kome učestvuju citoplazmatski i nuklearni proteini. To može rezultirati aktivacijm odreðenih genskih programa. U proces prijenosa signala, transdukciju, uključeni su brojni proteini, od kojih svi još nisu istraženi. Poznato je da mnogi imaju aktivnost protein kinaza i kataliziraju fosforizaciju proteina. Aktivacija kinaza je prolazna, jer postoje mehanizmi za njihovu deaktivaciju. Efektorne supstance ćelijskog jedra koje prevode preneseni signal (signalna transdukcijska kaskada) u aktivaciju odgovarajućeg gena zovu se transkrpcioni faktori. U ćelijama koje se ne dijele, većina transkripcionih faktora je prisutna u inaktivnom stanju. Potrebni su ekstra i intracelularni signali da bi se oni modifikovali i aktivirali. Signali koji aktiviraju transkripcione faktore potiću od faktora rasta, citokina, antitijela, neurotransmitera, meðusobne adhezije ćelija. 12

Onkogeni Geni čiji su produkti potrebni za nastajane i održavanje malignog stanja nazivaju se onkogenima ili transformišućim genima. Oni potencijalno mogu mijenjati međusobni odnos ćelija, njihov rast, a prije svega diobu i diferencijaciju. Onkogeni su prvo otkriveni kao dijelovi genoma akutno transformišućih retrovirusa, koji uzrokuju stvaranje tumora kod životinja u vremenu od dvije do tri nedlje (virusni onkogeni, v-onc). Nasuprot tome, virusi koji izazivaju limfome i leukemije kod životinja nakon dužeg perioda od oko 3 mjeseca (sporo transformišući virusi), ne sadrže gene uzete od domaćina. Virusni imaju važnu etiološku ulogu kod određenih humanih tumora: HPV u cervikalnom karcinomu i kožnim tumorima, Epstein-Barr virus kod nazofaringealnog karcinoma, HTLV-I i HTLV-II u leukemijama. DNA spontano nastalih tumora sadrži nizove slične virusnim onkogenima. Ove sekvence DNA koje su sposobne da izazovu malignu transformaciju ćelije zovu se celularni onkogeni. Oni nastaju promijenom strukture i ekspresije normalnih ćelijskih gena, koji su neophodni u regulaciji vitalnih bioloških procesa ćelije, prije svega ćelijske diobe i diferencijacije i nazivaju celularni protoonkogeni. Antionkogeni su tumor supresor geni. Za razliku od onkogena, koji proizvode stimulišuće faktore za rast tumora, bjelančevinski produkti antionkogena koće rast tumora. Jedan od njih je gen za p53. Produkti onkogena zovu se onkoproteini. Oni su slični normalnim bjelančevinama, produktima protoonkogena i bar djelimično imaju istu funkciju. Međutim, izgubljeni su neki važni mehanizmi regulacije, te njihova ekspresija postaje manje ili više neovisna od vanjskih ili unutrašnjih regulatornih mehanizama. Aktivacija onkogena • Aktivacija onkogena je pretvaranja protoonkega u onkogene. Ovaj proces je uvijek pračen različitim promjenama genetičkog materijala: 1. Mutacije- promjene građe u regulatornom ili kodirajućem dijelu gena, što mijenja nivo ekspresije ili promjene strukture kodirajućeg proteina. 2. Delecija- gubitak dijela gena koja dovodi do gubitka ili sticanja odreðene funkcije. 3. Amplifikacija - umnožavanje gena ili njegovih dijelova, koja dovodi do prenaglašene ekspresije. 4. Translokacija - promjena položaja gena, koja ga dovodi u funkcionalnu vezu sa susjednim genima.

13

5. Genska insercija- umetanje genetičkog materijala (virusa), koja dovodi do djelovanja stranog genetičkog materijala, ili mijenja aktivnost gena domaćina. U ćelijama se dešavaju spontane i inducirane greške u sastavu DNA. Postoje brojne sigurnosne mjere koje sprečavaju greške u djelovanju protoonkogena. Normalna ćelija ima sistem kojim prepoznaje i popravlja ova oštečenja. Postoje proteini koji rutinski ispituju DNA i sposobni su da detektuju grešku koja nastaje tokom replikacije. To je vjerovatno razlog što su potrebne multiple genetičke promjene da bi protookogeni stekli sposobnost da dovedu do maligne transformacije ćelije, odnosno postali onkogeni. Većina tumora nastaje kada dvije ili više mutacija bude akumulirano u DNK Ako se oštečenja ne mogu popraviti, ćelija biva uništena mehanizmom apoptoze - programirane smrti ćelije. Apoptoza se aktivira sa ciljem da oštečena ili stara ćelija eliminiše samu sebe. Ćelijski ciklus, popravak DNK i apoptoza su međusobno povezani.

6. ETIOLOGIJA MALIGNIH TUMORA Uzroci koji dovode do maligne transformacije ćelija i nastanka malignih tumora rezultat su interakcije faktora okoline i domaćina. Proces karcinogeneze u ćeiji počinje sa promjenama rasporeda baza u molekuli DNA i poremećaju aktivnosti gena odgovornih za rast i diferencijaciju ćelije. U fazi inicijacije dolazi do promjene aktivnosti genskog sistema. U toku sljedećih dioba ove promjene se potenciraju. Ovaj proces može biti zaustavljen ili nastavljen i prelazi u fazu promocije uz sudjelovanje mnogobrojnih faktora unutarnje i spoljne sredine. Nakon ovoga, kraći ili duži latentni period, različit za različite tumore, ali i faktore koji su doveli do konačne transformacije normalnih ćelija u tumorske. Uzroci nastanka većine malignih tumora su nepoznati, međutim, poznato je da mnogobrojni faktori spoljašnje sredine - hemijski, fizički, biološki, te unutarnje – nasljedni, endogeni hormoni i dr. Više pd 200 hemijskih, fizičkih i infektivnih agensa poznati su kao dokazani ili mogući kancerogeni okoline. Hemijski karcinogeni su organska i neorganska jedinjenja koja pokazuju selektivni afinitet prema određenim tkivima. Neki su normalno prisutni u životnoj sredini, dok su drugim izložene pojedine kategorije ljudi ( na pr. Hemijski kancerogeni radne sredine). Duhan Procjenju je se da u svijetu oko 1, 2 milijarde ljudi puši, a stotine miliona nepušača su izloženi duhanskom dimu. Glavni izvor duhanskog dima su cigarete, godišnje oko 5.5 triliona , tj oko 1000 cigareta na svakog stanovnika zemlje. Više od 15 biliona cigareta se puši dnevno. Dokazano je da je duhan jedan od glavnih faktora nastanka karcinoma pluća i grla. Devedeset procenata oboljenih od karcinoma pluća su pušači. Samo 10% nisu, i kod njih je nedavno otkriven gen koji je odgovoran za karcinom pluća kod nepšača. Glavni favorizirajući faktor je dužina pušenja i broj cigareta. Nakon prekida pušenja postepeno se smanjuje rizik od karcinoma. Rizik od karcinoma je svakao veći kod onih koji su prestali pušiti nego onih koji

14

nikada nisu pušili. Pacivno pušenje, tj boravak i rad u prostorima gdje se puši nosi jednak rizik od karcinoma. Pušenje je također rizični faktor za karcinom karcinom usana, usne duplje, ždrijela i grkljana, potom mokraćne bešike i bubrežne karlice. Za razvoj hepatocelularnog karcinoma neovisan je faktor od hepatitis B i C infekcije. Kancerogene sastojke duhanskog dima čine policiklični i heterociklični aromatski hidrokarbonati, nitrozoamini, aromatični amini, aldehidi, fenoli, različite organske komponente i metali. Štetni efekti pušenja utiču i na intrauterini razvoj ploda te na pojavu tumora kod djece roditelja pušača. (Peto R, Watt J, Boreham J. Deaths from smoking. www.dethsfromsmoking.net.Published 2007) Alkohol Kontinuirano konzumiranje većih količina žestokih pića uporedo sa pušenjem povećava rizik od nastanka raka usne duplje, ćdrijela, jednjaka, larinksa i jetre. Hemijske substance Hemijske substance kao izvor humanih malignoma dokazane su kod nekih rijetkih okupacionih grupa. Kancerogenost nekih hemijskih agensa dokazana je i u kesperimentalnim studijama na životinjama. Soga, većina karcinoma kod ljudi nije naprosto genetski predodređena posljedica starenja nego prije manifestacija individualne izloženosti (endogene i egzogene), superimposed na predodređenoj individualnoj hereditarnoj susceptibility. Većina hemijskih kancerogena metabolički se aktiviraju preko citohrom 450 ili drugih encima. Napraviti tablicu iz De Vite Tabela: Poznati ili sumnjivi hemijski karcinogeni (Yuspa SH and Shields PG. Ettiology of cancer: Chemical factors. In:De Viota, Hellman and Rosenberg's.Cancer.Principles and Practice of Oncology. Wolters Kluwer, Lippincott, Williams and Wilkins.8th Edition. 2008:203-209.) Ciljni organ Pluća Pleura Usna duplja Jednjak Želudac Kolon Jetra Bubreg Mokraćna bešika

Agensi Duhan, arsen, azbest Benzopiren,eter,nikal,kobalt, Ugljena prašina Azbest Duhan, alkohol,nikal

Industrija Tip tumora Aluminijum, Mikrocelulari, Rudnik hematita, Nemikrocelularni, Adenokarcinom Mesothelioma Industrija Squamocell.ca duhana,obuće, namještaja Duhan, alkohol Skvamocelularni ca Slana, začinjena hrana Industrija gume Adenokarcinom Heterociklični amini,azbest Adenokarcinom Aflatoxin,alkohol,duhan,vinil Hepatocell. Ca Hemangiosarcoma Duhan, fenacetin Renal cell. Duhan,benzidin,fenacetin Transitional cell Ca 15

Prostata

Kadmium

Adenoca

Koža

Arsen, benzopirin, čađ, mineralna ulja Benzen, ciklosporini, citostatici, duhan

Squamocell.ca Baseocell.ca Leukemia, lymphoma

Koštana srž

Fizički faktori Jonizirajuće zračenje pretstavlja najpoznatiji fizički faktor sa direktnim dokazima da povećava rizik od nastanka karcinoma. Karcinogeni učinak zračenja poznat je još od početka manipulacija sa ovim izvorima, ubrzo nakon otkrića x-zraka (Röntgen 1895) potom radioaktivnosti (Becquerel 1896 , Curie 1898) Izloženost prironom zračenju (u nekim dijelovima svijeta više), prilikom eksplzija nuklearnog naoružanja i havarija na nuklearnim elektranama., potom korištenje zračenja u dijagnostičke i terapijske svrhe. Jonizirajuće zračenje dovodi do jonizacije vodenog medija ćelije i nastanka reaktivnih spojeva-slobodnih radikala koji onda stupaju u različite hemijske procese dovodeći do dezaktivacije encima i drugih sdpojeva u ćeliji. Na ovaj nastaju oštećenja DNA, greške u procesu popravke šteta, mutacije. Osjetljivost tkiva i latentni period Iako teorijski zračenje može inducirati bilo koji tip kancera, neki organi i tkiva su više osjetljivi od srugih. Akutna i hronična mijeloična leukemija, akutna člimfatična leukemija vrlo su senzitivne na indukciju zračenjem, a od solidnih tumora tireoidna žlijezda, pluća, dojka, i mnoga druga tkiva. Latentni period (između izlaganja zračenju i pojave tumora) je kraći za leukemije nego za solidne tumora. Za leukemije to je period od 2 godine, sa najvećom mogućnošću 4 do 8 gofdina, dok je za solidne tumore 5 do 10 godina. Naročitu opasnost pretstavlja kontaminacija dugoživećim radioaktivnim izotopima (akcidentalna) dospjelim u zrak, vodu i tlo, direktno ili indirektno kontaminacijom hrane (povrće, voće, meso, mlijeko). Ultravioletna zračenja su glavni uzrok svih formi kožnih karcinoma, nemalnomskih – bazeocelularni kasrcinom (80%) i planocelularni (20%). Ovi karcinomi uglavnom se dovode u direktnu vezu sa sunčevim zračenjem, ali nisu smrtonosni. Maligni melanom je manje ovisan o totalnom izlaganju (akumuliranoj dozi) nego o akutnim opekotinama nakon sunčanja. Opekotine od sunčanja ponvljane 5 puta udvostručuju rizik od melanoma. Svakako faktori genetskih osobina doprinose razvoju melanoma. Azbestoza. Profesionalna izloženost azbestu vezana je kod 50 do 80% svih pacijenata sa mezoteliomom pleure. Azbestna vlakna su citotoksična i genotoksičnas. Ona induciraju DNA oštećenja, hromozomske aberacije Stoga je ovo dovelo do zabrane korištenja azbesta u industriji izolatora. Faktori dijete Još su prije dvije decenije Doll i Peto (Doll R, Peto R. The causes of cancer: quantitative estimates of avoidable risks of cancerin the Uniteted States today. J Natl Cancer Inst 1981; 66 (6):1191 ) spekulirali da 35% svih smrti od karcinoma u SAD mogu se prevenirati promjenama u dijeti.

16

Različita istraživanja, poput ekoloških, migracijskih, kontroliranih slučajevima (case control ) studija, kohortnih studija I randomiziranih kliničkih studija, pokazale su razlike u učllestalosti pojedinih vrsta malignih tumora kod stanovništva sa određenim navikama u ishrani. Najznačajniji uticaj dijete na rizik od kancera je kroz razmatranja tjelesne težine. Prekomjerna debljina I pomanjkanje fizičke aktivnosti smatra se jednim od glavnih rizičnih faktora za karcinom dojke u postmenopauzi, debelog crijeva, endometrija , pankreasa I mnogih drugih. Dobitak 10 kg više u postmenopauzi signifikantno povećava rizik od carcinoma dojke u žena koje nisu uzimale hormonalnu nadomjestnu terapiju. Suprotno, gubitak tjelesne težine smanjuje rizik od ovog kancera. Porast težine direktno je vezan sa povećanjem nivoa endogenih estrogena u postmenopauzalnih žena. Hrana bogata mastima životinjskog porijekla (zasićene masne kiseline) jedan je od glavnih rizičnih faktora dijete. Pored tjelesne težine, konzumiranje alkohola je jedan od dokazanih rizičnih faktora za karcinom. Životinjske masti I crveno meso dovode se u vezu sa rizikom za kolorektalni kancer I karcinom prostate, osobito za agresivnijim formama. Za povrće i voće pretpostavljalo se da imaju glavnu zaštitnu ulogu u prevenciji kancera radi bogatstva u sadržaju antikancerogenih substance-antioksidansa, minerala, vlakana, vitamina, karotenida. Međutim, randomizirane studije su pokazale da je zaštitna uloga voća I povrća precijenjena. Hrana bogata vlaknima uz fizičku aktivnost glavni su faktori koji doprinose redovnom pražnjenju stolice, pa se smatraju važnim protektivnim faktorom za karcinom debelog crijeva. Protektivna uloga soje u nastanku carcinoma dojke analizirana je mnogim kliničkim studijama. Soja sadrži fitoestrogene koji se kompetitivno vezuju za estrogenske receptore u dojci zauzimajući mjesto endogenim estrogenima i na taj način vjerovatno smanjuju incidencu raka dojke u azijskih žena. Analiza 18 epidemioloških studija na preko 9.000 slučajeva karcinoma dojke, dala je slabu potporu zašztitnoj ulozi soje u ishrani odraslih žena u zapadnim razvijenim zemljama. Wu i saradnici pretpostavljaju da je soja u ishrani u djetinjstvu relevantnija za prevenciju raka dojke ( Wu AH, Wan P, Hankin J. Adolescent and adult soy intake and risk of breast cancer in Asian-Americans. Carcinogenesis 2002; 23(9): 1491). Obećavajuća istraživanja o uticaju dijete na incidencu kancera su posebno ona koja se odnose na vitamin D, mlijeko, efekat dijete u ranom priodu života. U svakom slučaju redovna fizička aktivnost, izbjegavanje prekomjerne težine, alkohola, povrće i voće u ishrani, hrana bogata vlaknima, mogu se preporučiti kao mjere u prevenciji rizka za karcinom dojke i endometrija, kolorektalni i karcinom jednjaka, pankreasa, bubrega. Virusi Odavno je dokazano da su hronične virusne infekcije uzroci nekih malignih tumora. Virusi posjeduju oncogene ili se ugrađuju u genom ćelije domaćina dovoderći do transformacije ćelija u maligne. Latentni period od infekcije do nastanka malignoma je obično dug, 20 i više godina. Malignoj transformaciji ćelije doprinose i drugi karcinogeni koji pospješuju ovaj proces virusne onkogeneze. Retrovirusi, među njima Humani T limfotropni virus tip 1 (HTLV-1) i tip 2 povezan je sa razvojem malignog limfoma i T-limfocitne leukemije. Virus humane imunodeficijencije, HIV-1 i HIV-2 dovodi do sindroma stečene imunodeficijencije – AIDS što može doprinijeti razvoju mnogih malignih tumora.

17

Hronična infekcija jetre sa Hepatitis B i Hepatitis C virursima pretstavlja glavni faktor u nastanku hepatocelularnog karcinoma. Tako je učestalost od ovog karcinoma najveća u azijskim zemljama gdje je infekcija ovim virusom veoma česta. Humani papiloma virusi (HPV), njih oko 140 poznatih sojeva, od kojih su najčešći tipvi 6, 11, 16, 18, uzročnik karcinoma grlića materice u preko 90% slučajeva. Do transformacije ćelija sluznice cerviksa dolazi nakon dugotrajnih, ponavljanih infekcija, kada je DNA virusa ugradi u genski sistem ćelije. Epstein-Barr virus uzročnik je Burkitt-ova limfoma, herpes virusi Kapošijevog sarkoma, čestog malignoma u afričkim i azijskim zemljama. Hronične infekcije Hronični upalni procesi izazvani nekim bakterijama i protozoama dovode do nastanka nekih tumora. Tako na pr Helicobacter pylori uzročnik je hroničnih upalnih procesa i raka želuca. Zagađenost voda azijskih i afričkih zemalja sa parazitom Shistosoma hematofobium izaziva hronične upale i rak mokraćne bešike, žučnih vodova. Profesionalna oboljenja Odavno je poznato da su neki tumori češći kod ljudi koji su profesionalno izloženi različitim toksičnim tvarima u proizvodnji i primjeni boja i alkova, preradi nafte i derivata, industri guma, azbesta, pesticida, duhana itd.

7. P A T O G E N E Z A

MALIGNIH TUMORA

Patogeneza tumora je načina nastanka maligne bolesti. Upoznavanje patogeneze je sastavni dio borbe za uspješno liječenje, rano otkrivanje i prevenciju tumora. Prirodni tok razvoja istovremenih faza:

tumora

se

odvija

u

nekoliko

sukcesivnih

ili

• maligna transformacija ćelije (karcinogeneza) • klonalni rast tumorskih ćelija i stvaranje tumorske mase • lokalna invazija • stvaranje udaljenh metastaza

MALIGNA TRANSFORMACIJA Tumor nastaje od normalne tjelesne ćelije. Prelazak normalne u malignu ćeliju se naziva maligna transformacija. Maligna transformacija (karcinogeneza) je proces koji obuhvata niz promjena na nivou genske structure ćelije (genotipske promjene) i izgledu

18

i ponašanje ćelije (fenotipske promjene). Smatra se osnovu maligne transformacije čini duboki poremećaj genske kontrole ćelijskih procesa, prije svega proliferacije i diferencijacije. Pri tom su od posebne važnosti nenormalnosti u regulaciji, strukturi ili funkciji odreðenih gena, koji se nazivaju onkogeni. Genske promjene koje leže u osnovi karcinogeneze su nesmrtonosna oštečenja gena ili njihovih regulatora nastala mutacijom, delecijom, translokacijom, multiplikacijom ili insercijom. Ove promjene mogu biti uroeđene, ali su one rijetke. Većina promjena je stečena u vidu somatskih mutacija koje aktiviraju onkogene ili inhibiraju antionkogene. Agenasi koji imaju sposobnost da izazovu genetička oštečenja i malignu transformaciju se nazivaju karcinogenima. To su prije svega hemijske supstance, jonizujuće zračenje i onkogeni virusi. Za malignu transformaciju nije dovoljna jedna izmjena u genetièkom materijalu, nego je ona rezultat niza dogaðaja, što su potvrdila epidemiološka, eksperimentalna i molekularna istraživanja. Tumor se u najvećem broju slučajeva javlja u starijoj životnoj dobi. To se objašnjava time da je za transformaciju potrebno više od jednog događaja, faza, koje zahtijevaju vrijeme i koje se akumuliraju tokom vremena. Ova saznanja su u skladu s tezom da je neoplastična transformacija višestepeni proces, koji se prema klasičnom konceptu dijeli na tri stadija: • inicijacija • promocija • aktivacija Inicijacija obuhvata konverziju i aktiviranje vanjskih faktora, karcinogena, njihovu interakciju sa DNA, nastajanje genskog oštečenja i fiksiranje promjena. To mogu biti mutacije, delecije, amplifikacije, translokacije, insercije. Ove promjene su ireverzibilne (fiksirane) ako ne budu eliminisane mehanizmima popravka DNA. Naredni korak je promocija. Ona obuhvata progresivno pojavljivanje i akumulaciju fenotipskih promjena i u odsustvu daljih genskih oštečenja. Ovaj proces može trajati godinama. Postoje faktori koji podspješuju proces promocije, kao što je alkohol, hormoni, neki lijekovi. Prethodne dvije faze mogu rezultirati ili malignim tumorom ili preneoplazijom, promjenom koja ima neke, ali ne sve atribute malignosti. Tu spadaju keratoze, leukoplakije, displazije. Dalje progresivne fenotipske promjene mogu dovesti do njihovog prelaska u prave tumore. Vjerovatno isti faktori koji dovode do inicijacije, uzrokuju i progresiju prema malignom stanju.

19

Seria but r STVARANJE TUMORSKE MASE Stvaranje tumorske mase nastaje umnožavanjem maligno transformisanih ćelija. To je kompleksan proces. Faktori koji utiću na rast tumora su : 1. Kinetika tumorskog rasta 2. Tumorska angigeneza 3. Tumorsko napredovanje Kinetika rasta tumora zavisi od dužine mitotskog ciklusa, frakcije ćelija tumora koje se dijele i gubitka njegovih ćelija. Tumorske ćelije se ne dijele brže nego normalne. Kao i kod normalnih tkiva, ni sve ćelije tumora ne učestvuju u njegovom rastu. Većina tumorskih ćelija se ne dijeli, bilo zbog zrelosti, slabe ishranjenosti ili zbog djelovanja nekog nepoznatog inhibitora rasta. Dio ćelija koje proliferiraju čine frakciju rasta (growth fraction, GF). Frakcija rasta većine tumora iznosi 20% do 30%, kod brzo rastućih tumora i do 60%. Taj je postotak visok i kod nekih brzo proliferirajućih normalnih tkiva.

M

ut

20

a

Na veličinu tumora značajno utiće i odumiranje i gubitak ćelija. U tumorima, kao i u normalnom tkivu, neprastano teće i proces odumiranja pojedinih ćelija. Ono može biti uzrokovano njihovom zrelošću, nedovoljnom ishranom ili neadekvatnim, bizarnim mitozama. Kod nekih tumora čak 80% ćelijske proliferacije spontano odumire. Ova saznaja govore da neoplastična proliferacija i stvaranje tumorske mase, ne nastaje samo zbog ubrzane i pretjerane diobe ili odsustva smrti malignih ćelija. Kod tumora je za razliku od normalnog tkiva izgubljena ravnoteža između nasatajanja i gubitka ćelija u korist izvjesnog preovladavanja ćelijske produkcije, što je dovodi do hiperplazije, odnosno rasta tumora. Ove nenormalnosti nastaju uslijed nesposobnosti tumorskih ćelija da odgovore na signale koji u normalnom tkivu dovode do zaustavljanja ćelijskog ciklusa i rasta. Brzina tumorskog rasta se često izražava vremenom udvostručenja njegovog volumena (Tumor Doubling Time - DT). Za većinu tumora DT je dobiven mjerenjem plućnih metsataza na redgenskom snimku. Ono u prosjeku iznosi 2 do 3 mjeseca. Postoje velike varijacije u vremenu udvosrućenja među različitim tumoraima, ali i među različitim lokacijama istog tumora. Tako je zapaženo je da metastaze obični imaju kraći DT od primarnog tumora. Vjeruje se da je najmanji tumor koji se može klinički detektovati onaj čiji je diametar 1 cm, kada sadrži 106-109 tumorskih ćelija, zavisno od količine strome i prisustva drugih ćelijskih elemenata. Ukoliko se pretpostavi da potiće od jedne transformisane ćelije, za nastanak tumora veličine 1 cm potrebno je oko 30 DT. Za rast od 1cm do 1kg, kada je tumor potencijalno letalan, potrebno je 10 DT. Predklinički rast bi prema tome trajao oko 5 godina, a rast klinički manifestnog tumora oko 2,5 godine. Latentni period spororastućih tumora je dakle duži nego rast klinički evidentnog tumora.

Tumorska angiogeneza Na rast tumorske mase pored kinetike rasta samih tumorskih ćelija utiće i njihova opskrba krvlju. Inicijalno tumor koristi postojeće krvne sudove domaćina, ali sa porastom iznad 1-2 mm dolazi do stvaranja novih krvnih sudova, odnosno tumorske neoangiogeneze. Ona se dešava pod uticajem angiogenetskih činioca. Mnogi angiogeni činioci su produkt onkogena. Tumorsko napredovanje Tumorsko napredovanje je pojava da tumor vremenom postaje agresivniji u smislu ubrzanog rasta, povećanja invazivnosti, sposobnosti stvaranja metastaza, rezistencije na terapiju. U osnovi ovog fenomena je vjerovatno selekcija ćelijskih klonova obogaćenih sojstvima koja podspješuju rast i proliferaciju. Radi poznate genetičke nestabilnosti

21

tumora, česta je pojava mutacija u njegovim ćelijama, čime nastaje heterogenost unutar prvobitno homogene tumoprske populacije. Ćelije koje mutacijama steknu proliferativne prednosti postepeno preovladavaju u tumoru.

LOKALNA INVAZIJA Lokalni rast tumora je složen i višestruk proces. Maligni tumori se šire lokalno ekspanzivnim rastom, infiltrativnim rastom, destrukcijom i nekrozom okolnog tkiva. Ekspanzivan rast je povećanje tumorske mase, koja pritiska okolno tkivo, a rezultat je umnožavanja njegovih ćelija. Infiltrativni rast je pružanje izdanaka i urastanje u okolno tkivo. To je aktivan proces koji nastaje pod uticajem ekstracelularnih proteolitičkih enzima, koji razaraju komponente ekstracelularnog matriksa, prije svega kolagen, fibronectin i glikoproteine. Tokom rasta tumor prelazi iz „in situ“ u invazivnu formu. Pri tome tumorske ćelije karcinoma probijaju bazalnu mambranu i ulaze u intersticijalno tkivo. Ćelije sarkoma, koje nastaju iz stromalnih ćelija probijaju okolne mišićne i druge membrane izazivajući infiltraciju i razaranje susjednih struktura. Kad jednom uđe u stromu, tumor ima pristup krvnim i limfnim sudovima. Tada dolazi do proboja subendotelnih membrana, invazije i udaljenog širenja ekspanzije tumora. Maligne ćelije imaju sposobnost aktivnog kretanja u regionu matriksa, koji je promijenjen djelovanjem proteolitičkih enzima. Pravac ovog kretanja može biti regulisan faktorima domaćina ili same tumorske ćelije. Pri tome ćelije stvaraju protruzije, pseudopodije. Kad tumor jednom uðe u stromu, omogućen je pristup krvnim i limfnim sudovima. Dolazi do proboja subendotelnih membrana, invazije vaskularnih struktura, limfogene i hematogene diseminacije tumora. Tumrske ćelije mogu da urastaju i prethodno postojće vaskularne strukture domaćina, ali novoformirani krvni sudovi, koji su često defektni, posebno lako bivaju invadirani.

METASTAZIRANJE Metastaziranje je proces stvaranja tumorskih depozita udaljenih od primarne lokalizacije bolesti.

22

Tumori imaju veoma različit potencijal metastaziranja, zavisno od histološkog tipa i specifičnih struktirnih promjena unutar samog tumora. Ponekad se metastaze manifestuju i prije samog primarnog tumora. Metastaze nastaju od subpopulacije veoma agresivnih ćelija, koje se javljaju rano u toku razvoja, progresije primarnog tumora. Metastski potencijal ćelije obuhvata niz svojstava: pokretljivost, sposobnost invazije i ulaska u krvne sudove, sposobnost preživljenja u cirkulaciji, sposobnost diobe i rasta na udaljenim mjestima. Metsataziranje je složen slijed dogaðaja koji se moraju uspješno okončati da bi do diseminacije bolesti došlo. •

Ulazak tumorskih ćelija u krvne i limfne sudove je preduslov nastajanja metastaza. Ćelije ulaze u cirkulaciju pojedinačno ili u grupama. Kod veoma agresivnih tumora ulazak ćelija u cirkulaciju je brz i svakodnevan. Samo mali broj cirkulišućih tumorskih ćelija, manje od 0,01% stvara metastatske kolonije.

•

Cirkulišuće ćelije koriste različite mehanizme da se zadrže u cirkulaciji ciljnog organa. Skoro 80% cirkulišućih ćelija su pojedinačne i direktno se prislanjaju na intaktnu ili oštečenu endotelnu površinu. Pored toga, grupe tumorskih ćelija mogu embolizirati sitne krvne sudove. Izmeðu endotela i subentotelne membrane, tumorske ćelije se zadržavaju 8 do 24 sata. Tada se dogaða lokalna razgradnja bazaalne membrane, a tumorske ćelije pružaju pseudopodije kroz nastale defekte. Nakon toga slijedi izlazak tumorskih ćelija i često ponovno zatvaranje i uspostavljanje cirkulacije u pogoðenom krvnom sudu.

•

Ćelije koje izlaze iz krvnih sudova dalje proliferiraju i stvaraju tumorske kolonije. I metstaza zahtijeva stvaranje novih krvnih sudova kad dostigne veličinu od 0,5 cm.

Distribucija metastaza po pojedinim organima je različita, zavisno od histološkog tipa i anatomske lokalizacije tumiora. Metastaze se najčešće lociraju u prvom kapilarnom sjedištu na putu cirkulišućih ćelija (sarkomi u plućima, tumori kolona u jetri, tumori pluća u mozgu). Pojedini tumori metastaziraju na mjesta koja ne mogu biti objašnjena anatomskim razlozima, nego posebnim organ-specifičnim afintetom. Eksperimeti na životinjama govore da bi sva tri mehanizma mogla imati uticaja na pojavu organ-specifičnog metastaziranja. Limfogeno metastaziranje Tumori nemaju bogatu limfnu mrežu. Komunikacija tumorskih ćelija sa limfnim sudovima dogaða na periferiji tumora. Ulazeći u limfne sudove, tumorske ćelije bivaju nošene do limfonoda, gdje se zaustavljaju u sukapsularnom sinusu. Jedan dio ćelija se zadržava i proliferira u samom limfonodu. Ali već 10 do 60 minuta nakon ulaska u limfnu žlijezdu, značajan dio tumorskih ćelija doseže, a zatim ulazi u eferentne sudove, te 23

regionalnu ili sistemsku vensku drenažu zbog brojnih limfo-hematogenih komunikacija. Reginalne limfne žlijezde dakle ne funkcionišu kao mehanička barijera širenju tumora. Limfogena i hematogena diseminacija se javljaju istovremeno UČINCI TUMORA NA ORGANIZAM Maligni tumori djeluju na organizam lokalno i sistemski. Ukoliko ne budu uspješno liješeni neminovno dovode do smrti. Lokalni rast primarnog tumora ili metastaza izaziva brojne promjene, čija vrsta i ozbiljost zavise od lokalizacije i uznapredovalosti bolesti. Uzrokovane su samom tumorskom masom, infiltrativnim rastom, destrukcijom okolnog tkiva, kompresijom, nekrozom, krvarenjem, sekundarnim infekcijama. Sistemske promjene kod onkoloških bolesnika mogu biti uzrokovane lučenjem hormona koji je tipičan za tkivo iz koga potiće tumor (hormonalno-aktivne neoplazme), ektopičnim i atipičnim stvaranjem supstanci u tumoru koje djeluju na ostale strukture organizma, potrošnjom gradivnih i energetskih materija od strane tumora. Najčešće sistemske promjene izazvane tumorima su: • Anemija • Degenerativne promjene u CNS-u • Hormonalni poremećaji • Pulmonalna oseoartropatija • Imunološki poremećaji • Kaheksija je gubitak tjelesne mase praćen slabošću, gubitkom apetita i anemijom. Postoji uzajamni odnos izmeðu veličine tumora i stepena kaheksije. Kaheksija je uslovljena smanjenim kaloriskim unosom radi nedostatka apetita ili otežanog uzimanja hrane, trošenjem nutritivnih elemenata od strane tumora i visokim bazalnim metabolizmom oboljelog organizma. Paraneoplastični sindrom ( PNS ) je kompleks simptoma koji nisu uključeni u kaheksiju, a koji se ne mogu lako objasniti samim rastom tumora ili proizvodnjom supstanci koje odgovaraju osnovnom tkivu iz koga tumor potiće. Javlja u 10% do 15% onkoloških pacijenata. PNS je važno prepoznati, pošto može biti prvi, alarmantni znak bolesti ili pretstavljati značajan dijagnostički i terapijski problem. Najčešće se sreće kod karcinoma bronha i dojke i malignih limfoma. Manifestuje se obično hiperkalcemijom, Cuchingovim sindromom, trombolitičkim nebakterijskim miokarditisom, migrirajućim tromboflebitisom. Smatra se da nastaje kao posljedica ektopične proizvodnje peptida sličnih hormonima. UZROCI SMRTI ONKOLOŠKIH BOLESNIKA 24

Najčešći uzroci smtri oboljelih od malignih tumora su: • Komplikacije izazvane tumorom ili metastazama: pritisak i opstrukcija organa, kao što je ureter, sa konsekutivnim oštečenjem fukcije bubrega, zatim krvarenje, edem mozga i sl. • Poslijedice liječenja, tj. operacije, radioterapije ili citoterapije • Kaheksija • Infekcija • Ostali, rjeði uzroci su zahvatanje srca i poremećaj njegove funkcije, endokrini poremećaji 8. K L A S I F I K A C I J A

MALIGNIH

TUMORA

Klasifikacija bolesti, pa tako i malignih tumora, može se definisati kao sistem utvrđenih kategorija u koje se bolest svrstava. Da bi jedan klasifikacioni sistem imao stvarnu upotrebnu vrijednost, prije svega u procjeni rezultata liječenja, mora ispunjavati određene kriterije: 1. Način klasifikacije mora biti opšte (široko) prihvaćen 2. Način razvrstavanja u stadij mora biti jednostavan i pristupačan 3. Činioci koji određuju određeni stadij moraju biti od značaja za ishod bolesti, odnosno imati prognostičku vrijednost 4. Faktori koji određuju jedan stadij ne smiju biti karakteristike nekog drugog stadija, kako ne bi došlo do zabuna i preklapanja 5. Prihvaćeni postupci za određivanje stadija moraju biti praktično upotrebljivi i pristupačni Maligna neoplazma je taèno okarakterisana svojom histologijom, lokalizacijom i uznapredovalošću. Zato su osnove klasifikacije malignoma histološki tip, stupanj diferencijacije, mjesto nastanka i raširenost bolesti. Histološki tip tumora je jedan od osnovnih elemenata koji određuje dijagnostički i terapijski pristup kod onkoloških pacijenata. Od 1958. godine Svetska zdravstvena organizacija je uključena u program stvaranja internacionalno prihvatljivih kriterija za histološku dijagnozu tumora. Na osnovu toga je nastala „International Histological Classification of Tumours“, koja u 25 tomova sadrži definicije tumorskih tipova i predlaže njihovu nomenklaturu. Prema mjestu nastanka (topografiji), histološkom tipu (morfologiji) i indikovanom ponašanja (maligno, benigni, in situ) razvijen je u okviru Svjetske zdravstvene organizacije sistem šifriranja tumora nazvan Internacionalna klasifikacija bolesti za onkologiju (ICD-O). Osnovna struktura prethodnog načina šifriranja je alfa-numeričkim.

25

U cilju uspostavljanja nacionalne i internacionalne saradnje u istraživanju kancera, a posebno sudjelovanja u zajedničkom kliničkom istraživanju, za klasifikaciju tipova tumora preporučuje se upotreba International Histological Classification of Tumors, a za pohranjivanje i obradu podataka Internatinal Classification of Disease for Oncology (ICD-O). • Pored histološke dijagnoze malignog tumora, neophodno odrediti i njegovu uznapredovalost. Anatomska raširenost tumora je osnova za određivanje stadija bolesti. Postupak određivanja stadija bolesti čine određene dijagnostičke pretrage, koje su često definisane samom klasifikacijom i koje čine tz. staging proceduru. Ona obuhvata anamnezu, fizikalne, endoskopske, biohemijske, ultrazvučne i radiološke pretrage. Ukoliko se preduzme operativni zahvat, eksplorativni ili kurativni, moguća je mikroskopska procjena uznapredovalosti bolesti. Uvršanje podataka dobivenih histološkim pregledom operativno dobivenog materijala u stadij bolesti danas je vrlo često u onkološkoj praksi. Tako se određuje da li je operativnim zahvatom tumor u cjelosti odstranjen,invazija pojedinih anatomskih struktura, da li su i u kojem broju zahvaćeni regionalni limfonodi i slično. Stadij bolesti određen na ovaj način je mnogo efikasniji u određivanju prognoze bolesti i ishoda tretmana. Na osnovu informacija dobivenim različitim postupcima, određuje se stadij bolesti prema određenim klasifikacionim sistemima. Postoje različiti načini razvrstavanja tumora prema njihovoj uznapredovalosti, ali je u najširoj upotrebi TNM klasifikacija. Za pojedine vrste tumora više od TNM u upotrebi su drugi klasifikacioni sistemi, kao što je FIGO klasifikacija za ginekolološke karcinome, Ann Arbor za maligne limfome i td TNM klasifikacija obuhavata tri osnovne kategorije: 1. T - podaci o primarnom tumoru 2. N - podaci o regionalnim limfonodima 3. M - podaci o udaljenim metastazama T kategorija sadrži podatke o anatomskoj proširenosti primarnog tumora, koja zavisi od njegove veličine, dubine prodora i rasprostranjenosti po površini organa. Ona obuhvata: • Tx primarni tumor se ne može utvrditi • T0 nema evidencije o primarnom tumoru • Tis karcinom in situ • T1-4 zavisno od veličine tumora i njegovog odnosa sa okolnim tkivom

26

N kategorija se odnosi na proširenost tumora u regionalne limfonode i obim njihove zahva}enosti- broj, veličinu, odnos prema kapsuli i okolnim strukturama. Ona obuhvata: • Nx limfonodi ne mogu biti ispitani, utvrđeni • N0 nama zahvatanja regionalnih limfonoda • N1-3 prema veličini i broju zahvaćenih regionalnih limfonoda i njihovom odnosu sa okolnim tkivom M kategoriju odražava postojanje metastaza na udaljenim organima, uključujući i zahvaćenost limfonoda, koji se prema definiciji ne smatraju regionalnim: • Mx Metastaze ne mogu biti utvrđivane • M0 nama udaljenih metastaza • M1 postoje udaljene metastaze Kad se u klasifikaciju uvrštavaju podaci dobiveno histopatološkim pregledom, govori se o patološkoj klasifikaciji, pTNM. Ona se bazira na podacima skupljenim kliničkim pretragama prije operacije, a dopunjuje ili modifikuje dodatnim informacijama dobivenim histopatološkim ispitivanjem reseciranog područja. TNM klasifikacija daje precizan opis anatomske raširenosti tumora. Sa četiri T, tri N i dvije M kategorije postoji mogučnost 24 međusobne kombinacije. Za tabeliranja i analize, izuzev u vrlo velikim serijama, potrebno je te brojne kategorije kondenzovati u manji broj konvencionalnih kliničkih stadija. Grupisanje na stadije se vrši tako da se osigura što je moguće veća homogenost unutar istog stadija u odnosu na preživljenje, a da je ono između stadija različito.. Razvrstavanje na stadije je različiti za pojedine tumorske lokalizacija. Njegovi okvirni principi dati su u narednoj tabeli.

Klinički stadiji malignih tumora Stadij 0 I II III IV

Opis Carcinoma in situ (neinvazivni karcinom) Lokalno invazivni tumor Lokalno ograničeno proširen sa ili bez ograničenih regionalnih limfogenih metastaza Lokalno uznapredovali tumor sa ili bez opsežnih limfogenih metastaza Postojanje udaljenih metastaza 27

Za prognozu nekih neoplazmi, kao što su maligni limfomi, histološki tip i stupanj diferencijacije, koji se izražava histološkim gradusom tumora (G), jednako je ili više važan od anatomske raširenosti tumora. Histološki gradus tumora je kvalitativna kategorija koja procijenjuje nivo sličnosti tumora sa normalnim tkivom tog histopatološkog tipa, a izražava se na slijedeći način: Gx Gradus ne može biti utvrđen G1 Dobro diferenciran tumor G2 Umjereno diferenciran tumor G3 Slabo diferenciran tumor G4 Nediferenciran, anaplastičan tumor Stadij u koji je bolest razvrstana prije početka liječenja ne treba mijenjati, bez obzira na promjene koje mogu uslijediti tokom tretmana. Za prognozu bolesti od izuzetne važnosti uspješnost terapijskih postupaka. Ona se može grubo procijeniti na osnovu prisustva rezidualnog tumora, a obilježava se na slijedeći način: Rx- prisustvo rezidualne bolesti se ne može utvrditi R0- nema rezidualne bolesti R1- prisustvo mikroskopskog reziduuma R2- prisustvo makroskopskog reziduuma

9. DIJAGNOSTIKA MALIGNIH TUMORA Maligni tumori pretstavljaju heterogenu grupu oboljenja, pa je za postavljanje precizne dijagnoze potrebno provesti niz različitih dijagnostičkih postupaka. Historija bolesti I Fizikalni pregled Dijagnostika započinje Historijom bolesti – Anamneza lična, porodična, socijalna, radna. Pregled započinje fizikalnim kliničkim pregledom- inspekcija, palpacija, koji su nezaobilazni unatoč mnogobrojnim savremenim tehnikama dijagnostike sa kojima raspolaže savremena medicina. Laboratorijske pretrage se mogu podijeliti u opće pretrage pokazatelje hematološke, renalne i hepatalne funkcije. Tumorski markeri Mnogi maligni tumori pokazuju na površini svoje ćelijske membrane, ili prisutne u serumu, substance koji mogu producirati i normalna tkiva, ali u minimalnim, zanemarljivim količinama, dok ih tumori produciraju u povećanoj koncentraciji (overekspresija). Mnoge od

28

ovih substanci su normalno prisutne u toku fetalnog razvoja, pa se kod tumora nazivaju onkofetalni antigeni. Dokazane i mjerene u serumu bolesnika sa malignim tumorima, ove substance pretstavljaju tumorske markere. Kod bolesnika sa malignim tumorima koncentracija tumorskih markera je značajno viša nego kod zdravih osoba, što znači da su oni biohemijski indikatori prisustva tumora. Da bi imali adekvatnu primjenu u kliničkoj praksi, tumorski markeri bi trebali da se lahko detektuju u tjelesnim tečnostima (krvi), da nisu prisutni kod zdravih osoba, da su prisutni i lahko se određuju u ranom stadiju bolesti. Obično nisu takvi, pa se kod nekih tumora i ne određuju u ranom stadiju prije liječenja. Neki od tumorskih markera u kliničkoj upotrebi: CEA (karcinoembrionalni antigen) – tumori probavnog trakta, dojke AFP (alfa-fetoprotein ) – rak jetre, neseminomski germinalni tumori testisa CA 15-3 - rak dojke CA 125 – rak ovarija CA 19-9 – rak debelog crijeva, pankreasa, želuca, jetre PSA (prostata specifični antigen) – rak prostate Endoskopske pretrage Endoskopske pretrage se koriste za pregled šupljih organa i tjelesnih šupljina. U većini slučajeva su neinvazivne. Izvode se pomoću endoskopa koji se sastoji od fleksibilne cijevi koja na donjem kraju nosi optički sistem – svjetlosni izvor i malu kameru pomoću koje se slika može prenostiti na TV monitor i tako pretragu pratiti više ljudi. Također pomoću dodatnih kliješta moguće je uzimanje uzoraka tkiva za biopsiju, ali i izvođenje manjih operacija i drugih intervencija. Endoskopija omogućava direktan uvid-vizualizaciju područja od interesa i ciljanu biopsiju. Najčešće endosposke pretrage su: laringoskopija, bronhoskopija, ezofagoskopija, gastroskopija, enteroskopija, kolonoskopija, rektoskopija, histeroskopija, laparoskopija.

Radiološke pretrage Radiološke su pretrage od izuzetnog značja u ranoj detekciji i određivanju stadija malignih tumora. Globalno mogu se podijeliti u dvije grupe: konvencionalne i digitalne tehnike vizualizacije i funkcije. Konvencionalne (standardne) pretrage su klasične metode pregled pluća i grudnog koša, probavnih organa, urinarnog trakta. Unatoč razvoja novih, modernih metoda digitalne radiologije, klasična radiologija nije izgubila na svome značaju. U digitalne tehnike radiološke dijagnostike spadaju: ultrazvuk (UZ), ko0mpjuterizirana tomografija (CT) i magnetna rezonanca (MRI). Ultrazvučna dijagnostika (UZ) je metoda koja koristi ultrazvučne talase. Obzirom da je naše tijelo građeno od tkiva različite gustine, dolazi do absopcije, refleksije ili disperzije ultrazvuka što omogućava da se fine razlike u gustini tkiva vizualiziraju. Pošto ne koristi jonizirajuće zračenje, ultrazvuk ima široku primjenu u dijagnostici kod djece i trudnica. U onkologiji UZ ima veliku primjenu u posebno u dijagnostici malih lezija i radi mogućnosti da razluči solidne od tečnih sadržaja. Kombinacija UZ i endoskopije omogućuje analizu ziduva šupljih organa i stupanj tumorske infiltracije u njima. Također, pod kontrolom UZ moguća je precizna iglena biopsija duboko smještenih malih lezija, kod tumora dojke na pr. Kompjuterizirana tomografija pretstavlja snimanje transverzalnih slojeva tijela koristeći rentgensko zračenje. Zbrajanjem ovih slojeva, tj kompjuterskom obradom postiže se prikaz

29

cijelog volumena snimanog područja. Što omogućuje uvid u unutarnje organe, patološke promjene i njihove međusobne odnose. Sa uvođenjem i usavršavanjem ove metode, postignut je značajan napredak u dojgnostici nekih , ranije nepristupačnih tumora kao na pr tumora mozga. Također, pod kontrolom CT moguća je precizna iglena biopsija sumnjivih promjena. Magnetna rezonanca ne koristi jonizirajuće zračenje nego magnetno polje, pa se može primijeniti kod djece i trudnica. Ova metoga omogućava skeniranje ne samo u transverzalnoj nego i u sagitalnoj i frontalnoj ravni. Ova metoda je posebno vrijedna za dijegnostiku tumora centralnog nervnog sistema, kičmenog kanala, zdjelice. Nuklearna medicina u dijagnostici malignih tumora. Radioaktivni elementi – radiofarmak, se u obliku spojeva unose intravenski ili oralno. Pošto se svi radioaktivni elementi spontano raspadaju i pri tome emituju zračenja, detektorom bilježi intenzitet njegovog prisustva i raspored u posmatranom organu odn. tkivu. Tako na pr ako se umjesto joda upotrijebi radioaktivni I-131, on će se vezivati za štitnjaču. Kod tumora, na scintigramu će se vidjeti defekti u vezivanju radiofarmaka (hladni čvor). Scintigrafija skeleta sa radioaktivnim izotopom tehnecium 99 koristi se kod otkrivanja metastaza koje se na ovaj način mogu dijagnosticirati i nekoliko mjeseci prije nego sa stadardnim rtg snimanjem. Pozitronska emisiona tomografija (PET) koristi glukozu obilježenu radioaktivnim fluorom (F-18). Pošto područja ubrzanog metabolizma odnosno povećane vaskularizacije (kakvi su većinom tumori) trebaju veću količinu glukoze, to se kod PET-a vizualiziraju sa pojačanim nakupljanjem radiofarmaka. Na ovaj se način mogu otkriti i sasvim mali tumori i metastaze, a takođe razlučiti recidivi tumoras od nekroze tkiva.

Patohistološka i citološka dijagnostika Nakon provedenih kliničkih pretraga na temelju kojih se otkrije postojanje tumora i stanje njegove proširenosti, definitivna dijagnoza se postavlja patohistološkim pregledom tumora, odnosno njegovog dijela. Posebnim metodama obrade uzorka tumora patolog dijagnosticira vrstu tumora, njegovo porijeklo ukoliko se radi o metastatskom rumoru, stepen diferenciranosti tj maligni potencijal, invaziju limfnih i krvnih sudova, odnos rubova tumora prema zdravom tkivu odnosno rubovima hirurške resekcije. Savremena patohistološka analiza tumora podrazumijeva specijalne imunohistohemijske metode sa kojima se korištenjem monoklonalnih antitijela otkrivaju posebne molekularno-biološke karakteristike tumorskih stanica, tj prisustvo specifičnih gena. Ovi geni pretstavljaju receptore za razne faktore rasta i imaju ključnu ulogu u procesu razvoja i diobe tumorske ćelije. Oni također pretstavljaju metu za specijalne lijekove (ciljana terapija) koji vezujući se za njih blokiraju proces razvoja tumora. Na taj način došlo se do spoznaje da se tumori nastali iz istoga tkiva mogu bitno razlikovati kod pacijenata. Na pr. karcinom dojke kod žena iste dobi i drugih osobina mogu biti potpuno različiti i različito odgovoriti na terapiju. Dakle, bez dobre, savremene patohistološke dijagnostike nema uspješnog tretmana malignih tumora. Tkivo tumora za patohistološku analizu uzima se biopsijom. Ako se pri tome otstani cijeli tumor, to je eksciziona biopsija, a ako se uzima samo jedan njegov dio, inciziona biopsija. Biosija ex tempore pretstavlja uzimanje uzorka tumora za vrijeme operacije, a patolog treba da brzim pregledom odgovori da li se radi o malignom tumoru ili ne kao bi se hirurški zahvat mogao nastaviti. Biopsiju ex tempore treba izbjegavati jer od patologa zahtjeva brzinu, produžava vrijeme trajanja operacije i anestezije pacijenta. Citološka dijagnostika Citološka dijagnostika je metoda pregleda obojenog razmaza pojedinačnih ili grupe ćelija. Ova metoda ima veliku primjenu u onkologiji. Tako se ćelije sluznice grlića materice uzimaju 30

brisom i boje po Papanicolau. Citološki uzorak se može uzeti aspiracijom tankom atraumatskom iflom (fine needle aspiration biopsy- FNAB) , ili debljom iglom, zasječenom na vrhu, (core biopsy) kojom se uzima cilindar tkiva koje se može patohistološki analizirati. Dijagnostička tačnost aspiracione biopsije je oko 90%, a lažno pozitivni nalazi su najčešće radi hroničnih upalnih promjene.

10. PREVENCIJA I RANA DETEKCIJA MALIGNIH TUMORA Kao što je poznato, maligni tumori nastaju transformacijom ćelija normalnih tkiva pod uticajem unutarnjih (endogenih) i spoljašnjih (egzogenih)faktora. Na temelju te činjenice, mnoge tumore bi se moglo prevenirati. Prema stajalištu Svjetske zdravstvene organizacije čak jedna trećina tumora se može prevenirati. Prema procjeni World Cancer Research FundWCRF/American Institutte for Cancer Research – AICR. svaki treći karcinom se može prevenirati nutricionom dijetom, fizičkom aktivnošću, kontrolom debljine. Mnogo je rizičnih faktora nastanka karcinoma i na neke, poput familijarnih, ne možemo uticati. Zato je rano otkrivanje često uslov uspješnog liječenja. Tri su osnovna oblika prevencije: primarna, sekundarna i tercijarna. Primarna prevencija podrazumijeva uklanjanje endogenih i egzogenih činilaca u svrhu onemogućavanja nastanka malignog tumora. To su na pr. mjere smanjenja pušenja, konzumiranja alkohola, smanjenje zagađenja životne i radne sredine, smanjenje tjelesne mase, promocijom zdravijeg načina ishrane i stila života, smanjenje izlaganja sunčevom zračenju itd. Tumori kod kojih je primarna prevencija efikasna su karcinom pluća, karcinom grlića materice, karcinomi uzrokovanih štetnim agensima radne i životne sredine. Borba protiv visoke smrtnosti od karcinoma pluća svodi se isključivo na mjere primarne prevencije jer se ovaj tumor klasičnim dijagnostičkim pretragama obično ne otkriva u ranom stadiju. Storge mjere zabrane pušenja na javnim mjestima, visoke porezne tarife na cigarete, zabrana reklamiranja i upozorenja da je pušenje štetno za zdravlje, uz mjere edukacije i zdravstenog prosvjećivanja još u djetinjstvu, dovele su u nekim razvijenim zemljama poput SAD do kontinuiranog pada incidence I mortaliteta u posljednjh 15 godina, posebno karcinoma pluća, prostate i kolorektalnog kod muškaraca, te karcinoma dojke i kolorektuma kod žena. Za sve tipove kancera godišnja stopa ovog smanjenja je skoro 1% godišnje u periodu od 1999 do 2008. (Annual report to the Nation on the Status of Cancer, 1976-2006.” CDC, NCI, ACS and the NAACCR. Cancer, Dec. 7, 2009; online edition) Sekundarna prevencija pretstavlja mjere rane detekcije tumora kada su oni ne samo manjih dimenzija nego i manjeg malignog potencijala. Tercijarna prevencija je prevencija komplikacija tretmana malignih tumora, tj njihovo liječenje na najbolji mogući način kako bi se izbjegle ili minimizirale posljedice bolesti ili sporedni efekti tretmana.

Sekundarna prevencija- Rana detekcija raka Rezultati liječenja malignih u direknoj su korelaciji sa stadijem bolesti. Naime u ranoj fazi svoga razvoja tumorske stanice nema jednak maligni potencijal. Većina ne preživi, a samo

31

pojedine među njima uspjevaju da nastave rast i razmnožavanje. Stoga je i uspjeh liječenja bolji ukolko se započne ranije. Međutim, maligni tumori u ranoj fazi svoga razvoja obično ne uzrokuju nikakvie teškoće, pa se bez aktivnog traženja-dijagnostike obično ne otkriju. Stoga se kod nekih tumora provodi skrining (probir), tj aktivno traženje ranih formi kod asimptomatskog stanovništva. Skriningom se obuhvataju dobne kategorije u kojima učestalost tumora raste i kod kojih liječenje daje najbolje rezultate, odnosno gdje rezultati skrininga opravdavaju uložena sredstva. Uspjeh rane detekcije očituje se u redukciji mortaliteta. Prema izvještaju SZO u razvijenim zemljama oko 4/5 karcinoma grlića materice, dojke i usne duplje otkrije se u prvom i drugom stadiju, sa 5-godišnjim preživljenjem oko 80%. U nerazvijenim zemljama je to obrnuto. ( National Cancer Control Programmes: Policies and Managerial Guidelines World Health Organization; 1995: 58-69) Rana detekcija mora biti usmjerena na tumore koji su najčešći, koji imaju visoki mortalitet, koji se uspješno liječe u ranom stadiju, koji se dijagnosticiraju jednostavnim pretragama visoke senzitivnosti i specifičnosti. Moraju postojati dokazi da će detekcija rezultirati produženjem života ispitanika. Programi detekcije moraju se dopunjavati i usavršavati radi povećanja efikasnosti. Rana detekcija karcinoma dojke - skrining Rak dojke je najčešći maligni tumor žena, čini 26% svih malignoma ženske populacije, prvi je uzrok smrti žena u dobi 45-55 godina. Incidenca mu raste godišnje za 0.51%, ali mortalitet opada, u razvijenim zemljama je oko 22%. Rano otkrivanje karcinoma, prije nego se on oglašava ikakvim simptomima ili prije nego se može i opipati, najčešće daje i najveće mogućnosti izliječenja. Tako se na pr. petogodišnje preživljenje kod tumora prvog stadija postiže kod 98% pacijenata, kod drugog stadija 82%, dok kod raširene bolesti manje od petine pacijenata živi 5 godina (American Cancer Society. Breast Cancer Facts and Figures 2005-2006: Atlanta: American Cancer Society Inc. www. Cancer.org) Mamografija je "zlatni standard" dijagnostike karcinoma dojke i najvažnija metoda skrininga. Mamografija je radiološka metoda snimanja dojki koja koristi minimalne doze zračenja i omogućava da vidimo unutarnju strukturu dojke. Današnje moderne tehnike snimanja koriste aparate sa minimalnim dozama zračenja i visoko osjetljive filmove. Mamografija sa visokom tačnošću (od 80-90%) otkriva karcinom dojke kod žena koje nemaju simptoma, a tačnost je veća kod postmenopauzalnih nego premenopauzalnih žena. Osnovne smjernice za ranu detekciju karcinoma dojke bile bi sljedeće: • Kod žena koje ne pripadaju rizičnoj grupi prve kategorije (karcinom dojke kod dva ili više srodnika prvog koljena u ranoj dobi mlađoj od 40 god, vjerovatnoća naslijeđenosti mutacije gena BRCA1 i BRCA2, prethodno karcinom u jednoj dojci,biopsijom nađena atipična hiperplazija) započeti u dobi od 40 godine i to tako što: -Mamografiju započeti sa 40 godina i nastaviti svake 1-2 godine sve dok je žena dobrog zdravlja. -Klinički pregled dojki kao dio periodičnog zdravstvenog pregleda svake tri godine kod žena 20-39 g., potom svake godine. -Samopregled je opcija (prema volji žene), početi od 20 godina. • Žene trebaju znati kako njihove dojke izgledaju normalno, i da svaku promjenu odmah i bez odlaganja prijave svome liječniku. • Žene sa povećanim rizikom ( porodičnom istorijom, genetskom predispozicijom, ranijim karcinomom u drugoj dojci) trebaju razgovarati sa svojim liječnikom o koristi 32

i ograničenjima započonjanjaskrining mamografije ranije, prije svoje 40 godine, i o mogućnosti za druge, dodatne testove (UZ, MRI), ili da na pregled dolaze ranije i češće. Rana detekcija kolorektalnog karcinoma Rak debelog crijeva je treći po učestalost i kod muškaraca i kod žena. Prosječna dob pojave je 60 - 64 g., sa incidencom na 100,000 koja stalno raste od 8, od dobi 40 g., do 150, u dobi 60, i 500, od dobi 80. Cjeloživotni rizik za pojedinca da razvije CRC je oko 1 od 10 i raste ako su prisutni poznati rizični faktori. (“Annual report to the Nation on the Status of Cancer, 19762006.” CDC, NCI, ACS and the NAACCR. Cancer, Dec. 7, 2009; online edition) Sadašnja je preporuka za skrining karcinoma debelog crijeva za sve osobe od 50 do 75 godina (koje ne pripadaju posebnim rizičnim skupinama) je: Početi sa 50 godina, i kod muškaraca i kod žena : Pregled stolice na skrivenu krv (FOBT- fecal occult blood test ) svake godine Ukoliko se otkrije okultna krv u stolici, treba uraditi kolonoskopiju. Ukoliko se kod kolonoskopije nađe sumnjiva promjena ili polip, otstrane se tokom pretrage. U posljednje vrijeme provode se istraživanja sa CT-kolonoskopijom, tj pregled abdomena kvalitetnim spiralnim CT aparatom sa kontrastom, gdje se kompjuterskom rekonstrukcijom dobije virtualna kolonoskopija, tj uvid u lumen crijeva i promjene na sluznici. Još nema dovoljno snažnih dokaza da ova metoda može zamijeniti kolonoskopiju, iako ima svoje prednosti: pruža uvid u cijelu stijenjku debelog crijeva, abdominalne strukture u susjedstvu, konfornija je za pacijenta. Međutim, metoda zahtijeva visokosofisticiranu opremu i kadar, skupa je i kao takva nije pristupačna za skrining.  

Rana detekcija i prevencija karcinoma grlića materice Rak grlića materice je najčešći maligni tumor kod žena u nerazvijenim, siromašnim, mnogoljudnim zemljama, sa oko pola miliona novih slučajeva godišnje. Dijadnostika je lahka i jednostavna, organ je pristupačan pregledu. Uzimanjem brisa sa cerviksa odnosno iz forniksa vagine, citološkom analizom ćelija obojenih po Papanicolau, mogu se otkriti prekancerozne promjene i rani neinvazivni karcinom čija je izliječivost 100%. Tako bi se mogao izbjeći razvoj 90% invazivnih karcinoma. Preporuke za ranu detekciju i skrining karcinoma grlića materice bile bi: 

Skrining treba početi oko 3 godine nakon prve menstruacije, ali ne kasnije od dobi 21 godine



Skrining se provodi redovnim, jedamput godišnjim Papa testom (ili Papa test ćelija dobijenim vaginalnim ispiranjem svake dvije godine).



Sa 30 godina,žene koje su imale 3 uzastopna normalna nalaza Papa testa zaredom, mogu se pregledati svake 2-3 godine, i +/- HPV DNA test. Međutim, kod žena rizične grupe (HIV infection ili oslabljen imuni sistem) može se predložiti skrining test i češće.



Žene iznad 70 godina sa 3 uzastopno negativna Papa testa posljednjih 10 godina, mogu prestati podvrgavanju skriningu za karcinom cerviksa. 33



Skrining nakon totalne histerektomije (sa otstranjenjem cerviksa) nije neophodan izuzev u slučaju operacije radi karcinoma cerviksa (CA Cancer J Clin 2009; 59: 2741)

Primarna prevencija karcinoma grlića materice Postoji uska povezanost perzistentne infekcije humanim papilloma virusom (HPV) i cervikalnog karcinoma. Dokazana je integracija virusa u genomu ćelije karcinoma, pri čemu dolazi do ekspresije onkoproteina E6 i E7. Prevalenca HPV genoma u tumorskom tkivu pacijenata iznosi 99.7%. Iako je do sada poznato oko 140 sojeva HPV, samo su neki od njih, najčešće tip 6, 11, 16 i 18, uzročnici dugotrajne, hronične infekcije u oko 70% slučajeva i genitalnog herpesa u 90%, te maligne transforormacije. Obično prođe 5-10 godina od inicijalne neoplazije do razvoja invazivnog karcinoma. Imuni sistem kontrolira ovaj proces, hronična infekcija i neoplazija češća kod imunosuprimiranih osoba. Na temelju ovih saznanja izrađena je vakcina protiv HPV, integrirana 4 najčešća tipa (6, 11, 16, 18). U SAD odobrena je 2006 god, a potom i u većini drugih razvijenih zemalja. Imunizaciju treba provesti kod djevojčica u dobi od 9-12 godina, tj.prije seksualne zrelosti. Očekuje se da će ova vakcinacija dovesti do značajnog smanjenja učestalosti cervikalnog karcinoma. Žene koje su vakcinisane protiv HPV-16 i 18 trebaju slijediti iste preporuke za skrining kao i nevakcinisane (Obstet Gynecol. Published on line , Nov. 20, 2009)

11.

OSNOVNI PRINCIPI LIJEČENJA MALIGNIH TUMORA

U lijećenju malignih tumora primijenjuje se više različitih modaliteta: • • • • • • •

Hirurško liječenje Radioterapija Hemoterpija Hormonalna terapija Imunoterapija Hipertermija Fototerapija

Operativno lijčenje, radioterapija i hemoterapija su osnovni vidovi lijčenja malignih tumora. Hormonalna terapija ima veliki značaj kod nekih tumora, koji spadaju među najčeše maligne neoplazme. Brzi razvoj nauke doveo je do napredaka u imunoterapiji, što može rezultirati njenom sve većom primjenom u liječenju onkoloških bolesnika. Hipertermija, koja pordazumjeva lokalno, regionalno ili sistemsko povinje tjelesne temperature u terapijske svrhe, obično se koristi u kombinaciji sa radio- i hemoterapijom. Kod malih i površno smještenih tumora liječenje je moguć

34

upotrebom svjetlosnih zraka u kombinaciji sa supstancama, što se naziva fotodinamička terapija.

fotosenzibilizirajućim

Kod nekih onkoloških pacijenata se može primijenti jedan od navedenih načina liječenja, npr. samo operacija kod ranih stadija karcimoma probavnog trakta, grlića ili tijela materice, ili samo hemoterpija kod leukemija i nekih tipova limfoma, radioterapija kod određenih stadija ginekoloških tumora. Pošto su poznata ograničenja i nedostatici korištenja samo jednog terapijskog modaliteta, u onkologiji je danas daleko češća primjena više vrsta liječenja, tz. multimodalni terapijski pristup. Kombinovanjem više vrsta liječenja postignut je najznačajniji napredak u tretmanu malignih tumora u zadnjih dvadeset godina. Dva ili više načina liječenja se mogu koristiti istovremeno, simultano, ili jedan za drugim, sukcesivno. Uobičajeni razlog primjene više načina liječenja je njihov sinergistički antitumorski efekat, tj. sumiranje antitumorskog djelovanja svakog od primijenjenih agenasa. Ponekad se jedan modalitet primijenjuje sa ciljem potenciranja efekta drugog načina liječenja, kao što je na primjer davanje citostatika sa ciljem povećanja radiosenzibilnosti. U drugim situacijama jedan modalitet stavara povoljnije uslove za djelovanje drugog. Tako se može raditi hirurška redukcija tumorske mase, čime se povećava efikasnost naknadne radio- ili hemoterapije. Preopertivno zračenje ili citoterapija mogu smanjenjem tumorske mase olakšati hirurški zahvat ili prevesti inoperabilnu bolest u operabilnu. Dva ili više načina liječenja mogu biti primijenjena sa ciljem uništenja primarnog tumora i njegovih sekundarnih depozita. Tako se kod tumora testisa primarni tumor operativno odstrani, a metastaze tretiraju citostski ili zračenjem, zavisno od tipa tumora. Pored toga u slučajevima nekompletne resekcije, na ostatak tumora se djeluje drugim modalitetima liječenja. Druga vrsta multimodalnog pristupa je profilaktična ili tz. adjuvantna terapija. Njen cilj je uništenje eventualnih preostalih tumorskih ćelija, koje se raspolođivim metodama ne mogu dijagnosticirati. Adjuvantna terapija se primijenjuje kada se pomoću jedne ili više terapijkih procedura tumor praktično odstranjen, ali postoji značajan rizik pojave lakalnog recidiva ili udaljenih metastaza i pored toga što je primarno liječnje bilo radikalno i uspješno. Ukoliko se preventivni tretman daje prije osnovnog liječenja, naziva se neoadjuvantnim. Adjuvanta terapija je predmet brojnih istraživanja i njen učinak je moguće pravilno procijenjivati samo na velikim randomiziranim studijama. Onkološki tretman nosi i određeni rizik komplikacija i oštečenja. Komplikacije terapije često zahtijevaju dodatnu njegu i liječenje. Terapijski postupci koji se primijenjuju u kupiranju toksičnih efekata onkološke terapije se obično označavaju pojmom suportivni tretman.

35

Izbor onkološkog liječenja Prije donošenja odluke o načinu liječenja onkoloških pacijenata, neophodno je imati histopatološku dijagnozu, kojom se ne samo potvrđuje da se rani o malignom tumoru, nego i što bliže određuje njegov histološki tip i stepen diferencijacije, uznapredovalost bolesti, postojanje imunog odgovora domaćina, radikalnost eventalnog operativnog zahvata. U donošenju odluke o tretmanu pored podataka iz histopatološkog nalaza, moraju se uzeti u obzir i slijedeći faktori: • Uzanperovalost, odnosno raširenost bolesti, koja se izražava TNM ili klinički stadijima. • Starost i opšte zdravstveno stanje pacijenta (u upotrebi je nekoliko skala kojima se numerički izražava opšte stanje pacijenta i kvalitet njegovog života, koje treba slijediti pri odluci o tretmanu, posebno u kliničkim studijama, tabela 9.1) • Raspolođivost terapijske opreme, kadra, medikamenata • Socijalno-ekonomske prilike Imajući u vidu sve relevantne faktore, potrebno je kod datog pacijenta donijeti odluku da li ima svrhe i mogučnosti da se primijeni specifična onkološku terapija. Pri tome se moraju imati u vidu osnovni principi medicinske etike: 1. Poštovati volju i samostalnost pacijenta, njegove porodice i medicinskih radnika ( pacijent ima pravo da prihvati ili odbije liječenje, ljekar može da odbije primijeniti tretman za koga vjeruje da nosi više štete nego koristi) 2. Činiti dobro (nije opravdan tretman za koga je izvjesno da neće imati povoljne efekte) 3. Ne nanositi štetu (onkološka terapija je pračena ozbiljnim popratnim pojavama i komplikacijama) 4. Voditi računa o opravdanosti tretmana, uzimajući u obzir i raspoložive mogučnosti U određenim situacijama dobra njega i kupirane simptoma su najbolji ili jedini mogući način liječenja. Ukoliko je donesena odluka da se primijeni neki od vidova specifične onkološke terapije, mora se znati : • Koji je cilj tretmana • Da li očekivani povoljni efekti liječenja prevazilaze rizike koje on sobom nosi. • Da li očekivani povoljan efekat opravdava troškove liječenja. U odnosu na cilj, liječenje može biti: 36

1. kurativno 2. palijativno Svrha kurativnog tretmana je potpuno izliječenje, značajno produženje preživljenja ili klinička istraživanja. On podrazumjeva da se kompletna tumorska masa, uključujući i eventualne metastaze potpuno uklone iz organizma. Palijativo liječenje se primijenjuje kada je očigledno da ne postoji mogučnost izliječenja. Kod donošenja odluke o palijativnom tretmanu takođe treba voditi računa o odnosu očekivanog povoljnog efekta i rizika koji tretman sa sobom nosi. Njegov cilj je: • ublažavanje simptoma koje tumor uzrokuje: bol, krvarenje, opstrukcija • sprečavanje simptoma do kojih će vjerovatno doći ukoliko se liječenje ne preduzme • produženje života

12. HIRURŠKO LIJEČENJE TUMORA Hirurgija je najstariji, u davnoj prošlosti jedini način liječenja malignih tumora. I danas je to najčešće prva faza liječenja ranih stadija solidnih tumora. Njezin značaj u onkološkoj terapiji i danas je veliki, iako su savremena saznanja o načinu rasta i širenja malignih tumora pokazala da samo multidisciplinarni tretman, uključujući radioterapiju, sistemsku terapiju citostaticima, hormonalnu kod hormonski ovisnih tumora, a posljednjih godina i biološke agense-monoklonalna antitijela, mogu obezbijediti najbolji ishod. Hirurgija ima važnu ulogu u svim fazama maligne bolesti: prevenciji, dijagnostici, liječenju liječenju ranih, ali i uznapredovalih stadija kao palijativna metoda, rješavanju hitnih stanja u onkologiji i u rehabilitaciji. Preventivni (profilaktički zahvati) ponekad se izvode u liječenju prekanceroza, oboljena povezanih sa visokim rizikom od maligne alteracije, karcinoma jedne dojke ako pacijentica zahtijeva mastektomiju i druge, te kod karcinoma jajnika i dojke u porodičnoj anamnezi. Dijagnostički hirurški zahvati ( biopsije , eksplorativni zahvati). Obzirom da je patohistološka potvrda osnov za početak liječenja malignog tumora, smisao ovih zahvata je u pribavljanju odgovarajućeg tkivnog uzorka. Kod malignih limfoma kao sistemskih malignoma, hirurško otstranjenje limfonoda u svrhu postavljanja dijagnoze. Dijagnostički i terapijski hirurški zahvati: Konizacija kod in situ karcinoma cerviksa uterusa ima za cilj pomnim patohistološkim pregledom dijagnosticicirati neinvazivni karcinom, u tom slučaju zahvat je istovremeno dijagnostički i terapijski. Kurativna hirurgija provodi se ciljem potpunog otstranjenja tumora sa ciljem postizanja lokalne kontrole bolesti. Ovi zahvati mogu biti radikalni, tj kada se otstrasni cijeli organ zajedno sa tumorom i stanovitim brojem regionalnih limfonoda. U današnje vrijeme, kod

37

manjih tumora sve se više izvode poštedni zahvati koji otstranjenjem tumora i dijela okolnog zdravog tkiva, imaju za cilj sačuvati funkciju organa. Palijativn hirurgija – ima za cilj da poboljša kvalitet života kod pacijenata sa uznapredovalim tumorom, da spriječi nastanak ili riješi nastale komplikacije kod: Velikih tumora koji krvare i nekrotiziraju, prijeteće ili postojeće frakture kostiju koje nose tjelesnu težinu, uspostavu pokretljivosti, smanjenje bolova, uspostavljanje prohodnosti probavne cijevi (prevencija ileusa), evakuacije urina kod hidronefroze, postavljanje traheostome kod uznapredovalih tumora grla itd. Hirurgija rekurentne bolesti- Otstranjenje lokalnih recidiva i recidiva u regionalnim limfonodima. Rekonstruktivna hirurgija – koristi se da poboljša funkcionalne i estetske defekte nakon radikalnog hirurškog zahvata. Nekada se izvodi istovremeno sa primarnim zahvatom, a nekada odloženo nakon potpuno završenog primarnog liječenja. Također, kao odložena rekonstruktivna hirurgija, provodi se u svrhu korekcije posljedica prethodnog liječenja.

13. RADIOTERAPIJA MALIGNIH TUMORA Radioterapija ili radijacijska onkologija je medicinska disciplina koja se bavi liječenjem malignih tumora jonizirajućim zračenjem. Razvoj radioterapije počinje krajem XIX i početkom XX stoljeća kada su se dogodila neka od najznačajnijih otkrića iz oblasti fizike, hemije i biologije kao i napretka u tehničkoj znanosti. Njemački fizičar Wilhelm Conrad Röntgen 1895 godine otkriva X-zrake, kasnije u njegovu čast nazvane rentgenove zrake, ubrzo pravi prvi snimak kostiju šake i zbog toga se smatra ocem radiološke dijagnostike i radiološke fizike. Vrlo brzo se zapaža da ovo zračenje ima i biološko dejstvo. Prof. Freund 1897. godine kod svojih pacijenata pomoću X-zraka uklanja dlakave mladeže, a Sjorgen i Stenden 1899. godine prvi put referišu o uspješnom liječenju raka kože X-zracima. 1896. godine Henry Becquerel otkriva prirodnu radioaktivnost, a 1889. godine Maria Sklodowska-Curie otkriva radium. Ubrzo se spoznaje da x-zraci, dobijeni u rentgenskoj cijevi, i radioaktivno zračenje koje emituju radioaktivni elemnti, imaju i štetne posljedice po organizam. Biološki efekti jonizirajućih zračenja Jonizirajuće zračenje prolaskom kroz materiju svoju energiju predaju materiji izbaciva- njem elektrona (e¯ )iz orbite atoma. Na taj način ostatak atoma postaje pozitivno naelektrisani jon. Pozitivno naelektrisani atom i e¯ čine jedan jonski par. Ovaj fenomen interakcije zračenja i materije naziva se jonizacija. Fenomen jonizacije odgovoran je za sve efekte djelovanja zračenja na materiju, uključujući i dejsvo na živu materiju. Oštećenja ćelija zračenjem dešavaju se indirektno. Naime zračenje dovodi do jonizacije vodenog medija ćelije pri čemu nastaju slobodni radikali (H+, OH¯, H2O+, H2O2), koji kao veoma reaktivne supstance stupaju u biohemijske reakcije u ćeliji i dovode do inaktivacija encima. Rezultat ovih zbivanja

38

su oštećenja normalnih ćelijskih procesa, osobito oštećenja na molekulima DNA, kidanje lanaca DNA, poremećaj mitoze i konačno smrt ćelije. Molekula DNK sastoji se od dva niza nukleotida međusobno povezanih poprečnim vezama nastalim između komplementarnih baza: adenin-timin, citozin-guanin. DNA je najznačajnija meta radioterapije (oštećenja unakrsnih veza DNA i proteina, baza, jednostruki i dvostruki prekidi, inaktivacija encima za popravku šteta na DNA: polimeraza, ligaza i dr.). Osjetljivost tkiva na zračenje Primjena zračenja u liječenju malignih tumora temelji se na morfološkim i fiziološkim razlikama između maligne i ćelije normalnog tkiva. Tumorske ćelije karakterišu: • Atipija i pleomorfizam (genetski pleomorfizam, drugačija struktura hromozoma) • Nedostatak pravilne proliferacije, stalni rast i povećanje broja stanica-uvećanje tumorske mase, migracija stanica preko prepreka, metastaziranje. • Insuficijentnost mehanizama reparacije šteta na DNA uzrokovanih zračenjem, razlike u sposobnosti i brzini oporavka u odnosu na normalna tkiva. Međutim, nisu ni sva naša normalna, zdrava tkiva jednako osjetljiva na zračenje. Sva tkiva u rastu i razvoju su jako osjetljiva. Od tkiva odraslih, najosjetljivije su matične ćelije hematopoetskih tkiva (koštana srž) i matične ćelije germinalnog epitela ovarija i testisa, potom očno sočivo, epitel kože, sluznica zankog crijeva. Štete izazvane zračenjem na ovim tkivima mogu se uočiti ili u toku zračenja ili ubrzo nakon toga. Visokodiferencirana i funkcionalna tkiva parenhimnih organa, tkivo zrele kosti i hrskavice su manje osjetljiva, a štete na njima se uočavaju obično nakon nekoliko mjeseci, ponekad i godina. Osjetljivost tumora na zračenje - radiosenzitivnost Osjetljivost tumora na zračenje zavisi od nekoliko faktora: osjetljivosti tkiva iz kojeg se tumor razvio, stepena diferenciranosti njegovih stanica (slabije diferencirani, anaplastični su osjetljiviji), veličine tumora, prokrvljenosti tj snabdjevenosti kiseonikom (nekrotični, hipoksični tumori su slabije osjetljivi). Prema tome, tumori se dijele na 1.osjetljive , i 2. Ograničeno osjetljive. Ne postoje rezistentni tumori, a niti rezistentna normalna tkiva, svako se može uništiti ako se izloži dovoljno visokoj dozi zračenja. Na sljedećoj tablici prikazana je osjetljivost tumora na zračenje (nije potrebno pamtiti doze): 1. Osjetljivi Vrsta tumora Doza ………………………………………………………….. Limfocit.limfom,Leukem.infiltr. 25-30 Gy …………………………………………………………... Germinal.tm testisa i ovar. 30-45 Gy …………………………………………………………. Wilms I Neuroblastoma 30-40Gy ………………………………………………………… Hodgkin’s,Non-Hogk.Ly 40-50 Gy …………………………………………………………. Retinobl,Ewing tm, 39

Medulloblastom

50-60Gy

2. Ograničeno osjetljivi ……………………………………………………….. Ca kože, usne, jezika, PNS, larinksa,farinka Ca cerviksa ut.,vagine, anusa, dojke Metastaze u limfon. 50-65 Gy …………………………………………………………. Rak mokr.bešike,pluća,endometr, Larynxa, Cervixa ut, Dojke, Pluća 60-75Gy …………………………………………………………. Gliomi CNS, Sarkomi mehkih tkiva, hrskavice, kosti Adenokarcinom želuca, Ca jetre, žučnih puteva, pankreasa 60-80Gy> Izlječivost tumora zračenjem (radiokurabilnost) Osjetljivost tumora (radiosenzitivnost) ne znači uvijek i izlječivost tumora. Nime, neki tumori koji su jako osjetljivi, istovremeno imaju veliki metastatski potencijal, pa se ne mogu liječiti samo zračenjem (na pr. mikrocelularni karcinom pluća). Drugi pak su iz reda sistemskih malignih bolesti (na pr maligni limfomi) pa se liječe najpre kemoterapijom, a ostaci tumora zračenjem. Na sljedećoj tablici prikazani je pregled rezultata iječenja zračenjem kod nekih tumora Rezultati radioterapije Lokacija ………………………

Stadij

Prosječno5-god. preživljenje(%) …………………………. ………………..

Larynx

T1/2 T3/4

90 50

Oralna duplja

T1/2

80

Jezik

T3/4

25

Cervix

I II III

85 65 25

Prostata

T1/2 T3

85 70

Mokraćna bešika

T2 T3

45 25

Hodgkin′ s limfom Seminoma

I/II

80

II

90

40

High-grade glyoma

0-5

Radioterapija kao jedini modalitet je kurativna kod ranih stadija sljedećih tumora • • • • • • • • • •

Glave i vrata Ginekoloških tumora (posebno karcinoma cerviksa) Ranog Hodgkin′ s i non-Hodgkin′ s lymphoma Seminoma testisa (sa retroperitonealnim metastazama) Ranog karcinoma prostate Lokalno invazivnog karcinoma mokraćne bešike Karcinoma kože Lokalniziranog karcinoma pluća Medulloblastoma i Ependymoma Karcinoma štitne žlijezde

Konkomitantna kemoterapija sa radioterapijom poboljšava ishod radioterapije kod: • Uznapredovalog kancera glave i vrata • Karcinoma cerviksa uteri • Karcinoma rektuma i analnog kancera Kada se provodi sa kurativnim ciljem, zračenje se obično frakcionira, tj planirana doza se podijeli u više pojedinačnih, dnevnih doza, tako da radioterapijski tretman obično traje 5-6 sedmica. Ako se pacijent zrači u palijativne svrhe, doze zračenja su manje podijeljene u nekoliko, obično 1-5 pojedinačnih frakcija. Tehnike zračenja Postoje dvije osnovne grupe tehnika zračenja: teleterapija i brahiterapija. U teleterapiji provodi se eksternalno zračenje, tj izvor zračenja je udaljen od površine tijela, obično 80-100 cm. Ova tehnika se provodi za zračenje tumora kako na površini, tako i svim lokacijama unutar tijela. Brahiterapija je tehnika kod koje se izvori sačinjeni od male količine radioaktivnih izotopa dovode u bliski kontakt sa volumenom koji se zrači. Ovi izvori se unose pomoću specijalnih aplikatora ili sondi u šuplje organe ili pomoću igala u solidne. Ova tehnika je izuzetno pogodna za liječenje karcinoma grlića materice, vagine, rektuma, jednjaka, prostate, dojke, tumora vrata itd. Izvori zračenja Kao izvori zračenja koriste se električni uređaji – linearni akceleratori, koji emituju dvije vrste zračenja: elektrone (korpuskularno zračenje) i fotone (X-zraci , tj elektromagnetni talasi). Zbog visoke energije, ova zračenja imaju veliku prodornost i pogodna su za liječenje tumora duboko lociranih unutar tijela. Drugu vrstu izvora pretstavljaju uređaji sa radioaktivnim izotopima koji kod svoje spontane dezintegracije emituju gama zračenja. U teleterapiji koristi se Co-60. U brahiterapiji ranije se koristio radium ( Ra-226), sada izbačen radi slabe mogućnosti zaštite osoblja, a danas najčešće Ir-92, Cs-137, Co-60.

41

Vrijeme poluraspada (poluživot) To je ono vrijeme za koje se polovina atoma nekog radioaktivnog elementa dezintegrira I nije više radioaktivna. Vrijeme poluraspada je karakteristika samog radioaktivnog elementa I nije promjenljivo. Kada se radioaktivni izotopi koriste u dijagnostici, biraju se oni koji imaju kraće vrijeme poluraspada I nižu energiju gama zračenja. Za radioterapiju se koriste elementi koji imaju veće energije gama zračenja, a ekonomičniji su oni sa duljim poluživotom. Tablica nekih radioaktivnih elemenata

RADIOIZ Planiranje zračenja- Priprema za zračenje Planiranje zračenja pretstavlja čitav niz složenih postupaka koje provodi radijacijski onkolog, medicinski fizičar, radijacijski tehnolog. Radijacijski onkolog na temelju medicinske dokumentacije , posebno izvještaja radioloških pretraga, kod operiranih hirurškog izvještaja, te patologa, određuje volumen koji je meta zračenja-ciljni volumen. Potom pozicionira njegov položaj koristeći radioterapijski simulator ili CT-simulator. Potom se određuju karakteristike zračnih snopova kako bi se doza zračenja homogeno rasporedila u ciljnom volumenu. Pri tome se strogo vodi računa o posebno osjetljivim tkivima susjednih organa nazvanim stoga rizični organi (organs at risk). Postoje strogo određeni parametri volumena i limit doze zračenja za svaki pojedini rizični organ. Stoga je planiranje zračenja najkomplekniji dio u procesu radioterapije. Zahvaljujući razvoju Kompjuterskih tehnika, planiranje zračenja je usavršeno, tako da se pomoću specijalnih programa u sistemu za planiranje zračenja (Treatment Planning System-TPS), može odabrati najpovoljniji plan za svakog pojedinog pacijenta. Tokom svih pojedinačnih seansi zračenja pacijent svi uslovi zračenja moraju biti identični kao kod završenog planiranja i to je potrebno zabilježiti specijalnim snimcima (portal snimci) Pacijente tokom zračenja svakodnevno prati radijacijski tehnolog koji izvodi zračenje i odmah saopćava onkologu nus pojave ako ih ima.

Elemenat Fosfor

42

Po završenom zračenju pacijente prati radijacijski onkolog periodičnim pregledima jer recidivi bolesti i posljedice zračenja kao što smo naveli mogu da se jave i godinama nakon terapije.

14. H E M O T E R A P I J A

MALIGNIH

Hemoterapija je uporeba antikancerskih medikamenata u lijećenju malignih tumora.

TUMORA citotoksićnih

i

citocidnih

Naziv hemoterapija (chemotherpy) potiče od Paula Ehrlich-a s početka dvadesetog stolječa, kada je označavao liječenje zaraznih bolesti hemijskim srestvima. Razvoj savremenih hemoterapijskih agenasa poćeo je u programu proizvodnje bojnih otrova krajem Drugog svjetskog rata. Uočena sposobnost gasa nitrogen mustard, koji je snažan alkilirajuči agens da izazove oštećenje limfocita i supresiju koštane srži, pobudila je tada veliki klinićki interes. Ozbiljan razvoj hemoterapije poćinje korištenjem antagonisata folne kiseline u lijećenju limfoblastne leukemije djece. Šezdesetih godina poćinje upotreba hemoterapijskih agenasa u lijećenju solidnih tumora. Danas je homoterapija, uz hirurgiju i radioterapiju, jedan od osnovnih vidova onkološke terapije. Njena primjena se zasniva na ćinjenici da se mnogi maligni tumori mogu smatrati sistemskom bolešču. Ćak 70% onkoloških pacijenata dobiju metastaze u nekoj fazi bolesti. Hirurgija i radioterapija imaju lokalno i lokoregionalno djelovanje. Hemoterapiski agensi ispoljavaju efekat na čelije cijelog organizma. Stoga je cilj njihovog davanja ćesto, iako ne iskljućivo, uništenje makro i mikro metastaza. Danas su na raspolaganju brojni citostatici, koji se obićno klasificirju prema mehanizmu, vremenu i mjestu djelovanja, hemijskom sastavu, porijeklu. Zajednićki im je cilj da izazovu potencijalno letalna oštećenja tumorske čelije, najćešče direktnim ili inidirektnim djelovanjem na DNK. Mehanizam djelovanja razlićitih antikancerskih lijekova je inhibicija celularne ili enzimske funkcije. Nije potpuno razjašnjeno kako ta inhibicija dovodi dio smrti čelije, tj. citotoksićnog efekta. U odnosu na porijeklo, hemijski sastav i naćin djelovanja citostici se svrstati u nekoliko grupa: 1. Alkilirajuči agensi: nitrogen mustard , cyclophosphamide (Endoxan), Cisplatin, ifosfamide, carboplatin 2. Antimetabolici : 5-FU, methotrexat, gemcitabin 3. Biljni alkaloidi: vinca alcaloidi (vinblastine, vincristine, vindesine), etoposide, taxol, taxotere 4. Antibiotici : bleomycin, daunorubicin, doxorubicin, mitxantron, epirubicin, idarubicin, mitomycin 5. Enzimi i drugi agensi: procarbazin, dakarbazin, mitoksantron 43

Efikasnost hemoterapije je najveća kod tumora mikroskopske velićine. Kod njih je frakcija rasta je najbrojnija, a dio uništenih ćelija određenom dozom citostika je veći nego u kasnijoj fazi razvoja bolesti. Pored toga je manja vjerovatnoća postojanja rezistentnih klonova. Kod uznapredovale bolesti mali dio ćelija je u proliferativnoj fazi, postoji velika heterogenost ćelija u odnosu na osjetljivost na citostatike, a veliki poćetni broj tumorskih ćelija uzrokuje i stalno veću frakciju preživljena. To objašnjava neuspjeh hemoterapije kod velikih tumorskih masa i daje korisne informacije o potrebi davanja hemoterapije pacijentima sa malim tumorskim volumenom. Drugi faktori koji in vivo mogu hemoterapijskih agenasa mogu biti:

da

utiću

na

antitumoski

efekat

• Razvijanje rezistencije na lijek • Postizanje kumulativne toksićnost na lijek kod što onemugačava njegovu dalju primjenu • Prisustvo tumora u regionima neodstupnim djelovanju citostika • Ekspresija metabolizma organizma koji je nepovoljan za djelovanje lijeka • Nepovoljno zdravstveno stanje koje determinira aplikaciju lijeka • Promjene u brzini rasta tumora • Drugi nepoznati i neidentifikovani ćinioci

Rezistencija je neosjetljivost tumorskih čelija na citotoksićno i citocidalno djelovanje hemoterapijskih agenasa. Ona je ćest uzrok neuspjeha terapije. Rezistencija na antikancerski lijek može biti primarna, postoječa u datom tumoru, ili stećena u tokom njegovog rasta i napredovanja. Tumori mogu ispoljavati rezistenciju na jedan, ili istovremeno na više citostika (tz. multi drag resistece- MDR). Normalna tkiva nikada ne razvijaju rezistenciju na citostatike. Hemoterapijski agensi ne djeluju selektivno na maligne tumore. Oni gotovo bez izuzetka, u večoj ili manjoj mjeri, oštečuju i druge čelije. Zbog toga su tokom citoterapije neizbježna i oštećenja normalnih tkiva. Na djelovanje citostatika su posebno osjetljive strukture koje sadrže veliki broj čelija u diobi, kao što je koštana srž, bazalne čelije kože i sluznica. Osnovi princip primjene citoterapije je da se naredni ciklus daje kada se poprave oštećenja zdravih tkiva izazvana prethodnim ciklusom. Za to je potrebno 2 do 3 sedmice, te je uobićajeni interval između terapijskih ciklusa 3 do 4 sedmice.

44

Cilj hemoterapije je davanje takve doze citostatika koja će biti aktivna u uništenju tumora, a da efekti na organizam budu reverzibilni i tolerabilni. Za većinu citostatika vrlo je uska granica između doze koja daje znaćajne toksićne efekte i one kojom se postižu znaćajni rezultati u uništenju tumora. Širina te granice se naziva terapijski indeks. On odražava interakciju organizma, tumora i lijeka i nije fiksan za određeni preparat. Terapijski indeks u hemoterapiji je najuži u cjelokupnoj medicini. Hemoterapija se smije davati samo u visoko specijaliziranim institucijama sa iskustvom iz te oblasti i mogućnošću adekvatne njege i suportivne terapije. Većina citostika može biti veoma štetna i po osoblje koje ih aplicira, ukoliko su primjena, priprema i rukovanje neadekvatno. Sa rijetkim izuzecima, kao što je horiokarcinom ili Burkittov limfom, primjena samo jednog citostatika u standardnim dozama ne može lijećiti karcinom. Istovremeno davanje više citostatska, tz. kombinovana ili polihemoterapija, danas se primijenjuje u tretmanu najvećeg broja malignih tumora. Razlog za korištenje više agenasa je njihovo sinergistićno i međusobno potencirajuće djelovanje i izbjegavanje rezistencije. Principi kombinovane hemoterapije su primjena pojedinaćno aktivnih, razlićito toksićnih i optimalno doziranih citostatika. U odabiranju najefikasnije kombinacije citostatika, doze i naćina-šeme njihovog davanja upotrebljavaju se: • Preparati sa razlićitim mehanizmom djelovanja • Samo lijekovi koji su potencijalno efikasni kada se koriste i sami. Preparati koji daju izvjestan broj kompletnih remisija su bolji od onih koji proizvode samo parcijalne remisije. • Ukolio je na raspolaganju više lijekova, koriste se manje toksićni. Citostatici koji se kombinovno koriste ne smiju imati iste toksićne efekte. Spektar toksićnosti se tako proširuje, ali se izbjegavaju letalni efekti multiplih oštećenja istih organskih sistema uzrokovani razlićitim preparatima. • Lijekovi treba da budu korišteni u svojim optimalnim dozama i šemama aplikacije. • Interval između terapijskih ciklusa treba da je što kraći, ali dovoljan da se omogući potrebno oporavljanje nejsenzibilnijih normalnih struktura organizma, a to je prije svega koštana srž. Hemoterapija je danas važan segment onkološkog lijećenja. U njenoj praktićnoj primjeni potrebno je voditi raćuna o opštim principima antikancerskog tretmana, tj. tipu tumora, njegovoj uznapredovalosti, opštem stanju i starosti pacijenta, raspoložovim medikamentima, uslovima za prevenciju i lijećenje komplikacija. Najćešče maligne neoplazme se mogu prema svojoj osjetljivosti na hemoterapiju svrstati u tri grupe: one koje su veoma osjetljive i gdje je hemoterapija osnova tretmana, umjereno osjetljive gdje se hemoterapija

45

obićno koristi u kombinaciji sa drugim modalitetima lijećenja, te grupu rezistentnu na djelovanje citostatika, kod kojih se ona rijetko koristi. Osjetljivost neoplazmi na hemoterapijske agense Veoma neoplazme

osjetljive Umjereno tumori

Leukemije Limfomi Tumori germinativnih čelija Sitnočelijski tumor pluča Mielom Neuroblastom Wilm’sov tumor Embrionalni rabdomiosarkom

osjetljivi Tumori osjetljicvosti

Karcinom dojke Kolorektalni karcinom Karcinom mokraćnog mjehura Tumori ovariija

niske

Tumori prostate Tumori bubrega Tumori mozga Sarkomi odraslih Karcinom grliča materice Karcinom tijela materice

U lijećenju onkoloških pacijenata hemoterapija se može primijeniti na nekoliko naćina: 1. Kao indukcioni tretman uznapredovalih tumora 2. Kao dodatna metoda lokalnom lijećenju 3. Kao primarni tretman pacijenata sa lokalizovanom bolešču 4. Istovremeno davanje sa drugim naćinima lijećenja 5. Direktna instilacija u tumor ili direktna perfuzija specifićnih regiona tijela Indukcinona terapija je naziv za citoterapiju kao primarni tretman pacijenata sa uznapredovalim karcinomima, kod kojih ne postoji drugi alternativni naćin lijećenja. Obićno se primijenjuje kombinova hemoterpija. Adjuvantna hemoterapija se zasniva na upotrebi sistemskog tretman nakon što je primarni tumor hirurški odstranjen ili uništen zraćenjem. Pri tome se biraju citostatici koji su se pokazali efikasi kod uznapredovalog tumora te vrste. Indikacije za adjuvantnu terpiju se zasnivaju na riziku nastanka recidiva nakon samog lokalnog tretmana i na poznatim prognostićkim faktorima. Primarna hemoterapija oznaćava upotrebu hemoterpije kao inicijalnog tretmana kod pacijenata sa lokalizivanim karcinomom, za koga postoji i alternativni, ali ne potpuno efikasan naćin liječenja. Upotrebljava se i naziv neoadjuvantna terapija, ali je termin primarna hemioterpija precizniji. Rana primjena citoterpije ima prednosti zbog manje vjerovatnoče

46

postojanja rezistentnih klonova. Data neoadjuvantno, hemoterpija može dovesti do smanjenja primarne tumorske mase, što može povoljno uticajati na osnovnii tretman, npr. povečanjem operabilnosti, sniženjem tumorske hipoksije, smanjenjem polja zraćenja. S druge strane hemoterapeutici treba da djeluju na veču tumorsku masu, nego ako bi bili korišteni nakon operacije ili iradijacije. Pored toga toksićnost hemoterapije može poremetirti ili odgoditi operaciju ili radioterpiju. Istovremena primjena hemoterapije i drugih naćina liječenja, obićno zraćenja, poćiva na sinergizmu i potencirajučem djelovanju, prije svega na efektu radiosenzibilizacije, koji se pripisuje nekim citostaticima. Specijalna upotreba hemoterapije je instilacija u lokalnu cirkulaciju ili tjelesne šupljine (intraarterijalna i intrakavitarna hemoterapija). Tako se citostitici apliciraju u cerebrospinalnu tećnost u tretmanu leukemija i malignih limfoma. Pored toga moguča je aplikacija u pleuralnu ili peritonealnu šupljinu

15. HORMONALNA TERAPIJA MALIGNIH TUMORA

Hormonska ovisnost tumora-hormonalni receptori (HR) Saznanja o hormonskoj ovisnosti nekih tumora postoje odavno. Kada je davne 1890 škotski hirurg Sir Thomas Beatson kod jedne mlade žene sa uznapredovalim rakom dojke otstranio ovarije, primijetio je da se tumor povlači. To se može smatrati početkom hormonalne terapije karcinoma. Od tada urađeno je mnogo ovakvih operacija (hirurška kastracija), ali neki su se tumori povlačili, a neki nisu. Šta je razlog tome, spoznalo se kada su 60-ih godina XX stoljeća otkriveni hormonski receptori, estrogenski (ER) i progesteronski (PgR). Receptori za estroge, androgene i gestagene hormone nađeni su u brojnim tumorima kao što su; tumori dojke, prostate, endometrija, ovarija, bubrega, kolona, jetre, melanoma i sarkoma. Međutim, hormonalna terapija je efikassna samo kod onih tumora koji posjeduju znatno prisustvo hormonalnih receptora (overekspresiju). Steroidni hormoni, kao što je estradiol, slobodno prolaze kroz staničnu membranu i vezuju se za citoplazmatske peptide ER, čineći hormon-receptor komplex. To olakšava prelazak receptora u ćelijsko jezgro i njihovo vezivanje na specifične elemente dezoksiribonukleinske kiseline (DNA). Na ovaj način dolazi do aktiviranja transkripcije gena, odnosno sinteze DNA i pripreme stanice da se umnoži. Ova interakcija je regulirana proteinima unutar jezgra stanice, ko-aktivatorima i ko-represorima, njih oko 50, čija je zadaća da aktiviraju transkripciju gena. ER su prisutni u normalnom epitelu dojke i drugim tkivima, ali u malim količinama, a 6080% karcinoma dojke pokazuje overekspresiju ER. Hormonski receptori imaju prediktivan značaj tj na temelju njihovog prisustva provodi se hormonanalna terapija-sama, ili u kombinaciju sa drugim metodama liječenja u okvuru 47

multidisciplinarnog tretmana. Također, oni imaju i prognostički značaj jer tumori bogati hormonskim receptorima imaju duži period bez bolesti i duže preživljenje. Hormonalna terapija može biti: 1. Ablativna tj kada se otstrani funkcija spolne žlijezdje (ovarij odn. testis): Ablacija, tj. otstranjenje funkcije ovarija može se izvesti hirurškim otstranjenjem (hirurška kastracija). Funkcija ovarija može se ukloniti zračenjem (radiološka kastracija). Također, danas se to uglavnom postiže sintetskim hormonom (zoladex ili goserelin) a koji ima istu osobinu da se poput prirodnog LHRH (luteinizirajućeg hormona rilizing hormon) koji se luči u hipotalamusu, vezuje za receptore hipofize i tako zauzme mjesto prirodnom hormonu i blokira ciklus hormonske osovine hipotalamus – hipofiza – ovarij. Isto važi za muškarce, odnosno hormonsku osovinu hipotalamus-hipofiza-testis. 2. Kompetitivna tj kada mjesto za estrogeni hormon na receptoru zauzme sintetski hormon sličnih osobina, ali koji nema osobine stimulacije transkripcije gena (sinteze DNA) 3. Kada se spriječi produkcija hormona u perifernim tkivima (masna tkiva, mišići), inhibicijom encima aromataze. 4. Aditivna: dodavanje hormona sa različitim učincima: na pr dodatak gestagena smanjuje oslabađanje LH i FSH putem kočenja hipofize. Hormonala terapija danas se pouzdano koristi kod karcinoma dojke, prostate, povremeno kod adenokarcinoma endometrija, a ponekad i kod karcinoma ovarija, bubrega, melanoma. Mehanizam povratne sprege produkcije hormona u premenopauzalne žene

Hipotalamus-Hip

Normalan stimulus za izlučivanje gona luteinizirajučeg (LH) hormona iz hipof ‘ stimulusom neuroendokrine substance releasing hormone). Na taj našin dolaz ovarij da luči estrogene hormone .

Hormoni koji se koriste u hormonalnoj terapiji

Estrogeni Estrogeni su ženski spolni hormoni, a odgovorni su za razvoj ženskih spolnih osobina i regulaciju njihove fukcije. Glavni izvor produkcije estrogena je ovarij. Ranije su korišteni u 48

terapiji karcinoma prostate, ali danas su ih, radi mnogih sporednih efekata, potisnuli drugi, efikasniji preparati. Progestini (gestageni) Način njihovog djelovanja u inhibiciji rasta tumora nije potpuno jasan. Jedan od mehanizama je inhibitorni učinak na hipofizu, smanjenje lučenja luteinizirajućeg (LH), folikulostimulirajućeg (FSH) hormona i tako smanjenjenje sinteze estrogena. Sa druge strane, također preko hipofize, smanjenjenje lučenja adrenokortikotropnog hormona (ACTH) i preko njega lučenja kortizona u nadbubregu. Postoji još nekolko puteva djelovanja gestagena. Oni se danas koriste kao treća linija terapije karcinoma dojke, te u suportivnoj terapiji onkoloških bolesnika. Antiestrogeni Danas su to uglavnom sintetski preparati koji imaju svojstva slična estogenima(sposobnost vezivanja za estrogenske receptore), ali ne i ulogu pokretanja procesa transkripcije gena. Zauzimajući mjesto na receptoru, onemogućavaju estrogenu da se veže i tvori kompleks sa receptorom. Na taj način djeluje tamoxifen , hormonalni preparat koji se kaso prva linija hormonalne terapije raka dojke uspješno koristi već 40 godina. Drugi antiestrogen, fulvestrant (Faslodex), vezuje se za ER, bolokira ga i dovodi do degradacije (uništenja) ER i tako onemogućava djelovanje estrogena ili drugih faktora stimulacije sinteze gena tumorske ćelije. Faslodex se koristi u liječnju uznapredovalog i metastatskog raka dojke. Inhibitori aromataze Koriste se kao antiestrogena terapija raka dojke postmenopauzalnih žena. Naime, u postmenopauzi, pošto je glavni izvor estrogena, ovarij prestao sa funkcijom, estrogeni se sintetiziraju u perifernim tkivima, naročito u masnim. Najpre dolazi do sinteze androgena, a ovi se potom, pomoću encima aromataze prelaze u estrogene. Ova, manja količina estrogena postmenopauzalnu ženu štiti od negativnih efekata postmenopauze: osteoporoze, porasta masnoća u krvi, starenja krvnih sudova itd. Međutim, kod ER pozitivnog karcinoma dojke, i ova manja količina estrogena je dovoljna da stimulira rast raka. Lijekovi koji inhibiraju encim aromatazu- inhibitori aromataze treće generacije (anastrozol, letrozol, egzemestan) koriste se u prvoj i drugoj liniji liječenja ranog i metastatskog karcinoma dojke. Androgeni Androgeni su muški spolni hormoni, odgovorni za razvoj muških spolnih organa i njihovu funkciju. Testosteron je glavni muški hormon, glavninu, oko 95% cirkulirajućeg testosterona producira testis, ostatak 5% , adrenalne žlijezde. U malim količinama producira se i kod žena isto kao što se malo estrogena producira i u muškarca. Testosteron je ranije korišten u liječenju uznapredovalog raka dojke, danas više ne. Antiandrogeni Antiandrogeni koče sintezu androgena. Obustavljanje lučenja androgena može se postići kastracijom, hirurškom (orhidektomija) ili hemijskom tj pomoću sintetskog LHRH (luteinizirajućeg hormona rilizing hormon) koji vezujući se na receptore u hipofizi blokira mjesto za djelovanje priridnog LHRH, koji se luči u hipotalamusu i služi da potakne hipofizu na lučenje hormona (osovina hipotalamus-hipofiza-testis). Antiandrogeni preparati koji se koriste u uklanjanju djelovanja androgena su steroidni antiandrogeni (ciproteron acetat, megestrol acetat, medroksiprogesteron acetat), te nesteroidni: bikalutamid, flutamid, nilutamid). Njihovo djelovanje se zasniva na principu

49

kompeticije, tj zauzimanja mjesta na receptoru i onemogućavanja da se na njemu vežu androgeni hormoni. Hormonalna terapija je manje toksična od citostatske i kao takva prihvatljivija za pacijenta. Sporedni efekti su uglavnom vezani ili za nedostatak hormona (kod ablativne terapije), ili za višak hormona (kod aditivne terapije).

16. I M U N O T E R A P I J A

MALIGNIH

TUMORA

Imunoterapija u onkologiji je primjena agenasa koji podstiću antitumorski odbrambeni mehanizam organizma ili su sastavni dio prirodnog imunog sistema i ispoljvaju antitumorsko dejstvo. Razvoj imunoterapije je potpomognut upoznavanjem osnovnih antikancerskih odbrambenih mehanizama i brzim razvojem biotehnologije, koja omogućava proizvodnju određenih supstanci u količinama dovoljnim da utiću na biološke procese. Promjne imunog statusa ogranizma sa ciljem postizanja antitumorskog efekta mogu biti aktivne i pasivane, te se tako imunoterapija grubo i dijeli. Aktivna imunoterapija podstiće specifičnu i nespecifičnu imunu reakciju organizma protiv tumora. Aktivna imunoterapija se zasniva na primjeni supstanci koje podstiću imuni sistem organizma da zaustavi rast ili eliminiše tumor. Aktivna imunoterapija se može podijeliti na specifičnu i nespecifičnu. Aktivna specifična imunoterapija u onkologiji obuhvata vakcine tumorskim ćelijama ili njihovim dijelovima. Nespecifična aktivna imunoterapija je primjena modulatora bioreakcija, tj. faktora koji na nespecifičan način podstiću antitumorsku imunu reakciju (BCG, ekstrakti bakterija, ekstrakti tumusa, induktori interferona, neki virusi i hemikalije). To je podsticanje imunog odgovora organizma protiv tumora nespecifičnim stimulusima, tz. biološkim modifikatorima. Svaki agens koji podstiće odbrambenu reakciju organizma protiv tumora može se smatrati biološkim modifikatorom. Pasivna imunoterapija je primjena određenih komponenti imunog sistema, bilo specifičnih- antitijela, bilo nespecifičnih, biološki aktivnih supstancicitokina (IL-2, interferonom) ili ćelija- tumor adoptivna imunoterapija (TIl, LAK i drugih). Pasivna imunoterapija, koja se danas obièno naziva adoptivna imunoterapija, je primjena komponenti imunog sistema koji su inaæe prisutni u organizmu u odreðenim uslovima. To su najčešće monoklonalna antitijela, citokini i citotoksične ćelije. Pored aktuivne i pasivne imunoterapije, imuni sistem može biti korišten da se na indirektan naćin utiće na antitumorski odgovor, kao što je inhibicija esencijalnih GF i angiogenetskih faktora. TERAPIJA USMJERENIM (PAMETNIM) LIJEKOVIMA „TARGETED THERAPIES“

50

Karcinom je mnogo kompleksniji fenomen nego što se inicijalno smatralo. Karcinom pretstavlja krajnju tačku multistepenog procesa koji obuhvata karcinomske gene i stimulativne i inhibitorne signale koji nastaju ili su kontrolisani produktima kancerskih gena. Karcinogeneza, onako kako se danas shvata obuhvata nekoliko kumulativnih genskih promjena koje u u nekoj instanci mogu rezultirati malignim fenotipom. Karcinom je bolest regulatornih puteva ćelije U svakom trenutku brojne poruke teku od membrane do nukleusa. Ovi signali su ireverzibilno promijenjeni kod maligne ćelije

ŠEMA CILJANE TERAPIJE blokiraju pogrešne funkcije ili iznalaze alternativne, komplementarne signalne puteve. Pri tome je važno znati ne samo ključne faktore u svakoj šemi i kako je svaka šema organizovana. Terapija može biti usmjerena ne samo na same tumorske ćelije, nego i na njihovu okolinu, angiogenezu npr, invazivnost tkiva, metastaziranje. Ciljanom terapijom djelujemo da bi inhibirali maligno ponašanje ćelije, kao što je inhibicija angiogeneze, ćelijskog rasta, ili metastskog procesa. Drugi način je eradicirati maligni klon indukcijom apoptoze ili stimulacijom destrukcije tumra preko imunog sistema . Neki od lijekova koji spadaju u grupu „ciljanih“ ili „pametnih“ su: •

GLIVEC (imatinib mesilate)- oralni selektivni inhibitor Abl protein kinaza. Blokira proliferaciju i inducira apoptozu kod Bcr-Abl expressing leukemiänih äelija.

51

Cell

• • •

HERCEPTIN (transtuzumab)- humanizirano monoklonalno antitijelo protiv receptora-2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2) TARCEVA (erlotinib) – oralni mali mokekul koji inhibira tirozin kinaza aktivnost EGFR (HER1/EGFR). AVASTIN (Bevazicizumab)- monoklonalno antitijelo protiv proangiogenetske molekule vaskularnog endotelialnog faktora rasta (VEGF)

GLIVEC (imatinib mesilate) Oralni selektivni inhibitor Abl protein kinaza. Blokira proliferaciju i inducira apoptozu kod Bcr-Abl expressing leukemićnih ćelija. On održaba ciljnu molekulu (Abl tirozin kinazu) u inkativnoj formi. HERCEPTIN (transtuzumab). Humanizirano monoklonalno antitijelo protiv receptora-2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2) TARCEVA (erlotinib) Oralni mali mokekul koji inhibira tirozin kinaza aktivnost EGFR (HER1/EGFR). Aktivacija ovog receptora pokreće kaskadu koja promovira 52

A Her

proliferaciju tumorskih ćelija i ima va#nu ulogu u rastu i pre#ivljenju mnogih tipova tumora. AVASTIN (Bevazicizumab) Monoklonalno antitijelo protiv pro-angiogenetske molekule vaskularnog endotelialnog faktora rasta (VEGF)

17. K O M P L I K A C I J E E

ANTITUMORSKE

TERAPIJ

Operativni zahvati u onkologiji su radi svoje obimnosti i stanja bolesnika često pračeni akutnim i odloženim komplikacijama. Hemoterapija, iradijacija, pa i hormoni i biloški agensi, nemaju selektivno djelovanje, nego oštečuju ne samo tumorsko tkivo, nego i normalne strukture organizma. Izvjesne osobine maligno transformisane ćelije čine je osjetljivijom na dejstvo onkološke terapije nego što je to normalna ćelija. Zahvaljujući tome je moguća terapijska primjena agenasa kojom se uništavaju maligna tkiva, uz oštećenje normalnih u granicama koje se smatraju tolerabilnim i prihvatljivom. Odnos između doze antitumoskog agensa potrebnog za uništenje tumora prema dozi koja uništava zdrave ćelije naziva se terapijski indeks. U većini slučajeva razlika u dozi je veoma mala. Način primjene antitumorske terapije može u izvjesnoj mjeri uticati na povećanje terapijskog indeksa. Onkološka terapija je vezana sa relativno visokom stopom toksičnih efekata i komplikacija. Neke nastaju u toku ili neposredno nakon tretmana i nazivaju se akutnim. Odložene ili hronične posljedice i komplikacije nastaju nakon kraćeg ili dužeg vremenskog intervala po završetku liječenja. Komplikacije se dijele organima i organski sistemima na sisteme koje zahvataju. U odnosu na intenzitet mogu razvrstati na lake, srednje i teške, odnosno numerički gradirati prema internacionalnuo usvojenim kriterijima. MUČNINA I POVRAČANJE Mučnina i povračanje su česte popratne pojave antikancerskog liječenja. Najčešći uzrtok mučnine i povračanja kod onkoloških pacijenata je hemoterapija i zračenje područja gastrointestinalnog trakta, jetre i mozga. Drugi mogući uzroci su metabolički poremećaji, kao što je hiperkalcemija, dehidratacija. Prema sadašnjem saznanju, akutno povračanje tokom hemoterapije nasataje oslobađanjem neurotransmitera (serotonin, histamin -H1 i H2, 53

dopamine, acetilholin) iz ćelija koje su osjetljive na prisustvo toksina u krvi i likvoru, a locirane su u produženoj moždini i intestinalnoj mukozi (enterohromafine ćelije). Neurotransmiteri djeluju na određene periferne receptore i i centralne neuroreceptore u i tako iniciraju stimuluse koji koreliraju prema centru za povračanje. Primjena hemoterapijskih agenasa često dovodi do mučnine i povračanja. U odnosu na učestalost i intenzitet njihovog pojavljivanja, citostatici se dijele na tri grupe: visoko, srednje i nisko emetogene. Postoje individualne razlike u sklonosti ka nastajanju povračanja uzrokovanog hemoterapijom. Kod starijih je rjeđe, za razliku od pacijenata mlađih od 30 godina, kod kojih se ono javlja u trećini slučajeva. Alkoholičari su manje osjetljivi na emetički efekat hemoterapije. Prema vremenu nastajanja, hemoterpijom izazvano povračanje se dijeli na: 1. Akutno, koje nastaje u toku davanja ili u toku 24 sata na kon davanja hemoterapije 2. Odložena mučnina i povračanje, koje nastaje nakon tog roka, i koje obično nije tako ozbiljno kao akuto povračanje. 3. Anticipatorno povračanje i mučnina nastaju prije početka davanja hemoterapije. Povračanje izazvano hemoterapijom ima veliki klinički značaj. Zbog toga se preporučuje medikamentozna prevencija i liječenje povračanja koje je izazvano antitumorskim tretmanom. Savremenim srestvima može se postići kompletna zaštita kod 60% pacijenata koji primaju hemoterapiju. Osnova antiemetičke terapije je neurohemijska kontrola mučnine i povračanja primjenom antiemetika. Oni djeluju tako što blokiraju receptore za neurotransmitere, inhibirajući stimulaciju perifernih nerava i CTZ a možda i centra za povračanje. Zračenje gastrointestinalnog trakta i mozga ima najveći ematogeni potencijal u radioterapiji. Zračenjem uzrokovano povračanje je obično akutno i prolazno, a intenzitet zavisi od doze i volumena zračenja. Pojavljuje se pola do nekoliko sati nakon nakon zračenja. Postoji takođe i kumulativni efekat zračenja probavnog trakta u izazivanju povračanja. RADIACIONI ENTERITIS To je funkcionalni poremećaj tankog i debelog crijeva koji se pojavljuje tokom i nakon zračenja abdomena, pelvisa i rektuma. Crijeva su veoma osjetljiva na zračenje i promjene se javljaju već nakon 10 Gy. Manifestuje se mučninom, povračanjem, abdominalnim bolovima, tenezmima, vodenastim stolicama. Integritet zračenjem oštećene sluznice se uspostavlja 2-3 sedmice nakon zračenja. Pošto su terapijske doze više, gotovo svi pacijenti zračeni u ovom području pokazuju izvjesne znake eneritisa. Učestalost i ozbiljnost enteritisa zavise od doze, načina

54

frakcioniranja, zračenog individualne osjetljivosti.

volimena,

konkomitetntne

hemoterapije,

Ako se enteritis javi tokom ili neposredno nakon zračenja enteritis se smatra akutnim. Diareja remeti digestivnu i apsorpcionu funkciju probavnog trakta i rezultira malapsorpcijom. Simptomi proktitisa su bol, rektalno krvarenje, nelagodnost. Terapija se sastoji u davanju antidiareičnih medikamenata, rehidrataciji, izbjegavanju mliječnih proizvoda, masne, začinjene hrane i vlaknima bogatih namirnica. Hronični enteritis se javlja mjesecima ili godinama nakon zračenja i bilježi se kod 5-15% pacijenata. Manifestuje abdominalnim kolikama, krvavim stolicama, tenezmima, gubitkom teđine, nauzejom, povračanjem, steatorejom. Rjeđa je opstipacija, pojava fistula i perforacija. Radiološki i kliniči je potrebno isključiti recidiv tumora. Tretman je sličan kao i kod akutnog eneteritisa. Manje od 2% pacijenta zahtijeva hiruršku intervenciju.

OŠTEČENJE KOŠTANE SRŽI Oštečenje koštane srži je česta komplikacija hemoterapije i radioterapije. Većina citstatika data u standardnim dozama dovodi do reverzibing oštečenja. Iradijacija terapijskim dozama trajno oštećuje hematopoetsko tkivo u ozračenoj kosti. Uslijed djelovanja antitumorskih agenasa dolazi do oštečenja matičnih hematopoetskih ćelija i neadekvatne proliferativne repopulacije koja se manifestuje kao određeni hematološki poremećaj. Kao posljedica antikancerske terapije nastaje anemija, trombocitopenija i/ili leukopenija, odnosno granulocitopenija. Anemija Anemija je sniženje koncentracije hemoglobina i mase cirkuišućih eritorocita. U laboratorijskim nalazima se uočava sniženje Hb, HTC, i broja eritrocita. Prema standardima WHO anemija postoji ako je nivo Hb manji od 13g/dl kod muškaraca i 12g/dl kod žena. Mnogi onkološki pacijenti imaju tz. anemiju hroničnih bolesti sa nivom hemoglobina od 10-11 g/dl, koja se dobro podnosi, te davanje perifernih crvenih krvnih zrnaca obično nije potrebno. Citostatska terapija takođe može doprinijeti nastanku anemije. Kod pacijenta sa simptomima (lako zamaranje, glavobolje, gubitak koncentracije), kao i kada je Hb manji od 7g/dl, potrebne su transfuzije krvi. Pacijenta sa bolestima srca transfuzije mogu biti potrebne i kod viših vrijednosti hemoglobina. Granulocitopenija

55

Granulocitopenija je najčešći neželjeni i ozbiljan efekat oštečenja koštane srži izazvan hemoterapijom. Obično nastaje 10 do 14 dana nakon davanja terapije i traje 3 do 5 dana, iako postoje individualne varijacije i varijacije u odnosu na upotrijebljeni citostik. Iradijacija, posebno kostiju karlice i kičmenog stuba takođe može dovesti do granulocitopenije. Uslijed granulopenije povećan je rizik nastanka infekcije, koji zavisi od stepena i trajanja leukopenije. Rizik infekcije je nešto niži kod pacijenata koji nisu hospitalizirani, ako se maligna bolest dobro kontroliše, te ako istovremeno nemaju druga ozbiljna oboljenja. Hematopoetski faktori rasta su se pokazali korisnim u prevenciji i liječenju hemoterapijom izazvanog oštečenja koštane srži, jer se smanjuje učestalost, trajanje i ozbiljnost neutropeničnih kriza. Pacijenti sa smanjenim brojem neutrofila u cirkulaciji, što je obično posljedica antikancerskog tretmana imaju povećan rizik nastanka bakterijskih i virusnih infekcija, koji je posebno veliki ako je broj neutrofila manji od 1000. Ako je apsolutni broj neutrofila manji od 500 septične epizode se bilježe kod 70% pacijenata. Česte su diseminirane gljivične infekcije. Smrtnost varira od 30%-70%, zavisno od stepena i trajanja neutropenije. Početni znaci infekcije neutropeničnih pacijenata su obično lokalni (gušobolja, disfagija, kašalj, pečenje pri mokrenju), ili opšti u vidu slabosti, anoreksije. Inflamatorna reakcija onkoloških bolesnika je često neadekvatna, tako da simptomi infekcije ne moraju biti jasno izraðeni. Jedini znak može biti povišenje tjelesne temperature. Temperatura iznad 38 stepeni C kod neutropeničnnih pacijenata smatra se sistemskom infekcijom i tretira kao septično stanje. Neophodno je utvrđivanje mjesta infekcije i izlovanje uzročnika obuhvata klinički pregled, laboratorijske pretrge, urinokultiure, briseve grla i drugih regija, sutum, RTG pluća. Klinički i mikrobiološki, infekcija može biti dokazana kod 30%-60% slučajeva. U liječenju infekcija kod neutroipeničnih pacijenata je od velike važnosti što prije započinjanje antibiotske terapije širokog spektra, empirijski, ne čekajući rezultate mikrobioloških ispitivanja, prema kojima se antibiotska terapija naknadno može korigovati. Trombocitopenija Zračenje i lijekovi koji izazivaju oštečenje koštane srži, mogu dovesti i do trombocitopenije. Deficit nastaje zbog neadekvatne produkcije trombocita, ali su mogući i brojni drugi uzroci. Posljedice i načini liječenja trombocitopenije zavise od njenog stepena i postojećeg stanja pacijenta.

56

Blaga i umjerena trombocitopenija se dobro podnosi i u odsustvu krvarenja ne zahtijeva transfuzije. Ukoliko pacijent krvari, a broj trombocita prelazi 50 000, transfuzije takoðe nisu potrebne.

KARDIOTOKSIČNOST Kardijalne nenormalnosti mogu tretmana.

nastati

kao rezultat antikancerskog

Radioterapija predjela srca može dovesti do koronarnog oštečenja, koja se manifestuju kao promjene na EKG, pozna kardiovaskularna bolest, perikarditis sa ili bez izliva. Perikarditis se može razviti tokom prve godine nakon iradijacije ili godinama nakon toga. Efuzije mogu dovesti do tamponade koja zahtijeva periardiocentezu. Pored toga se može razviti konstrikcioni perikarditis, radi čega takoðe može biti potrebna perikardiocenteza. Nije sa sigurnošću dokazano da zračenje dovodi znatnog povišenja rizika nastanka ishemične bolsti srca. Incidenca kardijalnih komplikacija radioterapijeje ovisna o dozi rijetko nastaje kod zračenja dozom manjom od 30 Gy. Učestalost komplikacija jako ovisi i od volumena zračenja, što nameće potrebu maksimalne zaštite srca prilikom zračenja grudnog koša. Hemoterapija takoðe može dovesti do oštečenja srca. Pojedine vrste citostatika pokazuju značajnu kardiotoksičnost, kao što je doxorubicin, o čemu je potrebno voditi računa prilikom primjene hemoterapije. Prije davanja tih preparata potrebno je ispitivanje srčane funkcije, prije svega ejekcione frakcije. Ukoliko je ona nenormalna, treba primijeniti alternativni protokol bez kardiotoksičnih preparata.

PLUČNA TOKSIČNOST Pulmonalna toksičnost citostatske terapije se najčešće javlja kod imunodeficientnih pacijenata, tj. ukoliko postoji poremećaj stvaranja antitijela, defektan celularni imunitet, poremećaj funkcije granulocita. Hemoterapija može biti pračena plućnim toksicitetom posebno kod primjene bleomycina, MTX i cyclophosphamida. Patogeneza nije pozanta, ali se pretpostavlja da je posljedica direktnog toksičnog djelovanja citstaika na plućne strukture. Rizik nastajanja raste ukoliko se kod istog pacijenta primijenjuje i iradijacija, ili terapija kiseonikom. Najčešće manifestacija plućne toksičnosti su dispneja i kašalj pračeni povišenom temperaturom. Uočavaju se promjene u krvnoj slici (eozinofilija 10%-20%) i radiološke promjene. Tretman se sastoji u prekidu citoterapije i davanju kortikosteroida. Bolest ima dobru prognozu. Druga forma hemoterpijske pulmonalne toksičnosti je hronični pneumonitis i fibroza. Manifestuje se progresivnom dispnejom i kašljem. 57

Na RTG snimku se uočavaju intersticijalne ili alveolo-intersticijalne promjene. Tretman se sastoji u prekidu hemoterapije i davanju kortizona. Plućni edem je treća forma toksične reakcije, koja je najčešće uzrokovana metotrexathom i cyclophosphamidom. Simptomi su slični onima kod popuštanje srca. Pretpostavlja se da nastaje uslijed povećane kapilarne propustljivosti. Radioterapija takoðe može biti praćena plućnom toksičnošću. Pluća su izrazito radiosenzibilan organ. Nakon zračenja pluća, radiološki uočljive promjene na respiratornom sistemu se viðaju u 40% pacijenata, a simptome ima svega 5% do 15%. Na učestalost i ozbiljnost promjena utiću veličina polja, doza zračenja i način frakcioniranja. Istovremeno davanje nekih citostika, kao što je bleomycin, mitomycin i busulfan povećava opasnost nastajanja plućnih komplikacija. Akutne promjene se manifestuju tz. radiacionim pneumonitisom, a hroniène fibrozom ozraèenog dijela pluæa. Kliničke manifestacije zavise od obima zahvaćenog plućnog parenhima. Radiološki se uočava zasjenjenje, koje je kod hroničnih fibroznih promjena oštro ograničeno na ozračeni dio pluća. Tretman radiacionog pneumonitisa se sastoji u davanju kortikosteroida. Već razvijena fibroza pluća ne reaguje na kortizonsku terapiju. Jedina efikasna preventivna mjera je maksimalno moguća zatita plućnog parenhima prilikom zračenja struktura grudnog koša.

NEFROTOKSIČNOST Antitumorski tretman, hemo i radioterapija, mogu dovesti do značajnog oštečenja urinarnog sistema. Cisplatin je citostik koji ima najveću nefrotoksičnost, što odreðuje dozu i način njegove primjene. Najčešća forma renalne toksičnosti cisplatina je nekroza renalnih tubula. Carboplatin je analog cisplatina, koji ima znatno manju nefrotoksičnost. Nefrotpksični efekat ispoljavaju i carmustine i lomustine (nitrozourea), streptozotocin, metothrexrte, mitramycin,. Neki biološki agensi, kao što je interleukin-2 i interferon takođe mogu izavati oštečenje bubrega. Neki citostatici, kao što je cyclophosphamid i ifosfamid mogu izazvati oštečenje mokraćnog mjehura, koje se nekad manifestuje veoma ozbiljnim hemoragičnim cistitisom. Zato je kod njihove primjene potrebno davanje i uroprotektora. Zračenje bubrega frakcioniranom dozom od 20-30 Gy može rezultirati oštečenjem bubrega, koje se javlja u nekoliko formi:

58

• Akutni radiacioni nefritis, koji nastaje 6-12 mjeseci nakon iradijacije. Manifestuje se hipertenzijom, retencijom soli, edemima, proteinurijom, mikroskopskom hematurijom, anemijom, azotemijom. Može progredirati u hroničnu formi i dovesti do renalne insuficiencije. • Hronični radiacioni nefritis nastaje nekoliko godina nakon zračenja, ili se prelaskom akutne u hroničnu formu. • Hipertenzija • Izolovana proteinurija Nije jasno da li je radiacioni nefritis posljedica oštečenja renalnih vaskularnih struktura ili samih tubula. Patohistološki se promjene manifestuju kao hronični intersticijalni nefritis i glomerularna skleroza. Sitni krvni sudovi, arteriole i i arterije pokazuju kolageno zadebljenje intime. nastaje i fibrinoidna nekroza malih renalnih arterija. Ne postoji specifičan tretman za radiacioni nefritis. Najvažnije je izbjegavati zračenje bubrega dozom većom od 20 Gy. Volumen ozračenog bubrežnog tkiva je takoðe važan faktor. Obično se dobro podnosi izlaganje manje od polovine bubrega i višim dozama zračnenja. Unilateralni radiacioni nefritis sa malignom hipertenzijom se može tretirati nefrektomijom.

DERMATOLOŠKA TOKSIČNOST Antikancerska terapija može proizvesti lokalnu i sistemsku dermatološku toksuičnost. Zračenje takoðe dovodi do oštečenja kože i sluznica u ozračenoj regiji. Akutne promjene se manifestuju radiacionim dermatitisom, odnosno mukozitisom. U odnosu na intenzitet, dijele na nekoliko gradusa, od hiperemije, kao najblaže, do nekroze tkiva, kao najteže posljedice zračenja. Simptomi zavise od lokalizacije i stepebna oštečenja. Hronični efekti iradijacije su subkutana fibroza, suženje lumena krvnih sudova, uništenje znojnih, pljuvačnih i lojnih žlijezda sa pratečom suhoćom kože i oralne sluznice, promjenama u pigmentaciji, poremećaju osjećaja ukusa hrane. Lokalna oštečenja kod hemoterapije se najčešće javljaju zbog izlasaka citostika van krvnog suda u okolno tkivo (ekstravazacija). Morbiditet zavisi od vrste lijeka, količine ekstravazata, njegove koncentracije i vremena prepoznavanja dogaðaja. Ekstravazacija može prouzriokovati nekrozu tkiva i funfcionalne promjene. Rano prepoznavanje ekstravazacije može spriječiti ozbiljne teškoće. Ona se otkriva na osnovu povećanja rezistencije protoku lijeka, žalbi pacijenta, lokalnog oticanja i crvenila, slabe aspiracije krvi. Kad se ekstravazacija prepozna potrebno je zaustaviti infuziju, odstraniti iglu, staviti lokalno led u trajanju ood 15-20 minuta, najmanje 4 puta dnevno u toku 24-48 sati. Kod ekstravazacije vinca

59

alkaloida, stavljati lokalno tople obloge. Nije utvrðeno da aplikacija kortikosteroida i antibiotika ima nekog efekta. Da bi se smanjio rizik nastajanja ekstravazacije, treba izbjegavati mjesta gdje je hemoterapija već davana, ili koja su prethodno zrračena. Lokalni simptomi u vidu pečenja, bola, crvenila, urtikarije, flebitisa su mogući i bez ekstravazacije i mogu trajati sedmicama i mjesecima nakon aplikacije. Antraciklini najčešće dovode do flebitisa. Davanje dacarbazina može izazvati lokalno pečenje, što se ublažava stavljanjem leda iznad mjesta injiciranja. Sistemski efekti citoterapije su alopecija, pruritus, eritem, dermatitis, hiperpigmentacija. Mnoge od ovih promjena su kratkotrajne i ne remete fiziolkoško stanje pacijenta. Gubitak kose meðutim često uzrokuje značajne psihološke smetnje, posebno kod osoba ženskog pola. Opadanje kose (alopecija) uslijed antitumorskog liječenja, iako ne pravi funkcionalne smetnje, predstavlja veliki psihološki problem za onkološkog pacijenta. Ćelije koje su odgovorne za rast i diferencijaciju kose imaju veoma veliki nivo mitoza i metabolizma. Hemoterapeuticima koji djeluju na DNA sintezu i mitotske procese bivaju djelimično ili potpuno oštečeni i folikuli dlaka. Ova ćelijska destrukcija je pračenja kompletnom ili djelimičnom alopecijom. Gubitak kose uslijed hemoterapije je reverzivilan. Kosa može početi rasti već tokom terpije, ali nije rijedak oporavak tek nakon 2 do 3 mjeseca. Do alopecije najčešće dovode slijedeći citostici: cyclophosphamide, doxorubicin, vincristin, dactinomycin, etoposide, daunorubicin. Rijetka je kod primjene bleomycina, 5-FU, methotrexata. Iradijacija, zavisno od doze, takoðe dovodi do djelimičnog ili potpunog gubitka kose u zračenoj regiji, koji je obično trajan. POREMEĆAJI POLNE FUNKCIJE Polne žlijezde su radi svoje velike proliferativne aktivnosti izuzetno osjetljive na djelovanje antitumorskih agenasa, što može uzrokovati značajne funkcionalne smetnje i psihološke probleme. O tome treaba voditi računa prilikom izbora i provoðnja onkološke terapije. O efektima onkološke terapije na fertilnost i seksualne funkcije treba informisati pacijenta prije njenog započinjanja. Zavisno od situacije treba razmotriti mogučnost krioprezervacije sperme. Za sada ne postoji dokazan metod krioprezervacije ovarija. Ženama treba predočiti mogučnost supstitucione hormonalne terapije. Spermatozoidi su izuzetno osjetljivi na djelovanje citostskih agenasa. Potporne i Laydigove ćelije su daleko rezistentnije. Hemoterapija dovodi do poremećaja spermatogeneze. Tokom prva dva mjeseca tretmana broj spermatozoida je obično normalan, sa tendencijom pada nakon toga i pojavom oligospermije i azospermije. To odgovara vremenu u kome senzibilne spermatogonije postaju spermnatozoidi. Poremećaj može biti stalan ili prolazan, zavisno od sposobnosti preostalih prekursornih ćelija da 60

proliferiraju. Pošto citostatici ne oštečuje Laydigove ćelije, nivo androgena nakon hemoterapije je očuvan, kao i potencija, te pubertet i razvoj sekundarnih polnih karakteristika kod dječaka. Iradijacija takoðe smanjuje broj spermatozoida u prosjeku za 7 nedelja. Već doze nivoa 0,3 Gy izazivaju azospermiju, koja je dozno ovisna. Za doze niže od 6 Gy broj spermatozoida se eventualno može naknadno normalizovati. Iznad toga je azospermija stalna. Radijacija takoðe snižava nivo androgena, ali tek na dozama iznad 30 Gy, koje testis prima ukoliko je direktno uključen u polje zračenja. Kod žena germinativne ćelije ne proliferiraju postnatalno. Hemoterapija može dovesti do destrukcije oocita, koja vodi hormonalnoj disfunkciji. Hemoterapija često dovodi do amenoreje, koja može trajati od nekoliko mjeseci do 3 godine. Pored toga snižava se broj primordijalnih folikula, što dovodi do prerane menepauze. Iradijacija takođe dovodi do oštečenja jajnika, koja su dozno ovisna. Kumulativna doza od 5-20 Gy dovodi do trajnog oštečenja ovarija, amenoreje, sterilnosti i izostanka razvoja sekundarnih polnih karakteristika kod djevojčica.

GENETIČKA OSTEĆENJA I TERATOGENI EFEKTI Mogučnost induciranja genetičkih oštečenja onološkom terpijom postoji kod oba pola. Najveća je kod primjene iradijacije, alikilirajućih agensa, ali i drugih citostatika. Zato se u kliničkoj praksi ne preporučuje fertilizacija najmanje tri do šest mjeseci nakon onkološkog liječenja. Poslije tog vremena incidenca mutacija odgovara promjenama u stromalnim ćelijama, koje su manje osjeltljive nego mejotične i postmejotične ćelije. Oštečenja stromalnih ćelija su odgovorna za rizik genetičkih oštečenja dugo nakon izliječenja malignog tumora. Ženama se trakođe radi rizika genetičkih oštečenja ne preporučuje trudnoća najmanje 3-6 mjeserci nakon antitumorskog tretmana. Pri tome treba imati na umu da je incidenca urođenih mana i genetičkih bolesti u opštoj populaciji oko 4% i da onkološka terapija ipak dovodi do izvjesnog povišenja tog postotka. Procjenjuje se da je rizik porasta kongenitalnih anomalija kod potomstva osoba izliječenih onkološkom terapijom manji od 2%. Nasuprot ovome rizik oštečenja fetusa (teratogeni efekat) hemoterapijom datom tokom trudnoće daleko je veći, kod iradijacije gotovo siguran. Zato je odluka o ishodu trudnoće kod onkoloških pacijentica i liječenju tumora veoma kompleksna. SEKUNDARNI MALIGNOMI

61

Savremeno onkološko liječenje povećava preživljenje pacijenata sa različitim malignim tumorima, posebno pedijatrijskim, testikularnim i tumorima dojke, limfomima. Uspješan tretman uključuje korištenje polihemoterapije i radioterapije. To povećava i učestalost dugotrajnih posljedica i hroničnih komplikacija antitumorskog liječenja. Između ostalog je povećan rizik i nastajanja drugih (sekundarnih) tumora kod osobe liječene od jedne neoplazme. Pri tome treba imati u vidu da svi sekundarni malignomi nisu posljedica onkološke terapije. Pojava više malignoma kod jedne individue može biti slučajna, genetički predisponirana, posljedica kontinuiranom izlaganja rizikofaktorima. Procjena rizika nastajanja malignih tumora nakon antikancerskog tretmana bazira se na retrospektivnim studijama i registrima za rak, kao i kliničkim pokusima. Zapaženo je da gotovo sve vrste tumora mogu nastati pod uticajem jonizujućeg zračenja. Određena tkiva, kao što je dojka, štitna žlijezda i koštana srž su posebno osjetljivi. Karcinogeni potencijal citostika je uočen znatno kasnije nego kod jonizjućeg zračenja. U tome postoji velika razlika između pojedinih citostika. Takođe postoji ovisnost o dozi. Pacijenti liječeni od jednog karcinoma spadaju u rizičnu grupu za nastanak drugih. Zato se kod njih mora posvetiti posebna pažnja prevenciji i ranoj detekciji tumora.

18.

URGENTNA

STANJA

U

ONKOLOGIJI

Kao hitno, urgentno stanje u onkologiji definiše se svaki akutni, potencijalno morbidni događaj ili stanje, koje može da ugrozi život pacijenta, a koje je uzrokovano tumorom ili antitumorskim tretmanom. U diferencijalnoj dijagnozi treba razmotriti akutna stanja nastala zbog drugih razloga, nevezano malignom bolešću. Onkološke hitnosti mogu biti opšte, sistemske, ili poticati od određenih organa ili organskih sistema. Najčešće onkološke hitnosti vezane su za CNS, kardiovaskularni sistem i opšte mataboličke poremećaje. KOMPRESIJA KIČMENE MOŽDINE Kompresija kičmene moždine nastaje kod oko 5% onkoloških bolesnika, najčeće sa tumorima dojke, pluća i prostate i kod djece sa neuroblastomima. Najveći dio kompresija, oko 90%, nastaje širenjem metastskog tumora koji je prethodno zahvatio kralješke. Kičmena moždina tada biva oštečena 62

direktnim pritiskom, što dovodi do demielinizacije i oštečenja aksona, kao i sekundarno, kompresijom krvnih sudova, što rezultira ishemijom, edemom i infarkcijom. Neki tumori, kao što su maligni limfomi, koji zahvataju paravertebralne limfonode, mogu ući u epiduralni prostor i uzrokovati oštečenja urastajući kroz vertebralne otvore i bez razaranja tijela kralješka. Većina tumora ostaje u epiduralnom prostoru. Samo oko 3%-5% urasta u samu medulu i oni su obično rezltat direktnog hematogenog širenja. Najčešći simptom kompresije moždine je bol u predjelu zahvaćenog segmenta kičme. Iako rijetko, kompresija ne mora biti pračena bolom. Nakon bola, drugi simptomi i znaci su motorna slabost, poremećaj senzibiliteta i inkontinencija. Lezije u predjelu cervikalne kičme mogu dovesti do kvadriplegije, torakalne do paraplegije, lumbalne i sakralne regije do paralize mokračnog mjehura, rektuma i motorne slabosti donjih ekstremiteta. Gotovo 15%-50% pacijenata nije pokretno već prilikom dijagnosticiranja kompresije kičmene moždine. Postavljanje dijagnoze, odnosno evaluacija, počinje RTG snimkom kičme, koji je u oko 80% do 90% pacijenata pozitivan. CT je senzitivnija metoda od standardne radiografije. Danas je magnetnom rezonancom (MRI) metoda izbora kod sumnje na leziju kičmene moždine. Kada je dijagnoza kompresije kičmene moždine postavljena, tretman treba da počne što prije, kako bi se spriječila progresija i neurološke promjene. Liječenje započinje davanjem kortizona, 100 mg. u vidu intravenskog bolusa. Radioterapija je osnova tretmana najvećeg broja kompresija kičmene moždine kod onkoloških pacijenata kojom se zraće zahvaćeni kraljšci uz odgovarajući sigurnosni rub. Drugi način je hirurški. On je indiciran kod lezija nepoznate histologije, kada se neurološki znaci pogoršavaju tokom zračenja (što govori da je tumor radiorezistentan), kod patoloških fraktura koje dovode do fragmentacije i pritiska na mođdinu, statičke nestabilnosti kičme, te kod kompresije u ranije zračenoj regiji. Uloga hirurga je da kod postojanja frakture napravi internu ili eksternalnu fiksaciju, dekompresiju kičmene moždine i stabilizira kičmeni stub. Prognoza ishoda liječenja kompresije kičmene moždine zavisi prije svega od pretretmanskog neurološkog statusa pacijenta. Manje od 5% inicijalno paraplegičnih pacijenata prohoda, a 80% onih kiji su bili pokretni ostaju takvi i nakon terapije. To ukazuje na izuzetan značaj ranog prepoznavanja i hitnog tretmana stanja koja prijete kompresijom kičmene moždine.

SINDROM GORNJE ŠUPLJE VENE Pod sindromom gornje šuplje vene (SVC) se podrazumjeva klinička manifestacija poremećaja protoka krvi kroz gornju šuplju venu, čiji intenzitet zavisi od obima i brzine nastajanja opstrukcije, opšteg stanja pacijenta. Danas oko 90% svih slučajeva nastaje kao posljedica maligne neoplzme. Od toga na plućne tumore otpada 67%-82%, limfome 5%-15%, 63

zatim timome, germinativne i druge tumore. I metastske promjene mogu uzrokovati SVC, oko 3%-15%, najčešće od karcinoma dojke. Od benignih uzroka danas su najčešći fibrozni medijastinitis kod raznih granulomatoznih bolesti, zatim substernalna struma. Upotreba centralnih venskih katetera može rezultirati trombozom gornje šuplje vene sa odgovarajućim simptomima. Klinička manifestacija SVC može biti akutna ili subakutna. Kao rezultat smanjene drenaže krvi, nastaje otok lica, vrata i ruku , teškoće pri disanju, disneja, ortopneja, kašalj. Kođa može biti lividna. Najznačajniji znaci su proširenost i izvijuganost vena gornjeg dijela tijela , otok, pletora i cijanoza, rinoreja, laringealni otok, povišenje venskog i cerebrospinalnog pritiska. Za postavljanje dijagnoze SV bitni su slijedeæi elementi: • • • •

Otežano disanje, bol u grudima, kašalj Dilatacija vena vrata i grudnog koša Facijalni edem Ubrzano disanje

U dijagnostici stanja kompresije gornje šuplje vene koriste se RTG pluća, CT, venografija. Vaðno je dobiti uzorak za histološku dijagnozu. Liječenje SVC bez histološke dijagnoze je opravdano kod pacijenata kod kojih se klinička slika rapidno pogoršava, ili ako su brojni pokušaji dobivanja bioptičkog uzorka ostali bez uspjeha. Cilj tretmana je olakšati simptome i ako je moguæe izliječiti pacijenta. Opšte mjere obuhvataju odmor u krevetu, podizanje glave i gornjeg dijela tijela, primjena diuretika, redukcija soli, davanje kisika. Kortikosteroidi mogu biti od koristi.Iradijacija medijastinuma je najčešći vid tretmana SVC. Hirurše mjere podrazumjejevaju odstranjenje tumora i biopsiju. Kod pacijenata sa poznatim hemosenzibilnim tumorima (mikrocelularni pluæni karcinom, maligni limfomi), može se primijeniti hemoterapija, Kada je opstrukcija itzazvana trombom uslijed prisustva katetera, primijenje se trombolitička terapija. HIPERKALCEMIJA Hiperkalcemija je najčešći metabolički poremećaj udružen sa malignim tumorima koji može ugrožavati život. Hiperkalcemija je stanje kada je nivo kalcijuma iznad 11,0 mg/dl. Postoje dva tipa hiperkalcemije kod karcinoma: nastala zbog osteolize primarnim ili metastskim tumorom i humoralna hierkalcemija uzrokovana cirkulišućim faktorima koje lući tumor bez znakova destrukcije kosti (PTH like hormon, cirkulišući GF, prostaglandin E2). Potencirajući faktori za nastanak hiperkalcemije su nepokretnost, reducirana renalna ekskrecija radi

64

anoreksije, povračanja, hormonalne terapije, thiazidnih diuretika. Terpija je potrebna kod pacijenata sa simptomima i ako je nivo viši od 12,0 mg/dl. Simptomi hiperkalcemije su povračanje i mučnina, ali su mnogi pacijenti su asimptomatski. Simptomi obično prate hiperkalcemiju koja se brzo razvija. Pored povračanja i mučnine nastaje dezorjentacija, konfuzija, letargija, glavobolja, anksioznost, generatizirana mišićna slabost, anoreksija, konstipacija. Simptomi mogu progredirati do duboke letargije i kome. U laboratorijskim nalazima pored hiperkalcemije, zapaža se sniženje hlorida, povišenje nivoa fosfora, često hipokaliemija. Terapija uključuje rehidrataciju sa izotoničnim rastvorima u kombinaciji sa lijekovima koji snižavaju nivo kalcija (bisphosphonati).

HIRURŠKE HITNOSTI KOD ONKOLOŠKIH PACIJENATA Stanja koja zahtijevaju hitnu hiruršku intervenciju kod onkoloških pacijenata mogu biti uzrokovana samim tumorom, posljedičnim inaktivitetom ili drugim stanjima vezanim za tumor, komplikacijama tretmana, ili biti potpuno neovisna od maligne bolesti. To su: • Opstrukcija gastrointestinalnog trakta • Perforacija gastrointestinalnog trakta. • Gastrointestinalno krvarenje • Hematurija • Opstruktivna uropatija • Retencija urina 19. P A L I J A T I V N A N J E G A O N K O L O Š K I H ESIKA

BOL

Glavni cilj onkološkog liječenja je potpuno suzbijanje (uništenje) malignog tumora. Medicinska pomoć treba da bude pružena i pacijentima, kod kojih ne postoji mogučnost izliječenja, posebno u njihovoj terminalnoj fazi. Ovo područje onkologije se naziva palijativno liječenje i njega. Kurativan pristup u tretmanu malignih neoplazmi se primjenjuje kod oko 50% bolesnika, dok je kod preostale polovine oboljelih več od početka moguča samo palijativna njega. Od onih koji se liječe kurativno, samo se oko 20% izliječi. To znaći da uprkos naprecima u liječenju malignih tumora oko 80% onkoloških pacuijenata treba palijativnu njegu u nekoj fazi bolesti. Prema definiciji Svjetske zrdavstvene organizacije (WHO) palijativna njega je aktivna, kompletna briga za pacijenta čiju bolest nije moguče aktivno liječiti i iziječiti. Njen cilj je prije svega otlanjanje bola i drugih simptoma. Palijativna njega pored toga ima psihološku, spiritualnu i socijalnu dimenziju. Za njeno provođenje neophodn je multidisciplinarni pristup.

65

Onkološki bolesnik može biti izložen patnji uzrokovanoj brojnim faktorima: bolom i drugim fizikalnim tegobama, psihološkim problemima, socijalnim, kulturološkim i duhovnim teškočama. Oni su često međusobno uslovljeni i povezani. Fizikalne, emocionalne i druge tegobe i patnje mogu biti uzrokovane: • • • •

samim tumorom stanjem koje je u vezi sa zrokovanim (nepokretnost, slabost) terapijskim postupcima drugim, za tumor nevezanim razlozima

Palijativna njega kompleksan pristup, koji obuhvata: 1. 2. 3. 4. 5.

Kupiranhje bola i drugih fizikalnih simptoma Psihološka podrška bolesniku Socijalna podrška bolesniku Duhovna podrška bolesniku Pomoč njegovoj porodici i njegovateljima

Najčešći problemi, zbog kojih je potrebana palijativna njega i liječenje su su: • bol • astenija • anoreksija-kaheksija • anksioznost • delirijum • depresija • mučnina i povračanje Najčešči način kontrole tegoba onkoloških bolesnika je medikamentozni. Radioterapija, hemoterapija i hirurgija imaju važnu uilogu u palijativnoj onkološkoj njezi, čak i u terminalnoj fazi. Za palijativne svrhe oni se koriste u modificiraniom obliku i u situacijama kada povoljan efekat tretmana jasno prevazilazi njegove neželjene efekte. Oni usporavaju rast ili reduciraju veličinu tumora, što će dovesti do olakšanja ili otklanjanja simptoma, bez namjere da se tumor izliječi. 20. T U M O R I G L A V E I V R A T A U tumore glave i vrata ubrajaju se brojne neoplazme koje nastaju na različitim tkivima i organima. U užem smislu to su epitelni tumori gornjeg respiratornog i digestivnog trakta, što ukljućuje usnu šupljinu, farinks, larinks, paranazalne sinuse i pljuvaćne žlijezde. Ponekad se u tumore ove regije ubrajaju i tumori štitne žlijezde, iako je biološko ponašanje ovih neoplazmi potpuno razlićito, kao i principi terapije. Tumori glave i vrata ćine 5% svih malignoma i na ćetvrtom su mjestu po ućestalosti medju malignim tumorima. Na njih otpada 2,4% svih smrtnih slućajeva prouzrovanih malignomima. Stopa je viša za muškarce ( 3% ) 66

nego za žene ( 1% ). Najćešće lokalizacije su larings, zatim usna supljina, farings i pljuvaćne žlijezde. Uzrok nastanka malignih tumora je nepoznat. Pušenje i pretjerano uzimanje alkohola su česti u anamnezi pacijenata sa tumorima glave i vrata, što upućuje na moguću etiološku ukogu ovih faktora u nastanku bolesti. Profesionalna ekspozicija drvnoj ili tekstilnoj prašini i rad na preradi nikla bi takođe mogli biti povezani sa nastankom ovih neoplazmi. Loša oralna higijena je veoma značajan raziko faktor tumora glave i vrata. Genetička predispozicija vjerovatno ima značajnu ulogu u nastanku nekih od ORL tumora, kao naprimjer karcinoma nazofaringsa u južnoj Kini. Infekcija Epstein-Barr virusom ( EBV ) je vezana sa nazofaringealnim karcinomom kod svih rasa. Smatra se da karoten, hrana bogata voćem i povrćem imaju zaštitnu ulogu. Prema histološkoj slici ORL tumori grubo obuhvataju planocelularne karcinome, nazofaringealne karcinome, tumore pljuvačnih žlijezda. Preko 80% tumora glave i vrata koji nastaju na gornim aerodigestivnim putevima su planocelularni karcinomi, sa ili bez znakova keratinizacije i različitog stepena diferencijacije. Pored toga se razlikuju limfoepiteliomi, karcinomi prelaznog epitela (transitional cell carcinoma ) i spindle cell karcinomi. Nazofaringealni karcinom može biti diferencirani planocelularni i nediferencirani karcinom, koji je zbog brojne reaktivne limfocitne infiltracije nazvan i limfoepiteliomom. Adenokarcinomi glave i vrata potiću najvećim dijelom od velikih i malih pljuvačnih žlijezda i submukoznih sluznih žlijeda. Najveći broj karcinoma glave i vrata se u početku manifestuju kao ulceracija sluznice sa uzdignutim, induriranim ivicama i infiltriranom bazom. Pored ovakvih ulcerativnih, postoje i endofitične (infiltrativne) lezije, koje su agresivnije i teže se kontrolišu. Egzofitićne, fungoidne lezije su rjeđe. Najveći broj uznapredovalih tumora pokazuje karateristike kombinovanog, ulcerozno-infiltrativno-egzofitićnog rasta. Limfogene metastaze su česte kod tumora glave i vrata, nekad već pri inicijalnoj dijagnozi. Najčešće su uvećane jugulo-digastrične žlijezde, ali bilo koja grupa vratnih limfonoda može biti zahvacćena. Ponekad je uvećanje limfonoda prvi znak bolesti. Hematogene metastaze, najčešće u pluća, takodje se, iako rjeđe, javljaju kod tumora glave i vrata. Kod uzapredovale bolesti učestalost hematogenih metastaza je 20-30%. Najčešće zahvaćeni organi su pluća, kosti i jetra. Kliničke manifestacije zavise od lokalizacije i uznapredovalosti. Tumor se obično prvo manifestuje bolnom ulceracijom koja ne zarasta. Sinuzitis, nazalna opstrukcija, promuklost su neki od simptoma vezanih za specifične lokalizacije. Pozni simptomi su bol, kraniijalna neuropatija, trizmus, disfagija, fistulizacija, vratna adenopatija.

67

Dijagnoza i klasifikacija U dijagnostičkoj obradi tumora glave i vrata bolest treba histološki verificirati, utvrditi lokalnu uznaperovalost i postojanje metastaza. Ispitivanje obuhvata pažljivu inspekciju, koja može biti direktna ili indirektna (endoskopska). Dodatne procedure za utvrđivanje lokoregionalne uznapredovalosti bolesti uključuju CT i MRI. RTG pluća, kosti, ispitivanje jetre se takođe preporučuju za utvrđivanje eventualnih udaljenih metastaza. Za klasificiranje tumora glave i vrata u najširoj uptrebi je TNM klasifikacija, koja je različita za pojedine lokalizacije bolesti. Pored toga je u uptrebi razvrstavanje tumora u kliničke stadije, takođe na osnovu velićine primarnog procesa, satnja limfonoda i prisustva udaljenih metastaza. Prema stepenu diferencijacije ORL tumori se svrstavaju u četiri gradusa.

Liječenje U terapiji tumora glave i vrata koristi se hirurgija, radioterapija i hemoterapija. Hirurgija i radioterapija su osnovni kurativni modaliteti liječenja tumora glave i vrata. Hemoterapija je potencijalno aktivna kao adjuvantni i neoadjuvantni tretman uz navedene naćine liječenja. Terapijski pristup tumorima glave i vrata je gotovo po pravilu multidisciplinaran. Sa terapijskog stanovišta tumori glave i vrata se dijele u nekoliko gupa: lokalizirana (rana) bolest, lokoregionalno uznapredovala bolest, rekurentni i metastski tumori. Oko jedna trećina pacijenata ima pri inicijalnoj dijagnozi lokaliziranu bolest (T1/T2,No,Mo). Većina pacijenata ima lokalno uznapredovalu bolest (T3,T4,,N1-3,Mo). Samo 10% inicijalni ima klinićki detektabilne sistemske metstaze. Prvu grupu ćini lokalizirana bolest bez limfogene afekcije (rani stadiji). Ovi pacijenti se tretiraju sa kurativnom namjerom, ćesto samo jednom vrstom lijećenja, koristeći bilo hirurgiju ili radioterapiju. Hirurške procedure u ranim stadijima, posebno za male tumore orofaringsa i usne šupljine, su ogranićene i ne ostavljaju anatomske i funkcionalne sekvele. Operativno lijećenje ima prednost u odreðivanju taćne raširenosti bolesti ( patološki staging) i kratkom vremenu koje zahtijeva. Ukoliko tumor nije u cjelosti odstranjen ili se utvrde limfogene metastaze indicirana je posteoperativna radioterapija. Radioterapija je takoðe dobar naćin lijećenja za većinu lokaliziranih tumora. Zraćenje ima prednost jer ne dovodi do anatomskih defekata. Njime se takoðe obuhvataju i potencijalni mikrodepoziti u žlijezdama. Većina pacijenata biva izlijećena sa jednim od ova dva modaliteta. Veliki dio pacijenata, oko 60-80%, biva izliječen. Drugu grupu ćini lokoregionalno uznapredovala bolest, koja se tako!e lijeći 68

sa kurativnom namjerom, koristeći radikalnu hirurgiju i/ili punu dozu iradijacije. Uprkos tome, samo mali broj pacijenata biva izlijećen, 10-40% zavisno od lokaizacije i taćnog stadija bolesti. S obzirom na loše rezultate lijećenja lokoregionalno uznapredovale bolesti, ispituje se ukljućenje hemoterapije. Većina ovakvih pristupa se još uvijek može smatrati eksperimentalnim. Treću grupu tumora glave i vrata ćine recidivirajući i metastazirajući tumori. Kod lokalnih recidiva opravdano je u nekim slućajevima pokušati sa sekundarnom kurativnom terapijom (operativno ili zraćenjem). Ipak za većinu pacijenata jedina opcija je palijativna hemoterapija. Njen cilj je prolongiranje preživljenja ili olakšavanje simptoma. Prognoza tumora glave i vrata, odnosno lokalna kontrola i preživljenje zavise od lokalizacije i stadija bolesti i variraju izmeðu 30% i 90% za karcinome laringsa, 15-95% za orofaringealne karcinome, 60-80% za tumore hipofaringsa, 20-80% za tumore nazofaringsa, 11-99% za karcinome paranazalnih sinusa, 30-85% za tumore pljuvaćnih žlijezda.

21. T U M O R I A

CENTRALNOG

NERVNOG

SISTEM

Tumori CNS-a mogu nastati iz moždanog tkiva, nerava, nervnih ovojnica, krvnih sudova, potpornih tkiva. Zbog toga postoji čitava lepeza neoplazmi koje se svrstavaju u grupu tumora CNS-a (tabela 22.1). Manji dio,oko 15%, nastaje u kičmenom kanalu, dok ostatak čine tumori samog mozga. Incidenca tumora CNS-a se kreće od 2 do 19 na 100 000 stanovnika. Oni čine 4% svih malignoma odraslih. U djetinjstvu su medju najčešćim neoplazmama i poslije leukemija predstavljaju drugi po redu uzrok smrti od malignoma kod djece. Kod odraslih se najčešće javljaju u dobi izmedju 40 i 74 godine.

TUMORI MOZGA Tumori mozga se medusobno razlikuju prema vrsti ćelija iz kojih potiću. Najveći dio, oko 60%, potiće od glijalnih ćelija. U ovu grupu tumora spadaju: gliomlastoma multiforme, astrocitoma, ependimima, oligodendroglioma, medulloblastoma. Između djece i odraslih postoji razlika kako u tipu moždanih tumora, tako i u njihovoj lokalizaciji. Kod odraslih polovinu moždanih tumora čine gliomi, od ćega preko 50% otpada na glioblastome. Tumori su obično locirani u 69

hemisferama velikog mozga. Najčešći nemaligni tumori mozga kod odraslih su meningeomi i pituitarni adenomi. Kod djece je 60% moždanih tumora locirano infratentorijalno. Od toga 45% čine astrocitomi različitog stepena maligniteta. Na meduloblastome otpada 20%, epednimome 10%, gliome optičkog nerva 5%, craniopharyngeome 5%-10% i pinealne tumore 1%-2% moždanih tumora djece. Tumori mozga se šire lokalno invazivno, bez formiranja kapsule. Multicentričan početak prisutan je kod astrocitoma u oko 10% slučajeva. Tumori mozga ne metastaziraju limfogeno. Pojedini, kao što su meduloblastomi ili ependimomi, mogu se širiti duž likvornog sistema. Hematogeno širenje moždanih tumora je izuzetnio rijetko i uglavnom se javlja kod meduloblastoma. Rast tumora mozga je često praćen moždanim edemom, koji je uglavnom posljedica izmijenjene krvnomoždane barijere (vazogeni edem), a rjeđe infarkta ili hemoragije unutar tumora. Tumori koji uzrokuju poremećaj u toku cerebrospinalne tečnosti mogu dovesti do naglog povećanja intrakranijalnog pritiska. Spororastuci tumori ne moraju dugo dovesti do poremećaja intrakranijalnog pritiska. Pojava simptoma zavisi od veličine, lokalizacije i brzine rasta tumora. Simptomi i znaci moždanih tumora imaju tri mehanizma nastanka: • kompresija i destrukcija mozga uslijed infiltrativnog i ekspanzivnog rasta tumora • kortikalna iritacija • povećanje intrakranijalnog pritiska uslijed rasta tumora (mass efekat) i okolnog moždanog edema Fokalni simptomi nastaju uslijed oštecenja pojedinih moždanih struktura tumorskom infiltracijom, destrukcijom i kompresijom. Manifestuju se motornim ili senzitivnim ispadima, zavisno od zahvaćene regije. Epileptički napadi nastaju uslijed kortikalne iritacije. Epilepsija koja se prvi put javi kod odrasle osobe treba pobuditi sumnju na moždani tumor i zahtijeva brižljivo ispitivanje. Opšti simptomi, koji nastaju uslijed povećanja intrakranijalnog pritisaka su glavobolja, mučnina, povračanje, poremećaj psihomotornih funkcija, promjene ličnosti. Dijagnoza i klasifikacija Standard u dijagnostici tumora mozga je CT i patohistološka diagnoza. Na CT je moguće vidjeti sam tumor, edem, opstrukciju likvornog sistema, dislokaciju, krvarenje. Magnetna rezonanca (MRI) je neinvazivna, precizna, visoko senzitivna tehnika. MRI je metoda izbora kod tumora moždanog stabla, zadnje lobanjske jame, kičmene moždine i za ekzaktno

70

utvrđivanje veličine glioma. Crebralna agiografija daje korisne informacije o vaskularizaciji tumora i njegovom odnosu prema okolnim krvnim sudovima i važna je u planiranju operativnog liječenja moždanih lezija. Lumbalna punkcija i pregled likvora mogu biti od koristi u diferencijalnoj dijagnozi izmedju meningitisa, subarahnoidalnog krvarenja i tumora, ali je povezana sa rizikom hernijacije kod pacijenata sa povišenim intrakranijalnim pritiskom. Osnovu dijagnoze tumora mozga čini patohistoloski nalaz materijala koji se dobije prilikom craniotomije ili stereotaksički vođenom biopsijom. U odnosu na stepen patohistološke diferencijacije, moždani tumoriastrocitomi se obično svrstavaju u četiri gradusa : G G G G

1 2 3 4

Dobro diferenciran Srednje diferenciran Slabo diferenciran Nediferenciran

TNM klasifikacija moždanih tumora nije u širokoj upotrebi. U izboru liječenja obično se uzima u obzir i patohistoloski gradus tumora, njegova lokalizacija i veličina ispod ili preko 5 cm. Infratentorijalni tumori, kao što su meduloblastomi i ependimomi, imaju veliku sklonost ka širenju putem likvora, te se klasificiraju na tumore sa ili bez metastaza. Liječenje U liječenju tumora mozga standardni radioterapija i hemoterapija.

modaliteti

su

hirurgija,

Inicijalni tretman moždanih tumore je operatino liječenje. Cilj hirurgije je potpuno odstranjenje tumora ako je moguće, ili smanjenje tumorske mase ako kompletna ekscizija nije moguća i dobivanje materijala za patohistolosku dijagnozu bez uzrokovanja novih neuroloških deficita. Obim resekcije zavisi od prirode, veličine i lokalizacije tumora. Kod benignih tumora, kao što su meningeomi ili akustički neurinomi, kompletna hirurska resekcija je tretman izbora. Kod infiltrativnih malignih tumora mozga, kompletna resekcija je rijetko moguća bez uzrokovanja daljih neuroloških oštecenja. U takvim slučajevima radi se maksimalna redukcija tumorske mase čime se smanjuje intrakranijalni pritisak i kompresija okolnih moždanih struktura i stvaraju povoljniji uslovi za adjuvantnu terapiju. Stopa mortaliteta prilikom intrakranijalnih operativnih zahvata je danas 2% do 3%. Kod lezija smještenih duboko, centralno ili u kritičnim regijama, kod multiplih lezija, ili kod pacijenata koji iz nekog razloga ne mogu biti podvrgnuti kraniotomiji, alternativa otvorenom hirurškom zahvatu je stereotaksična biopsija. Morbiditet i mortalitet ove procedure su niski (1% morbiditet, 0,2% morbiditet), a dijagnostička tačnost visoka (95%). Radioteraija je važan segment liječenja tumora mozga. Može se primijenti samostalno kod primarnih moždanih tumora, koji su radi svoje 71

veličine, lokalizacije ili iz drugih razloga inoperabilni. U kombinaciji sa hirurgijom postoperativno zračenje se primijenjuje kod: • nekompletno odstranjenih benignih tumora ili tumora niskog stepena maligniteta • tumora visokog stepena maligniteta bez obzira na tip resekcije Zračenje nekompletno reseciranih benignih i nisko malignih tumora snižava stopu recidiva i produžava vrijeme do pojave simptomatskog recidiva. Kod visoko malignih tumora postoperativno zračenje produžava medijanu preživljenja, na primjer kod glioma sa 14 na 36 sedmice. Metastatski tumori mozga, bilo solitarni ili multipli, takodje predstavljaju indikaciju za iradijaciju. Radioterapijska doza je odreðena tipom tumora, tj. njegovom radiosenzibilnošću, lokalizacijom, veličinom zračanog volumena, životnim dobom pacijenta. Zračnje treba izbjegavati kod djece mlaðe od 4 godine, ako je ikako moguće. Primjena hemoterapiskih agenasa kod tumora mozga je ogranićena hematoencefalnm barierom. Zato se mogu koristiti agensi koji zbog svoje male molekulske težine i rastvorljivosti u mastima prolaze kroz tu barieru. Hemioterapija se primjenjuje kod pacijenata sa glioblastomom multiforme istovremeno s radioterapijom i recidivirajućim moždanim tumorima. Odgovor se postiže u oko polovine slučajeva, a njegovo trajanje je od 3 do 12 mjeseci. Hemioterapija se primijenjuje i kod pacijenata sa metastaskim tumorima mozga, kod kojih su druge terapijske mogučnosti ogranićene. Metastaze tumora koji su inaće senzibilni na hemoterapeutike, kao što je mikrocelularni plućni karcinom ili maligni limfom, mogu odgovoriti na sistemsku hemioterapiju.

TUMORI KIČMENOG KANALA Oko 15% tumora CNS-a nastaju u kicmenom kanalu. Veliki dio tumora kičmenog kanala su primarni ekstraduralni tumori (limfomi, sarkomi, hordomi) ili sekundarni, metastski tumori. Većina metastskih tumora ove regije širi sa koštanih sruktura. Od primarnih tumora spinlnog kanala, veliki dio je ekstaramedularan. Neurilemomi i neurofibromi čine 29%, a meningeomi 26%. Od intramedularnih tumora najčešći su ependimomi (13%) i astrocitomi (7%). Tumori kičmenog kanala daju dvije vrste simptoma, fokalne i udaljene. Fokalni simptomi nastaju uslijed oštecenja tkiva na mjestu rasta tumora putem infiltracije i kompresije i razlikuju se prema mjestu lezije. Manifestuju se bolom, motornom slabošću, senzornim poremećajima u odgovarajućim radikularnim plexusima. Udaljeni simptomi nastaju uslijed oštečenja nervnih puteva. Oštečenje motornih nerava dovodi do spastične ili mlitave pareze, senzornih puteva do poremećaja senzibiliteta, čiji je nivo obično nekoliko segmenata ispod stvarnog mjesta lezije. Čest je poremećaj seksualne funkcije, kao i funkcije crijeva i mokračnog mjehura.

72

Liječenje Tretmanom bi trebao da se u potpunosti odstrani tumor. Pošto je to često nemoguće, cilj terapije je tada olakšavanje simptoma i restauracija neuroloških funkcija. Operativno se liječe meningeomi i neurofibromi. Kod intramedularnih tumora je obično moguće uraditi samo biopsiju. Operativni zahvat je indiciran i kod spinalne kompresije, ukoliko je patohistoloska dijagnoza nepoznata, ukoliko je regija već zračena i kod mlaðih pacijenata u dobroj kondiciji kod kojih se primarni tumor dobro kontroliše. U ostalim slučajevima spinalne kompresije preporučuje se zračenje, uvijek u kombinaciji sa stereoidnom terapijom. Radioterapija je takodje indicirana kod nekompletno reseciranih meningeoma i neurofibroma. Maligni intramedularni tumori se takoðe nakon biopsije zraće. Dugogodišnje preživljenje pacijenata sa ependimomima je 85%, astrocytomima 50%. Ekstramedularni tumori imaju odličnu prognozu.

22. T U M O R I

PLUĆA

Karcinom pluća, koji je prije jednog stoljeća karcinom bio gotovo nepoznata bolest, čini 19% malignoma muškarca i 11% malignoma kod žena. Kod žena se bilježi brz porast učestalosti sa tendencijom približavanja incidenci ovog tumora kod muškaraca, pogotovo u zemljama zapadne Evrope, što se objašnjava povečanjem broja žena pušaća. Sa 34% karcinom pluća je vodeći uzrok smrti od malignoma kod muškaraca. Kod žena je odgovoran za 21% smrti uzrokovanih malignim tumorima. Stopa petogodišnjeg preživljenja je kod plućnog karcinoma ispod 15%. Bolest se najčešće javlja izmedju 55 i 65 godine života, iako nije rijedak ni u madjoj ili starijoj životnoj dobi. Pušenje duhana je najzanačjaniji riziko faktor u nastanku tumora pluća djelovanjem kompleksa fizikalnih i hemijskih karcinogena. Postoi direktna relacija između dužine pušenja i broja popušenih cigareta i rizika nastanka ove bolesti, kao i stepena inhalacije dima i sadržaja nikotina i katrana u cigaretama. Pored plućnog, pušenje je povezano sa povećanim rizikom ORL tumora, genito-urinarnog i digestivnog trakta. Pasivna izloženost duhanskom dimu sje takođe od značaja u nastanku karcinoma pluća. Procjenjuje se da je čak četvrtina karcinoma pluća kod nepušaća rezultat pasivne izloženosti duhanskom dimu. Mineralna vlakna, posebno azbest, predstavlaju poslije pušenja duhana najvažniji etiološki faktor u nastanku plućnog karcinoma. Izloženost 73

radioaktivnim materijama, posebno radonu povećava učestalost svih tipova plućih tumora. Jedinjenja arsena i alkilirajući agensi takođe doprinose pojavi karcinoma pluća. Zagađenje atmosfere je vjerovatno takođe povezano sa nastankom plućih tumora, pošto su oni češći u urbanim sredinama. Plućni tumori pretstavljaju grupu neolazmi, čiji je biološki tok, terapijski pristup i prognoza određena histološkim tipom. Oko 95% tumora pluća potiće iz epitela bronha ili glandularnih bronhalnih elemenata. Četiri glavna tipa plućnog karcinoma i njihova učestalost su: • • • •

Epidermoid karcinom Sitno ćelijski karcinom Adenocarcinom Krupno ćelijski karcinom

25-30% 20-25% 32-40% 8-16%

Za praktične i terapijske namjene tumori bronha se dijele na dvije grupe: sitnoćelijski (mikrocelularni) i nesitnoćelijeske (nemikrocelularni) karcinom. Tumori pluća rastu lokalno invazivno šireći se u lumen i kroz zid bronha i u plućni parenhim, mogu zahvatiti i okolne organe, kao što je perikard i miokard, jednjak, nervne pleksuse, koštane strukture. Retrogradno širenje na pleuralnu površinu su takoðe javlja, posebno kod periferno smještenih tumora. Metastaze u reginalnim limfnim žlijezdama se javljaju u oko 40% kod dobro diferenciranih i oko 80% kod slabo diferenciranih tumora. Metastatsko limfogeno širenje tumora pluća slijedi limfne drenažne puteve odgovarajućeg dijela pluća i može biti u bronhopulmonalnim (N1), medijastinalnim (N2,N3) i supraklavikularnim limfonodina (N3). Hematogene metastaze su česte i javljaju se na gotovo svim organima. Najčešće je zahvaćena jetra, kosti, mozak i nadbubrežna žlijezda. Mikrocelularni plućni karcinom ima hematogenu diseminaciju u oko 96%, planocelularni u oko 25-50%, adenokarcinom u oko 50-80% i krupnoćelijski u oko 48-86% pacijenata. Simptomi i znaci bolesti zavise od lokalizacije i uznapredovalosti tumora pluća. Oko 6% pacijenata imaju asimptomatsku bolest, 27% simptome pruzrokovane primarnim tumorom, 32% simptome metastatskog procesa i 34% opšte, takozvane paraneoplastične simptome. Simptomi uzrokovani primarnim tumorom su kašalj, hemoptizije, stridor, dispneja, bol, pneumonije. Tumori plućnog vrha su često praćeni paralizom simpatičkih ganglija sa Hornerovim sindromom, paralizom osmog vratnog i početnih torakalnih nerava sa Pankoast sindromom. Širenje unutar grudnog koša, a posebno u limfonode može uzrokovati

74

kompresiju ili infiltraciju torakalnih organa, kao što je jednjak, traheja, gornja šuplja vena, perikard i srce, n. phrenicus-a, n. recurensa. To se može manifestovati sindromom gornje šuplje vene, aritmijom ili popuštanjem srca, paralizom dijafragme, promuklošću, disfagijom. Hematogene metastaze mogu dati simptome zavisno od lokalizacije i velićine lezija, kao što su bolovi u kostima, neurološki ispadi i slićno. Paraneoplastični simptmi su mnogo češći kod plućnih, nego kod drugih vrsta tumora. Najčešći su kaheksija, anoreksija i opšta slabost. Smatra se da su uzrokovani produkcijom peptidnih hormona od strane tumorskih ćelija. Uslijed njihovog djelovanja može nastati Cushingov sindrom, hiperkalcemija, hiponatremija. Neurološke manifestacije paraneoplastičnog sindroma su miastenija, ataksija. Povremeno se viđaju muskuloskeletalne i kožne promjene. Najčešće hematološke menifestacije su anemija hroničnih bolesti.

Rano otkrivanje, dijagnosticiranje i klasifikacija U ranoj detekciji tumora pluća najviše interesa su izazivale radiološke i citološke pretrage. Velike randomizirane studije primjene radioloških i citoloških screening procedura na visoko rizičnu grupu individua, nisu dale značajne rezultate, kako u pogledu preživljenja, tako i u operabilnosti plućnog karcinoma. Zbog toga se masovno radiološko i citološko ispitivanje sa ciljem otkrivanja tumora pluća više ne preporućuje. Kod većine pacijenata se sumnja na plućni karcinom postavlja kad simptomi ili znaci ukazuju na mogućnost njegovog postojanja ili slučajnim nalazom na redgenskom snimku pluća. U takvim slućajevima potrebno je vizuelizirati tumorski proces, doći do patohistološke dijagnoze, utvrditi uznapredovalost bolesti i evaluirati respiratorne i druge relevantne funkcionalne rezerve pacijenta. Materijal za histološku dijagnozu najčešće se dobije iz sputuma, bronhioskopski, biopsijom pristupačnih limfonoda, aspiracionom biopsijom pod kontrolom CT-a. Minimum pretraga kod potvrðenog plućnog karcinoma obuhvata: • Istorija i fizikalni pregled • RTG pluća • Biohemijske analize funkcija jetre i bubrega • Scintigrafija kostiju ako postoje bolovi ili povišene vrijednosti alkalne fosfataze • CT mozga ako postoje simptomi ili pozitivan neurološki nalaz Najšire prihvaćen staging sistem za plućne karcinome je TNM klasifikacija. Ova se klasifikacija može primijenjiti i za mikrocelularne plućne tumore, iako je za njih u široj upotrebi podjela na bolest ogranićena na jedan hemitoraks i regionalne limfonode i raširenu

75

bolest, kada se tumor se širi van van ovih granica. Liječenje U liječenju tumora pluća koristi se hirurgija, radioterapija i hemoterapija. Cilj tretmana je izliječenje u ranim i palijacija u odmaklinm stadijima bolesti. Način liječenja se značajno razlikuje kod mikrocelularnih i nemikrocelularnih tumora. Uznapredovalost, odnosno stadij bolesti takođe značajno utiću na terapijski pristup. Za nemikrocelularne plućne karcinome u stadiju I i II tretman izbora je hirurška resekcija. Kod pacijenata u Stadiju I i II plućnog karcinoma a koji odbijaju operativni zahvat ili su inoperabilni zbog internističkih kontraindikacija, primjenjuje se kurativna radioterapija. Rezultati su lošiji nego nakon hirurške resekcije. Tretman Stadija III nemikrocelularnog plućnog karcinoma je kompleksan. Za IIIA stadij najbolji tretman je hirurška resekcija, kad god je to moguće. Postoperativna radioterapija se preporućuje kod nekompletne resekcije i pozitivnih medijastinalnih limfonoda. U novije vrijeme se predlaže primjena preoperativne hemio- ili radioterapije u ovom stadiju bolesti, čime se prema nekim izvještajima povećava stopa resektabilnosti i poboljšavaju ukupni rezultati liječenja. Stadij III B se smatra inoperabilnim i standardni tretman je radioterapija. Pacienti sa stadijem IV nemikrocelularnog plućnog karcinoma su inkurabilni. Prema novim podacima, hemiterapija poboljšava preživljenje (sa 17 na 32 sedmice), ali je vezana sa značajnim toksicitetom i troškovima, te je vjerovatno opravdana kod pacijenata sa metastskim plućnim karcinomom koji su u dovoljno dobrom opštem stanju. Radioterapija se kod ovih pacijenata primjenjuje palijativno. Koštane i cerebralne metastaze se takođe palijativno iradiraju. Uklupno petogopdišnje prežiljenje pacijenata sa nemikrocelularnim plućnim karcinomom je 13%, 50% za i, 30% za II, 10-15% za IIIa, manje od 5% za IIIb i manje od 2% za IV stadij bolesti. Mikrocelularni plućni karcinom ograničen na jedan hemitoraks i regionalne limfonode se svrstava u ogranićenu bolest. Uprkos toga je to sistemsako oboljenje koje se tretira prije svega hemoterapijom. Kombinovane hemioterapijske šeme daju 85-90% odgovora na terapiju, 40% kompletnih remisija, medijanu preživljenja od 12 mjeseci i dvogodišnje preživljenje bez recidiva od 12%. Radioterapija se često primjenjuje u kombinaciji sa hemoterapijom kod ogranićenih plućnih mikrocelularnih karcinoma, čime se smanjuje broj intratorakalnih recidiva (sa 70% na 33%). Smatra se da je i ukupno preživljenje bolje ukoliko se primijenjuje kombinovani, hemo- i radioterapijski tretman. Profilaktička iradijacija kranijuma se može primijeniti kod pacienata sa kompletnom remisijom bolesti. Iako ne rutinski, kod ranih stadija mikrocelularnog karcinoma (N1,N2,T1) može se primijeniti i operativno liječenje, lobektomija i pulmektomija, uvijek u kombinaciji sa hemoterapijom.

76

Tretman izbora kod uznapredovalih i diseminiranih mikrocelularnih tumora, koji su van kriterija za ogranićenu bolest je kombinovana hemoterapija. Kompletna remisija se postiže kod 15-20% pacijenata. Radioterapija se primijenjuje samo u palijativne svrhe, prema kliničkim indikacijama

23. KARCINOM

DOJKE

Epidemiologija Karcinom dojke je najčešći maligni tumor kod žena u razvijenim zemljama ali i kod nas i najčešći je uzrok smrti žena u dobi 45-55 godina. Svake godine se u svijetu registrira oko milion novih slučajeva, a njegova učestalost je u porastu. Sa starenjem povećava se rizik od obolijevanja, osobito nakon menopauze. Istovremeno, smrtnost od ove bolesti se smanjuje i manja je od 25% u razvijenim zemljama zahvaljujući ranoj detekciji i savremenom liječenju. Rano otkrivanje karcinoma, prije nego se on oglašava ikakvim simptomima ili prije nego se može i opipati, najčešće daje i najveće mogućnosti izliječenja. Tako se na pr. petogodišnje preživljenje kod tumora prvog stadija postiže kod 98% pacijenata, kod drugog stadija 82%, dok kod raširene bolesti manje od petine pacijenata živi 5 godina. Preživljenje je nešto niže u mlađih žena, onih ispod 40 godina. Karcinom dojke je rijedak kod muškaraca, 100 puta je rjeđi nego kod žena. Faktori rizika Nije tačno poznato šta dovodi do pojave karcinoma dojke, ali se zna da ima više rizičnih činioca za koje se smatra da mogu doprinijeti razvoju raka. Dob: Učestalost (incidenca) karcinoma dojke raste sa godinama, 80% se javlja nakon menopauze. Izuzetno je rijedak prije 20 godine, također neuobičajen prije 35. Nakon ove dobi rizik raste osobito nakon menopauze, sa 70 godina 1 od 7 žena ga dobije. Ranije liječeni karcinom dojke: Žene koje su ranije liječene od karcinoma dojke, imaju 2 puta veći rizik za karcinom u drugoj dojci. Nasljedni faktori: Potvrđena su dva gena karcinoma dojke: BRCA1 i BRCA2. Ovi geni su nađeni u visokom procentu kod familija sa 4 ili više slučajeva karcinoma dojke u dobi ispod 60 godina. Ali samo oko 5% karcinoma dojke može biti uzrokovano ovim genom. Također, povećanim rizikom se smatra karcinom dojke u bliskih srodnika (majka, sestra) u dobi mlađoj od 50 godina. Benigne promjene u dojci: Samo se atipične proliferativne mastopatije koje kod mamografije pokazuju pojačanu zasjenjenost (denzitet), mogu smatrati rizikom. Kasna menopauza: produžen menstrualni ciklus nakon 50 godina. Prekomjerna tjelesna težina (debljina) nakon menopauze. Korištenje nadomjestne hormonalne terapije nakon menopauze za period duži od 5 godina. Znaci i simptomi karcinoma dojke U ranoj fazi karcinom dojke obično ne daje nikakve simptome jer je sasvim malen, a tada je i najpogodniji za liječenje. Stoga je veoma važno da sama žena bude svjesna svojih grudi, i da slijedi preporuke vodiča kako bi tumor otkrila u ranoj fazi, prije nego osjeti simptome. Tumor koji žena kasnije napipa obično kao mali čvor, spočetka nije bolan, a kasnije se javljaju povremeni ili stalni bolovi u dojci. Kada se tumor dovoljno razvije može da infiltrira kožu, 77

potom torakalni zid, uvlači bradavicu, deformiše dojku, egzulcerira, a nekada je prvi znak sukrvičav iscjedak na bradavici, ili pojava promjena poput ekcema na bradavici, Paget-ov karcinom dojke. Kada karcinom metastazira u druge organe, javljaju se simptomi tih organa, poput bolova u kostima, kašlja i otežanog disanja, ikterus i sl. Dijagnostika raka dojke Dijagnostika malignih tumora dojke započinje uzimanjem historije bolesti, uključujući i porodičnu anamnezu. Klinički pregled je nezamjenjljiv, inspekcijom se mogu vidjeti promjene na koži, uvlačenje kože, bradavice, deformiteti oblika, infiltracija, egzulceracija. Mamografija Mamografija je "zlatni standard" dijagnostike karcinoma dojke i najvažnija metoda skrininga. Mamografija je radiološka metoda snimanja dojki koja koristi minimalne doze zračenja i omogućava da vidimo unutarnju strukturu dojke. Današnje moderne tehnike snimanja koriste aparate sa minimalnim dozama zračenja i visoko osjetljive filmove. Mamografija sa visokom tačnošću (od 80-90%) otkriva karcinom dojke kod žena koje nemaju simptoma, a tačnost je veća kod postmenopauzalnih nego premenopauzalnih žena. Mamografijom se mogu otkriti tumori manji od 1 cm koji se obično ne pipaju, a također, ako nema izolovanog tumorskog čvora, mikrokalcifikati kao indirektni znak tumora. Veoma malo karcinoma može biti promašeno (nedijagnosticirano) mamografijom i to u slučajevima kada se radi o dojkama sa dobro razvijenim žljezdanim tkivom, tzv. denznim dojkama, brzo rastućem tumoru ili se jadnostavno ne prepoznaju mali, rani znaci abnormalnosti. Također u oko 5-10% slučajeva ne može se sa sigurnošću utvrditi na je nalaz normalan, pa se zahtijevaju dodatni pregledi: mamografija sa uvećanjem, ultrazvuk(UZ), nekada magnetna rezonanca(MRI) ako je ima, te aspiraciona biopsija sa tankom iglom. Ultrazvuk (UZ) Ovo je dodatna (komplementarna) metoda dijagnostike koja koristi ultrazvučne valove, bez jonizirajućeg zračenja, potpuno je bezopasna, pa se može neograničeno koristiti i kod trudnica. Upotrebljava se u traženju tumora u denznim dojkama tj kod mlađih premenopauzalnih žena, žena sa fibrocističnom mastopatijom i žena koje uzimaju nadomjestnu hormonalnu terapiju. Pomoću ultrazvuka lahko se razlikuju solidne promjene (poput benignih tumora fibroadenoma) od cističnih (koje sadrže tečnost i najčešće su dobroćudne). Također, UZ se koristi za precizno usmjeravanje igle za uzimanje ćelijaskog uzorka za citološku analizu. Magnetna rezonanca (Magnetic Resonance Imaging-MRI) MRI je savremena, komplementarna metoda, temeljena na magnetnim talasima, bez jonizirajućeg zračenja. Nije rutinska metoda pregleda dojke. Koristi se za dijagnostiku mlađih žena sa povećanim rizikom za karcinom, u kod nejasnih promjena koje se ne mogu razriješiti dijagnostikom, kod praćenja nakon rekonstrukcije dojke implantatima, dijagnosticiranja lokalnog recidiva nakon poštednog zahvata i zračenja.

78

Citološki pregled sumnjivih promjena Kada se na temelju prethonih pregleda postavi ozbiljna sumnja na karcinom, potrebno je uzeti uzorak ćelija lezije finom atraumatskom iglom (fine neadle aspiration-FNA) za citološki pregled i postavljanje citološke dijagnoze. Ovako, prije liječenja postavljena dijagnoza karcinoma, omogućava da se terapija planira na vrijeme, odabere najbolji način liječenja (na primjer vrsta operacije) u dogovoru pacijentice sa timom specijalista koji će je liječiti. Onkološka sestra će pomoći pacijentici da bez straha i nedoumice razumije plan liječenja i uspostavi pravilnu komunikaciju sa liječnikom. Ukoliko se prije hirurškog zahvata planira provesti kemoterapija ili radioterapija u svrhu smanjenja tumora, potrebno je učiniti core biopsiju kojom se uzima cilindar tkiva za histološku analizu. Patologija karcinoma dojke Rak nastaje i razvija se iz postave mliječnih kanalića (epitela duktusa) i lobulusa, pa je najčešći tip karcinoma duktalni (80 %), i lobularni (10% ) karcinom dojke. Ostalo čine drugi tumori cystosarcoma phylodes-benigni i maligni, sarkomi, primarni limfomi, metastaze drugih tumora. Karcinom dojke može biti invazivan i neinvazivni (ductalni in situ karcinom-DCIS) i (lobularni in situ- LCIS). Invazivni duktalni (adenokarcinom) dojke je najčešća patohistološka forma, a njegova agresivnost zavisi od stepena difeneciranosti (geradus), prisusva limfatične i vaskularne invazije i drugih molekularno bioloških karakteristika: prisustva ili otsustva hormonalnih receptora, HER2 antigena. Stadij bolesti Na temelju veličine tumora, statusa regionalnih limfonoda i prisustva ili otsustva metastaza u druge organe, karcinom dojke se klasificira prema TNM klasifikaciji, a iz ovoga se izvodi stadium bolesti. Određivanje stadija bolesti je potrebno radi određivanja načina liječenja karcinoma, odnosno redoslijeda vrsta terapije u okviru multidisciplinarnog tretmana karcinoma dojke. Sljedeća tabela prikazuje TNM klasifikaciju karcinoma dojke: T- Primarni tumor Tx- tumor se ne može odrediti T0- nema dokaza primarnog tumora Tis- karcinom in situ T1- tumor najvećeg promjera do 2 cm T1a- manji od 0,5 cm T1b- manji od 0,5-1,0 cm T1c- manji od 1,0-2,0 cm T2- tumor najvećeg promjera od 2-5 cm T3- veći od 5 cm u najvećem promjeru T4- tumor bilo kojih dimenzija, ali sa zahvaćenom kožom ili torakalnim zidom T4a- zahvaćen zid prsnog koša T4b- edem, prožimanja i ulceracija kože dojke ili okolni kožni čvorići u području iste dojke

79

T4c- T4a + T4b T4d- upalni karcinom N – Regionalni limfonodi Nx- regionalni limfni čvorovi ne mogu se odrediti N0- nema metastaza u limfnim čvorovima N1- metastaze u istostranim aksilarnim limfnim čvorovima, pomični N2- metastaze u istostranim aksilarnim limfnim čvorovima, fiksirani N3- zahvaćeni istostrani unutrašnji limfni čvorovi unutar dojke M- Udaljene metastaze Mx- ne mogu se odrediti M0- nama udaljenih metastaza M1- udaljene metastaze, uključujući i supraklavikularne i infraklavikularne limfne čvorove kada su zahvaćeni tumorskim ćelijama Podjela karcinoma dojke prema stadijima prema AJCC. Stadij 0 Stadij I

Tis T1

N0 N0

M0 M0

Stadij IIA

T0 T1 T2

N0 N1 N0

M0 M0 M0

Stadij IIB

T2 T3

N1 N0

M0 M0

Stadij IIIA

T0 T1 T2 T3

N2 N2 N2 N1N2

M0 M0 M0 M0

Stadij IIIB

T4 Svi T

Svi N N3

M0 M0

Stadij IV

Svi T

Svi N

M1

Napomena: Student ne mora pamtiti tabelu.

LIJEČENJE KARCINOMA DOJKE Terapija karcinoma dojke je kompleksna i multidisciplinarna. Osnovni modaliteti liječenja su: hirurški, radioterapijski, hemoterapijski i hormonalni. Hirurško liječenje Neinvazivni karcinom; Kod LCIS se pravi segmentektomija (otstranjenje tumora sa nešto okolnog zdravog tkivo) tj poštedni zahvat. Daljnja terapija nije potrebna. Kod DCIS pravi se

80

mastektomija, tada daljnja terapija nije potrebna. Ako se radi poštedni zahvat, nakon operacije se provodi zračenje ostatka dojke. Hirurško liječenje invazivnog karcinoma dojke Hirurški zahvat je prva metoda terapije operabilnog karcinoma dojke (stadij I i II). Danas se najčešće primjenjuje radikalna mastektomija sa uklanjanjem cijele dojke i aksilarnih limfonoda. Sve se češće kod malih tumora provodi poštedni zahvat sa ostranjenjem određenog broja regionalnih limfonoda. Nakon ovakvog zahvata obavezna je radioterapija. Poštedni hirurški zahvat sa radioterapijom daje jednake mogućnosti izliječenja kao radikalna mastektomija, a za ženu je prihvatljiviji jer daje bolji kvalitet života. Kontaindikacije za poštedni zahvat su veći tumori, multicentrični, sa klinički zahvaćenim regionalnim limfonodima, te pacijentice kod kojih mogu postojati kontraindikacije za postoperativno zračenje. Zračenje nakon poštednog hirurškog zahvata smanjuje pojavu lokalnog recidiva sa 25% na 5%, tj smanjuje stopu rizika za recidiv za 75%. Nakon radikalne mastektomije, također se kod nekih pacijentica provodi lokoregionalno zračenje. Lokalno uznapredovali karcinom dojke, iako nediseminiran, ne operiše se primarno, nego se najpre tretira kemoterapijom (neoadjuvantna kemoterapija), a kada se dovoljno smanji, provodi se hirurško liječenje. Kemoterapija carcinoma dojke Uzrok smrti od carcinoma dojke su njegove metastaze u udaljene organe: pluća, jetra, mozak, kosti I drugi. Također je poznato da kod nekih pacijentica tumor metastazira veoma rano, čak prije nego što se dijagnosticira. Ako se nakon operacije dokažu metastaze u aksilarnim limfonodima, postoji vjerovatnoća prisustva udaljenih mikrometastaza koje se ne mogu dokazati dijagnostičkim metodama. Stoga se kod tih pacijentica nakon hirurškog liječenja provodi adjuvantna kemoterapija sa ciljem da uništi mikrometastaze I tako poboljša ukupno preživljenje (overall survival-OS). Kemoterapija se također provodi kod metastatskog carcinoma dojke I to kod kožnih metastaza I infiltrscije, plućnih I pleuralnih metastaza sa izljevom, jetrenih I drugih. Na pojavu moždanih metastaza kemoterapija nema uticaja, jer većina citostatika ne prolazi krvnomoždanu (hematoencefaličnu ) barijeru. Kemoterapija kod metastatske bolesti je palijativan tretman. Od citostatika kod carcinoma dojke se najčešće koriste antraciklini, taksani, ciklofosfamidiI 5Fluorouracil, kapecitabin i drugi. Hormonalna terapija carcinoma dojke Hormonalna terapija se provodi isključivo kod tumora koji posjeduju hormonake receptore ( ER, PgR). Oko dvije trećine carcinoma dojke su hormonski ovisni. To je veoma efikasna terapija, kod visoke ekspresije hormonskih receptora, odgovor na hormonalnu terapiju se postiže u 80% slučajeva. Hormonalna terapija se daje adjuvantno nakon operacije kod svih pacijentica sa hormonski ovisnim tumorima . Kod lokalno uznapredovalih tumora također se može dati kao neoadjuvantna terapija. Kod metastatske bolesti, osobito kod koštanih metastaza, hormonalna terapija redovno daje dobar odgovor. Mijenjanjem vrsta hormonalne terapije nakon progresije bolesti, može se nekada postići kvalitetan život za duži niz godina. Kao adjuvantna terapija kod premenopauzalnih žena daje se antiestrogen tamoxifen. Njegov efekat je poboljšan ako se zaustavi funkcija ovarija sa LHRH agonistom

81

zoladexom. U postmenopauzalnih žena koristi se kao prva linija terapije tamoxifen ili inhibitori aromatize (letrozol, anastrozol, egzemestan). Kod uznapredovalog i metastatskog tumora premenopauzalnih žena koje nisu ranije dobijale hormonalnu terapiju daje se tamoxifen i LHRG agonist zoladex. Ako su ranije dobijale tamoxifen, uklanja se ovarijalna funkcija ( Zoladex ili radiokastracija) i daju inhibitori aromatize. Kao treća linija hormonalne terapije koriste se gestageni, megestrol acetate. Kada bolest progredira nakon aromataza inhibitora, daje se fulvestrant (čisti antiestrogen) koji u potpunosti blokira estrogenske receptore i dezintegrira ih. Bisfosfonati Bisfosfonati (BPs) se kod carcinoma dojke koriste kao palijativna terapija kod pojave koštanih metastaza. Oni se nakupljaju na mjestima pojačane akstivnosti osteoklasta (kod razaranja kosti) i tamo ihibiraju aktivnost osteoklasta. Tako smanjuju mogućnost komplikacija koštanih metastaza. Također, kod hiperkalcemije nastale radi opsežnih koštanih metastaza, BPs su najefikasnija terapija. BPs se također daju u prevenciji i tretmanu gubitka koštane mase (osteoporoza) zbog terapije carcinoma dojke. Konačno, BPs nove generacije, zoledronat (Zometa), ima i antitumorsko dejstvo što je predmet istraživanja koja su u toku. Ciljana terapija monoklonalnim antitijelima )MAB) Intenzivna istraživanja posljednjih godina otkrila su u turmoskoj stanici karcinoma dojke prisustvo mnogobrojnih specifičnih gena odgovornih za ponašanje ovog tumora. Do sada je kod karcinoma dojke ustanovljeno više od 70 specifičnih gena, od kojih neki već imaju primjenu u kliničkoj praksi. Ovi geni produciraju specifične proteine koji se ponašaju kao receptori faktora rasta (epidermal growth factor receptor- EGFR, vascular endothel growth factor receptor-VEGFR, i drugi) i sa njima pokreću biološke procese rasta u stanici. Tako je ustanovljeno da oko 25% karcinoma dojke posjeduje na svojoj staničnoj membrani u visokoj koncentraciji HER2 receptor.(human epidermal growth factor receptor ErbB-2). Ovaj se receptor ponaša kao antigen, pa je za njega sintetizirano specifično monoklonalno antitijelo trastuzumab (Herceptin®) koje cilja i vezuje se za HER-2 receptor, blokira ga, onemogućava njegovo spajanje sa faktorom rasta i na taj način inhibira prenos signala za biološke procese rasta i razvoja tumora. Uvođenje Herceptina u terapiju pokazalo se efikasnim u regresiji tumora i produženju života kod metastatske bolesti ako se koristi sam ili u kombinaciji sa citostaticima. Također, u kliničkim studijama na oko 12000 žena, dokazano je da Herceptin kada se daje kao adjuvantna terapija kod ranog, nemetastatskog karcinoma dojke, smanjuje rizik od smrti za 48%. Tumorske kao i stanice normalnih tkiva za svoje održavanje i razvoj zahtijevaju snabdijevanje krvlju koja im dostavlja kisik i hranljive tvari. S početka, tumor se hrani iz vaskularne mreže domaćina difuzijom. Međutim, već tumori dimenzija preko 2 mm 3 trebaju vlastite krvne sudove. Angiogeneza je proces kojim se kreiraju novi krvni sudovi iz onih koji već postoje. U normalnim okolnostima striktno je kontrolirana faktorima koji je stimuliraju ili inhibiraju, ovisno od lokalnih potreba. Tumor producira u povećanoj koncentraciji (overekspresija) supstance - faktore rasta vaskularnog endotela (VEGF) koji se vezuju za specifične receptore na krvnim sudovima i induciraju njihovu permeabilnost, proširenje lumena, rast i formiranje novih sudova. Specifično monoklonalno antitijelo bevacuzimab  (Avastin ), vezuje VEGF spriječavajući tako njegovu interakciju sa receptorom i aktiviranje puteva prenosa signala. Rezultat toga je zaustavljanje razvoja krvnih sudova tumora, njihova regresija i propadanje tumora.

82

U toku su istraživanja mnogih lijekova iz područja ciljane terapije ne samo kod karcinoma dojke i drugih tumora, a koja će bitno poboljšati izlječivost karcinoma.

24. TUMORI PROBAVNOG SITEMA RAK JEDNJAKA Karcinom jednjaka je relativno rijedak tumor, čiini oko 1.5 % svih malignih tumora, a oko 10% od svih tumora tumora probavnog sistema. Najčešće nastaje u dobi 55 do 65 godina, češće kod muškaraca, 6:1 prema ženama. Faktori rizika su: alkohol, pušenje, prethodne povrede kaustičnim tvarima. Patohistološki, 90% su planocelularni karcinomi. Adenokarcinom nastaje iz dubokih žlijezda jednjaka, najčešće lociran u donjoj trećini. Najpre infiltrira zidove jednjaka, a potom metastazira limfogeno u cervikalne, retrofaringealne i medijastinalne limfonode. Simptomi bolesti: otežano gutanje najpre čvrste, potom i tečne hrane, gubitak tjelesne težine, bol pri gutanju, promuklost, a kod prodora tumora u disajne puteve-traheju i bronhe, kašalj i gušenje. Dijagnoza se postavlja lahko, anamnezom i rtg pasažom jednjaka sa barijevom kašom. Ako postoji sumnja na egofagotrahealnu fistulu, ne koristiti barijev kontrast nego gastrografin. Endoskopom se lahko uzme biopsija i postavi patohistološka dijagnoza. Terapija: Hirurgija ukoliko je moguće. Prethodno se uradi CT medijastimuna da se ocijeni odnos tumora prema susjednim strukturama i operabilnost procesa. Tumori u srednjoj i gornjoj trećini su većinom primarno inoperabilni obzirom da jednjak nema spoljašnju ovojnicu adventiciju pa se tumor lahko širi na susjedne medijastinalne strukture. Tumori donje trećine su ponekad operabilni. Inoperabilni tumori se liječe zračenjem: eksternalnim i brahiterapijom.

RAK ŽELUCA Adenokarcinom čini 95% karcinoma želuca. Ostali tumori su limfomi, sarkomi, GIST (gastrointestinalni stromalni tumori). Incidenca u evropskim zemljama se kreće 15-25 na 100 000 stanovnika, evidentan je porast posljednjih godina, sa starenjem raste, najveća je u dobi 50-60 godina. Tri puta je češći kod muškaraca nego kod žena. Presudni etiološki faktori su: pušenje, alkohol, usoljeno dimljeno meso i riba, industrijski procesuirano meso- suhomesnati i konzervirani proizvodi, dijeta siromašna vitaminima i proteinima, radnici u industriji gume, infekcija sa Helicobacter pylori, atrofični gastritis. Karcinom rano metastazira u regionalne limfonode jer limfni sudovi želuca sežu do mukoze. Hematogene metastaze su najčešće u jeri, potom u plućima, mozgu, kostima. Simptomi koji najčešće dovode pacijenta ljekaru su anoreksija, gubitak tjelesne težine, malaksalost, odvratnost prema hrani, nadutost u epigastriju. Prisustvo ascitesa, ikterusa, palpabilne mase u epigastriju znak su inkurabilne bolesti.

83

Dijagnoza i patohistološka verifikacija lahko se postavljaju endoskopijom. Ostale pretrage nužne za određivanje stadija bolesti i redoslijeda liječenja su: CT abdomena, snimak pluća, hematološke i biohemijske analize , od tumorskih markera CEA i CA 19-9. Liječenje karcinoma želuca Hirurška terapija je najvažnija ukoliko je izvodljiva, tj u slučajevima Tis ili T1, N0 ili N1 i M0, je 90% ovih bolesnika živi duže od 5 godina. Hirurška terapija je moguća do IIIB stadija, ali se stopa preživljenja snižava do 10-30%. Radioterapija i kemoterapija se koriste u kombinaciji sa hirurgijom kod bolesnika sa lokalno uznapredovalim i inoperabilnim tumorima, kao i metastatskim. Postoperativna radioterapija se provodi kod povećanog rizika od recidiva, tj kod prodora tumora do serozne ovojnice, metastaza u regionalnim limfonodima. Rak želuca se smatra osjetljivim na kemoterapiju. U kemoterapijskim protokolima najčešće se primjenjuju antraciklini, 5-FU, cisplatin. Kemoterapija se primjenjuje i preoperativno kao neoadjuvantna u cilju smanjenja tumorske mase i prevođenje granično operabilnih slučajeva u operabilno stanje, te smanjenje stope recidiva. Ova terapija utiče na duže preživljenje.

RAK JETRE Karcinom jetre je najčešći maligni tumor kod muškaraca u Kini, jugoistočnoj Aziji i Africi. U evropskim zemljama incidenca je 8 na 100 000. Češći je kod muškaraca, najčešći u dobi 5060 godina. Najčešći je hepatocelularni karcinom, potom holangiocelularni-razvija se iz žućnih vodova, druge forme su rijetke. Sekundarni depoziti tj metastaze drugih tumora su česte u jetri. Hronična infekcija hepatitis B virusom uzrok je za 60-90% hepatocelularnih karcinoma jetre. Od ostalih faktora rizika to su hepatitis C virus, alkohol, pušenje. Na temelju ciroze razvija se 60% karcinoma jetre. Karcinom jetre metastazira u pluća, kosti , mozak i drugdje. Simptomatologija je spočetka otsutna. Kasnije se javlja gubitak apetita, slabost, poremećaji probave. U laboratorijskim pretragama karakteristično je povećanje alfafetoproteina (AFP) preko 1000 ng/ml, kod uznapredovalih tumora porast serumskih transaminaza. Dijagnoza se postavlja ultrazvučnim pregledom jetre, kompjuteriziranom tomografijom sa kontrastom ili magnetnom rezonancom, a potvrđuje pomoću iglene biopsije (FNAB). Karcinom jetre je neosjetljiv na kemoterapiju. U terapiji se provodi resekcija kod dimenzijama ograničenih tumora bez ciroze jetre. Ako je prisutna ciroza i visokog je stepena, indicirana je transplantacija jetre. Također u odabranim slučajevima može se provesti radiofrekventna ablacija tumora. Posljednjih par godina u kliničku praksu je uveden sorafenib (Nexavar), lijek iz reda malih molekula, koji ulazi u ćeliju karcinoma, blokira encim tirozin kinazu i prekida prenos signala u procesu razvoja tumora. Ovo se smatra najvećim napretkom u tretmanu hepatocelularnog karcinoma. RAK DEBELOG CRIJEVA Kolorektalni karcinom po učestalosti je treći maligni tumor i kod muškaraca (nakon karcinoma pluća i prostate) i kod žena (nakon karcinoma dojke i pluća) u Evropi i SAD. U Evropskoj uniji incidenca je 53 na 100 000, smrtnost još uvijek visoka, oko trećina pacijenata godišnje umire. Područja s niskim rizkom su Srednja i Južna Amerika, Azija i Afrika. U područjima s niskim rizikom za nastajanje kolorektalnog karcinoma dolazi do povećanja

84

incidence sa promjenom stila života. Rizik od nastanka karcinoma debelog crijeva naglo raste u četvrtoj deceniji, najvišu incidencu dostiže u dobi 60-65 godina. Najznačajnijim faktorima rizika smatraju se: • Ishrana bogata mastima, mesom, siromašna celuloznim vlaknima (voće i povrće) • Suhomesnate prerađevine • Nedostatak fizičke aktivnosti • Pušenje • Alkohol • Karcinom kolorektuma u familiji • Familijarna polipoza kolona • Hronični ulcerozni kolitis • Kronova bolest • Hereditarni nepolipozni kolorektalni kancer • Juvenilna polipoza Učešće genetskih faktora kod nekih slučajeva dokazano je molekularno-biološkim istraživanjima. Patologija Adenokarcinom čini 95% tumora debelog crijeva, rijtki su planocelularni, leiomiosarkomi (tumori mišićnog sloja crijeva), te karcinoid. Adenokarcinom može imati egzofitičanu, ulceroznu ili stenozirajuću formu. Klinička slika Klinička slika zavisi od lokalizacije tumora i od stepena uznapredovalosti. Rak cekuma dugo može da se razvija ne dajući simptome. Kod lokalizacije tumora u rektumu i sigmoidnom dijelu crijeva, obično se javlja zatvor, tj neredovno pražnjenje, osjećaj da je pražnjenje nedovoljno, potom se smjenjuje zatvor i proljevaste stolice. Sve je praćeno nadimanjem i bolovima u trbuhu. Međutim, kod raka debelog crijeva dominantan simptom je pojava krvi u stolici što pacijenta i dovodi ljekaru. Skrivena (okultna)krv u stolici prisutna je mnogo prije pojave navedenih simptoma, samo je pacijent ne primjećuje. Metode dijagnostike Dijagnoza se postavlja na temelju anamneze, kliničkog pregleda, digitorektalnog pregleda, endoskopije i radioloških pretraga. Endoskopija (kolonoskopija) je najznačajnija pretraga, pruža uvid (vizualizaciju) lumena crijeva i omogućava uzimanje bioptičkog uzorka za patohistološku analizu. Radioskopija i radiografija sa duplim kontrastom pruža uvid ne samo u defekte kontrastnog punjenja lumena crijeva, nego i u pokretljivost (motilitet) crijeva. CT kolonografija daje još bolju vizualizaciju crijeva i susjednih struktura, istovremeno omogućava i pregled jetre gdje kolorektalni karcinom najradije metastazira. Pregled pluća je također neophodan u procjeni stadija bolesti. Od laboratorijskih pretraga, pored osnovnih hematoloških i biohemijskih testova hepatalne i renalne funkcije, od značaja je i tumorski marker CEA. Rana detekcija kao sekundarna prevencija kolorektalnog karcinoma opisana je u poglavlju Prevencija i rana detekcija. Tabela : Klasifikacija kolorektalnog karcinoma i preživljenje

85

TNM

Stadium

TisN0M0 T1 N0M0 T2 N0M0 T3 N0M0

0 I I IIa

T4 N0M0

IIb

T1-2N1M0 T3-4N1M0 T1-4N2M0 Tx Nx M1

IIIa IIIb IIIc IV

Širenje tumora Carcinoma in situ Mukoza ili submukoza Muskularis propria Subseroza/perikolično tkivo Perforacija u visceralni peritoneum ili invazija drugih organa < 3 limf. < 3 limf. > 4 limf. Udaljene metastaze

Dukes klasifikacija A B1 B2

Petogodišnje preživljenje Normalno > 90% > 85% > 80%

B3

72%

C1 C2 C3 D

60-83% 42-64% 27-44% < 10%

Liječenje kolorektalnog karcinoma Hirurško liječenje Radikalni hirurški zahvat sa uklanjanjem segmenta debelog crijeva sa tumorom, puteva limfne drenaže i limfonoda je osnovni način liječenja lokalniziranog tumora. Vrsta resekcije zavisi od lokalizacije tumora, resekcioni rubovi moraju biti udaljeni od tumora najmanje 5 cm. Kod karcinoma rektuma smještenog u gornjim dijelovima rektuma, moguće je poštediti anus i sfinkter, a kod tumora lociranih u distalnom dijelu, većih tumora i onih fiksiranih za okolinu, radi se radikalna resekcija rektuma i uspostava definitivne kolostome. Danas je metodom „staplera“ moguća poštedna operacija i nižesjedećih manjih tumora. Radioterapija Kod pacijenta sa neresektabilnim tumorom može se preoperativnom radioterapijom sa ili bez kemoterapije smanjiti tumor i prevesti ga u operabilno stanje. Kod primarno operabilnih tumora preporučuje se preoperativna radioterapija radi smanjenja učestalosti lokalnog recidiva, prije svega kod tumora T3 i T4. Kod ovakvih tumora, ukoliko nisu preoperativno zračeni, provodi se postoperativna radioterapija sa ili bez istovremene kemoterapije. Radioterapija se provodi i kod inoperabilnih i lokalno uznapredovalih tumora kao palijativna metoda. Kemoterapija Adjuvantna kemoterapija bazirana na 5-Fluorouracilu sa leukovorinom u okviru 6 ciklusa je standard postoperativnog liječenja karcinoma koji se proširio u perikolično vezivno i masno tkivo, jer poznato je da pacijenti sa tumorima kolona umiru od metastaza u peritoneum i druge organe. Karcinomi rektuma radije lokalno recidiviraju, a rjeđe daju udaljene metastaze. Stoga postoperativno zračenje, sa ili bez kemoterapije smanjuje mogućnost recidiva tumora. Palijativna kemoterapija Kod diseminirane bolesti kmoterapiju treba što prije primijeniti. Prva linija sastoji se od 5-FU sa leukovorinom (ili oralna varijanta capecitabine-Xeloda tbl). U drugoj liniji primjenjuje se prethodna terapija kombinirana sa oksaliplatinom ili irinotekanom.

86

U posljednje vrijeme intenzivna su istraživanja o prisustvu specifičnih receptora za faktore epidermalnog rasta i djelovanje monoklonalnih antitijela(MAB) kao ciljane terapije(cetuximab-Erbitux), kao i faktora rasta vaskularnog endotela i MAB bevacuzimabAvastin u liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma. Uvođenje ciljane terapije znatno je poboljšalo preživljenje ovih pacijenata. Praćenje pacijenata Pacijenti liječeni radi kolorektalnog karcinoma trebaju se pratiti na periodičnim, u prve dvije godine tromjesečnim, kontrolama, a kasnije na 6 mjeseci. Cilj praćenja je rano otkrivanje recidiva i diseminacije bolesti, odnosno identifikacija pacijenata kojima je potrebna reoperacija ili palijativno liječenje.

25. GINEKOLOŠKI TUMORI RAK GRLIĆA MATERICE Rak grlića materice je, pored raka dojke, debelog crijeva, pluća i endometrija, jedan od najčeščih malignih tumora kod žena, sa najvećom incidencijom i mortalitetom u nerazvijenim zemljama Južne Amerike, Azije i Afrike. Incidencija raka grlića materice se postepeno povećava nakon treće decenije života, a prosječna životna dob bolesnica je 47 godina. Žene starije od 65 godina rijetko oboljevaju, ali je stopa mortaliteta te populacije visoka zbog uznapredovalih stadija bolesti. Rak grlića materice se češće javlja kod osoba koje ne posjećuju ginekologa i ne provode adekvatnu spolnu higijenu. Rak grlića materice se smatra spolno prenosivom bolešću, s obzirom na to da od nje znatno češće obolijevaju osobe sa ranim početkom spolnog života, sa više brakova i porođaja, sklone promiskuitetu i liječene od raznih spolnih bolesti. Infekcija humanim papiloma virusom (HPV) izaziva poremećaj funkcije i rasta normalne i transformaciju u malignu ćeliju. Rizik je povećan kod žena sa imunodeficijencijom (HIV seropozitivne, tretman sa imunosupresivnim lijekovima), pušenja (djelovanje hemijskih karcinogena iz sekreta vagine), kao i kod deficitarnosti ishrane sa vitaminima A, C i folne kiseline. Rak grlića materice nastaje na prednjoj ili stražnjoj usni, u obliku egzofita ili ulceracija, a rjeđe u cervikalnom kanalu. Širi se per continuitatem na grlić, cervikalni kanal, endometrij, paracervikalno tkivo, parametrija ili vaginu, a limfogeno u parametralne, opturatorne, ilijakalne i aortalne limfne čvorove. Hematogeno metastazira u pluća, medijastinum, supraklavikularne limfonode, kosti i jetru. Kod neinvazivnih formi simptomi su oskudni, a klinički znaci kod početnih invazivnih tumora su vodnjikav vaginalni iscjedak, postkoitalna, intermenstrualna i obilna menstrualna krvarenja. Kod uznapredovalih stadija bolesti, usljed prodora tumora u okolne organe, javljaju

87

se vaginalna ili rektalna krvarenja, hematurije, bolovi, smetnje sa defekacijom, oštećenja funkcije bubrega zbog opstrukcije uretera i hidronefroza. Adenokarcinom se javlja u 15% slučajeva, nastaje iz endocervikalnog cilindričnog epitela, a cerviks poprima formu bureta («barell shaped»). Obično se manifestuje pojačanim iscjetkom kao kod upalnih promjena, zbog čega se kasno otkriva. Incidencija adenokarcinoma grlića materice je zadnjih decenija u konstantnom porastu. Adenoskvamozni tipk, karcinomi malih ćelija i karcinoidi su rijetki. Rak grlića materice se može vrlo uspješno liječiti ako se ltkrije u početnim stadijima bolesti (karcinom in situ, rani invazivni rak). Petogodišnje preživljavanje liječenih bolesnica sa karcinom in situ je 100%. Osnovna pretraga u ranoj detekciji je pregled cervikalnog brisa po Papanicolau. To je vrlo jednostavan i prihvatljiv test koji se primjenjuje kod ženske populacije od 18. godine starosti, u redovnim vremenskim razmacima, jedanput godišnje. Kod dva ili tri negativna citološka nalaza pregledi se mogu prolongirati svake dvije do tri godine. Papanicolau test nije savršen jer se njime teže otkrivaju početne forme adenokarcinoma, a procenat lažno negativnih nalaza prelazi 20%. Dijagnoza raka grlića materice se postavlja na osnovu bimanuelnog ginekološkog pregleda u spekulima i rektovaginalno, kolposkopijom i biopsijom suspektnih lezija ili vidljivog tumora, frakcioniranom kiretažom cervikalnog kanala ukoliko ne postoji vidljiva lezija. Stepen proširenosti bolesti se određuje cistoskopijom, rektoskopijom, i.v. urografijom i kompjuterizovanom tomografijom. Sa magnetskom rezonancom se mogu verificirati metastaze u limfnim čvorovima koji su manji od 2 cm, a pod kontrolom magnetske rezonance i kompjuterizovane tomografije vrše se citološke punkcije suspektnih lezija u pelvisu. U određivanju stadija bolesti koristimo se sa FIGO klasifikacijom (International Federation of Obstretics and Gynecology). Klasifikacija raka grlića materice (FIGO) Stadij O Stadij I IIA1 IIA2 IB IB1 IB2 Stadij II IIA IIB Stadij III IIIA IIIB Stadij IV

- Ca in situ, intraepitelijalni karcinom (Cis) - rak strogo ograničen na grlić (širenje na korpus uterusa se zanemaruje) - mikroskopski evidentna stromalna invazija do 3 mm u dubinu - mikroskopski mjerljiva invazija strome do dubine 5 mm i sa horizontalnim širenjem do 7 mm - lezija većih dimenzija od stadija IA2 - lezija do 4 cm veličine - lezija veća od 4 cm - rak se širi sa cerviksa, ne zahvata zid karlice, zahvata vaginu, ali ne donju trećinu - bez infiltracije parametrija - infiltracija parametrija - rak se proširio do zida karlice, zahvata donju trećinu vagine. U ovaj stadij nisu uključene bolesnice sa hidronefrozom ili afunkcijom bubrega - zahvatanje dvije trećine vagine, bez širenja do zida karlice - širenje do zida karlice ili hidronefroza i afunkcija bubrega - širenje raka izvan karlice ili zahvatanje sluznice mokraćne bešike i rektuma

88

IVA IVB

- širenje na bešiku ili rektum - širenje na udaljene organe

Bolesnice sa cervikalnim intraepitelijalnim neoplazijama (CIN) i karcinomom in situ (CIS) tretiraju se sa poštednim zahvatima – konizacijom koja je ujedno dijagnostička i tgerapijska procedura. Dijagnoza mikroinvazivne bolesti se bazira na dubini i širini invazije kod pregleda konusnog isječka. Kod tumorske penetracije u dubini 3 mm (stadij IA1) indicirana je histerektomija simplex, a kod nepovoljnih prognostičkih faktora modificirana radikalna histerektomija sa pelvičnom limfadenektomijom. Kod tumora u stadiju IB i IIA indicirana je radikalna histerektomija sa pelvinom limfadenektomijom, a radioterapija kod tumora većih od 4 cm, kao i kod metastatski promijenjenih paraaortalnih pelvičnih limfonoda dokazanih intraoperativno. Rezultati petogodišnjeg preživaljavanja bolesnica nakon hirurškog liječenja u stadiju IA, IB, IIA su u uskoj korelaciji sa veličinom tumora i statusom limfnih žlijezda. Kod tumora veličine do 2 cm i sa negativnim limfonodima petogodišnje preživljavanje je oko 90%, a kod tumora većih od 4 cm i pozitivnim limfonodima 60-70%. Kod negativnih limfonoda u stadiju IIA petogodišnje preživljavanje bolesnica je 70-80%, a kod metastatski promijenjenih limfonoda oko 40%. Radoterapija je metoda izbora za tretman raka grlića materice u uznapredovalim stadijima bolesti (IIB – IVA) Sluznica vagine, grlića i tijela materice imaju izvanrednu toleraciju na zračenje, za razliku od rektuma, mokraćne bešike, tankog crijeva, što se mora imati u vidu prilikom planiranja radioterapije. U radioterapii se primjenjuje vanjsko zračenje sa fotonima visokih energija na kobaltu ili linearnom akceleratoru sa poljem koje obuhvata pelvis i primarnu leziju i intrakavitarna brahiterapija sa radioaktivnim izvorima Co-60, Cs-137, Ir-192, niskog, srednjeg i visokog intenziteta zračenja, koji se uvode u cervikalni kanal i svodove vagine. U toku terapije prvo se primjenjuje eksternalno zračenje da se unište ćelije na periferiji tumora, reducira tumorski volumen i omogući opskrba kisikom malignih ćelija u centralnom dijelu tumora. Ukupna doza perkutanog i intrakavitarnog zračenja u tački A iznosi 70-80 greja. Preoperativno zračenje se primjenjuje kod tumora većih od 4 cm i endocervikalnih lokalizacija. Cilj preoperativnog zračenjaa je smanjenje volumena tumora, sterilizacija pelvičnih limfonoda i sprječavanje diseminacije malignih ćelija za vrijeme naknadnog operativnog zahvata. Lokalni recidivi u pelvisu ili paraaortalnim limfonodima mogu se tretirati zračenjem i kemoterapijom, što može rezultirati dobrim odgovorom i dužim periodom bez prisustva bolesti. Petogodišnje preživljavanje bolesnica u stadiju IIB je oko 60%, u stadiju III 30%, a u stadiju IV oko 10%.

89

Postoperativni ili postiradijacioni recidivi nastali nakon operacija ili zračenja, ogrančeni na pelvis mogu se an bloc ukloniti zajedno sa grlićem i tijelom materice (ukoliko nisu ranije operativno uklonjeni), vaginom, mokraćnom bešikom ili rektumom. Palijativna radioterapija se primjenjuje kod uznapredovalih tumora koji su zahvatili rektum, mokraćnu bešiku i vaginu i prouzrokovali obilna krvarenja. Kemoterapija se može primjenjivati kod lokalno uznapredovalih tumora prije operacije ili zračenja sa ciljem redukcije tumorskog volumena i omogućavanja naknadnog hirurškog zahvata. Neoadjuvantna kemoterapija daje visok procenat odgovora, ali ne poboljšava rezultate preživljavanja. Poboljšanje lokalne kontrole bolesti i produženo preživaljavanje bolesnica postignuto je primjenom konkomitantne radioterapije i kemoterapije kod lokalno uznapredovalih tumora u stadiju IIB i IIIB. Od kemoterapijskih protokola najčešće se primjenjuju kombinacija Cisplatina sa 5 FU ili Cisplatina sa Bleomicinom, ukupno 2 ciklusa u razmacima od 3 nedjelje, uz perkutano i intrakavitano zračenje sa dozom od 65 Gy. Palijativna kemoterapija se primjenjuje kod recidivirajućih procesa nakon lokalne teapije, kao i kod udaljenih metastaza sa procentom remisija svega 10%, i sa vrlo karatkim vremenom trajanja odgovora.

RAK ENDOMETRIJA Rak endometrija se po učestalosti u zapadnim zemljama nalazi na četvrtom mjestu obolijevanja od malignih oboljenja kod žena, iza raka dojke, debelog crijeva i pluća. Najčešće se javlja kod menopauzalnih žena (prosječna starosna dob bolesnica je 58 godina) i pokazuje tendenciju rasta. Žene sa dugotrajnom aktivnošću jajnika (primarni sterilitet, kasna menopauza) disfunkcijskim anovulatornim krvarenjima, polipozom, miomima, raznih oblicima adenomatozne hiperplazije i policistoze jajnika imaju povećni rizik obolijevanja. Kod svih ovih stanja povećana je produkcija estrogena koji stimulišu proliferaciju ćelija endometrija. Ostali rizični faktori su gojaznost, hipertenzija, dijabetes, ishrana bogata životinjskim mastima i nasljednost (povezanost raka endometrija sa rakom dojke, debelog crijeva i jajnika u porodici). Kod gojaznih žena povišena je koncentracija estrogena u serumu i ubrzana konverzija androgenih prekursora u estrogene. Progesteron smanjuje aktivnost ćelija endometrija, blokira vezivanje estrogena za receptore i vrši konverziju estradiola u manje aktivnih estron. Rak endometrija se može razviti iz normalne, atrofične i hiperplastične sluznice u vidu solitarnog čvora, polipa ili tumorske mase koja potpuno ispunjava šupljinu uterusa. Kod mlađih žena koje su izložene prolongiranom djelovanju estrogena uz nepromijenjeni nivo progesterona, karcinomi endometrija se razvijaju u hperplastičnoj sluznici, obično su dobro diferencirani tumori sa povoljnom prognozom i otkrivaju se u ranim stadijima bolesti. Tumori koji se razvijaju iz atrofične sluznice se estrogen neovisni, slabo diferencirani tmori, kasno se otkrivaju i imaju lošu prognozu.

90

Prekomjerna ekspresija onkogena HER-2-neu i c-myc se nalazi kod 2/3 bolesnica oboljelih od raka endometrija. Antiestrogeni hormoni, koji se koriste u liječenju raka dojke, kod dugotrajne aplikacije stimuliraju proliferaciju ćelija endometrija i mogu izazvati rak. Prema klasifikaciji Međunarodnog društva ginekoloških patologa rak endometrija se dijeli na 1. Endometroidni (adenocarcinoma endometroides): papilarni, sekretorni, cilijarni, adenokarcinom sa pločastom metaplazijom (adenocanthoma adenoskvamozni rak). 2. Mucinozni 3. Serozni 4. Karcinom svijetlih ćelija 5. Pločasti 6. Nediferencirani (ca anaplasticum) 7. Miješani 8. Metastatski Adenokarcinomi su najčešći maligni tumori endometrija, a prema stepenu diferenciranosti se dijele na dobro diferencirane (50%), koji su skoro u potpunosti građeni od žljezdanih formacija, srednje diferencirane (35%) sa žljezdanim i solidnim ćelijama i slabo diferencirani (15%) sa pretežno epitelijalnim ćelijama, dok je žljezdano tkivo skoro u pptpunosti nestalo. Što je tumor slabije diferenciran, biološki je agresivniji i prognostiki nepovoljniji. Leiomyosarcomi su rijetki tumori koji se prepoznaju po izraženom ćelijskom pleomorfizmu i gigantskim tumorskim ćelijama. U maligne sarkome spadaju i stromalni tumork, niskog i visokog malignog potencijala. Prognoza bolesti je ovisna o histološkom tipu i stepenu diferencijacije tumora, dubini tumorske invazije u miometrij, širenju procesa na grlić, zahvaćenosti limfonoda i limfovaskularnoj invaziji. Najčešći rani znak raka endometrija su krvarenja i menopauzi. Ukoliko je cervikalni kanal obliteriran, dolazi do nakupljanja krvi u šupljini materice, ovećanja njenog volumena, kompresije na okolne organe i bolova u predjelu donjeg abdomena. Rak endometrija se širi u svim pravcima na cerviks, parametrija, vaginu, mokraćnu bešiku, debelo crijevo, što je praćeno hematurijama, opstipacijama, ileusom ili uremijama. Kod duboke invazije tumora u miometrij dolazi do metastaziranja limfonoda limfonoda u pelvis i u paraaortalnu regiju. Najčešća mjesta hematogenog metastaziranja su pluća, kosti, jetra i mozak. Kod svakog postmenopauzalnog krvarenja treba obavezno izvršiti dilataciju materice sa frakcioniranom kiretažom, posebno endocerviksa i šupljine materice. Uzorci biopsije se koriste i za određivanje estrogenskih i progesteronskih receptora, kao i za druge relevantne pretrage (DNA flow citometrija i ploidija, ekspresija HER 2/neu, C-myc onkogena, tumorski markeri). Ultrazvučni pregled vaginalnom sondom, i.v. urografija, kompjuterizovana tomografija i magnetska rezonanca se koriste u određivanju lokalizacije i volumena tumora, kao i stepena penetracije miometrija. Za određivanje stadija bolesti u kliničku praksu je uvedena FIGO klasifikacija. Podjela raka endometrija prema FIGO klasifikaciji

91

Stadij I IA G1,2,3 IB G1,2,3 IC G1,2,3 II IIA G1,2,3 IIB III IIIA G1,2,3 IIIB G1,2,3 IIIC G1,2,3 IV IVA IVB

Tumor ogrfaničen na korpus Tumor ograničen na endometrij Invazija tumora do ½ debljine miometrija Invazija tumora više od ½ debljine miometrija Tumor zahvata i tijelo i cerviks materice, ali se ne širi izvan Zahvatanje samo endocervikalne sluznice Invazija cercikalne strome Tumor se širi izvan materice, ali ne izvan pelvisa Tumor zahvata serozu i/ili adnekse i/ili peritoneum-citologija Zahvatanje vagine (direktno širenje ili metastaze) Metastaze u pelvične i/ili paraaortalne limfne čvorove Tumor se širi izvan pelvisa ili zahvata sluznicu mokraćnog mjehura ili rektuma Tumor zahvata mukozu mokraćnog mjehura ili mukozu crijeva Udaljene metastaze, uključujući intraabdominalne i/ili ingvinalne limfonode

Kod ranih stadija bolesti (I, II) primjenjuje se radikalna abdominalna histerektomija sa bilateralnom adneksektomijom i limfadenektomijom parametralnih limfonoda. U toku operacije obavlja se pažljiva eksploracija peritonealn šupljine sa biopsijom omentuma, pelvičnih i paraaortalnih limfonoda, svih suspektnih lezija, kao i uzimanje ispirka za citološki pregled. Nakon uklanjanja materice određuje se dubina penetracije i miometrij i cerviks. Postoperativna radioterapija se primjenjuje kod svih stadija bolesti osim kod bolesnica sa dobro diferenciranim tumorima i ukoliko penetracija tumora u miometrij ne prelazi 1/3 debljine zida (stadij IA G1). U slučajevima kontraindikacija za operativni zahvat, kao i kod starijih bolesnica u stadiju IA, primjenjuje se zračenje, a rezultati petogod9šnjeg preživljavanja bolesnica su visoki. Perkutano zračenje se provodi sa fotonima visokih energija od 8-18 MeV-a, sa dozom od 4550 Gy na pelvis, i brahiterapijom sa dozom od 30-35 Gy. Kod tumora u stadiju IB G2, G3 postoperativna intravaginalna radioterapija prevenira nastajanje recideiva na zaraslici i poboljšava lokoregionalnu kontrolu bolesti. Prema izvještajima studije GOG, objavljene 1998.godine, adjuvantna radioterapija smanjuje rizik nastajanja recidiva u pelvisu, ali ne utiče na preživljavanje bolesnica. Postoperativna iradijacija pelvisa je indicirana kod tumora sa izrazitom agresivnošću, kao što su rak svijetlih ćelija, serozni, papilarni i histološkim gradusom II i III. S obzirom na širenje raka endometrija kroz šupljinu uterusa u području limfne drenaže i u abdominalnu šupljinu, znatno je povećan rizik relapsa bolesti, tako da kod većine bolesnica sa pozitivnim citološkim nalazom ispirka i metastaza u pelvičnim limfonodima u kasnijem toku nastaje karcinoza peritoneuma ili hematogena diseminacija na pluća, jetru, kosti i CNS. Radikalna abdominalna histerektomija sa bilateralnom adneksektomijom i limfadenektomojom je osnovni način liječenja uznapredovalih tumora endometrija. Uklanjanje pelvičnih i paraaortalnih limfonoda je indicirano kod invazije tumora u miometrij više od 50%, kod tumora na granici cerviksa i korpusa, kod metastaza u adneksima i 92

ekstrauterinih metastaza, kod vrlo agresivnih tumora (serozni, rak svijetlih ćelija, nediferencirani, pločasti) i vizuelno uvećanih i palpabilnih limfonoda. Postoperativna iradijacija pelvisa se provodi sa ciljem sprjećavanja nastanka recidiva koji se najčešće javljaju na vagini, kao i pelvičnim i paraaortalnim limfonodima. Duže preživljavanje bolesnica nakon primjene radioterapije registrovano je kod lokalnih recidiva u vagini, kao i palijativne iradijacije koštanih metastaza. Palijativno zračenje se primjenjuje kod metastaza na kostima i kod sprječavanja krvarenja. Abdominalna histerektomija sa bilateralnom adneksektomijom je metoda izbora u liječenju raka endometrija I i II stadija. Kod rizičnih grupa bolesnica, kao i kod bolesnica koje nisu hirurški tretirane indicirana je radioterapija. Kod bolesnica u III stadiju bolesti primjenjuje se radioterapija, a hormonalna terapija je rezervisana za bolesnice u IV stadiju bolesti sa dobro diferenciranim tumorima ili sa pozitivnim receptorima.

RAK JAJNIKA Rak jajnika čini skoro ¼ svih malignih tumora ženskih spolnih organa i vodeći je uzrok smrti među ginekološkim tumorima. Incidencija i mortalitet ove bolesti je u konstantnom porastu u razvijenim zapadnim zemljama. Rak jajnika se javlja kod 80% žena u menopauzi, a prosječna starosna dob oboljelih je 59 godina. Uzroci nastanka araka jajnika su nedovoljno poznati i vjerovatno su posljedica naizmjeničnih oštećenja i reparatornih procesa na germinativnom epitelu koji nastaju kod ovulacija. Od aka jajnika češće obolijevaju osobe ranije liječene od raka dojke i endometrija, sa naslijeđenim genetskim defektima BRCA 1 gena, nulipare, kao i žena čija je ishrana bogata mastima i ugljikohidratima. Svaki duži prekid ovulacije, bilo da se radi o trudnoći ili uzimanju kontraceptiva, smanjuje rizik nastanka raka jajnika. Prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije, tumori jajnika su podijeljeni u 11 grupa, od kojih su najznačajniji epitelijalni tumori – karcinomi, tumori spolnih ćelija i specijalni tumori strome jajnika. Od epitelijalnih karcinoma najčešći su serozni (45%, nediferencirani (17%, endometroidni (15%), mucinozni (12%) i karcinomi svijetlih ćelija (6%) koji su često udruženi sa endometriozom i rakom endometrija. Granični tumori su građeni iz dobro diferenciranih ćelija sa papilarnom proliferacijom, koji ne invaddiraju stromu i niskog su malignog potencijala. Metastatski tumori čine 5% svih tumora jajnika. Prema stepenu zrelosti, tumori jajnika se dijele na dobro diferencirane, koji su najavećim dijelom građeni od žljezdanog tkiva (gradus I), umjereno diferencirane, sa kombinacijom žljezdanog i solidnog tkiva (gradus II) i slabo diferencirane, sa prevalencijom solidnog tkiva (gradus III). Rani simptomi raka jajnika su potpuno nespecifični, tako da većina bolesnica dolazi na pregled u uznapredovalim stadijima bolesti. Prvi znaci koji upućuju na postojanje tumora su povećanje obima trbuha, nadutost i bolovi u donjem abdomenu, smetnje sa mokrenjem i stolicom (tumori mogu narasti do veličine 10-12 cm prije nego što se klinički manifestuju), a bolesnice obično dolaze na liječenje sa palpabilnim tumorom u abdomenu, ascitom i/ili

93

pleuralnim izljevom. Vrlo rijetko se kod postomenopauzalnih bolesnica javljaju se vaginalna krvarenja. Rak jajnika se širi per continuitatem u peritonealnu šupljinu, zahvata omentum, suprotni jajnik, crijeva, serozu jetre i desnu dijafragmu. Limfogeno širenje se odvija putem abdominalnih i dijafragmalnih limfnih sudova, a usljed pokreta dijafragme i crijevne peristaltike dolazi do utiskivanja malignih ćelija u limfotok i širenja na pleuru. Hematogene metastaze u jeru, pluća, kosti i CNS su rijetke. S obzirom na nepostojanje specifičnih simptoma i znakova bolesti, dijagnostika raka jajnika u ranim stadijima je vrlo otežana. Manji tumori se mogu slučajno otkriti kod pregleda pelvičnih organa ultrazvukom, kompjuterizovanom tomografijom ili magnetskom rezonancom. Svaki palpabilni jajnik kod rutinskog ginekološkog pregleda pobuđuje sumnju na tumor i uslovljava detaljnu obradu. U cilju isključenja drugih ginekoloških tumora, uporedo sa bimanuelnim rektovaginalnim pregledom vrši se citološki pregled vaginalnog i cervikalnog brisa, endocervikalna kiretaža i biopsija endometriju.a Ultrazvučni pregled abdomena sa običnom i vaginalnom sondom, kompjuterizovana tomografija i magnetna rezonanca su sigurne metode u procjeni solidnih nepatognomoničnih lezija ili ascita, ali se definitivna dijagnoza postavlja nakon laparatomije. Ca 125 se smatra najboljim tumorskim markerom u dijagnostici i postoperativnom praćenju toka bolesti. Stadij bolesti se određuje prema FIGO klasifikaciji. Stadij I IA IB IC II IIA IIB IIC III IIIA IIIB IIIC IV

Tumor ograničen na jedan ili oba jajnika Tumor ogrančen na jedan jajnik bez ascitesa, slobodna vanjska površina, kapsula intaktna Tumor ogrančen na oba jajnika bez prisustva ascitesa, slobodna vanjska površina, kapsula intaktna Tumor na jednom ili oba jajnika, prisutan ascites ili rupturirana kapsula ili citološki pozitivne maligne ćelije u ascitesu ili ispirku iz peritonealne šupljine Tumor zahvata jedan ili oba jajnika i širi se na pelvične organe Tumor se proširio ili metastazirao na matericu ili jajovod Tumor se proširio na druge pelvične organe Tuomr u stadiju IIA ili IIB sa ascitesom ili citološki pozitivnim malignim ćelijama u ascitesu ili ispirku peritonealne šupljine Tumor zahvata jedan ili oba jajnika i širi se iznad male zdjelice na peritoneum i/ili retroperitonealne i ingvinalne limfne žlijezde, metastazira na površinu jetre ili se širi na tanko crijevo ili omentum Mikroskopsko širenje po peritoneumu Makroskopski vidljivo širenje po peritoneumu, tumori manji od 2 cm Makroskopski vidljivo širenje po peritoneumu, tumori veći od 2 cm Udaljene metastaze. Ukoliko postoji pleuralni izliv, citooški nalaz mora biti pozitivan

Dijagnoza i stepen proširenosti bolesti se postavlja nakon inicijalne laparatomije (Hirurški «staging») i pažljive inspekcije i palpacije organa u trbušnoj šupljini, omentumu, dijafragme, jetre, uzimanja uzoraka ascita i aspirata iz Douglasovog prostora za citološki pregled, biopsije subdijafragmalnih i pelvičnih limfonoda, kao i svih suspektnih lezija u abdomenu.

94

Hirurgija igra značajnu ulogu u liječenju svih stadija raka jajnika i primijenjena sa kemoterapijom, pruža bolesnicama veće šanse za povoljniji ishod. Kod bolesnica u ranim stadijima bolesti (IA i IB gr I) primjenjuje se abdominalna histerektomija i obostrana adneksektomija bez adjuvantne kemoterapije, a petogodišnje preživljavanje bolesnica je 80-90%. Fertilne bolesnice sa «borderline» i dobro diferenciranim tumorima u prvom stadiju, tretiraju se sa jednostranom ovarijektojijom. Kod hirurškog liječenja raka jajnika nastoji se ukloniti što je moguće više tumorskog volumena («debulking surgery») i reducirati tumor (optimalna citoredukcija) na veličinu ispod l,5 cm. Optimalna citoredukcija se može provesti kod 80% bolesnica u stadiju II i III, a ukoliko nije moguća (kod 50% bolesnica u stadiju II C) može se primijeniti preoperativna (neoadjuvantna) kemoterapija sa naknadnom laparatomijom («second look surgery») poslije 6-12 mjeseci i citoredukcijom Uvođenjem adjuvantne kemoterapije u liječenju raka jajnika uloga radioterapije je znatno smanjena. Postoperativna (adjuvantna) kemoterapija je, pored citoreduktivne hirurgije, metoda izbora u liječenju svih stadija bolesti osim kod dobro diferenciranih tumora u stadiju IA i IB. Abdominalna histerektomija sa obostranom adneksektomijom u kombinaciji sa postoperativnom – adjuvantnom kemoterapijom predstavlja najbolji način liječenja raka jajnika u ranim stadijima bolesti. Adjuvantna kemoterapija nije indicirana kod dobro diferenciranih tumora u stadiju IA i B. Kod bolesnica sa uznapredovalim tumorima osnovna uloga hirurgije je optimalna cito redukcija, uklanjanje tumorske mase na veličinu ispod 1,5 c, rezidualnog tumora sa popratnom kemoterapijom. Taxol u kombinaciji sa Cisplatinom predstavlja najbolji kemoterapijski pristup u liječenju.

26.

TUMORI UROGENITALNOG

TRAKTA

TUMORI BUBREGA Tumori bubrega čine 1%-3% svih malignoma. Od toga su kod odraslih 85% adenokarcinomi bubrega (hipernefromi), dok ostatak predstavljaju tumori prelaznog epitela (12%), Wilmsov tumor i različite vrste sarkoma (3%). Češći je kod muškaraca nego od žena u odnosu 2:1. Obično nastaje u dobi između 50 i 70 godina, iako su opisani i kod mlađih osoba, pa i djece. Uzrok nastanka tumora bubrega je nepoznat, iako se razmatraju brojni hormonalni, genetički i spoljnji faktrori. Pušenje predstavlja značajan riziko-faktor u njegovom nastanku. Takoðe su gojaznost i pretjerano 95

uzimanje analgetika povezano sa većom učestalošću ove neoplazme. Incidenca je veća kod radnika u industriji kože i obuće, kao i osoba izloženih djelovanju azbesta. Kod pacijenata kod kojih se nakon dugotrajne hemodijalize razvije cistična bolest bubrega, zabilježena je velika učestalost hipernefroma. Početni tumori bubrega su ograničeni na bubrežni parenhim. U daljem toku bolesti mogu rasti prema lumenu odvodnog sistema bubrega ili prema njegovoj kapsuli, nakon čega raste u pararenalno tkivo i okolne organe. Tumor takoðe invadira limfne i krvne sudove, što omogućava limfogeno, odnosno hematogeno širenje. Približno trećina pacijenata ima već pri inicijalnoj dijagnozi diseminiranu bolest, 25% ima lokalno uznapredovali tumor a 45% tumor ograničen samo na bubreg. Klasičan trijas simptoma renalnog karcinoma je: hematurija, abdominalna masa i kostovertebralni bol, ali se on nalazi kod svega 19% pacijenata. Renalni karcinom može dugo vremena ostati asimptomatski. Najčešći simptom je bezbolna hematurija (50% pacijenata), koja nastaje spontano i može biti prolazna. Tupi bol u slabini se javlja kod trećine pacijenata. Palpabilna tumorska formacija se rijetko naðe i znak je veoma uznapredovale bolesti.Kod pacijenata sa diseminiranom bolesti mogu se javiti simptomi uzrokovani metastazama, kao što su bolovi u kostima, neurološki poremećaji, kašalj. Kod odreðenog broja pacijanata (oko 25%) zapažaju se sistemski znaci (paraneoplastični sindrom), kao što je anemija, povišena temperatura, kaheksija, poremećaj funkcije jetre i metabolizma minerala, policitemija. Dijagnoza i klasifikacija Dijagnostika bubrežnog karcinoma počinje anamnezom i fizikalnim pregledom. Tumor se može napipati sami iznimno, pregledajući bolesnika u dorzalnom, bočnom položaju. Laboratorijskim pretragama se pored hematurije može ustanoviti ubrzana sedimentacija, često anemija.U slučaju diseminirane bolesti mogu se naći povišene vrijednosti alkalne fosfataze ili serumskog kalcija. U dijagnostiku i evaluaciju karcinoma bubrega uključen je ultrazvuk i čitav niz radioloških pretraga: urografija, CT, MRI, angiografije, RTG pluća. U odnosu na stupanj diferencijacije tumori bubrega se klasificiraju na tri, odnosno četiri gradusa. Otprilike 45% tumora bubrega su dobro, 36% umjereno i 18% loše diferencirani. Za anatomsku proširenost se koristi TNM i klasifikacija na kliničke stadije. Generalno se može reći da je tretman izbora kod lokaliziranog tumora bubrega radikalna nefrektomija. Kod postojanja metastaza treba razmotriti mogučnost hirurškog liječenja, kako metastaza, tako i primarnog tumora. Ukoliko to nije moguće, tretman je imuno- i hemoterapija, uz eventualno palijativno zračenje.

96

Kod operabilnih tumora bubrega stadija I i II petogodišnje preživljenje je 50%-90% , desetogodišnje preživljenje 62%. Preživljenje kod operianih tumora stadija III sa ili bez postoperativne radioterapije je 20%-60%. Kod diseminirane bolesti, trogodišnje preživljenje je manje od 5%.

TUMORI MOKRAČNOG MJEHURA Karcinom mokračnog mjehura čini 2% svih malignih tumora i 7% urogenitalnih malignoma. Kod muškaraca je po učestalosti peti, kod žena sedmi tumor. Poslije karcinoma prostate, to je najčešći tumor urogenitalnog trakta. Incidenca raste sa životnom dobi i najveća je u sedmoj deceniji života. Najveća incidenca je između 50-79 godine života. Karcinom mokračnog mjehura je tri puta češći kod muškaraca nego kod žena. Od ukupnog broja tumora mokračnog mjehura 90% otpada na karcinom prelaznog epitela (transtional cell carcinoma). Planocelularni karcinomi čine 6%-8% a oko 2% su adenokarcinomi. Planocelularni karcinom je obično udružen sa hroničnom inflamacijom i iritacijom. Uzrok nastanka karcinoma mokračnog mjehura nije poznat. Sa njim se povezuju brojni faktori životne sredine. Pošto je češći kod radnika koji dolaze u kontakt sa anilinski bojama, predpostavlja se da bi one mogle dopronositi nastanku ovog malignoma. Tumor je dva puta češći kod pušaća nego kod nepušaća. Kao potencijalni uzročnici navode se i vještački zaslađivaći, kao što je saharin ili ciklamati. Postoji uska povezanost između bilhariaze i karcinoma mokračnog mjehura. Tumori mokraćnog mjehura mogu rasti površno na njegovoj sluznici, infiltrirati njegov zid i okolne strukture, davati limfogene i hematogene metastaze. Većina tumora mokračne bešike, oko 75%, su prilikom dijagnosticiranja ograničeni na sluznicu, submukozu ili bazalnu membranu. Nakon inicijalnog liječenja 50-80% recidivira, od čega 10-25% invadira muskulaturu mjehura. Kod tumora koji infiltriraju muskulaturu mjehura rizik razvoja udaljenih metastaza je 50%. Najčešći simptom i znak karcinoma mokračnog mjehura je bezbolna hematurija, koja se evidentira u tri četvrtine slučajeva. Ona može biti okultna ili masivna. Infekcija urinarnog trakta i iritativni simptomi u vidu učestalog, bolnog mokrenja se zapažaju u oko jedne četvrtine pacijenta. Tumor može opstruirati ureteralna ušća i poremetiti derivaciju urina. Tada se javlja bol u slabini, povišena temperatura, afunkcija bubrega. Urastanjem u okolinu karcinom mokračnog mjehura može dovesti do opstrukcije rektuma, pojave krvi u stolici, bolova u maloj zdjelici, otoka donjih ekstremiteta. 97

Dijagnoza karcinoma mokračnog mjehura se obično zasniva na cistoskopskom pregledu sa biopsijom tumora. Biopsija treba da da podatke ne samo o histološkom tipu i gradusu lezije, nego i o dubini infiltracije. U evaluaciji lokalne uznapredovalosti karcinoma mjehura koristi se bimanuelni palpatorni pregled, ehografija, cistografija, ascendentna ili desnedentna cistografija, CT, MRI, angiografije. Osnovna klasifikacija karcinoma mokračnog mjehura je TNM i klasifikacija na stadije. Veoma korisna je gruba podjela tumora mokračnog mjehura na 3 grupe: površne, duboko infiltrirajuće i diseminirane. To predstavlja osnovni orjentir u terapijskom pristupu ovom oboljnju. Površna bolest podrazumjeva tumor koji ne infiltrira mišićni sloj zida mjehura. Oni su obično niskog gradusa, rijetko postaju invazivni, ali recidiviraju u oko polovine pacijenata toku 6-12 mjeseci. Invazivnim se smatraju tumori koji infiltriraju mišićni sloj zida mjehura i okolne strukture, a diseminirana bolest znaći postojanje hematogenih metastaza. Kod inicijalne dijagnoze otprilike 75% tumora mokračnog mjehura su površni, 20% invazivni a 5% pacijenata ima metastsku bolest. Liječenje Pojam karcinom mokračnog mjehura obuhvata ustvari spektar neoplazmi različite uznapredovalosti i biološkog ponašanja, koje zahtijevaju različit terapijski pristup. On može obuhvatati hirurško liječenje, radioterapiju, hemoterapiju, imunoterapiju ili njihove različite kombinacije. Superficijalni tumori niskog stepena maligniteta se transurtralno reseciraju. Kod visokorizične grupe površnih karcinoma mjehura i pozitivna postresekciona citologija urina) se nakon TUR preporučuje intravezikalna imuno- ili hemoterapija. Njome se značajno smanjuje rizik recidiva (sa 28% na 14%). Standardan tretman invazivnog karcinoma mokračnog mjehura u USA i nekim evropskim zemljama je radiklana cistektomija. To je teška operacija koja podrazumjeva odstranjenje mokraćnog mjehura i susjednih anatomskih struktura sa formiranjem novog mjehura od dijela crijeva. Ukoliko se prilikom operacije naðu mikro ili makrometastaze u regionalnim limfonodima, ili paravezikalno širenje tumora, treba razmotriti primjenu postoperativne hemioterapije pošto je rizik pelvičnih i ekstrapelvičnih recidiva kod ovih pacijenata veliki. U slekcioniranim slučajevima moguće je uraditi parcijalnu cistektomiju. Kod pacijenata koji odbijaju operaciju ili su iz nekog razloga inoperabilni primijenjuje se radioterapija. U mnogim zemljama zračenje je standardan vid liječenja invazivnog karcinoma, čime je omogućeno očuvanje mokraćnog mjehura. Značajna su ispitivanja na polju tretmana invazivnog karcinoma mokračnog kombinacije hemo- i radioterapije sa ciljem poboljšanja rezultata i očuvanja mjehura.

98

Pacijenti sa hematogenim metastazama tretiraju se sistemskom hemioterapijom uz eventualnu palijativnu radioterapiju ili palijativni operativni zahvat. Petogodišnje preživljenje kod lokalizirane bolesti je 90%, kod regionalnih metastaza 45% i udaljenih metastaza 10%. Očekivano petogodišnje preživljenje u donosu na stadij je Ta 80-90%, TIS i pT1 70-85%, pT2 6288%, pT3a 57-74% , pT3b 29-57%, pT4 ili Nž 10-15%.

KARCINOM PROSTATE Karcinom prostate čini 5% svih malignoma muškarca i najčešći je tumor urogenitalnog sistema. Poslije tumora pluća predstavlja drugi po redu uzrok smrti od malignoma kod muškaraca. Najčešći tumor prostate je adenokarcinom. Nastaje iz acinusa perifernog dijela žlijezde. Na osnovu ćelijske atipije, broja i izgleda ćelijskih jedara, broja mitotskih figura, invazije strome, dijele se na dobro, srednje i loše diferencirane. Pored toga postoji podjela na četiri patohistološka gradusa i Gleasonova skala od 2 do 10. Karcinom prostate je često spororastući tumor. Kaže se da će svaki muškarac oboliti od ovog tumora ako živi dovoljno dugo. Na obduciji se nađe u oko 80% muškaraca starijih od 90 godina. U 95% slučajeva karcinom prostate nastaje u perifernom, subkapsularnom dijelu žlijezde. Odatle raste prema okolnom tkivu prostate, infiltrirajući i komprimirajući ga , kao i prema kapsuli žlijezde, koju može u daljem rastu probiti. Tada nastaje širenje u periprostatično tkivo, invazija sjemenih vezikula, vrata mjehura, rektuma. U daljem rastu može infiltrirati i opstruirati ureteralna ušća. Limfogeno metastaziranje je najčešće u regionalne limfne žlijezde. Otprilike četvrtina pacijenata ima limfogenu diseminaciju boleseti adenokarcinome prostate. Hematogene metastaze nastaju prije svega u kostima, rjeđe u plućima, jetri, mozgu i drugim organima. Samo 10%-15% metastaza prostatičnog karcinoma su u mekim tkivima, dok su ostalih 85% u kostima. Lokalizovani karcinom prostate je veoma često asimptomatska bolest. U visokom postotku obdukcionih nalaza nađe se maligni tumor prostate, koji nije ni bio identificiran tokom života pacijenta. To su tz. incidentni karcinomi prostate. Inaće su simptomi karcinoma prostate otežano izmokravanje, učestalo 99

mokrenje. Ponekad se javlja bol i pečenje pri morenju. Krv u spermi mokraći se rijetko evidentira. Nerijetko se karcinom prostate prvo manifestuje simptomima metastaza, prije svega bolovima u kostima, najčešće lumbalnoj regiji. Detekcija karcinoma prostate može biti slučajna, nakon otkrivanja zone induracije prilikom rutinskog rektalnog pregleda. Pored toga nalaz povišenog prostatičnog specifičnog antigena(PSA) u laboratorijskim nalazima, ili osteolitičnih ili osteoplastičnih promjena mogu pobu diti sumnjuna karcinom prostate i usmjeriti ispitivanje u tom smijeru. Kamen temeljac dijagnoze prostatičnog karcinoma je transperinealna ili transrektalna biopsija i patohistološka verufukacija. Za postavljanje stadija bolesti neophodno je tačno utvrđivanje lokalne uznapredovalosti bolesti i eventualno postojanje metastaza. Pri tome se može raditi čitav spektar dijagnostičkih procedura: ultrazvuk, CT, MRI, scintigrafija kostiju, RTG pluća, laboratorijske pretrage. Biohemiski markeri, specifični prostatični antigen (PSA), kisela i prostaična fosfataza, su veoma važni kako u dijagnozi, tako i stagingu i pračenju karcinoma prostate. Liječenje U liječenju karcinoma prostate koristi se hirugija, radioterapija, hormonalna terapija, citoterapija. Izbor tretmana zavisi od uznapredovalosti bolesti, stepena malignosti, životnog doba i opšteg stanja pacijenta. Radikalna prostatektomija je standardan tretman lokaliziranog karcinoma prostate. Disekcija pelvičnih limfonoda je dio ove procedure i često se izvodi neposredno prije same prostatektomije. Radioterapija je takođe način liječenja prostatičnog karcinoma. Može se koristi intersticijalno ili eksternalno zračenje supervoltažnim mašinama. Radioterapija se veoma često primijenjuje u palijaciji koštanih metastaza. Hormonalna terapija je osnovni vid liječenja diseminirane bolesti. Ona se provodi hirurškom ili medikamentoznom kastracijom i antiandrogenima. Karcinom prostate je hormonalno ovistan tumor, koji na hormonalnu terapiju reaguje 50%-80% karcinoma prostate. Prosječno trajanje remisije je 15 mjeseci, iako se ponekad bolest na ovaj način može držati pod kontrolom i decenijama. Hormonalno-rezistentni karcinom prostate je neosjetljiv i na većinu citostatika. Objektivni odgovor na hemoterapiju se pojavljuje u manje od 10-20%. Većina remisija su samo parcijalne.

TUMORI TESTISA Tumori testisa su rijetki. Iako tumori testisa čine svega 1% malignoma muškaraca, u dobi između 15 i 35 godina to je najčešći malignom 100

muškaraca. Pošto je to bolest mladih ljudi, uz to potencijalno kurabilna, tumor testisa zaslužuje posebnu pažnju, bez obzira na njegovu generalno nisku incidencu. U testisu se može javiti čitav spektar neoplazmi. Najveći broj tumora (96%), potiće iz germinativnih ćelija. Preostala 4% su stromalni tumori. Germinativni tumori testisa se dijele na seminome i neseminomske tumore (embrionalni karcinom, teratokarcinom, miješani-teratoembrionalni tumori horiokarcinom, tumori endodermalnog sinusa). Nije poznat uzrok nastanka tumora terstisa. Pokazuje veliku učestalost kod ljudi sa nenormalnostima u razvoju i spuštanju testisa. Rizik njegovog nastanka je 40 puta veći kod kriptorhizma. Orchitis izazvan parotitis virusom je takođe riziko faktor nastanka testis tumora. HIV pozitivni muškarci takođe imaju povećan rizik. Oko 80% tumora testisa nastaje kod ljudi koji nemaju ove rizične faktore. Svojim rastom u testisu, tumor dovodi do promjene u veličini, obliku i konzistenciji organa. Zbog brojnih ovojnica rijetko se širi u okolna tkiva epididimisa i skrotuma. Limfogene metastaze se javljaju rano. Najčešće su zahvaćeni paraaortalni i parakavalni te istostrani ilijakalni limfonodi. Nisu rijetke ni metastaze u limfonodima lijeve supraklavikularne lože. Hematogeno metastaziranje je takođe veoma često, obično u pluća, jetru, ali i druge organe. Tumor testisa se obično prvo manifestuje kao bezbolno otvrdnuće i uvečanje testisa. U oko polovine pacijenata javlja se i tupi bol u skrotumu. Tumor se u ranoj fazi može manifestovati samo laganim uvećanjem testisa u odnosu na kontralateralni. Ponekad prvi simptomi potiću od metastaskih promjena, kao što je bol u leđima radi uvečanja retroperitonealnih limfonoda, otok donjih ekstremiteta, palpabila masa u lijevoj supraklavikularnoj loži, opšta slabost. Ako je tumor hormonalno aktivan, mogu se javiti i hormonalni poremećaji, kao što je ginekomastija, prerani pubertet. Dijagnostika počine istorijom bolesti i fizikalnim pregledom, čija je osnova pažljiva palpacija testisa. Ultrazvuk skrotuma je test izbora u razlučivanju ekstra od intratestikularnih lezija. Njime se može brzo i egzaktno razlučiti hidrokela i epididimitis od tumora testisa. Histološka dijagnoza se postavlja nakon ingvinalne orchectomie. Laboratorijske pretrage su posebno značajne, jer pored rutinskih nalaza omogućavaju i mjerenje za tumore testisa karakterističnih serumskih markera. To su alfa feto protein (AFP) i beta horiogonadotropin (ß-HCG). Oni mogu poslužiti u postavljanju dijagnoze, određivanju stadija bolesti, pračenju efekata terapije i utvrđivanju recidiva bolesti prije nego što on postane dostupan drugim dijagnostiškim metodama. RTG pluća, CT pluća, abdomena i zdjelice se koriste u utvrđivanju postojanja limfogenih i hematogenih metasaza. 101

Liječenje Testikularni germinativni tumori su kurabilni u visokom postotku. Biološke karakteristike seminomskih i neseminomskih tumora testisa se razlikuju, što određuje i različit terapijski pristup. Osnovni modaliteti liječenja testikularnih tumora su hirurgija, hemioterapija i radioterapija. Tretman je često multimodalan, ali velikim dijelom inividaliziran na osnovu relevantnih prognostičkih faktora. Radikalna orhiektomija je početni, kako dijagnostički, tako i terapijski korak u pristupu germinativnim tumorima testisa. Disekcija retroperitonealnih limfonoda (RPLND) je takođe i dijagnostička i terapijska procedura. To je operacija kojom se odstranjuju periaortalni i parakavalni limfonodi. Time se postiže tačno utvrđivanje retroperitonealnih metastaza, kao i liječenje određenog broja pacijenata bez primjene citoterapije. Hemoterapija je značajan faktor u liječenju testikularnih tumora. Radioterapija ima mjesto u tretmanu ranih stadija seminomskih tumora.

27. S A R K O M I Sarkomi su heterogena grupa malignih tumora koji potiću iz tkiva mezenhimnog porijekla. Od koštanog tkiva nastaju osteosarkimi, od hrskavičnog hondrosarkomi. Od mišićnog, fibroznog, masnog i ostalih potpornih tkiva nastaju sarkomi mekih tkiva a iz potpornog tkiva pojedinih visceralnih organa nastaju tz. visceralni sarkomi. Endotel i mezotel su morfološki epitelna tkiva, ali tumori koji nastaju iz njih ne spadaju u karcinome nego u sarkome, pošto im je porijeklo mezodermalno. U sarkome se ubrajaju i neki tumori koji nastaju iz tkiva ektodermalnog porijekla, kao što su Schwannove ćelije. Ovi tumori imaju biološke osobine slične tumorima mezenhima. Sa stanovišta kliničke prakse sarkomi se mogu podijeliti u slijedeće grupe: • Mekotkivni sarkomi odraslih: raznovrsna grupa malignoma koji potiću iz potpornih tkiva ili visceralnih organa, a mogu biti razli&itog stepena maligniteta • Osteosarkomi: izrazito maligni tumori kod ljudi mla!ih od 20 godina, obi&no na dugim kostima • Rhabdomiosarkom i Ewing-ov sarkom djece ili adolescenata. • Rijetki sarkomi kostiju: hondrosarkoma, maligni fibrozni histiocitom, chordom.

102

SARKOMI MEKIH TKIVA Meka potporna tkiva čine masu izmeðu epiderma kože i koži srodnih sluznica i visceralnih organa i obuhvataju mišiće, tetive, fibrozno. sinovijalno, masno i vaskularno tkivo. Meko potporno tkivo čini polovinu tjelesne mase. Tumori koji potiću iz ovih struktura, iako histološki veoma raznorodni, svrstavaju se u istu grupu malignoma, sarkoma mekih tkiva, zbog sličnih bioloških karakteristika, a time i sličnog terapijskog pristupa. Mekotkivni sarkomi su rijetka oboljenja, s obzirom na veličinu tkivne mase iz koje potiću. Prema Američkim statistikama oni čine 0.7% malignoma kod odraslih i 6,5% kod djece. Zbog velikog broja različitih potpornih tkiva, postoji čitav niz meðusobno različitih tipova sarkoma.

Tip tumora Relativna incidenca ___________________________________________________ Neklasificirani 11,2% Liposarkom 19,2% Rabdomiosarkom 12,8% Sinoviosarkom 7,5% Neurofibrosarkom 0,5% Fibrosarkom 22,6% Angiosarkom 1,6% Leiomiosarkom 4,9% Mezenhimom 0,1% Maligni fibrozni histiocitom 8,5% Drugi 6,3% ___________________________________________________ Maligni tumori mezenhima pokazuju različit stepen diferencijacije, koje se mjeri na osnovu mitotskog indexa, nuklearne morfologije, ćelijske atipije i pleomorfizma, stupnja celulranosti, prisustvu nekroze. Prema stepenu diferencijacije vrši se histopatološko gradiranje tumora na: G1 Dobro diferencirani-low grade G2 Umjereno diferencirani-medium grade G3 Slabo diferencirani-high grade

103

Od stepena diferencijacije tumora zavisi lokalna invazivnost i sposobnost metastaziranja. Kliničko iskustvo govori da je histološki gradus bolji indikator ponašanja sarkoma nego njegovo tkivno porijklo. Tako G1 sarkomi pokazuju malu sklonost metastaziranju i nisku lokalnu agresivnost, za razliku od G3 sarkoma. Histopatološki nalaz uvijek mora uključivati gradus sarkoma. Rast sarkoma je lokalno invazivan sa širenjem u okolna tkiva, pogotovo duž nervnih vlakana, krvnih i limfnih sudova. U početku mogu imati pseudokapsulu, koja se sastoji od slabo definisane zone rektivnog tkiva. Hematogeno metastaziranje je često, posebno u pluća. Sarkomi nemaju izraženu sklonost limfogenom širenju. Zahvaćenost limfonoda se nađe u svega 3%-5% slučajeva. Najveći dio novootkrivenih pacijenata ima lokalizovanu bolest. Recidivirajuća bolest se najčešće manifestuje plućnim metastazama, u oko 55% pacijenata, a u oko 20% lokalnim recidivom. Bolest se najčešće manifestuje kao asimptomatska tumorska masa, lokalizovana na ekstremitetima u 60% slućajeva, trupu 31% (retroperitoneum, medijastinum, trbušni i torakalni zid) i glavi i vratu u oko 9% slućajeva. Tumor daje simptome kada svojim rastom izazove kompresiju, istezanje ili dislokaciju. Periferna neuralgija, paraliza ili edem nastaju uslijed kompresije vaskularnih ili nervnih struktura. Ogranićena pokretljivost i izliv zgloba se može javiti kod sarkoma u njihovoj blizini. Sarkomi takođe mogu poremetiti funkcije visceralnih organa ako dovedu do opstrukcije crijeva, uretera, medijastinalnih struktura. Sarkomi rijetko daju sistemske simptome u vidu gubitka težine, opšte slabosti, endokrinih poremećaja. Oni se sreću kod veoma uznapredovalih tumora trupa ili masivne metastaske bolesti. Dijagnoza i klasifikacija Svaka suspektna mekotkivna masa treba da bude odmah biopsirana i patohistološki verificirana. Prema kliničkoj slici nije moguće razlučiti maligne od benignih mezenhimnih tumora. Brz rast, fiksacija za kožu ili podlogu, lokalno povišenje temperature, naglašen venski crtež, su znaci koji upućuju na malignu prirodu procesa. Tumori koji su nepromijenji dugi niz godina su najvjerovatnije benigni. Pored patohistološke dijagnoze, prije početka tretmana neophodno je utvrditi stepen proširenosti tumora. Lokalnu uznapredovalost sarkoma se pored fiziklanog pregleda utvrđuje radiografijom i kseroradiografijom, CT, MRI, angiorafijama. U dijagnosticiranju eventualnih hematogenih metastaza koriste se radiografija i CT pluća, ehografija ili CT jetre, scintigrafija kostiju, te druge pretrage prema konkretnoj kliničkoj situaciji.

Liječenje 104

Cilj liječenja lokalizovanih mekotkivnih sarkoma je eradikacija lokalnog tumora i mikrometastaza uz prihvatljive morfološke i funkcionalne rezultate. Kod diseminiranih sarkoma tretman najčešće ima zadatak palijaciju i produženje preživljenja. U liječenju mekotkivnih sarkoma koriste se hirurgija, radioterapija i hemioterapija. Osnovu tretmana mekotkivnih sarkoma predstavlja operativno liječenje. Hirurški se odstranjenje tumor i dio okolnog zdravog tkiva kako bi se postigla lokalna kontrola bolesti uz što je moguće manje funkcionalnih i estetskih oštečenja. Pri tome su mogući različiti hirurški zahvati Sarkomi se smatraju radiorezistentnim tumorima. Stoga radioterapija ne predstavlja primarni tretman sarkoma mekih tkiva, izuzev kod selektiranih pacijenata koji su radi kontraindikacija inoperabilni, ili kod velikih, neresektabilnih tumora ili masivne, rekurentne ili metastaske bolesti. Radioterapija u svim ovim situacijama ima palijativnu ulogu. Visokim dozama je moguće postići lokalnu kontrolu rasta tumora prema različitim izvještajima u 20%-90% pacijenata.Smatra se da se zračenjem može postići sterilizacija mikroskopskih depozita sarkomskih ćelija. Stoga se radioterapija upotrebljava u kombinaciji sa hirurškim liječenjem sa ciljem poboljšanja lokalne kontrole bolesti, tj. smanjenja broja recidiva. Ona može biti primijenjena pre ili postoperativno. Hemoretapija se obićno primjenjuje u liječenju diseminiranih mekotkivnih sarkoma. Primjena adjuvantne hemioterapije kod mekotkivnih sarkoma odraslih je kontraverzna. Vjerovatno je od koristi za sarkome sa visokim rizikom relapsa ili metastaziranja. Rabdomiosarkom djece i adolescenata se izdavaja kao poseban entitet. Histološki postoje dvije forme, embrionalna i alveolarna. Prognoza zavisi od veličine tumora i mogučnosti kompletne resekcije. Tretman je redovno multidisciplinaran i uključuje operaciju, hemoterapiju. Kod nekompletno odstranjen tumora u liječenje se uljučuje i zračenje. Ukupno petogodišnje preživljenje pacijenata sa mekotkivnim sarkomima je 53% a desetogodišnje 41%. Kod djece su rezultati nešto bolji, 64% i 58%. Preživljenje bez recidiva je u zavisnosti od stepena malignosti tumora. Za G1 ono je 75%, za G2 71% i 41% za G3 sarkome.

TUMORI KOSTIJU Tumori kostiju su rijetki. Na njih otpada svega 0,2% primarnih malignoma odraslih i 3,2 % malignoma djece. Incideca varira u razlićitim životnim dobima. Kosti se sastoje od osteoidnog, hrskavičnog, vezivnog,

105

vaskularnog i nervnog tkiva i elemenata koštane srži. Tumori, benigni ili maligni, mogu nastati iz svake od ovih struktura. Osteosarkom je najčešći maligni tumor kostiju. To je visoko maligna lezija koja se karakteriše produkciom nezrelog koštanoh tkiva. Neke forme, kao što je intraosealni i paraosealni osteosarkom su niskog, a periosealni osteosarkom srednjeg stepena maligniteta. Hondrosarkom nastaje bilo primarno, bilo sekundarnom alteracijom hondroma. Pored dugih kostiju, relativno često se javlja na kostima karlice, ramenog pojasa i rebrima. Gigantocelularni tumor je neoplazma nerazjašnjenog ćelijskog porijekla. Postoji benigna forma, ali sklona lokalnom recidiviranju i malignoj alteraciji. U 8%-22% to je primarno maligni tumor. Nekad je teško na osnovu histološke slike utvrditi prevu prirodu lezije, te se često naziva semimalignim. Fibrozni histiocytom kostiju je slićan mekotkivnm fibroznom histiocitomu. Pored lokalne agresivnosti, za razliku od ostalih koštanih tumora, veoma često, čak u oko 30% slućajeva limfogeno metastazira. Fibrosarkom kosti može biti različitog stepena maligniteta, što obićno korelira sa stupnjem dediferencijacije. Chordoma nastaje iz ostataka chorae dorsalis. Najčešće se javlja u sakrokokcigealnoj regiji i bazi lobanje. Ima veliku lokalnu agresivnost i lošu prognozu. Myeloma je neoplzma prvenstveno pljosnatih kostiju. Može biti solitaran ili multipan. Nastaje iz plazma ćelija, koje imaju sposobnost produkcije imunoglobulina. Limfomi kostiju su rijetki i nastaju obično na epifizama tibije, femura i humerusa. Od primarnih je češća je sekundarna zahvaćenost kosti uznapredovalim limfomima drugih lokalizacija. Ewingov sarkom je veoma maligan tumor mlaðe životne dobi, koji se ubraja u primitivne neuro-ektodermalne tumore. To je tipično koštani tumor, ali se može javiti i u mekim tkivima. Prognoza jako zavisi od prisustva metastaza, prije svega pilmonalnih, veličine primarnog tumora. Osim primrnih, na kostima se javljaju sekundarne, metastaske lezije razlićitih tumora. One su obično locirane na pljosnatim kostima i kičmi, iako ni jedna lokalizacija nije iskljućena. Većina tumora kostiju imaju međusobno sličan biološki tok, naćin rasta i širenja, što ih odvaja od drugih malignoma i čini osnovu terapijskog pristupa. I benigni i maligni koštani tumori imaju sposobnost lokalnog, 106

ekspanzivnog rasta. Mehanizam njihovog lokalnog širenja je kompresija normalnog tkiva, resorpcija kosti pomoću reaktivnih osteoklasta i direktna destrukcija okolnih struktura tumorskim ćelijama. Maligni tumori se šire u okolnu kost, meka tkiva i prema koštanom kanalu. Iako je epifizna hrskavica barijera rastu tumora, ona često biva probijena. Intraartikularno širenje malignih tumora nije rijetko. U okolini veoma malignih koštanih neoplazmi često se nađu satelitski tumori, koji ne izgledaju povezani sa primarnom lezijom. Tumori kostiju imaju veliku tendenciu lokanog recidiviranja, koja zavisi od tipa tumora i stepena njegove malignosti. Za razliku od ostalih maligoma, koštani tumori veoma rijetko, gotovo nikada limfogeno ne metastaziraju. Osnovi način metastaziranja je hematogeni, a pluća su najčešće zahvaćena. Bol je osnovi simptom tumora kostiju, a javlja se na mjestu lezije ili u njenoj okolini. Obićno nije povezan sa aktivnošću i često se pojačava noću. Poremećaj funkcije susjednog zgloba može nastai radi bola, efuzije ili direktne afekcije tumorom. Lokalni otok se javlja kod koštanih tumora relativno kasno. Opšti simptomi u vidu gubitka tjelesne težine, povišene temperature, noćnog znijenja su rijetki i nastaju obićno kod Ewingovog sarkoma ili multiplih koštanih metastaza. Dijagnoza Anamneza je veoma važna u obradi pacijenata sa koštanim lezijama. Fizikalnim pregledom se može ponekada otkriti otok ili poreme$na pokretljivost zgloba. Laboratorijski nalazi mogu dati korisne dijagnostičke informacije. Osnovu dijagnoze koštanih tumora čine ipak radiološke pretrage. Pred radiografije, u dijagnostici tumora kosti koriste se: scintigrafija, CT, MRI, angiografija. Definitivna dijagnoza tumora kosti se postavlja na osnovu biopsije i patohistološke verifikacije. U primarnoj obradi pacijenta sa koštanim sarkomima mora se ustanoviti eventualno postojanje hematoge diseminacije, prije svega u plućima. Radi toga se radi radiografija i CT pluća. Pri tome je važno dijagnosticirati broj, velićinu i raspored metastaza, što je od znaćaja u utvrđivanju operabilnosti procesa. U pračenju efekata terapije, kao i stanja liječenih pacijenata, primijenjuju se, shodno indikacijama, iste tehnike i metode kao i u primarnoj obradi. Liječenje U liječenju neoplazmi kosti primijenjuje se hirurgija, hemoterapija i radioterapija, vrlo često kombinacija ovih modalieta. Operativno liječenje je osnova tretmana koštanih tumora. Pri tome se koriste različite hirurške procedure. Benigni tumori se odstranjuju kiretažom ili marginalnom reskcijom. Maligni tumori zahtijevaju radikalnu amputaciju, tj. disartikulaciju ili široku amputaciju. Na taj se način postiže lokalna kontrola 107

u 90% pacijenata. Danas je u oko 70-90% slučajeva moguće izvesti zahvate koji štede ekstremirtet. Radi široka resekcija kosti i pojasa okolnog mekog tkiva. Sarkomi kosti se smatraju radiorezistentnim tumorima, za razliku od lezija koštane srži koje reaguju na relativno niske radioterapijske doze. Stoga se radioterapija ne primijenjuje kao primarni tretman koštanih sarkoma izuzev kada se radi o neresektabilnim, ili iz nekog drugog razloga inoperabilnim tumorima. Pored toga radioterapija je značajna u tretmanu sarkoma kostiju, koje je teško ili nemoguće radikalno resecirati, kao što su kičma, kosti lica i lobanje.. Radioterapija ima značajnu ulogu u tretmanu tumora koji potiću iz ćelija koštane srži, tj. plazmocitoma, limfoma, Ewingovog sarkoma, eozinofilnog granuloma. Njen cilj je kurativan i obično se kombinuje sa hemioterpijom. Metastatske koštane lezije se najčešće tretiraju radioterapijski u palijativne svrhe. Standardan tretman osteosarkoma je operacija kombinovana sa hemoterapijom. Računa se da oko 80% pacijenata sa osteosarkomima ima mikrometastaze koje postaju uočljive otprilike 6 mjeseci nakon operacije. Adjuvantna hemioterapija nakon operativnog odstranjenja sarkoma kosti prema randomiziranim prospektivnim studijama dovodi do dramatičnog poboljšanja preživlenja, sa 20% kod pacijenata liječenih samo hirurški na 55%, u nekim studijama čak i 80% kod primjene adjuvantne hemioetrapija. Davanje hemioterapije prije operativnog zahvata smanjuje viabilnost tumorskih ćelija a time i mogućnost njihovog intraopertivnog rasapa, izaziva regresiju lezije čime je često omogućen poštedni operativni zahvat. Tretman hondrosarkoma je prvenstveno hirurški. Kod lezija nepodesnih za resekciju može se primijeniti radioterapija. Kod tumora visokog stepena maligniteta u tretman se može uključiti i hemioterapija. I kod ostalih malignoma kosti, kao što je fibrosarkom, gigantocelularni tumor, maligni fibrozni histiocitom, operacija ostaje tretman izbora, sa primjenom radioterapije kod neresektabilnih ili nekompletno reseciranih tumora ili u palijativne svrhe. Iako ima malo objavljenih podataka, vjerovatno je kod tumora visokog stepena maligniteta u tretman potrebno uključiti i hemoterapiju. Liječenje Ewingov sarkom se sastoji od indukcione hemoterapije, nakon čega se kod lokaliziranog tumora primijenjuje zračenje i/ili operacija. Kod diseminirane bolesti takođe se primijenjuje heoterapija, iradijacija ili resekcija metastaza ako je moguće. Šanse za izliječenje variraju od 30% do 80%, zavisno od prognostičkih faktora. Limfom kosti i solitarni ili multipli mielom tretiraju se multimodalno, radio- i hemoterapijom. Rezultati liječenja koštanih tumora zavise od tipa, stepena diferencijacije i odgovora tumora na terapiju. Savremene serije izvještavaju o petogodišnjem preživljenju kod osteosarkoma 60%-75%. Rezultai su

108

takoðe dramatično poboljšani kod Ewingovog sarkoma sa petogodišnjim preživljenjem i do 55%-60%.

28. L I M F O M I Limfomi su maligne bolesti limfo-retikularnog sistema, koga ćine ga limfocitne i monocitno-makrofagne ćelije, a koji je baza celularnog i humoralnog imuniteta. Na njih otpada 2% malignih neoplazmi. U svim zemljama se bilježi godišnji porast učestalosti limfoma za 5-10%. U limfome spada čitav niz , često meðusobno veoma razlih oboljnja. Heterogenost maligni limfoma potiče od različitosti histoloških subtipova, nodalne ili ekstranodane lokaizacije, kapaciteta diseminacije, doba i opšteg zdravstvenog stanja pacijenta. Na osnovu patohistološke slike, načina rasta, biologije bolesti, kao poseban entitet se izdvaja Hodgkinova bolest (Morbus Hodgkin, MH), dok se ostali svrstavaju u veliku i raznorodnu grupu takozvanih Non-Hodgkin limfoma (NHL). Na MH otpada 40% malignih limfoma, a 60% na NHL.

MORBUS HODGKIN Bolest je dobila ime po Thomasu Hodgkinu, koji je 1832. godine prvi prepoznao i opisao "primarnu bolest limfnim žlijezda i slezine". MH čini 1% svih malignih tumora. Uzrok nastanka MH je nepoznat. U vezu sa njom dovode se razlićiti infektivni agenski, kao što je mycobacterijum tuberculosis, DNK i RNK virusi. Stvarnih dokaza o uzročnoj povezanosti nema, iako je kod oboljelih osoba evidentiran povišen titar atitijela protiv Epstein-Barr virusa (EBV). MH je primarno bolest limfnog tkiva. Počinje najčešće zahvatanjem limfnih žlijezda, za razliku on NHL, koji često imaju i ekstranodalni početak. U svom toku i limfomi tipa Hodgkin mogu zahvatiti visceralne organe. Slezina je relativno često aficirana. Koža, jetra, kosti, koštana srž, GIT, te različiti visceralni organi, takođe mogu biti zahvaćeni ovim oboljenjem, obično širenjem iz drugih regija, rjeđe kao primarna lokalizacija. Bolest obićno počinje kao bezbolno, asimptomatsko, mekano uvećanje limfonoda, najčešće vrata ili supraklavikularnih loža. Drugi naćin otkrivanja MH je verifikacija uvećanja hilarnih ili medijastinalnih limfonoda, bilo slučajno prilikom pretrga rađenim iz drugog razloga, bilo inducirano simptomatologijom. U oko 3%-10% slućajeva bolest se prezentuje infradijafragmalnom lokaizacijom. Uvećani limfonodi mogu dovesti do različitih, obićno kompresivnih 109

simptoma, zavisno od lokaizacije. Tako medijastinalna lokalizacija može dovesti do kašlja, dispneje ili razvoja sindroma gornje šuplje vene. Ukoliko bolest zahvata CNS, GIT , kosti i slićno, mogu se javiti poremećaji njihove funkcije. Kod velikog broja pacijenata mogu se javiti konstitucionalni, tz. B simptomi u vidu povešane temperature, noćnog znojenja, gubitka tjelesne težine, svraba kože. Ovi opšti simptomi su prisutni kod 40% pacijenata sa MH, dok su znatno rijeđi kod NHL. Iako se i punkcijom limfonoda može ponekad doći do dijagnoze, biopsija limfonoda je esencijalna u postavljanju dijagnoze. Prisustvo RS ćelija je neophodno za postavljanje dijagnoze MH. Evaluacija počine istorijom bolesti, gdje se posebna pažnja posvećuje prisustvu konstitucionalnih, tz. B simptoma. Fizikalni pregled obuhvata između ostalog palpaciju pristupačnih limfnih loža, jetre, slezine i inspekciju orofaringsa. Dalje se radelLaboratorijske pretrage, radiografija pluća, CT torakalnihorgana, abdomena i zdjelice, limfografija donjih ekstremiteta. Terapijski pristup MH je kompleksan i zavisi od više faktora vezanih za uznapredovalost tumora, njegov biološki potencijal i samog pacijenta. Osnovni vidovi liječenja MH su hemoterapija i radioterapija. Radioterapija je efikasan modalitet u lijećenju MH i danas se primijenjuje kao primarni tretman ranih stadija bolesti, te u kombinaciji sa hemioterapijom kod uznapredovale bolesti ili postojanja nepovoljnih prognostičkih elemenata, kao što je masivna medijastinalna bolest. Hemoterapija je osnova tretmana uznapredovalih stadija MH, kao i stadija I i II sa sistemskim simptomima i velikim tumorskim, posebno medijastinalnim masama. Pacijenti stadija I i II imaju 95% petogodišnje preživljenje, stadija III oko 80% i IV stadija oko 75%. Stadij I i II sa velikom medijastinalnom masom imaju nešto lošije rezultate liječenja sa petogodišnjim preživljenjem od 80%-90%. Kumulativna incidenca sekundarnih malignoma nakon uspješnog liječenja MH je 11,2% nakon 15 godina, od čega su 2,2% akutne leukemije, 1,8 NHL i 7,5% solidni tumori. NON-HODGKIN LIMFOMI Javljaju se u svim životnim dobima, ali su češći nakon 50. godine. Nešto su češći kod muškaraca nego kod žena. Postoje geografske varijacije u učestalosti NHL, njihovom tipu i životnoj dobi pacijenta. Uzrok nastanka NHL nije poznat. Na osnovu epidemioloških, imunoloških ispitiavnja i ćelijskih kultura sugeriše se virusna etiologija za bar neke vrste NHL. Epstein-Bar virus je u uskoj vezi sa humanim limfomom tipa 110

Burkitt u istočnoj Africi, C-RNK virus (HTLV-I) sa T-ćelijskim limfomima i leukemijama, koji se endemski javljaju u jugozapadnom Japanu, Karibima i jugoistočnom dijelu USA. Maligni limfomi se često javljaju kod ljudi sa urođenim ili stečenim imunološkim deficitom. Predpostavlja se da su limfomi kod imunodeficijentnih stanja najčešće uzrokovani EBV koji napada B-limfocite. U vezi sa nastankom malignih limfoma pominju se i neke hemikalije, kao i jonizujuće zračenje. NHL je heterogena skupina oboljenja. Međusobno se razlikuju po obliku, veličini i porijeklu ćelija, po difuznom ili nodularnom zahvatanju limfne žlijezde, po biološkom toku i odgovoru na terapiju. Ogromna većina NHL vodi porijeklo od limfocitnih ćelija, T ili B ćelijskog tipa. Najveći broj limfoma koji su ranije klasificirani kao histiocitni limfomi su ustvari građeni od velikih, transformisanih B-limfocita, koji predstavljaju replikativnu formu ovih ćelija. Pored ovih postoje i limfomi koji vode porijeklo od monocitohistiocitne linije. Osim po tipu ćelija, limfocitni se limfomi međusobno razlikuju po načinu rasta unutar same limfne žlijezde. Kada maligne ćelije čine agregate slične normalnim germinativnim centrima žlijezde, govori se o nodularnim ili folikularnim limfomima. Kod difuznih limfoma cijela limfna žlijezda je zahvaćena proliferacijom malignog tkiva. Postoje brojni klasifikacioni sistemi za NHL. Na osnovu biologije bolesti, tj. njenog toka, agresivnosti, mogućnosti izliječenja, NHL mogu funkcionalno biti podijeljeni na tri grupe, nisko, srednje i visoko maligne limfome . Ova funkcionalna podjela određuje kako terapijski pristup. Maligni limfomi se mogu klinički manifestovati na jedan od slijedeća tri načina: uvečanje limfonoda, prisustvo ekstranodalnog tumora i sistemsim simptomima. Dijagnoza i utvrđivanje stadija Cilj dijagnostike je određivanje histološkog subtipa tumora, stadija bolesti i anatomske lokalizacije bolesti. Inicijalni korak u dijagnostici malignih limfoma je adkvatna eksciziona bipsija biopsija. Punkciona biopsija obično nije dovoljna za tačno postavljanje dijagnoze, posebno određivanje arhitekture limfnog čvora. U dijagnostici i odre!ivanju stadija NHL koriste se fizikalni pregled, laboratorijske pretrage, RTG i CT pluća, CT abdomena i male zdjelice, limfografija donjih ekstremiteta, scintigrafija kostiju, biopsija koštane srži, pregled cerebrospinalne tečnosti, radiološke kontrastne pretrage gastrointestinalnog trakta, CT mozga. Liječenje Tretman NHL je kompleksan. Izbor tretmana zavisi prije svega od histološkog tipa tumora, stadija oboljenja, životnog doba i opšteg stanja 111

pacijenta. Osnovu liječenja NHL čini hemoterapija i radioterapija.

112