Med Chem

Pray for Pharmacist License 2016

Medicinal Chemistry

RX NU

18

1

บทนาส า   ส  ววชาเภสั ช าเภสัชเคม (Introduction to Pharmaceutical Chemistry) 1. Structure modification ทาเพ   าเพอเพ   อเพม activity, ลด side effect, แกปัญหา  PK ของยา Variation of Substitutents 1.

(การเปล ยนหมแทนท )

การเปล ยนหม     แทนท  alkyl

2.

 alkyl เขาไป จะทาให เม   เมอย อยดโมเลก ดโมเลกลโดยการเพ   ลโดยการเพมหม   มหม alkyl าใหโมเลกล selective กับ receptor เดยวเท ยวเทานั านัน เน   เนองมาจากผล องมาจากผล steric effect เพ   เพมความ มความ เกะกะของหม   เกะกะของหมแทนท   แทนท จ  จงไม งไมสามารถจั สามารถจับกั บกับ receptor อกชน กชนดหน   หนงได งได

3.

การยดโครงสร ดโครงสรางใหยาวออกไป การออกแบบ Histamine antagonist โดยการเตมหม   มหม ฟังกชันเข นเขาไป (ยดความยาว) ดความยาว) ทา ใหตาแหน า แหนงท   งทยยดออกไป ด ออกไป ไปจับกั บกับ receptor ไดเหมอนกั อนกับ agonist แตไม ไมเก เกด effect ใดๆ

การเปล ยนแปลงชนดของหม     แทนท ใน Aromatic Ring

เม   เมอหม   อหม Hydroxyl อย   อยในต ในตาแหน าแหนง meta กับหม   บหม Y จะจับกั บกับ receptor ดวยพันธะ นธะ Hydrogen bond ท  ทแข แขงแรงกวา เม   เมอหม   อหม Hydroxyl อย   อย ตาแหน าแหนง para กับหม   บหม Y 6. Ring Variations

การเปล   การเปลยนจาก ยนจาก benzene ring เปน naphthalene ring ทาให าใหฤทธเปล   ปลยน ยน จาก agonist เปน antagonist 7. Simplification of the structure

4. Chain extension/contraction (Homologation)

การออกแบบ โดยการเต ม side chain ใหยาวขน ใหสามารถไปจับท   บท binding site ไดดข ข น  ทาให าใหเกด strong interaction มากกวาโครงสร าโครงสรางท   งท ไมได ไดขยาย side chain ออก (weak interaction) 5. Ring Expansion/contraction

การเปล   การเปลยน ยน ring 6 เหล   เหลยม ยม เปเป น 7 เหล   เหลยม ยม ทาให าใหวง aromatic จับกั บกับ hydrophobic region พอด ท  ทาให าใหจับกั บกับ receptor ไดดขข น

การดัดแปลงโครงสร ดแปลงโครงสรางใหไมซัซับซ บซอน เลอกเอาเฉพาะหม   อกเอาเฉพาะหมท  ทมม ความส ค วามสาคั าคัญ ตอการออกฤทธ อการออกฤทธ  ท  ทาให าใหสังเคราะห งเคราะหไดง ายข ายขน เชน สารอนพัพันธ นธ morphine 8. Regidification (ทาให าใหแขงเกร งเกรง)

การทาให าให side chain ท  ทเป เปน aliphatic ซ  ซงม งม conformation ท  ทหม หมนไปมาได นไปมาได เปล   เปลยนไปเป ยนไปเปนแบบ alicyclic (เป (เป นวง) นวง) ทาให าใหโครงสรางแขงข งขน ไมหม หมนไป นไป-มา

1

บทนาส า   ส  ววชาเภสั ช าเภสัชเคม (Introduction to Pharmaceutical Chemistry) 1. Structure modification ทาเพ   าเพอเพ   อเพม activity, ลด side effect, แกปัญหา  PK ของยา Variation of Substitutents 1.

(การเปล ยนหมแทนท )

การเปล ยนหม     แทนท  alkyl

2.

 alkyl เขาไป จะทาให เม   เมอย อยดโมเลก ดโมเลกลโดยการเพ   ลโดยการเพมหม   มหม alkyl าใหโมเลกล selective กับ receptor เดยวเท ยวเทานั านัน เน   เนองมาจากผล องมาจากผล steric effect เพ   เพมความ มความ เกะกะของหม   เกะกะของหมแทนท   แทนท จ  จงไม งไมสามารถจั สามารถจับกั บกับ receptor อกชน กชนดหน   หนงได งได

3.

การยดโครงสร ดโครงสรางใหยาวออกไป การออกแบบ Histamine antagonist โดยการเตมหม   มหม ฟังกชันเข นเขาไป (ยดความยาว) ดความยาว) ทา ใหตาแหน า แหนงท   งทยยดออกไป ด ออกไป ไปจับกั บกับ receptor ไดเหมอนกั อนกับ agonist แตไม ไมเก เกด effect ใดๆ

การเปล ยนแปลงชนดของหม     แทนท ใน Aromatic Ring

เม   เมอหม   อหม Hydroxyl อย   อยในต ในตาแหน าแหนง meta กับหม   บหม Y จะจับกั บกับ receptor ดวยพันธะ นธะ Hydrogen bond ท  ทแข แขงแรงกวา เม   เมอหม   อหม Hydroxyl อย   อย ตาแหน าแหนง para กับหม   บหม Y 6. Ring Variations

การเปล   การเปลยนจาก ยนจาก benzene ring เปน naphthalene ring ทาให าใหฤทธเปล   ปลยน ยน จาก agonist เปน antagonist 7. Simplification of the structure

4. Chain extension/contraction (Homologation)

การออกแบบ โดยการเต ม side chain ใหยาวขน ใหสามารถไปจับท   บท binding site ไดดข ข น  ทาให าใหเกด strong interaction มากกวาโครงสร าโครงสรางท   งท ไมได ไดขยาย side chain ออก (weak interaction) 5. Ring Expansion/contraction

การเปล   การเปลยน ยน ring 6 เหล   เหลยม ยม เปเป น 7 เหล   เหลยม ยม ทาให าใหวง aromatic จับกั บกับ hydrophobic region พอด ท  ทาให าใหจับกั บกับ receptor ไดดขข น

การดัดแปลงโครงสร ดแปลงโครงสรางใหไมซัซับซ บซอน เลอกเอาเฉพาะหม   อกเอาเฉพาะหมท  ทมม ความส ค วามสาคั าคัญ ตอการออกฤทธ อการออกฤทธ  ท  ทาให าใหสังเคราะห งเคราะหไดง ายข ายขน เชน สารอนพัพันธ นธ morphine 8. Regidification (ทาให าใหแขงเกร งเกรง)

การทาให าให side chain ท  ทเป เปน aliphatic ซ  ซงม งม conformation ท  ทหม หมนไปมาได นไปมาได เปล   เปลยนไปเป ยนไปเปนแบบ alicyclic (เป (เป นวง) นวง) ทาให าใหโครงสรางแขงข งขน ไมหม หมนไป นไป-มา

2

2. Structure properties

ไดแก Lipophillicity, pKa, Solubility, Permeability, Metabolism

1. Lipophilicity

ท  ท pH 7.4 (pH ของเลอด อด) ปัจจัยท   ยทมมผลต ผ ลตอ LogP - Molecular weight - Dipolarity

(ความเปนขัวระหว ว ระหวาง าง 2 อะตอม)

- H-bond - pH, Buffer, Solvent, Co-solvent

จะละลายนาด าด แต  แตผผาน าน membrane ไดนอย ทาให าให bioavaibility ต  ตา และจะ metabolism ผานไตเป านไตเปน หลักเน   กเนองจากยาละลายน องจากยาละลายนาได า ไดด LogP<0

2. pKa =

จะดดซ ดซมได มไดด และละลายนาได  ด ท   ทา ให bioavaibility สง LogP 0-3

จะผาน าน membrane ไดด แต   แต ละลายนาน า นอย ทาให าให bioavaibility ต  ตา และจะ metabolism ผานตั านตับเป บเปนหลัก เน  เน องจากยาม permeability สง LogP>5

ความสามารถในการ ionize ของสารใดๆ โดยหากอย   โดยหากอยในร ในรปแตกตัว : มผลต ผลตอ solubility, ในรปไมแตกตั แตกตัว : มผลต ผลตอ permeability ยาท   ยาทเป เปนกรด อย   อยในร ในรป A- (ionize) - pHpKa :

ยาท   ยาทเป เปนดาง าง (สมการน ใช  ใชหาวาม ามยาท   ยาทอย   อยในร ในรป ionize หรอ unionize ก  ก เปอรเซนต เซนต ท  ท pH แตกตางกั างกัน) น) สารท   สารทมม ความเป   ความเป นกรด นกรด เรยงจากสงไปต   งไปตา:

>

>

อย   อยในร ในรป B (unionize) - pHpKa :

>

>

สารท   สารทมม ความเป  ความเป นด นดาง าง เรยงจากสงไปต   งไปตา: สารท   สารทมม ความเป  ความเป นกลาง นกลาง ในภาวะ physiological condition:

(ketone)

(aldehyde)

(sulfonic acid ester)

(alcohol)

(d (diarylamine)

(sulfoxide)

(ether)

(nitrile)

(sulfone)

(ester)

(amide)

(thioether)

(Quaternary ammonium)

(Amine oxide)

3

3. Solubility:

สารท ละลายได ตองอย ในรป ionize สภาวะดางออน (Procaine) Penicillin G จะแตกตัวไดนอยกวา และคาการละลายต ากวา

สภาวะดางแก (NaOH) Penicillin G จะแตกตัวไดมาก และคาการละลายสง 4. Permeability:

สารท แพรผา นเขาเซลลได ตองอย ในรป unionize

ท สภาวะ pH 6.0 ในลาไส และ pH 7.4 ท กระแสเลอด - ยากรด ท  pKa = 5 จะอย ในรป A 10 เทาของ HA ในลาไส โดยรปท แพรผา  นเขาเลอด คอ HA ซ งยาในรป HA จะมการแพรผา  นนอยเพราะแตกตัวเปน A- เยอะ - ยาดาง ท  pKa = 10 จะอย ในรป HB 10000 เทาของ HA ในลาไส โดยรปท แพรผา  นเขา cell คอ B ซ งยาในรป B จะย งมการแพรผา นนอยมากเพราะแตกตัวเปน HB เยอะมากๆ - ดังนัน  ท สภาวะในลาไส ยาท ม pKa  pH (เปนกลาง) จะม % unionize มากขน (HA  A , B  HB ) กจะแพรผา  นเขาเลอดมากขน  (การหา %ionize หรอ unionize หาไดจาก สมการ henderson hasselbalch) สารท ม permeability เรยงจากสงไปต า(ขัวนอยไปมาก) : C6H11 > C3H7 > CH3 > OH > OCH3 > COOH (ย งม hydrocarbon เยอะ รปไมแตกตัวจะมากข น) -

+

+





+

การเปล ยนสารจาก active เปน inactive metabolite หรอจาก inactive เปน active metabolite ได 5.1 Phase I: functionalization เปนการเตมหม  function ใหสารมขัวมากขน ทาใหการละลายดขน

5. Metabolism:

Phase I: Oxidation biotransformation (catalyzed by CYP450)

เกดนอย เป นการเตม H และเอา O ออกจากสารตัง ตน Phase I: Hydrolysis การสลายพันธะดวยนา ของหม  function ester, amide Phase I: Reduction

 Acid catalyzed hydrolysis

Base catalyzed hydrolysis

Enzymatic catalyzed hydrolysis

จะมการเตมตอหม ท เป น polar endogenous compound ( สารท มข ัวท อย ในรางกายของเรา) เชน  วกาจัดออกไป Glucoronide, Glutamine เพ อใหมขัวมากขนแล 5.2 Phase II: conjugation



-

4

ตัวอยาง

3. 1.

การแกปัญหา

Pharmacokinetics

ของยา

เพ ม Solubility

เตมหม  ionizable group - ลด Log P - เพ ม Hydrogen bond - เพ มหม ท  polar

การเพ ม Out-of-plane substitution โดยการทา ใหโครงสรางจากท อย ในระนาบ เป นไมอย ใน ระนาบ (เป น chain) ทาใหโมเลกลของนา เขามา ลอมรอบไดดข น  ทาใหการละลายดขน 

-

- Out-of-plane substitution

2.

เพ ม Permeability

เตมหม  unionizable group - เพ ม Log P - แทนท ดวย bioisostere - ลดขนาด, ลด H-bond - เพ ม non-polar side chain

การเปล ยนหม แทนท ใหเปน bioisostere ท ม polar นอยกวา จะทาให permeability ของ สารเพ มขน (เปล ยนจาก carboxylic acid เปน tetrazole)

-

3.

เพ ม Stability

โดยเตมหม ท  steric - Replace unstable group โดยเปล ยนเปนหม ทเ  สถยรตอ การเกด hydrolysis มากกวา เชน เปล ยน ester เปน amide - Remove of susceptible metabolic group เอาหม ทไ  ม ทนตอ hydrolysis ออก

ลาดับของหม ท  susceptible to plasma degrade มากไปนอย (ทน hydrolysis นอยไปมาก)

- Block metabolic site

Ester

Amide

Lactam ring

Carbamate

Sulfonamide

Lactone ring

5

4. Prodrug 1.

คอ สารท เปน pharmacological inactive (ไมมฤ ทธ ) แตเม อเขาส รางกาย มันจะเปล ยนเปนตัวท มฤ ทธ เพ ม ขน

เพ ม Compliance

2.

เพ ม Solubility การเตมหม  Phosphate จะทาใหการละลายของ Phenytoin เพ ม ขน เป น

การเตม palmitic acid จะทาใหการละลายของ chloramphenicol ลดลง และทาใหความขมลดลง 3.

Fosphenytoin (Prodrug)

4.

เพ ม Membrane permeability

เพ ม Stability ถก metabolized ผาน phase II ทาใหตองกนยา 3 ครัง เม อเตมหม  carbamate (Bambuterol (prodrug)) จะทา ใหคงตัวตอ hydrolysis มากขน Terbutaline

การเตมหม  ester (Dipiverfrin (prodrug)) จะทาให corneal permeability เพ ม ขน ยาเขาส เย อบตามากขน 5.

เพ ม Prolong activity

6. Reduce toxicity

หม  CH3 มความเปน lipophilic สง จะทาให

เปน prodrug ซ งชวยลดความเปนพษของ reactive ได โดยเม อเขาส รางกายจะถกเปล ยน โดย CYP 450 แลวถกเปล ยนเปน parent drug ท  tumor cell Cyclophosphamide

ถก เกบไวในเซลลไขมัน ถก กาจัดชาลง ออกฤทธ ได นานขน diazepam (prodrug)

5. Drug action at Nucleic acid

มเบสทังหมด 4 ชนด คอ Adenine (A), Guanine (G), Cytosine (C), Thymine (T) RNA: มเบสทัง หมด 4 ชนด คอ Adenine (A), Guanine (G), Cytosine (C), Uracil (U) DNA:

Purine base: Adenine (A), Guanine (G) Pyrimidine base: Cytosine (C), Thymine (T), Uracil (U)

6

พันธะระหวางเบส: A เกด H-bond กับ T และ U ทัง หมด 2 พันธะ C เกด H-bond กับ G ทัง หมด 3 พันธะ

6. Stereochemistry เปนการศกษาโครงสราง 3 มตข องสารตางๆ Configuration Isomer เปนสารท ไมสามารถหมนพันธะไปมาได ถาจะเปล ยนโครงสรางตองมการทาลายพันธะ

และฟอรมพันธะใหม สามารถแยก Isomer ออกจากกันได เปนสารท มค ณ  สมบัตบ ดระนาบแสง polarized โดยตองม Chiral center (carbon ท มพ ันธะจับกับอะตอม 4 แขนท ไม -----> ม 1 chiral center เหมอนกัน) โดยจานวน Optical isomer = 2 isomer (n= จานวน chiral center) Optical isomer

n

1

1 3

4

4

2

S

2

R

เปนระบบท ใชเรยกช อสารท ม chiral center  โดยจัดลาดับ อะตอมท อย รอบๆ เรยงลาดับหม ทม   prior สงไปต า โดยดเลขอะตอม หลังจากจัดลาดับแลวดการหมนโดยนับอะตอมลาดับท  1 จนถง 4 - หมนตามเขม : R-configuration - หมนทวนเขม : S-configuration R-S system

3

เปนระบบท ใชเรยกช อสารท ม chiral center  และมหม  Erythro-Threo configuration เปนระบบท ใชเรยกช อสารท ม chiral OH ในโมเลกล (สารพวกนา ตาล) โดยการเรยกช อ จะตองเรยงคา oxidation center  และมหม  OH ในโมเลกล (สารพวกนา ตาล) เชนเดยวกับ D-L โดยดทห  ม  OH ท  chiral center สดทาย เทยบกับ OH ท ตา แหนง state โดยใหหม  CHO ท มค  าสงสดไวดานบน และ CH2OH ไวดานลาง กอนหนา และเรยงลาดับ chiral center โดยพจารณา chiral center สดทาย ถา OH อย ดานเดยวกัน = Erythro ถา OH อย ตรงขามกัน = Threo ถา OH อย ซาย = L ถา OH อย ขวา = D D-L configuration

7

คณสมบัตก ารหมนระนาบแสงโพลาไรซ Mesomer 

1. Optically inactive

สารท เปนภาพในกระจกกัน และซอนทับกันได สนท (Superimposible mirror image) โดย ตองม chiral center อยางนอย 2 จด และยังม ระนาบสมมาตรในโมเลกล (หมน 180 องศา ก ยังเปนสารตัวเดม)

เปนสารท มไ มสามารถหมน ระนาบแสงโพลาไรซได

Diastereomers

2. Optically active

สารท ไมเปนภาพในกระจกกัน และซอนทับกันไม สนท (non-mirror image) โดย chiral center ระหวางค สารจะม configuration ไมตรงขามกัน (ในภาพสารค  Diastereomer มค  chiral center  เปน R-S/S-S และ S-R/R-R) ซ งมคณสมบัตท างเคมฟสก สท แตกตางกันดวย

เปนสารท มส ามารถหมน ระนาบแสงโพลาไรซได

Enantiomers

สารท เปนภาพในกระจกกัน และซอนทับกันไมสนท (non-superimposible mirror image) โดย chiral center ระหวางค สารจะม configuration ตรงขามกัน (ในภาพสารค  Enantiomer มค  chiral center  เป น R-S/S-R และ SR/R-S) ทาใหบด  ระนาบแสงคนละทศทาง ซ งมคณ  สมบัตท างเคมฟสก สท เหมอนกัน

ตัวอยางขอสอบ 1.

จากโครงสรางยา Itraconazole สารนม ค ณสมบัตเ ปนอยางไร N N N O N N Cl

Cl O N

N

O

N

ก. ข. ค. ง. จ.

เปนกรดออน เปนเบสออน ละลายไดดใ นนา ละลายไดดใ น methanol ละลายไดดใ นสารละลายเบสแก

O H

8

2.

จากสตรโครงสรางของ Praziquantel ตาแหนง นเร ยกวา และมคณสมบัตอ ยางไร N

4.

ก. Quinoline, base ข. Isoquinoline. Base ค. Guanine, acid ง. Pyramidine, acid จ. .......... จากโครงสรางทางเคมของ Chlorothiazide ดังรปเม อทาการวเคราะห พบวายานม คณ  สมบัตเ ปนกรดออนและม pKa สองคา คอ 6.7 และ 9.5 ในกรณท ปัสสาวะ ม คา  pH 8 ถามวายาจะถกขับออกในรปใด? จากสตรโครงสรางของ Folic acid ขอใดกลาวไมถกตอง

5.

ก. เปน Water soluble vitamin ข. เรยกอกอยางหน งวา Vitamin B9 ค. เก ยวของกับการสราง DNA และ RNA ง. มนษยสามารถสังเคราะห Folic acid ได จ. ใน IR chromatogram จะเหน peak ท ชัดเจน ท คา ความถ ประมาณ 1,700 cm-1 จากสตรโครงสรางของ Folic acid ขอใดกลาวไมถกตอง

3.

9

7.

ก. Folic acid เปนสารท วองไวตอแสง ข. Folic acid เปนสารประกอบท สามารถดดกลนคล นแสง UV-visible ได ค. Folic acid เปนสารประกอบท คายคล นแสง Fluorescene ได ง. Folic acid เก ยวของกับการสังเคราะห Thymidylate จ. Folic acid ใชรักษาอาการทางประสาทได จากปฏกรยาการเปล ยนแปลงสารAไปเปนสารBซ งทัง AและBตางกเปนสาระสาคัญในชาเขยวปฏกร ยาท เกด ขน เรยกวาปฏกรยาอะไร ก. Epimerization ข. Isomerization ค. Mutarotation ง. Oxidation จ. Reduction หม Functionใดของascorbic acid ท ทาใหมฤ ทธ เปนกรด

8.

ก. Hydroxyl group ท ตา แหนง 1 ข. Hydroxyl group ท ตา แหนง 1,5 ค. Hydroxyl group ท ตา แหนง 5 ง. Hydroxyl group ท ตา แหนง 3,4 จ. Ketone ท ตาแหนง 2 โครงสรางใดตอไปน  เกดอันตรกรยากับ Allopurinol ไดเน องจากมการเปล ยนแปลงผานเอนไซมตัวเดยวกัน

6.

ก.

ข.

10

ค.

ง.

10.

จ. ใหโครงสราง amiodalone S และ R isomer มา ถามวายานอ ย ในรปแบบของผสมท มป รมาณระหวาง R-isomer และ S-isomer เทาๆกันเรยกวาอะไร ก. racemic mixture ข. isomer ค. enetiomer จากโครงสรางของ alendronate ยาน%ถกขับออกนอกรางกายในรปใด*

11.

ก. Glucuronidation ทตา แหนง A ข. Glucuronidation ทตา แหนง B ค. Sulfation ทตา แหนง A ง. Deamination ทตาแหนง C จ. ขับออกนอกรางกายในรปไมเปลยนแปลง structure ของ tetracycline ม chiral C อย  ตน. ใด ในโครงสร าง มรปใหมา

9.

ก.

11

12. functional gr.

13.

14.

15.

หรอ อะตอมใดท   อะตอมใดทมมการพ ก ารพฒนายาเพ   ฒนายาเพอลด อลด s/e ของยาแกแพ

ก. Cl ข. phenyl ค. amine ง. carboxylic acid จ. benzene แอสไพรนเปน weak acid drug ซ  ซงม งมคคา pKa เทากั ากับ 3  หากในกระเพาะอาหารมคคา pH เทากั ากับ 1 จาก pH = pKa + log [A-] ก. ยาสวนใหญ วนใหญอย  ยในร ในรปไมแตกตั แตกตัว และดดซ ดซมได มไดดในกระเพาะอาหาร ใ นกระเพาะอาหาร ข. ยาสวนใหญ วนใหญอย  ยในร ในรปแตกตัว และดดซ ดซมได มไดดในกระเพาะอาหาร ใ นกระเพาะอาหาร ค. ยาสวนใหญ วนใหญอย  ยในร ในรปไมแตกตั แตกตัว และดดซ ดซมได มไดดในล ใ นลาไส าไส (pH 6.8) ง. ยาสวนใหญ วนใหญอย  ยในร ในรปแตกตัว และดดซ ดซมได มไดดในล ใ นลาไส าไส จ. ยาดดซ ดซมได มไดดทัท ังในกระเพาะอาหารและล ง ในกระเพาะอาหารและลาไส าไส งนันในกระเพาะอาหาร น ในกระเพาะอาหาร ( pH=1) …. เทาใด าใด Diclofenac ม pKa = 4.5 ดังนั ก. 1000/1 ข. 100/1 ค. 1/1 ง. 1/1000 จ. 1/100 จากโครงสรางของ folic acid หรอช ช อเคม ptery glutamic acid สวนใดค วนใดคอ glutamic acid

12

16.

ขอใดเปนเหตผลท   ผลทถถกต กตอง ท  ทแสดงว แสดงวายาในร ายาในรปท  ท II ม sedative effect นอยกวายาในร ายาในรปท  ท I

Cetirizine

ก. ข. ค. ง. จ.

17.

18.

Hydroxyzine

คณสมบั ณสมบัตตความเป ค วามเปนกรดของโมเลกล คณสมบั ณสมบัตตความเป ค วามเปน amphoteric ของโมเลกล ความสามารถในการเกด H-bonding กับ Receptor การเกด intra molecular H-bonding ของหม   ของหม COOH ในโมเลกล ระยะหางระหว างระหวาง าง atom ของ Oxygen 2 ตัว

1

ยาท มผลตอการแขงตัวของเล งตัวของเลอด (Drug effect on coagulantion-fibrinolytic-platelet system) 1. Anti-coagulants 1) Coumarin and derivative Mechanism : inhibit 2,3-epoxide reductase and Vitamin K 2,3 quinone reductase reductase - first generation : warfarin

Warfarin (inactive)

 hydroxyl ท    coumarin ring เปนกรด ดังนั หม   หม hydroxyl ท coumarin งนัน  H จะหลดออก ดออก แลวไปจับกั บกับหม   บหม carbonyl  carbonyl เกดเปน  hemiketal (active form of วงทเปล   เปลยนลั ยนลักษณะโครงสร กษณะโครงสรางเปน hemiketal จะม warfarin) ในชวงท   โครงสรางคลายกับ vitamin K ทาให าใหมัน active จงสามารถจั งสามารถจับกั บกับ enzyme 2,3- epoxide reductase และ 2,3-quinone reductase ไดด - SAR

ม OH group าใหอย  ยในร ในรป = ตองทาให เกลอ Na จะชวยเพ   วยเพม

หม   หม carbonyl จาเปนตอ การออกฤทธ  โดยการจั  โดยการจับ กับ OH ท  ท C4 ใหอย  ยในร ในรป

solubility

Hemiketal

C4 :

2) heparin

เรง anti – thrombin บกับ thrombin thrombin III ใหจับกั ใหเรวมากขน 1,000 เทา ในอดตได ตไดจากการสกัดจากปอดของวั ดจากปอดของวัวหร วหรอ ลาไส าไสของหน - ประกอบดวย monomer หลายๆ monomer ซ   ซงม งมอย   อยหลายแบบ หลายแบบ มการต การตอกั อกันเป นเปน polymeric chain เรยกวาเป าเปน โดยการเช อมตอของ อของ monomer จะเปน glycosidic linkage หรอ glycosidic bond Mucopolysaccharide โดยการเช  ลักษณะเป กษณะเปน strong acidic มลัลักษณะเป กษณะเปนกรดคอนข อนขางสง เน   เนองจากว องจากวาม ามหม   หม sulfate, carboxylic acid - มลั คอนข อนขางเยอะ ซซ  งให ง ใหโปรตอนไดด กจะกลายเป ะกลายเป นกรด นกรด ในรปของ Sodium และ Calcium จะใชใน รพ. อย   อยรรปของ injection เพราะ glycosidic bond - Mechanism :

2.1) High Molecular Weight Heparin (HMWH)

ม M.W.ประมาณ 5 –  30 มการท ก ารทาให าใหบรสทธ ท ธ  หรอไมได ไดผานกระบวนการสกั า นกระบวนการสกัดอะไรมากมาย ดอะไรมากมาย  30 kD ไมม

2

2.2) Low Molecular Weight Heparin (LMWH)

ม M.W. ประมาณ 4 –  6 kD เปน fractionated heparin คอมการแยกเรยบรอยแลวโดยใชวธ การ gel filtration  วามบรสท ธ มากขน เชน chromatography ใช chromatography ในการแยก ทาใหได heparin ท มค Enoxaparin,Fraxiparine

ยาในกล ม น  เชน Fondaparinux เปน Pentasaccharide ลักษณะของยากล ม นค อ เป น  5 โมเลกลมาตอกัน molecular weight ของยาในกล ม นม คา นอยกวายาในกล ม Low molecule monomer ของ นาตาล Molecular weight heparin มความ specific สงสด เกด ADR นอย 2.3) synthesis heparin

2. Anti-platelets Mechanism: ยับยัง การสราง platelet และยับยัง ADP, PGI2, TXA2 1.) Aspirin - Mechanism :

2.) Dipyridamole

ยับยัง

TXA2

- Mechanism : inhibit ADP reuptake

3.) Adenosine diphosphate receptor inhibitors

ยาเปน prodrug ถกเปล ยนแปลงในรางกายเปน – SH และจับกับ receptor ดวย disulfide bond

3. Thrombolytic agents / Anti-thrombolytic 1.) streptokinase - Mechanism :

เปน proactive plasminogen กระต  น plasminogen เปน plasmin สกัด

จาก group C beta-steptococci bacteria 2.) Recombinant tissue plasminogen activators (rtPA) - Mechanism :

เปน serine protein ทัง หมด มความจาเพาะตอ plasminogen ท เกาะกับ fibrin ของล มเลอด

7. Coacgulant

 ตานฤทธ  warfarin - Protamine = ตานฤทธ  heparin - Vit. K =

3

ยาลดระดับไขมันในเลอด  (Anti-lipidemia) 1. Bile Acid Sequestrants

คอตัวของมันตองมประจบวกเพ อท จะสามารถแลกประจกับ Anion ได จับกับ Bile   นใหมการเปล ยน cholesterol เปน Bile Acid เพ ม ขน ทาใหระดับ cholesterol ลดลง Acid ทาใหม Bile Acid ลดลง กระต - Anion exchange resin

1.) cholestyramine

ท ม divinylbenzene เช อม - ประสทธภาพยาขนอย   กับจานวน divinylbenzene (ย งจานวนนอย ย งด ความพรนจะมาก ประสทธภาพด) - Monomer of polystyrene

- quatamary ammonium 2. HMG CoA Reductase Inhibitors (HMGRIs) /Statins • Natural products: Lovastatin, Mevastatin

ทัง สองตัว นจะได  จากเชอรา   (ม bicyclic เรยกวา Decalin ring)

• Semi-synthetics: Simvastatin, Pravastatin

ทังสอง เปนตัวท สังเคราะหมาจาก Lovastatin, Mevastatin ตามลาดับ

ม

(  bicyclic)

 เปนอก 8 ตัวท ไดจากการ

• Synthetic Agents* : Fluvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin, Pitavastatin

สังเคราะห (แทนท  bicyclic ดวย aromatic และหม แทนท )

pyrrole

pyrimidine indole

pyridine

quinoline

4

ยามโครงสรางคลาย MHG จงสามารถจับกับ enz.MHG CoA reductase ได เม อจับกันแลวจะทาใหไมม enz.MHG CoA reductase ไปเปล ยน MHG ใหเปน Cholesterol ตอไป  องเปน acid form (3,5- ยาจะม 2 forms คอ Lactone form กับ acid form หรอเรยกวา open acid กได ตัวท ออกฤทธ กต  สวน Lactone form จะเปน prodrug dihydroxy acid) เทานัน -

3

2 1

- SAR

4 7

5 -

เปนตาแหนงท เช อม 2 วง จะหางกัน 2 carbon

6 - double bond

-ring A (natural): bicyclic

จะทาใหฤทธ เพ มหรอลดกได

-ring B (syn): aromatic 1.) ring A (natural): bicyclic - cyclohexane ring = activity - side chain = ester (active), ether (inactive)

หม แทนท  OH ตาแหนงดังรป = การละลาย - หม แทนท  CH ตาแหนงดังรป = activity -

3

2.) ring B (syn): aromatic ring

เพ มการละลายในไขมัน และเพ ม ประสทธภาพของยา - ตองม isopropyl- หรอ cyclopropyl ท  ตาแหนง น (ต  าแหนง X) - aryl

ตองม และ ตองไมอย ในระนาบเดยวกัน กับ aromatic ring - p-fluorophenyl

5

3. Nicotinic acid (niacin) Mechanism :

ยับยัง การสลายไขมันของเนอเย   อไขมัน ,

TG, Cholesterol

active

4. Fibrates: , TG, Cholesterol, VLDL, LDL, HDL

ลงทายดวย – fibrates ทัง หมด แตตัวเร มแรกคอ Clofibrates โครงสรางเหมอนกัน ตัวไหนเปน – ester ก จะเปน prodrug แตถาตัวไหนอย ในรป – acid กจะเปน active drug -

-

ม Aromatic Ring- ออกซเจน-Spacer Group-หม  isobutyric acid group (สาคัญ,ขาดไมได) - Spacer Group = activity - isobutyric acid =

มความสาคัญตอการออกฤทธ 

Half-life = para Cl

Ester (prodrug)

activity

5. New drug 1.) Cholesterol Absorption Inhibitors (CAIs)

: ไปยับยัง/ การดดซมของ cholesterol ท บรเวณตับสราง หรอระบบทางเดนอาหารถกยับยัง ไมใหดด ซมCholesterol เขามา - ezetimibe

2.) Non-centrally Acting Anti-obesity Agent = Orlistat(Xenical)

fenofibrate

acid (active)

6

ตัวอยางขอสอบ 1. ในโครงสราง warfarin ถามวาขอใดผด

ก. structure water insoluble lactone ข. คณสมบัตเ ปน optically active ประกอบดวย 2 asymmetric center ค. OH group ท  coumarin ring เปน acid ง. เตรยมเปนเกลอของ Na และ K ได จ. metabolism of warfarin เกด hydroxylation ท ตาแหนงตางๆ ของ aromatic ring และเกด keto reduction

2.

3.

7

4.

โครงสรางท แสดงขางตนสัมพันธกับการออกฤทธ ของยาอยางไร

Simvastatin

ก. ข. ค.

5.

6.

7.

Pravastatin

เปน prodrug Simvastatin และ Pravastatin เปน prodrug Pravastatin มโครงสรางท ออกฤทธ ในรางกาย 2 โครงสราง คอ โครงสรางท เกดการเช อมเป นวง lactone ring และรปท เปน carboxylic acid ง. Simvastatin มโครงสรางท ออกฤทธ  คอ โครงสรางท  lactone ring เปด จ. Simvastatin และ Pravastatin ไมเปน prodrug จากสตรโครงสรางมหม  carboxyl group ก หม  ก. 1 ข. 2 ค. 3 ง. 4 จ. 5 จากโครงสรางทางเคมของยากล ม statin ยาในขอใดตองผาน hepatic metabolism จงจะออกฤทธ ในการลด ระดับไขมันในเลอดได ก. Rosuvastatin ข. Atrovastatin ค. Simvastatin ง. Cerivastatin จ. Fluvastatin จากโครงสรางของยา Gemfibrozil ขอใดถกตอง Pravastatin

ก. เปน Achiral molecule ข. มโครงสราง isobutyric acid

8

8.

9.

ค. เปน prodrug ง. มในรป racemic mixture จ. … จากโครงสรางยา simvastatin ขอใดถกตอง ก. ยาถกทาลายไดงา ยโดยกรดในกระเพาะอาหาร ข. ยาเปนรป prodrug ค. ถาเปด lactone ring แลวจะทาใหยาดดซมดขน ง. ถาเปด lactone ring แลวจะทาใหฤทธ หาย จ. เกด complex กับยาลดกรด ทาใหการดดซมยาลดลง ขอใดถกตองเก ยวกับโครงสรางดานลางน ก. เปน product ข. สวนท มโ ครงสรางคลาย HMG CoA reductase คอ bicyclic ring ค. ตองถก hydrolysed สวน buturic acid จงจะออกฤทธ  ง. ยากล ม นลด  LDL ไดนอยกวากล ม fibrates จ. ถา lactone ring เป ดออก จะหมดฤทธ 

1

ยาท ออกฤทธ ตอระบบประสาทสวนกลาง CNS (Central Nervous System) Drug 1. ยานอนหลับ ( sedative-hypnotic drugs) ยานอนหลับแบงตามโครงสรางไดดังน -

Barbiturates

-

Benzodiazepines

-

Halogenated compounds

-

Antihistamines

GABAA agonist

-

Heterocyclic compounds

-

other

เชน melatonin, β-adrenergic

จับกับ barbiturate site ท  GABA-A receptor ทาให GABA จับกับ GABA receptor มากขน ทาให Cl influx เขา cell มากขน มผลกดระบบประสาท Barbiturates

Structure activity relationship

ตาแหนงท  5 : ตองมหม แทนท  2 หม  (ทาใหมฤ ทธ  hypnotic) - จานวน C เพ มมากขน lipophiliccity ของสารเพ มสง ขน ผาน blood brain barrier ไดมากขน ฤทธ  การนอนหลับเพ มสงขน onset ของยาจะเรวขน ดวย (จานวน C ควรอย ระหวาง 4-10 ตัว: 7-9 ตัวดทส  ด ) - หม แทนท เปน unsaturated ทาใหยามความแรงมากกวา เพราะม lipophilicity สงกวา - หม แทนท เปน alicyclic หรอ aromatic จะมความแรงมากกวา aliphatic - ถาหม แทนท เปน polar group ทาใหความแรงลดลง เพราะทาให lipophiliccity ลดลง ยกเวน halogen จะทาใหสารมความแรงขน เพราะเม อมหม แทนท เปน halogen จะทาใหสารม lipophiliccity สงขน - การมหม แทนท เปน Phenyl ring ทาใหสารออกฤทธ เปน long acting hypnotic เน องจาก Phenyl ring จะทาใหสารมคา  lipophilic city สงขน และมคณสมบัต polar property จากการ เกด resonance effect ทาใหสารถกกาจัดออกชาลง ทาใหออกฤทธ ไดนาน และทาใหมฤทธ กัน ชักได เชน Phenobarbital ซ งเปน long acting และมฤทธ กันชัก N ในตาแหนงท  1 และ 3: มหม แทนท ท  N1 ได  1 หม  (ทาใหมฤ  ทธ  hypnotic) หากม 2 หม พรอมกันจะหมดฤทธ  - การมหม แทนท เปนหม  Methyl 1 ตาแหนง ทาใหมฤ ทธ ด, Onset เรวขน , ระยะเวลาในการออกฤทธ สันลง เพราะทาใหสารมคา lipophilic city สงขน แตมผ ลเพ ม side effect ดวย (เกดอาการสั น ,เกดอาการแขงเกรงของเสนประสาท, ควบคมการทางานของรางกายไมได) - มหม แทนท ไดแค 1 ตาแหนง ถาม 2 ตาแหนงจะทาใหหมดฤทธ  - การมหม แทนท เปน ethyl, propyl ทาใหฤทธ ตานชักเพ มมากขน ตาแหนง C=O (Carbonyl-Oxygen) - เปล ยน O ใหเปน S ทาให lipophilic city เพ มสง ขน ทาใหออกฤทธ ไดเรวขน หมดฤทธ ไดไวขน สามารถใชเปน IV anestaticได เชน Thiopental (ควรเปล ยนแคตาแหนงเดยว เพราะถาเปล ยน มากเกนไป ทาให  lipophiliccity ของสารสงมากเกนไป) ยาในกล ม Barbiturates ละลายนา ไดนอย ดังนัน สามารถทาใหอย ในรปละลายนาได  โดยทาใหอย ในรป Sodium salt (ตาแหนงท ถก  ionize คอ C=O ในตาแหนงท  2 ) C

2

ยาในกล ม Barbiturates มคณสมบัตเป นกรด เน องจากสามารถเกด Tautomerization ในโครงสร างได หากไมมห ม แทนท เลย (ตาแหนง 1,3,5) จะมความเปนกรดสงเน องจากเกด Tautomerization ได 3 ตาแหนง และยาจะอย ในรป ionized ดดซมเขาสมองไดนอย จงไมออกฤทธ  หากมหม แทนท ทก ตาแหนง (ตาแหนง 1,3,5) จะมความเปนดางสงเน องจากไมสามารถเกด Tautomerization ได 3 ตาแหนง และ ยาจะอย ในรป ionized ดดซมเขาสมองไดนอย จงไมออกฤทธ เชนกัน # mephobarbital ถก metabolism ดวย dealkylation ตัดหม  methyl ออกไปไดเปน Phenobarbital ซ งเปน active metabolite ท มฤ  ทธ เปน long acting ตองระวังการเกดการสะสมของยาในรางกายจนเกดพษ

(

) เปน antidote ของ Barbiturates

Bemegride Barbiturateantagonist

Benzodiazepines

เม อใช Dose ต าๆ จะมฤทธ เปน antianxiety / anticonvulsant เม อใช Dose สงๆ จะมฤทธ เปน sedative/hypnotic และยังใชเหน ยวนาใหเกดการสลบหรอผล amnesia ยากล มนม ผลดกวา barbiturate เพราะยามผลตอ non Rem และม Rem sleep นอย Halogenated compounds

(มหม  halogen เปนองคประกอบในโครงสราง)

Chloral hydrate

ยามฤทธ เก ยวของกับการนอนหลับทัง ท อย รปแบบ Chloral hydrate (เหน ยวนาใหเกดการนอนหลับ ในชวงเร มตน) และรปแบบ Trichloroethanol( active metabolite) (มผลทาใหเกดการนอนหลับ) ยาตัว น  ถกทาใหหมดฤทธ ดวยการถก metabolism ใหอย ใน รป Trichloroacetic acid ซ งเปนพษตอตับ แตเม อจับ กับ glucuronide สามารถถกกาจัดออกไปได Non-benzodiazepine structure:

เปนสารท ควบคม circadian rhythm หรอ sleep-awake สามารถจับกับ receptor ได 3 subtype ดังน ML-1 (hypnotic activity) , ML-2 ( circadian rhythm ) , ML-3 (intraocular pressure) ใชเป นยานอนหลับแกอาการ jet lag

Z dru

ไมพบปัญหาด อยา/ตดยาเหมอน BDZ - ออกฤทธ เรว คร งชวต สัน  - ไมเกด rebound insomnia -

3

2. ยาคลายเครยด ( Anxiolytic agents, Antianxiety agents ) ยาคลายเครยดท นยมใชในปัจจ บันคอ ยาในกล ม benzodiazepine ประกอบดวย benzodiazepine ring (benzene + diazepine ring) อย ในโครงสราง โดยออกฤทธ  5 แบบ คอ Anti-anxiety, Muscle relaxant, Anticonvulsant, Sedative hypnotic, Amnesia ยากล ม Benzodiazepine แบงไดเปน 2 กล มดังน 

Simple benzodiazepine ring



Annelated benzodiazepine ring

Simple benzodiazepine ring

ของยากล ม นค อ diazepam (มฤทธ ครบทัง 5 แบบของ Benzodiazepine) และตัวท คนพบตัวแรกคอ chlordiazepoxide (เปน prodrug) Prototype

Structure activity relationship (SAR)

ตาแหนงท  1 ปกตมหม  methyl เปนหม แทนท  แตเม อตัดออกไมมผ ลตอการออกฤทธ (ไมมผลตอการจับของ receptor ) ถาเปล ยนหม แทนท  เปนกล มใหญ จะทาใหฤทธ คลายเครยดลดลง ตาแหนงท  2 : เปนหม  (C=O) ม activity ดท สด เปนตาแหนงท มค วามสาคัญตอฤทธ คลายเครยด แตเม อ reduce นา C=O ออกพบวา สารยังสามารถ ออกฤทธ เป นยาคลายเครยดได เพราะเม อเขาส รางกาย จะเกดปฏกรยา oxidation เปน C=O กลับมา เชน medazepam (เปน prodrug activity นอยกวา) เกด oxidation กลายเปน diazepam (activity มากขน ) , chlordiazepoxide ถก metabolite เป น สาร demoxepam ท มฤ  ทธ มากขน เป นตน จากการศกษาพบวาตาแหนงนไ มไดตองการ carbonyl แคตองการ หม แทนท ทเ  ปน sp หรอ 2

electron group

ตาแหนงท  3 : การไมมหม แทนท ในตาแหนงน จะท  าใหสารมฤทธ คลายเครยดดทส  ด ถาเพ มหม แทนท เขามา เชน Alkyl group : จะทาใหฤทธ ลดลง, COOH : ทาใหเปน prodrug และทาให long acting เชน dipotassium Clorazepate, OH: ฤทธ ยังคงดอย  แตเปน short acting (เกด glucuronide conjugation และขับออก) เชน Temazepam, Oxazepam ( ม 3-hydroxylation) ตาแหนง 4 และ 5 (N=C) ถา double bond ถก reduction จะทาใหฤทธ คลายเครยดหมดไป การม double bond ไมสา คัญตอการออกฤทธ  แตตาแหนงนต องการคณสมบัต sp  –  hybridization หากเปล ยน N ตาแหนงท  4 เปน C=O ฤทธ คลายเครยดลดลง แตมฤ ทธ  Anticonvulsant มากขน ตาแหนงท  5 (มหม แทนท เปน phenyl group ): ตองการผลความเปน lipophilicity สง การมหม แทนท บน phenyl ring ตรงตาแหนง 2’ substitution หรอ 2’ กับ 6 substitution เปน electron withdrawing group ทาให ออกฤทธ ไดด  แตการมหม แทนท บน phenyl ring ตรงตาแหนง 3’ , 4’ , 5’ substitution ทาใหฤทธ ลดลง ตาแหนงท  7 (ม Cl เปนหม แทนท ) สามารถเปล ยนเปนหม แทนท ทม  คณสมบัตเปน electron withdrawing group ได เชนเปล ยนเปน F, NO ,CF ทาใหฤทธ คลายเครยดเพ ม ขน ตาแหนงท  6,8,9,3’,4’,5’ จะไมมห ม แทนท  เพราะจะทาให activity ลดลง 2

3

3

4

 Annelated benzodiazepine ring (potent

มากกวา Simple benzodiazepine ring)

มการ form ring ท ตา แหนงท  1 และ 2 ในโครงสรางของ Simple benzodiazepine ring เพ อเพ มฤทธ ใหมากขน (จับกับ binding site ของยาไดด กวาเดม) ring ท เพ มเขามาไดแก 1, 2, 4-triazolo ring หรอ imidazole Prototype ของยากล ม นค อ Alprazolam สวนใหญยากล ม นเป  น Ultra short-acting SAR คลายกับกล ม Simple benzodiazepine ring แตกตางกันตรงท  ตาแหนงท  1 จะเปน CH หรอ H กได ตาแหนงท  2 เปน N หรอ sp  hybridization ตาแหนงท  2’ หากเปน Cl ฤทธ จะสง ขน 10 เทา (triazolam) การ Metabolism: hydroxylation ท ตา แหนง 1,4,9,10 แลว conjugation ขับออก Benzodiazepine antagonists: flumazenil เปน antidote ของ Benzodiazepine 3

2

Non benzodiazepine structure

ตัวอยาง (โครงสรางเปน Imidazopyridines ring) มฤทธ เปน anxiolytic และ hypnotic (short –  moderate acting) Alpidem (โครงสรางเปน Imidazopyridines ring) มฤทธ คลายเครยดเดน และผลฤทธ ยานอนหลับลดลง 3. ยากันชัก Zolpidem

ยากันชักแบงออกเปน 4 กล มตามชนดของโครงสราง 1. Ureide derivatives 2. GABA derivatives 3. Acid derivatives 4. Novel broad spectrum drugs Ureide derivatives

(ม urea เปนองคประกอบในโครงสรางของยา)

ความสัมพันธของโครงสรางทางเคมกับฤทธ ในการตานอาการชัก - R และ R’ ควรเปน Hydrocarbon - ทัง R และ R’ เปนหม  alkyl ท มจ า นวน C นอยๆ สารท ไดจะมฤทธ ในการกันชักแบบ petil mal ไดด  และไมมฤ ทธ ตานการชักแบบ grand mal หรอ partial seizures - ถา R หรอ R’ หม ใดหม หน งเปน aryl group สารมแนวโนมท จะมฤทธ ในการตานชักแบบ grand mal และ partial seizures โดยไมม ฤทธ ตอ petil mal - Conformation arrangement ของ hydrophobic group มความสาคัญตอฤทธ ในการกันชัก

ยาในกล ม Ureide แบงออกเปนหลายประเภทตามชนดของโครงสรางสวน R” ดังน

5

-

( Barbiturate : 6 membered ring ) เชน Phenobarbital, mephobabital (เปน prodrug metabolite แลวได phenobarbital ทาใหออกฤทธ นานกวา)

-

( Hydantoins : 5 membered ring ) SAR ท สา  คัญของกล ม น ได  แก

-

ตาแหนงท  5 (R, R’ ) ตองม phenyl group อยางนอย 1 หม  ซ งมความสาคัญตอฤทธ  anticonvulsant ถาม phenyl 2 หม จะใหฤทธ สงสด (phenytoin) ถาตาแหนงท  5 เปน phenyl 2 หม  การมหม แทนท ตาแหนง 3 (NH) เปน alkyl ทาใหฤทธ ลดลง เพราะม polarity สงเกนไป ถาตาแหนงท  5 เปน phenyl 1 หม  กับ หม alkyl 1 หม  การมหม แทนท ตาแหนง 3 (NH) เปน alkyl ทาใหฤทธ เพ มขน การมหม แทนท ในตาแหนงท  1 ทาใหฤทธ ลดลง

-

ตัวอยางยาในกล ม น ค อ

(Phenytoin) ละลายนา นอย ดดซมไมด - Metabolism เกด para-hydroxylation และ conjugate ขับออก

Fosphenytoin

-

(เปน prodrug ของ Phenytoin เตมหม  methyl phosphate เพ อเพ มคาการละลาย)

-

( Succinimides : 5 membered ring) ตัวอยางยาในกล ม น 

-

(Urea : open ring) ตัวอยางยาในกล ม นค อ Carbamazepine

(ethosuximide)

ยา carbamazepine ม Side chain เปน Urea ทาใหม  ฤทธ  anticonvulsant และยายังม side effect ท สา คัญท  เกดจาก รปแบบของยา carbamazepine ท ถก metabolite ไดแก 2-hydroxy iminostilbene ทาใหเกด hypersensitivity และ Iminoquinone ทาใหเกด hepatotoxicity

6

 เปนตัวท มค วามปลอดภัยกวา carbamazepine เพราะเม อยาถก metabolite จะไมเกด epoxide หรอ quinone prodrug แตหากผ   ปวยเกด hypersensitivity จาก carbamazepine กอาจเกด cross- hypersensitivity ไดจากการใช oxcarbazepine GABA derivatives (โครงสรางจะคลาย GABA) (GABA) oxcarbazepine

 Acid derivatives

ยาท สา คัญไดแก Valproic acid เปน broad spectrum แตมป ัญหาเร องการดดซมเน องจากตัว ยาสามารถถก ionize ทาใหผา น Blood brain barrier ไดนอย ทาใหแกปัญหาโดยการท าเปน prodrug เชน (valrocemide : Valproic acid + Glycine ) Novel broad spectrum drugs

Felbamate

lamotrigine

levetiracetam

topiramate

4. ยารักษาโรคจต antipsychotic Tricyclic antipsychotics (วงแหวน 3 วงตอกัน โดยวงท  1 กับ 3 เปน aromatic ring และ วงท  2 เปน 6 หรอ 7 membered ring) แบงเปนกล มยอยคอ กล ม Phenothiazine, Thioxanthenes และ 6-7-6 Tricyclic antipsychotics กล ม Phenothiazine : prototype คอ Chlorpromazine ยากล ม นม ฤทธ ทังหมด 4 อยาง ตามโครงสร างของตัวยา ไดแก Antipsychotic, Antidepressant, Antihistamine, Anticholinergic โดยการออกฤทธ ไหนมากนอย ข นอย กับลักษณะโครงสรางของสารแตละตัว การท ยาในกล ม Phenothiazine มโครงสรางคลาย Acetylcholine และ antihistamine ทาใหยามฤทธเปน Anticholinergic และ Antihistamine ตามลาดับ

จากการท ยาออกฤทธ เปน dopamine receptor antagonist ทาให side effect ท พบไดบอ ยในยากล ม นค อ extra pyramidal symptom (EPS) คลายคนเป น Parkinson ดังนัน  การมฤทธ เปน Anticholinergic รวมดวยจะชวยลด อาการ EPS ลดได

7

โครงสรางยากล ม phenothiazine

-

สวน aromatic ring - เปล ยน S เปน O ยังใหฤทธ เทาเดม - เปล ยน N เปน sp2 hybridization C ทาใหฤทธ ลดลง - Tricyclic ring ตองอย ในลักษณะ V shape ถาอย ในลักษณะ planar จะทาใหหมดฤทธ  (ตรงกลางเป น 5 membered ring ไมได) - การมหม แทนท เปน Electron withdrawing group ในตาแหนงท  2 ทาใหเพ มฤทธ   antipsychotic (ทา ให terminal amine บดไปดานเดยวกับ Cl และจับกับ dopamine receptor ไดดข น) หม แทนท เปน Electron donating group เชน SCH3 จะทาใหฤทธ ลดลงเลกนอย แตชวยการเกด EPS ได (ฤทธ  anticholinergic เพ มขน) เชน ยา thioridazine การมหม แทนท ในตาแหนง 1 กับ 4 ทาใหฤทธ  antipsychotic ลดลง (ไปบดบังการเกด H-bond ของ N และ S)

สวนของ Side chain -

-

ตัวเหมาะสมท สด ในการออกฤทธ  antipsychotic ถาเพ มจานวน Carbon ทาใหฤทธ หมดไป หรอลดจานวน Carbon ก ทาใหฤทธ ลดลง การเพ มหม แทนท  methyl group เขาไปในตาแหนงท  2 ของ side chain ทาใหเพ มฤทธ  antihistamine และ antipruritic ไดเปนยา Trimeprazine , Ethopropazine ซ งมฤทธ กดประสาทสวนกลางปานกลางและ ม ฤทธ  anticholinergic สง ยาสองตัว นน ยมนาไปใช รักษาผ  ปวย Parkinson Carbon 3

สวนของ Terminal amine Tertiary amine มฤทธ  antipsychotic ด เม อเปล ยนเปนรปแบบอ นเชน secondary amine จะทาใหฤทธ ลดลง ยกเวน ในรปของ piperazine ring (เชน perphenazine) จะมฤทธ ด แตเกดside effect ของ EPS สงกวา เพราะมฤทธ  anticholinergic ลดลง Metabolism: dealkylation ท  amine, Oxidation ท  amine, sulfur, Hydroxylation ท ตาแหนง 3,7 ของ Phenothiazine ring

กล ม Thioxanthenes (เปล ยน ตาแหนง N ของ phenothiazine ใหเปน

sp2 hybridization C

)

ยาในกล ม นท  มฤ ทธ รักษาโรคจต ตองอย ในรปของ Cis-isomer  เทานัน รปแบบ Transisomer  มฤทธ นอยหรอไมมฤ  ทธ เลย ยาท ใชอย ในปัจจ บันอย ในรป racemic mixture ตัวอยาง

 (วงตรงกลางเป น 7 membered ring) ยาในกล ม นเป น atypical antipsychotic (ออกฤทธ ทัง ท  Dopamine (D2) receptor และ Serotonin (5-HT เปนยากล มท เกด EPS ต า ตัวอยาง Clozapine , Loxapine กล ม

6-7-6 Tricyclic

) receptor

2A

)

8

 (มฤทธ  antipsychotic มากท สด และเกด EPS สงท สด )

Butyrophenones

โครงสรางท สา คัญ มความสาคัญตอการออกฤทธ  สามารถเปล ยนเปน piperidine , piperazaine หรอ dihydropyridine ring ได 2. Spacer: จานวน C ท เหมาะสมท อย ระหวาง tertiary amine  กับ aromatic portion ใน การมฤทธ เปน antipsychotic คอ 4 ตัว Carbonyl group: การม Carbonyl ดทส   ด ถาเปล ยนเปน C=S , O , C=C จะทาใหฤทธ ลดลง Benzene ring: การม F ท ตาแหนง Para ทาใหฤทธ ดขน  1.

3.

4.

Prototype

Tertiary amine:

ของยากล ม นค อ Haloperidol

Newer drug Risperidone

เปนยาท มโ ครงสรางผสมระหวาง butyrophenone antipsychotic และ trazodone-like antidepressant จัดเปนยากล ม atypical antipsychotic ยา  ไดนานเพราะเกด active metabolite คอ 9-hydroxyrisperidone ซ งมฤทธ ใกลเคยงกับ Risperidone ตัว นออกฤทธ  5. ยารักษาโรคซมเศรา antidepressant Tricyclic Antidepressant (TCA)

ม โครงสราง 6-7-6 Tricyclic Antidepressant แบงเป น

โครงสราง Dibenzazepine Prototype: Imipramine SAR

ตาแหนงท  3 ไมควรเปน Electron withdrawing group จะทาใหมฤ ทธ  antipsycotic แทน ควรเปน H ดทส  ด - N ตาแหนงท  5 ถาเปล ยนเปน sp2 sp3 ฤทธ  antidepressant จะลดลง (ฤทธ จากมากไปนอย: N>sp2>sp3) - benzene ring วงท  1, 3 ตองทามมเปน V shape - side chain ควรเปน long chain 3 carbon หรอ 2 carbon ไมควรเปน branch chain จะทาใหฤทธ ลดลง - terminal amine สาคัญตอการออกฤทธ  antidepressant เรยงจากมากไปนอย: 2> 3 > 1 -

โครงสราง Dibenzcylcoheptadiene: เปล ยน N เปน sp2 hybridization ฤทธนอยกวา imipramine Prototype: Amitriptyline SAR: terminal amine

สาคัญตอการออกฤทธ  antidepressant เรยง

จากมากไปนอย: 2 (Nortriptyline) > 3 (Amitriptyline)> 1

9

Reuptake Inhibitors - Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI)

เม อนา TCA ตัด tricyclic ออก แลวเช อม amine เปนวงตอกับ ring อกดาน จะไดยา Sertraline ซ ง selective กับ 5-HT receptor  มากขน

Prototype: Fluoxetine SAR: terminal amine

ท เปน 2 มผลทาให

ยา selective กับ 5-HT receptor

- Serotonin Norepinephrine reuptake inhibitors (SNRI) : reuptake

ไดทัง 5-HT และ NE

MAO-A Inhibitors

มผลกับ terminal amine ของ neurotransmitter 5-HT, NE (1  amine > 2 amine >3  amine) (มผลกับ tyramine และ dopamine ดวย ทาใหระดับของสารเหลา นส ง ขน เกดภาวะ hypertensive crisis ได ) 

Mono Amine Oxidase:

Selegiline

6.

เปน Progylamine derivatives

ยาตานอาการพารกน สัน

Dopamine Agonist: L-Dopa

เปล ยนเปน Dopamine โดยเกด Decarboxylation (โดย enz DOPA Decarboxylase) - L-Dopa เขาสมองไดมากกวา Dopamine เน องจาก L-Dopa เปน amphoteric (มทังประจ +,-) - L-Dopa





10

การปองกันการทาลาย L-Dopa ท  peripheral

ป องกันการทาลายโดย DOPA Decarboxylase โดยใชยา benserazide - ป องกันการทาลายโดย COMT โดยใชยา COMT inhibitor ไดแก Entacapone -

การปองกันการทาลาย Dopamine ท  Brain

ป องกันการทาลายโดย COMT โดยใชยา COMT inhibitor ไดแก Tolcapone - ป องกันการทาลายโดย MAO-B โดยใชยา MAO-B inhibitor ไดแก Selegiline -

Dopamine Agonist

อ นๆ:

Ergot alkaloid: Bromocriptine

non-Ergot structure: Pramipexole

7. ยาชาเฉพาะท  (Local anesthetics) โครงสรางพนฐานของยาชา  ม 3 สวน 1.

Aryl group

2.

Carbonyl carbon

3.

Amino alkyl

ท ตอกับ X (ถา X=O โครงสรางจะเปน ester )

ยาชาแบงตาม SAR ได 2 กล มใหญ คอ 1.

Benzoic acid >>> Prototype

-

benzoic acid

2.

คอ cocaine

เชน cocaine p-amino benzoic acid เชน Benzocaine,Procaine Anilide (reverse amide) เชน Lidocaine >>> กล ม น  Prototype คอ isogarmine

Benzoic acid

ตอเขากับ (-C=O) โดยตรงหรอตอผาน vinyl (C=C ) - Conjugate ของ aromatic group กับ (-C=O) จะเพ ม local anesthetics activity (สวนใหญจะใชเปน Phenyl ring) - การมหม แทนท เขาไปท  R มผลทาใหเพ ม electron density ของ(-C=O) ทาใหเพ ม activity ของยาชาและเปนท มาของ การแบงกล ม p-amino benzoic acid Aryl group

1

 p-amino

benzoic acid

สวนท  1 : การเตมอะมโนท ตา แหนง para (R ) ทาใหมผ ลเพ ม electron density ในระบบ 1

11

สวนท  2 : ถา X=S (Thioester ) จะทาใหเกด dermatitis คอนขางสง สวนท  3 : amino alkyl group (R ) เปนพวก amine - tertiary amine มประโยชนมากท สด procaine - secondary amine จะ long acting แต irritation - primary amine จะไมคอย active และ irritation Side Effect : ยาชาในกล มหลังๆท เปน long acting จะเกด CPS (Complex Partial Seizures) ยาชากล มแรก benzoic acid (cocain) ม CNS side effect (มการตดยา) 2

 Anilide (reverse amide) R6

R กล ม Anildes X = N Lidocaine การมหม แทนท  R กับ R มผลตอการเพ มความคงตัวของยาชากล ม Lidocaine และเปนการเพ ม steric effect ทา ใหการเกด  Hydrolysis ของยาชากล ม นจะเก  ดไดยากกวากล ม Ester  ยาชากล ม นจ งออกฤทธ เปน long duration การถก Hydrolyzed : กล ม Ester จะถก Hydrolyzed ไดทัง ในกระแสเลอดและในตับ ในขณะท  Amide (Lidocaine) จะเร ม ถก Hydrolyzed ท ตับ Product สดทายท ไดจากการ Hydrolysis :  ยากล ม Lidocaine คอ amine และ carboxylic acid ยากล ม Ester คอ alcohol และ carboxylic acid ปัญหาของการใชยาชา คอ การแพ ถาแพยาในกล ม Ester  กควรจะเลอกใชยาชากล ม Amide แทน 2

2

6

ตัวอยางขอสอบ 1. ขอใดถกตองเก ยวกับโครงสรางและความสัมพันธ ในการออกฤทธ ของยานอนหลับ Diazepam ก. สามารถผาน BBB ไดเน องจากม โครงสรางท ชอบละลายในไขมัน ข. มระยะเวลาในการออกฤทธ ส ัน เน องจากมหม  Cl ค. มระยะเวลาในการออกฤทธ ส ัน เน องจากมหม  CH3 ง. มระยะเวลาท ยาเร มออกฤทธ เรว เน องจากถกเมตาบอไลตเปน N-OH จ. มระยะเวลาท ยาเร มออกฤทธ ชา เน องจากโครงสรางมขนาดใหญ ใชเวลานานในการละลาย  ตอง เก ยวกับโครงสรางและความสัมพันธ ในการออกฤทธ ของยานอนหลับ Lorazepam 2. ขอใดไมถก

Lorazepam

Temazepam

Oxazepam

Lormetazepam

12

3.

4.

5.

6.

7.

ก. มความแรงในการออกฤทธ มากกวา Diazepam เน องจากม Cl 2 อะตอม ข. มระยะเวลาในการออกฤทธ สั นกวา Diazepam เน องจากละลายในไขมันไดมากวา ค. มระยะเวลาในการออกฤทธ ส ัน Diazepam เน องจากสามารถถกเมตาบอไลต ไดเรว ง. มระยะเวลาท ยารออกฤทธ เรวกวา Diazepam เน องจากสามารถผาน BBB ไดด จ. มระยะเวลาท ยารออกฤทธ ชา กวา Diazepam เน องจากม C-OH  ใหสตรโครงสราง BDZ ถามวา ขอใดระบถง SAR ไดถก ตอง ก. X ท ตา แหนง 7 ไมสาคัญตอการออกฤทธ  มหม แทนท หรอไมมก ได  ข. R ท ตาแหนง 1 ควรเปน alkyl groupขนาดใหญ ค. R ท ตาแหนง 1 ควรเปน EWG ง. X ท ตา แหนง 7 ควรเปน EDG จ. X ท ตา แหนง 7 ควรเปน EWG จากโครงสรางของยา ตาแหนงใดท ทา ใหยาถก metabolism แลวทาใหถก กาจัดออกจากรางกายไดเรวข น ก. 3-hydroxylation ข. N-demethylation ค. 4’-hydroxylation ง. Carbonyl reduction จ. … Fluoxetine จะ ถก metabolized ท ตา แหนงใดเพ อเปล ยนเปน norfluoxetine ก. A ข. B ค. C ง. D จ. E ยานอนหลับท ม โครงสร  างดังรป หม เคม ใดท มผ ลทาใหระยะการออกฤทธ ของยาเรวและคาคร งชวต สั น ก. 7 – Chlorine atom ข. 2’ – Chlorine atom ค.  Triazole ring ง. 7 – membered ring จ. 5 – Nitrogen atom เม อเปรยบเทยบระหวาง Phenytoin และSodium valproate ขอใดผด

phenytoin

sodium valproate

13

8.

ก. Phenytoin ท  ให ในรปยาฉดจะพบปญหาเร องการตกตะกอนนอยกวา Sodium valproate ข. Phenytoin ละลายในสารละลายท เปนดางไดดกวาสารละลายท เปนกรด ค. Sodium valproate ละลายในน าไดดกวา Phenytoin ง. Valproate ดดซมในทางเดนอาหารไดดกวา Phenytoin จ. Phenytoin จับกับโปรตนในพลาสมาไดมากกวา Sodium Valproate ยานอนหลับขอใดออกฤทธ แรงกวายา A ก. N1 เตม -CH3 ข. C7 เตม -NO2 ค. C7 เปล ยนเปน -N ง. C3 เตม -OH จ. C2’ เตม -CH3

9.

ยาในขอใดตอไปน  ท มฤ ทธ แรงท สด

ก.

ข.

ค.

ง.

จ.

14

10.

11.

จากโครงสราง benzodiazepine การเปล ยนแปลงท ตา แหนงใดจะใหการออกฤทธ ดท สด ก. เปล ยน ring A เปน heteroaromatic ring ข. เตม OH ท  N4 ค. ตัด C=O ท ตา แหนง 2 ออก ง. เตม Cl ท ตา แหนง 7 จ. เตม Cl ท ตา แหนง 9 จากสตรโครงสราง levodopa ดานลางน  ถามวา ใชกระบวนการทางเคม ใดในการทาลายฤทธ  ก. oxidation ข. methylation ค. esterification ง. decarboxylation จ. deamination

1

ยาท ออกฤทธ ตอระบบหัวใจและหลอดเลอด (Cardiovascular Drug) 1. ยาท ใชในโรคหัวใจลมเหลว (Congestive Heart Failure) กลไก: Na+-K+-ATPase inhibitor  ออกฤทธ จับกับเอนไซมท อย ใน conformation เปน E2P (form ท ถก phosphorylation เหลอ ADP-Pi และปลอย Na ออกจาก cell) ไมสามารถกลับไป เปน E1 ได Na จงไมสามารถออกนอก cell ตอได โครงสรางของ Cardiac glycoside 1. สวน Aglycone Cardiac glycoside (digitalis glycoside)

ประกอบไปดวย ring A, B, C, D ตาแหนง 17 จะตอกับ lactone ring 5 เหล ยม (ester ท เปน cyclic) ซ งlactone ring น  มันมพันธะค อย ดวยเลยเรยก unsaturated lactone ring สวนใหญจะได จากพช ม C 23 ตัว Bufanolides/bufadienolide ท ตา  แหนง 17 จะตอกับ lactone ring 6 เหล ยม ไดจากสัตว ม C 24 ตัว เป น unsaturated lactone ring หรอเรยกวา α -lactone ring (α-pyrone) การมหม  OH ในโครงสรางทาใหมค วามเปน Polar มากขน แตมความเปน lipophilic ลดลง สารสวนใหญทน  ามาใชเปนยา Congestive Heart Failure คอ Cardinoline Cardenolides

2.

สวน glycone (sugar) สวนใหญทใ  ชในธรรมชาตจะเปน D-form β คอ สวนของนา ตาลท ไปตอกับ Aglycone แบบ β-linked มผลตอ partitioning และ pharmacokinetics ของ cardiac glycosides

SAR

ของสวน Aglycone

 มการ เช อมตอกับนา ตาล ดวย βC3 β-hydroxy group

1,4-glucosidic linkage

คาดวาเปน เรยงตัวเปน U-shape เปน conformation ท เหมาะสมในการ conformation ท จะสามารถเกด จับกับ Na+/K+ ATPase interaction กับกรดอะมโนThreonine ได C14 β-hydroxy group

การดัดแปลงโครงสราง Lanatoside C โดยตัดเอานาตาล   glucose และหม  acetyl บน 3-acetyldigitoxose ออก จะได digoxin (หม  acetyl เปน ester มผลทาให polarity ลดลง หากตัดหม นออก จะทาใหม polar มากขน )

2

. ยารักษาโรคหัวใจขาดเล ษาโรคหั วใจขาดเลอด (Ischemic heart disease)

2

Nitrite (R-NO2)

และ Nitrate(R-NO3)

กับ onset จะขน อย   อยกักับความเป บความเปน lipophilicity ของสาร ซ  ซงด งดได ไดจากหม   ากหม R ถ ายาวๆ ายาวๆ คา และเนองจากยากล   องจากยากลมน ม น สามารถถ  ก hydrolyze ได จงออกฤทธ งออกฤทธ ได ไดคอนข อ นขางสัน เชน nitroglycerin lipophilicity กจะสง และเน    กล   กลมออกฤทธ มออกฤทธ สัสัน (short-acting drugs) onset ประมาณ 15-30 วนาท นาท และ  และ duration ประมาณ 1-30 นาท ได  ไดแก amyl nitrite, nitroglycerin และ isosorbide dinitrate (active metabolite คอ isosorbide mononitrate) Duration of action



กล   กลมออกฤทธ มออกฤทธ นาน นาน (long-acting drugs) onset ประมาณ 15-20 นาท และ  และ duration ประมาณ 1-5 ชั วโมง ว  โมง ไดแก erythritol, pentaerythritol tetranitrate, tenitramine, propatyl nitrate และ nicorandil

Ca2+channel blocker

 โครงสร  โครงสราง 1,4-Dihydropyridine Prototype: Nifedipine SAR

ตาแหน าแหนง R1 = H ดท  ทสส ด เกด H bond donor - ตาแหน าแหนง R2, R6 = methyl หรอ amino alkyl ซ  ซงจะถ งจะถก protonate และจับกั บกับ Ca channel ดขขน  (Amlodipine) - R3, R5 เปน ester จะออกฤทธ ได ไดดท  ท สส ด  ester ท   ท R3 จะหัน carbonyl ไปดานเดยวกั ยวกับ double bond เรยกวา synplanar ซ   ซงท งทาให าใหเกด H-bond กับ Ca channel ไดด และการเพ     และการเพม side chain ใหยาว เพ   เพมหม   มหม amino จะทาให าให selective ตอหลอดเล อหลอดเลอดมากข อดมากขน ท R5 จะหัน carbonyl ตรงขามกับ double bond เรยกวา antiperiplanar ซ  ซงเก  งเก ยวข วของกั บการเก บการเกด hydrophobic interaction  ester ท   - R4 = aromatic benzene ring เปนหม   หมท  ทเก เ กด charge transfer กับ tyrosine ของ Ca2+ channel ทาให าใหจับกั บกับ channel ไดดขข น  โดย aromatic ring ตองอย   งอยในแนวตั ในแนวตังฉากอย   ง ฉากอยคนละระนาบกั คนละระนาบกับ Dihydropyridine ring ซ  ซงการท งการทาให าใหตังฉาก ง ฉาก จะตองมหม   หมแทนท   แทนท ต  ตาแหน าแหนง otho, meta เปน EWG เชน Cl, NO2 และมผลเพ   ผลเพม lipophilicity ดวย -

Prototype: Nifedipine

ม Cl 2 อะตอม เพ   เพม lipophilicity Felodipine

ม amino alkyl จับกั บกับ Ca channel ด

Amlodipine R2

ม side chain ยาว และม หม   หม amine ทาให าให selective ตอหลอดเล อหลอดเลอด อด

Nicardipine R3

3

 โครงสร  โครงสราง non 1,4-Dihydropyridine

ทัง Verapamil และ Diltiazem เม   เมอถ อถก metabolism ผาน าน CYP3A4 หม   หม amine จะถกเปล   กเปลยนเป ยนเปน hydroxylamine และ nitroso และ coordinate กับ Fe เกด metabolite intermediate (MI) complex มผลยั ผลยับยั บยัง งนันควรหล น ควรหลกเล   กเลยงการใช ยงการใชยาท   าทผผาน า น CYP3A4 และ p-glycoprotein (Digoxin, Quinidine) CYP3A4 และ p-glycoprotein ดังนั 2+

3. ยารักษาโรคหัวใจเต ษาโรคหั วใจเตนผดจังหวะ งหวะ ( Anti Anti- Arrhythmic drug) Class I : Na+ channel blockers

quinuclidine ring

Class IA: Quinidine, Procainamide, Disopyramide

 ไดมาจากเปลอกของต อกของตน Cinchona ตางกั างกันตรง นตรง chiral ตาแหน าแหนงท   งท 8 8 โดย Quinine เปน R แต Quinidine น เปน  Quinidine เปน S เพราะฉะนันเป ฤทธ ตตอหั อหัวใจมากกว วใจมากกวา Quinine diasterioisomer กัน Quinidine มฤทธ Quinidine

quinine

quinidine

Procainamide

จะเปน amideถก hydrolyzed ไดยาก แตยัยังไม งไมสามารถให สามารถใหโดยการ รับประทานได บประทานได โครงสร โครงสร างยาจะเป างยาจะเป นด นดาง าง จะเตรยมในรปยารับประทานจะอย  ใน ใ  น salt form ของ hydrochloride

Procainamide

 เกด phase2 oxidation โดย ท primary amine คอม อมการเต การเตมหม   มหม CYP ท   อน verapamil กับ hydroxyl เขาไปเหมอน diltiazem ได nitroso derivative เปน

Procainamide

reactive metabolite

ของ Procainamide จะสามารถถกก กกาจัดด ดดวย GSH แตหาก หาก รางกายม GSH นอย หรอ ม protein ท  ทมมสส วน ว น sulfhydryl กจะมโอกาสท   โอกาสท protein จะเขาไป จับเช บเชนเด นเดยวกั ยวกัน เกดเป เป น complex ซ  ซงม งม คณสมบั ณสมบัตตในการ ใ นการ กระต  นระบบ immune (Tเหนยวน ยวนาให าใหเกดโรค ดโรค autoimmune ท  ท cell) เหน   เรยกวา lupus erythematosus Reactive metabolite

4

ไดแก Lidocaine, Phenyltoin, Maxiletine, Tocainide, Lidocaine (มฤทธ ฤทธ  local anesthetic ดวย) ไดมาจาก cocaine พัฒนาจาก ฒนาจาก Procainamide เม    เมอท อทา อเปลยน ยน Amide จากท   จากทอย   อยขขางนอกกยายมันมาอย   นมาอยขขางในกจะได จะไดเปน lidocaine Retroisosterism คอเปล   เน   เนองจาก องจาก Lidocaine ม steric าให Enzyme  steric effect ทาให เขามา Hydrolysis มันได นไดยากขน จงท งทาให าให Lidocaine ออกฤทธ  ไดนานขน แต Lidocaine เกด first metabolism เกดปฏกกร ยา งทาให าให half-life สัสัน ใหโดยการรับประทาน ไมได Oxidation (และถก Enzyme amidase จงท Class IB

Class 1C

ม steric effect และม หม   หมแทนท   แทนทระเกะระกะท ระเกะระกะทาให าใหยากตอการถ อการถก Flecanide

propafenone

hydrolysis

+

Class III: K  channel Blocker  Amiodarone

ม I อย   อยในโครงสร ในโครงสราง มฤทธ ฤทธ ไปยั ไปยับยั บยังการสร ง การสราง thyroid hormone

ถก metabolize ผาน าน CYP 3A4 ไดเปน N-desethylamiodarone จากนันถ น ถก dealkylation2 ครัง เกดเป ดเปน primary amine จากนันถ น ถก hydrolyze hydroxyl amine  nitoso ซ    ซงไปจั งไปจับกั บกับโปรต บโปรตนเก นเกดเปน form อน verapamil กับ coordinate กับ ferrous ions (Fe ) ของ CYP metabolyze intermediate (MI) complex (เหมอน บยัง CYP 2D6 diltiazem) ยับยั Amiodarone

2+

4. ยารักษาโรคความดั นโลหตส ต   ส ง (Antihypertensive drug) Sympathetic blocking CNS locking: Methyldopa

ออกฤทธ ท  ท α2 receptor โครงสรางคลาย L-DOPA แตกตัว pH 11 COOH 11 COOH แตกตัว pH 2 amine

แตกตัว ดังนั งนันเตร น เตรยมเปนยา ฉดไมได ได เน   เนองจากเป องจากเปน Zwitterion (มทัทังประจ ง ประจบวก บวก และลบอย   และลบอยในโครงสร ในโครงสราง)การละลายไมดด ว  วธธแกคอ กาจัด amine หรอ COOH หม   หมใดหม   ใดหมหน   หนงออกไป งออกไป โดย เปล   เปลยน ยน COOH เปน Ester หากยังละลายไม งละลายไมดดเท เ ทาท   าทควร ควร จงแก งแกโดยเพ   ดยเพมเกล มเกลอ pH 7 amine 7 amine & COOH

5

Nitrodilator & vasodilators Nitric oxide

ออกฤทธ ขยายหลอดเลอดโดยตรง: Sodium nitroprusside ออกฤทธ สันใชเฉพาะemergency hypertensive

 เปล ยนไปมาระหวาง Oxidize form (Fe3+) กับ Reduce form Fe2+)

Sodium nitroprusside 

Side effect : cyanine toxic city



วธแกพษ sodium thiocyanate (NaCNS) Antidote คอ Sodium thiosulfate (NaS O )

Vasodilators :

2

3

กระต  น ATP-sensitive ท กลามเนอ เรยบ

Renin-Angiotensin-Aldosterone (RAA) modulating  Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor   ACE

เปน Metalloprotease enzyme ท ม Zn อย ใน

โครงสรางเพ อชวยเรงปฏกรยา ซ งสามารถเปล ยน - angiotensin I เปน angiotensin II - bradykinin ใหอย ในรป inactive การออกแบบยากล ม ACEIs เปนการออกแบบใหยา เหมอนกับ Tetrahedral transition state ของ angiotensin 1 substrate สามารถแยงจับ ACE ได Captopril เปนยาตัวแรกของกล ม ACEIs: ขอจากัดคอ bioavailability ไมด ตองรับประทานก อนอาหาร 1 ชม. อกทัง ตองหลกเล ยงการรับประทานรวมกั บนม เน องจากเกด chelating agent ไดและ หม  mercapto หรอ sulfhydryl ทาใหเกด side effect ไดแก skin rashes, test disturbances  ทธ เพ ม ขน แต Enalaprilat Enalaprilat มหม  phynylethyl ทาใหมฤ มหม ท มป ระจ จงไมสามารถใหยาทางการรับประทานได ตองลดหม ท ม  ประจ ลงโดยการทา ester (กลายเปน prodrug) และออกมาเปนยา Enalapril

6

ยากล ม ACEIs สวนใหญเปน prodrug ยกเวน Lisinopril ไม ตองอย ในรป prodrug กสามารถดดซมไดดเ น องจากเปน Di-Zwitter ion (ม Zwitter ion 2 ค )  Angiotensin II receptor antagonist การพัฒนา

Candesartan

ทาเปน prodrug ในรป ester เพ ม bioavailability

ทาเปนหม  Benzylmidazole ทาใหออกฤทธไดนาน ขน เตมหม  lipophilic ลงไป ทาใหคา คร งชวต ยาวนานขน Telmisartan

ตัวอยางขอสอบ 1.  ให โครงสรางของ enalapril และ enalaprilat มา แลวถาม  โครงสรางใดเปนโครงสรางท ออกฤทธ  ในรางกาย

enalapril ถก metabolized ดวย enzyme ใด

ก. Amidase ข. Cholinestenese ค. Amidase และ Cholinesterase ง. อก 2 choice มันไมนาจะเก ยวเลย เพราะมันมแค COOH กับ CO NTT ท นา จะถกตัดได จ. ถาถก 6.2) กจะถก 6.1 ดวย

7

2.

 โครงสรางของยาใดท ละลายในไขมันมากท สด เรยงจากมากไปนอย

A = Nifedipine

ก. ข. ค. ง. 3.

4.

5.

B= Felodipine

C = Amlodipine

B>A>C A>C>B C>B>A B>C>A

ยา ACEI มหลักการในการยับยั ง Enzyme อยางไร ก. เลยนแบบ Substrate ท  transition state ทาใหจับไดแนน ข. คลาย substrate ค. คลาย product ง. คลาย enzyme active site จ. คลาย angiotensin ขอใดผดเก ยวกับโครงสรางของ cardiac glycoside ก. สวนของ sugar เปนสวนท ชอบน า ข. สวนของ aglycone เปนสวนของท ชอบไขมัน ค. sugar และ aglycone เช อมกันดวย glycosidic bond ง. สวนของ aglycone ม โครงสรางเปน steroid nucleus จ. สวนของ sugar สาคัญตอการจับกับ Na+/K+ ATPase pump จากโครงสรางของ Enalapril maleate และ Enalapril ถามวาขอใดถก

ก. ข. ค. ง. จ.

ทาใหมการทาลาย Enalapril ท ตับลดลง Enalapril maleate ทาให Enalapril มความคงตัวมากข น Enalapril maleate ทาให Enalapril มการละลายดข น Enalapril maleate ทาให โครงสรางมลักษณะแบนราบ เขาจับ receptor ไดด Enalapril maleate ทาใหลดอาการไมพง ประสงค Enalapril maleate

8

6.

7.

8.

1

ยาท ออกฤทธ ตอระบบประสาทสวนปลาย PNS (Peripheral Nervous System) Drug 1. Cholinergic system 1. Muscarinic receptor 

เปน G-protein-coupled receptor (GPCRs) เรยกอกช อวา 7 transmembrane receptor  โดย G-protein เปน   นโดย muscarine และ ACh trimeric protein ม 3 subunit คอ , β,  ถกกระต โครงสรางท จา เปนตอการออกฤทธ ท  Muscarinic receptor  Acyloxy gr.

Quatenary ammonium gr.

Ethylene gr. Muscarinic receptor agonist (ผล parasymp)

Methacholine

- Selective

กับ Muscarinic receptor (โครงสรางคลาย muscarine)

ลดอัตราการถก hydrolysis ดวยเอนไซมในเล อด (มหม  methyl ทาใหโครงสราง steric) แตยังถก hydrolysis โดยกรดในกระเพาะอาหาร - S conformation ออกฤทธ มากกวา R conformation -

ไม Selective กับ Muscarinic receptor (โครงสรางคลาย Acetylcholine จับทัง Muscarinic, Nicotinic receptor ) - ลดอัตราการถก hydrolysis ทัง กรดในกระเพาะ และเอนไซมในเลอด (มหม  carbamate มการ delocalize ของอเลกตรอน ความเป น Electrophile ต ากวา Ach ทาให nucleophile เขา attack ยาก hydrolysis ยากขน ) -

Carbachol

-

ออกแบบโดยใช Methacholine + Carbachol - Selective กับ Muscarinic receptor (โครงสรางคลาย muscarine) - ลดอัตราการถก hydrolysis ทัง กรดในกระเพาะ และเอนไซมในเลอด (มหม  carbamate มการ delocalize ของอเลกตรอน ความเป น Electrophile ต ากวา Ach ทาให nucleophile เขา attack ยาก hydrolysis ยากขน และมหม  methyl ทาใหโครงสราง steric) - S conformation ออกฤทธ มากกวา R conformation -

Bethanechol

นามาใชรักษา glaucoma

2

Muscarinic receptor antagonist : tract motility,

ฤทธ ลด secretion, กลามเนอ เรยบคลายตัว (หลอดลม), ลด GI motility, ลด Urinary

ขยายมานตา, รักษา Parkinson’s disease ทาให conformation ของ receptor เปล ยนไป บดไมไดองศาเทากับ agonist จงมผลยับยัง active conformation ของ Muscarinic receptor - เกดปฏกรยา Epimerization เหมอน pilocarpine (ม acidic H ) -

+

 Atropine

(คลาย Ach)

เปรยบเทยบความ acidic ของ proton : Atropine > pilocarpine จงเกด Epimerization ท  pH ต ากวา pilocarpine (เกบไวในภาวะดางต าๆ กเกด ทัง S-R conformation สลับไปมา) * Proton ของ Atropine acidic กวา เน องจากเม อ H หลด e สามารถว งเขาไปในวงเบนซนและ carbonyl (C=O) ได ขณะท  pilocarpine เม อ H หลด e สามารถว งเขาไปใน carbonyl (C=O) เทานัน -

+

+

-

-

thiophen ring

Hyoscine (scopolamine)

Ipratropium

Tiotropium

- ยามประจ ดดซมไมได ใหผล local effect ( ให - ยามประจ ดดซมไมได ใหผล local effect ( ใหโดยการพน) กนได ดดซมได (เน องจากมหม  Epoxide (ท วงไว ) เพ มการ โดยการพน) ฤทธ ขยายหลอดลม ฤทธ ขยายหลอดลม absorption) - อย นอกรางกายไมเปน moisture sensitive - อย นอกรางกายเปน moisture sensitive (สลายไดดวย - เปน truth drug เน องจากยาเขา เน องจากหม  OH อย ไกลกับ carbonyl (C=O) ความชน )เน องจากหม  OH อย ใกลกับ carbonyl (C=O) ทา สมองไดด  โดยยับยัง M1 receptor ทา มากกวา tiotropium ทาให C=O มความเปน ให C=O มความเปน electrophile สงขน ถก hydrolysis งาย - เม อเขาส รางกายจะเปน long acting เน องจากม thiophen ใหเกดอาการ inert เอาไวสอบสวนคด electrophile นอยกวา ถก hydrolysis ยาก - เม อเขาส รางกายจะเปน short acting ring ทาใหโครงสราง steric เอนไซมมา hydrolysis ยาก -

2. Nicotinic receptor 

เปน Ligand-gated ion channel ควบคมการเขา-ออกของไอออน ถกกระต  นโดย nicotine และ ACh 2.1 Muscular nicotinic receptor เปน receptor ท อย บรเวณกลามเนอ  ลาย (neuromuscular junction (NMJ)) เม อถกกระต  นโดย nicotine จะทาให ion channel เปด เกด depolarization สงผลใหกลามเนอลายหดตั  ว Muscular nicotinic receptor antagonist

ใช hydrocarbon 10 C ยดระยะหาง Decamethonium :

(ตัวตนแบบ) ลกดอกยาพษ ทาให กลามเนออ  อนแรง

Tubocurarine

Suxamethonium (Succinylcholine):

ตัวตอกัน - ใชเปนยานาสลบ (กลามเนออ  อนแรง) - ACh 2

- Short duration

3

เปน receptor ท อย ในระบบประสาทสวนกลาง (CNS) และสวนปลาย (PNS) ท  presynaptic neuron เม อถกกระต  นโดย nicotine จะทาให ion channel เป ด เกด depolarization สงผลให  Ca ion เขา ส เซลล เกดการหลั ง สารส อประสาทตางๆ เชน NE, E, Dopamine, Ach, glutamate 2.2 Neuronal nicotinic receptor

Neuronal nicotinic receptor agonist

เปน inactive metabolite ของ nicotin ใช ทดสอบคนท เสพตดบหร )

เปน partial nicotinic receptor agonist ( ฤทธ กระต   นต ากวา nicotine) ใชเปนยาชวยเลกบหร 

Nicotine (Cotinine

Varenicline

3. Acetylcholinesterase inhibitors

เปนสาร competitive inhibitor กับ ACh จับกับเอนไซมแบบ  บความเขมขนของสาร (conc. non-covalent bond (ionic bond, Hydrogen bond) จะแยงจับไดมาก-นอยขนกั 3.1 Reversible acetylcholinesterase inhibitors

dependent)

ยา alzheimer  (เขา BBB ไดด)

Galanthamine

Donepezil

ยา alzheimer)

(

Tacrine

ยา Alzheimer  แตถกถอนไปแลว เน องจากเกด hepatotoxic จาก metabolite ท ผา นตับ (Qiunone methine)

เปนกล มท มโ ครงสราง carbamate เปนหลัก เปน competitive inhibitor แตจะหลดออกยากกวา เน องจาก หลังจากเกด carbamoylation ระหวาง serine กับ carbamate แลว จะทาให carbamate หลดออกไดยากขน 3.2 Pseudo-reversible acetylcholinesterase inhibitors

ปกตมโ มเลกลของนามาไล  เอา carbamate ออกจาก serine หากอย ในรป carbamate

แต e บน N สามารถ delocalized ไปมาได ทาใหม ความเปน Electrophile ลดลง นา ท เปน nucleophile จงเขา attack ไดยากขน -

Rivastigmine

เปน Pseudo-reversible acetylcholinesterase inhibitors ใชดาน carbamate จับกับเอนไซม เกดปฏกรยา carbamoylation กับ serine - ใชเปนยารักษา Alzheimer -

4

เปนสารท จับกับเอนไซมแบบ irreversible ไมใชเปนยา  (เปน organophosphate) เพราะ side effect สงมาก มหม  phosphate ในโครงสร าง เกด  phosphorylation กับ serine ของ เอนไซม 3.3 Irreversible acetylcholinesterase inhibitors

ม Fluoro group เปน leaving group ท ด (เกด phosphorylation งาย แตหลดยาก) - เม อเกด  aging process จะเกดพันธะ covalent bond กับ serine เกด hydrolysis เพ อเอาสาร ออกยากขน (OH ของ phosphate ทาให P=O มความเปน Electrophile ลดลง นา ท เปน weak nucleophile จะเขาไป hydrolyzed ยากขน ) ย งเกด aging เยอะ antidote จะชวยไมคอ  ยไดแลว

Nerve gas

-

Dyflos

Sarin

Insecticides

เปนยาฆาแมลงเปล ยน P=O เปน P=S (thiophosphate) เกดพษกับแมลง มาก แตเกดพษกับคนนอยกวา ตองไดรับปรมาณมากๆ จ งจะเกดพษ

3.4 Organophosphate antidotes

เปน antidote ใชแกพษ organophosphate กรณไดรับยังไมเกน 36 ชั ว โมง

-

มหม  Oxime (R=N-OH) เปน nucleophile ท แรง ดง organophosphate ออกจาก serine ของเอนไซม

-

ยามประจ + เขา BBB ไมได (กาลังออกแบบยา amidine-oxime derivative เพ อชวยใหเขา BBB ได)

Pralidoxime(2-PAM)

2. Adrenergic system 1.

-adrenergic receptor  1.1

-adrenergic receptor agonist

หม  Imidazoline

1 agonist

Oxymetazoline

Tetrahydrozoline

มหม  Imidazoline ทาใหยา selective ตอ -receptor - หม แทนท  lipophilic group บน phenyl ring ทาใหสารมฤทธ  เปน  receptor agonist - ใชเปนยา Nasal decongestant ลดอาการคัดจมก -

Naphazoline

หม แทนท  lipophilic group (Cl) บน phenyl ring ท ตา แหนง ortho ทาใหสาร selective กับ 2 receptor - มหม  guanidine สามารถก protonated ในรางกายได ใน pH รางกาย ยาจะอย ในรป ionized (ยาม pKa = 8.05) -

2 agonist

Clonidine -

ใชเปนยาลดความดันโลหต โดยกระต  น 2 ท presynaptic ยับยัง การหลั ง  NE, E

5

1.2

-adrenergic receptor antagonist

1 antagonist :

โครงสรางหลักเปน Quinazoline derivative ใชเปนยารักษาตอมลกหมากโต

Terazosin

Prazosin

ทาใหยาม ความสามารถในการละลายสงขน - ยาม half life ยาว

ทาใหยาม ความสามารถในการละลายต า

ยาม half life ยาว - ม duration ยาว

- tetrahydrofuran ring

- furan ring

2 antagonist : Yohimbine

2.

Doxazosin -

ทาใหความดันโลหตสงขน ใชรักษา male impotence และ postural hypotension

β-adrenergic receptor 2.1

β-adrenergic receptor agonist

Short acting

β2-agonist

Terbutaline

 Albuterol (salbutamol) Long acting

ถกทาลายโดยเอนไซม MAO ไดงา ย เพราะไมมห ม ท  steric ท ตาแหนง R2 ตดกับ secondary amine และถกทาลายดวย COMT - ระวังการใชรวมกับยากล ม MAO inhibitor จะทาใหระดับยาสง ขน - terbutaline selective กับ β2 มากกวา albuterol เน องจากการแทนท ดวย 3,5-OH -

β2-agonist

โครงสราง non-polar ทาใหจับกับ โปรตนในเลอดได เพ ม lipophilicity Salmeterol :

มหม  amide ท ม acidic H+ ทาให edelocalized ไปมา ทาใหยาทนตอเอนไซม COMT และ ยาน  ไมเปน prodrug เพราะโครงสรางนเ ปน active form อย แลว Formoterol :

ยาเปน prodrug มหม  carbamate ซ งตอง hydrolysis กอน จงจะออกฤทธ ได Bambuterol :

2.2

β-adrenergic receptor antagonists (β blocker) ตองพัฒนาใหจ าเพาะกับ β1 ลดการเกด bronchospasm

*Labetalol

(จับทัง , β)

 Atenolol

Esmolol

Selective

Bisoprolol

β1-antagonist (จากการมหม แทนท  ตาแหนง

)

6

Propranolol

Nadolol

Pindolol

Non-selective *เสรมเร  อง Ephedrine

Timolol

β-antagonist (จากการถกแทนท ดวย aromatic และ heterocyclic อ นๆ)

และ Pseudoephedrine

Ephedrine

และ Pseudoephedrine เปนค  diastereoisomer กัน ม 2 chiral

centers

- Ephedrine เป น erythro diastereomer คอมหม  OH และ CH3 พ งไปทาง

เดยวกัน มผลตอ CNS ไดมาก - Pseudoephedrine เปน threo diastereomer คอมหม  OH และ CH3 พ งไป คนละทางกัน (อันนงพ งขน อกอันพ งลง) มผลตอ CNS ไดนอยกวา Ephedrine ใชเปน nasal decongestant และสารตัง ตนผลตยาบา

ตัวอยางขอสอบ 1. ยา Albuterol ออกฤทธ ยับยัง เอนไซม COMT ตรงตาแหนงใด ก.  ข. 2,3 …. 2. จากโครงสรางยา β-agonist Albuterol ตรงตาแหนงไหนจงทาให selective กับ β มากกวา α ก. β – OH  3. จากผลของการ specific ทาใหเกดผลดคอ ไมมผ ลตอหัวใจ 4. เน องจากผ   ปวยมอาการคัดแนนจมกมาก เภสัชกรหองยาจงตดตอปรกษาแพทยเพ อหายาอ นทดแทนแพทยไดส ั ง ยา ephedrine มาให จากสตรโครงสรางของ ephedrine อยากทราบวามความแตกตางจาก Pseudoephedrine อยางไร ก. ตางกันเฉพาะตาแหนงท  1,2 ข. ตางกันเฉพาะตาแหนงท  1,3 ค. ตางกันเฉพาะตาแหนงท  2,3 ง. ตางกันเฉพาะตาแหนงท  2,4 จ. ตางกันเฉพาะตาแหนงท  3,4

7

5.

6.

7.

จากสตรโครงสรางยา Salbutamol ดังรป การดัดแปลงโครงสรางตรงสวนใดท ทาใหยาม Selective ตอ β receptor มากกวา α receptor ก. β-Hydroxy ข. 3-Methylhydroxy ค. 4-hydroxy ง. secondary amine จ. t-butyl group จากโครงสราง salbutamol ขอใดถกตอง a. เปน Enantiomer b. เปน Diasteriomer c. เปนสารเดยวกัน d. มฤทธ ทางเภสัชวทยาเหมอนกัน e. Agonist และ antagonist ถาไมสามารถใชยา metoprolol ได จะสามารถใชยาตัวใดท ไดผลใกลเคยงกัน

metoprolol

a.

b.

c.

d.

e. 8.

ขอใดถกตองเก ยวกับ salmerterol

Salbutamol

Salmerterol

8

9.

10.

1

ยาขับปัสสาวะ ( Diuretics Drug) 1.

ยากล มออกฤทธ ท  PCT: Carbonic anhydrase inhibitor 

ยามโครงสรางเปน Sulfanilamide จับกับ Zn ของ enz CA ทาใหไมเกดการสราง H+ ไปแลก กับ Na ทาใหดด กลับ Na ไมได และมฤทธ ขับปัสสาวะ 1.) Simple heterocyclic sulfonamide

)

2.  meta-Disulfamoylbenzene derivertive

--->

2.

เปนยา thiazide แตมฤทธ  CAI ดวย

ยากล มออกฤทธ ท  Loop of Henle: (high ceiling) Loop diuretic

ถาหม แทนท ทต  อกับ N แลวไม cyclic กไมมฤทธ  CAI ดังนัน จะ ไมมผ ลยับยัง CA Furosemide

ยับยัง Na+ pump ท  ascending limb ไมม

ฤทธ ยับยัง CA เม อแทนท  carboxylic ดวย tetrazole จะได  Azosemide

ชวยในเร องการดดซม

- Cross hypersensitivity:

การแพยาขามกล ม

ยากล ม Sulfonamide ท มักเกดอาการ แพคอ Sulfamethoxazole ****ยากล ม Sulfonamide ท ไมม isoxazole จะไมเกด Cross hypersensitivity**** Type I :

เก ยวกับ IgE ใชยา Sulfonamide ท ไมม  isoxazole ได

ทาใหแพ โดยจะเขาไปจับกับโปรตน หากไปท ตับ จะเกด hepatotoxic หากไปกระแสเลอด จะกระต  น T cell lymphocyte สรางภมค  ม กันและเกดอาการแพได โดย Furosemide เปน 2 amine มโอกาสเกด nitroso ได จงควรระวังในผ   ปวยท แพยา Sulfa Non-type : Amino gr. hydroxylamine nitroso (reactive metabolite)

2

SAR Loop diuretic

หม แทนท ท  C1 ตองเป น acidic gr. เชน COOH ดท สด (tetrazole จัดเปน isostere of carboxy gr.) - sulfamoyl gr. จาเปนตอการออกฤทธ  - C4 หม แทนท จะเปน Cl Br CF3 -

- inhibit Na-K-2Cl (cotransporter) - ADR : hypo Na, hypo K, hypo Mg, hyperuricemia, gout, dizziness, postural hypotension, syncope

ยากล มออกฤทธ ท  Distal convoluted tubule : Thiazide กับ  Hydrothiazide

3.

มฤทธ ยับยัง  carbonic anhydrase เพราะมการ cyclic - Thiazide และ Hydrothiazide ตองระวังในผ   ปวยท แพ  sulfonamides เพราะ ring ไม stable สามารถเปดออกได -

- inhibit Na-Cl cotransporter - ADR : Hyperglycemia, Hyperlipidemia, Hyperuricemia, Hyper Ca, Hypo K, Hypo Na, Hypo Mg

ตาแหนงท  2 มความเปนกรดสง เน องจากอย ตด กับ sulfone ทาใหสามารถ เตรยมยาในรปเปนเกลอ IV ได - ตาแหนงท  2 สามารถมหม แทนท ได เชน CH ทาให duration - sulfamoyl gr. จาเปนตอการออกฤทธ  - ตาแหนงท  3 หม แทนท  lipophilic gr. = activity, haloalkyl /thioether = -H

3

lipophilicity

4.

, duration

ยากล มออกฤทธ ท  Collecting duct

1.) Aldosterone antagonist - inhibit Na+-K+ pump - ADR : hyper K***

คลาย Testosterone กับ Progesterone ดังนัน คนท กนยา Spironolactone มันกจะไป inhibit testosterone receptor เปนของแถม ไดดวย กนแลวทาใหนมโตในผ  ชาย แตถาเปน  ผหญงจะยับยัง  Progesterone ทาให ประจาเดอนผดปกต แตเปนอาการท เก ยวกับ dose dependent  ผลตอ sex hormone receptor นอย เพราะใส - Eplerenone คลาย Aldosterone แตตัว นม epoxide เขาไปใหเกด  stericเวลาเขาไปจับ receptor กจะสงผลนอยกวา -

2.) Na Channel Inhibitor -

อาจทาใหเกด hyperkalmia ได นยมใชรวมกับกล มอ นเพ อลดผล Hypo K

5.

กล ม  Osmotic diuratics

ละลายนาด  เชนพวก Mannitol Sorbital Isosorbide พวกนค อ นขาง polar เยอะ เม อเขาไปอย ในทอไตแลวกจะทาให ของเหลวท อย ในทอไตมแรงดัน Osmotic สง ดดนาเขามาทอไต แตยาออกฤทธ ไมไดตรง ascending limb  ใชเพ อควบคม urine flow rate โดยลดการ reabsorption ของนา เพ อป องกันการเกดไตวายเฉยบพลัน - ในทางคลนก -

2

3

ยาลดระดับนา ตาลในเลอด Anti-hyperglycemia Drug 1. Insulin

1.) Rapid acting insulin

มการสลับตาแหนงระหวาง Pro กับ Lys ท  chain B ท ตา แหนง 28 และ 29  แหนงท  28 ท  chain B - Insulin aspart : มการเปล ยนจาก Pro ไปเปน Asp ท ตา  แหนง 3และเปล ยนจาก Lys ไปเปน Glu ท ตาแหนง 29 - Insulin glulisine : จะเปล ยนจาก Asn ไปเปน  Lsy ท ตา - Insulin lispro :

chain B

จะเปนการเปล ยน conformation และมคณสมบัตเ ปนกรด รปรางเปน hexameric - การออกแบบใหเปน  acid เพราะตองการใหสาย insulin ผลักกันออกเพ อไมใหเกด   form ใหออกฤทธ ไดอยางรวดเรว พวกท เปน rapid acting จะอย ในรป  monomer or dimer - Insulin aspart , glulisine

2.) Shot acting insulin = insulin

ปกต

3.) Intermediate acting insulin - Insulin NPH (neutral protamine Hagedorn):

ใส Zinc และ protamine กล ม นม ลักษณะข น เพราะ pH มันใกลกับ pI (= iso electric point ) ดังนัน เม อเปน  ลายสวนไมละลาย และ protamine กหนดดวย Neutral จะม pH ทาใหมห 4.) Long acting insulin : ออกฤทธ นาน ตองทาใหอย ในรป hexameric form มากท สด  - Insulin glargine

จะใชความเปนเบสของ Argenine เปล ยน pI ของ insulin จาก 6 กลายไปเปน 7 เม อฉดเขาไป จะเกดการตกตะกอนแลวคอยๆปลดปลอยตัวยาออกมาจัดเปน long-acting Insulin glargine

- Insulin detemir

มการเพ ม myristic acid จงทาใหความเปน  lipophilicity เพ มมากขน เพ อใหมันเปน hexameric form โดยหัน long chain เขาหากัน ไขมันชอบไขมัน ยดกันดวย hydrophobic interaction *** เกดการ  cross-linked ระหวาง insulin และ protamine ทาใหไดโปรตนชนดใหมทร  างกายไม  รจัก การเกบรักษา   เยนชองแชแขง หรออณหภม 2-8°C จนกวาจะหมดอายหรอ RT ได 28 วัน insulin ชนดท ม protamine ควรเกบในต 2. Sulfonylurea

ยับยัง การเปดของ K  channels กระต  นการ ปลอย Insulin ออกมา - ถายาไม specific สง จะเกด S/E ท รนแรงมาก เชนท หัวใจ ดังนัน จงไมควรใหในขนาดท สง -

ATP

4

- First generation sulfonylureas (

แบงตาม affinity)

จะแตกตางกันท  duration ถาตัวไหนถก metabolite แลวได active metabolite หลายตัว จากหลายๆ pathway กจะม duration ท นานกวา

- Second generation sulfonylureas

มหม  sulfonyl ureas เหมอนกัน แตตา งกันท หางจะเปน amide เรยกวาหม  benzylamide or benzamide จะจับท  2 ตาแหนง คอ Sulfonylurea และ Benzamide site ทาใหจับ receptor ไดดข น

ไมม benzamide แต มความสามารถในการจับระดับ nM จงจัดอย ใน 2  gen (1 gen จับระดับ micro M ) Glicazide :

nd

3. Biguanides - metformin :

4.

ไมทาใหเกด hypoglycemia เม อใชเด ยวๆ

กล ม Peroxisome Proliferators-activated receptor gamma (PPAR gamma) agonist

เพ ม Insullin sensitivity และกระต  นการ express ของ GLUT4 - มโครงสราง thiazolidinediones -

st

5

ถอนออกเน องจากเกด hepatotoxic จากการไดอนพันธ quinine methane - rosiglitazone : FDA ถอนออกเน องจากเกด CVS effect (MI, Ischemia) - pioglitazone : ยังมการใชอย  แตเพ มความเส ยงในการเกด bladder cancer, ม CVS effect - troglitazone : FDA

5. α-Glucosidase inhibitors

ออกแบบโครงสรางใหคลายนา ตาล และตองมหม  OH เยอะๆ ไมถกดดซมเขารางกาย ม รายงาน S/E นอย - ชะลอการดดซม นาตาล  (ไมไดลดการดดซมนะ) -

6. Dipeptidylpeptidase (DPP-IV) inhibitors - mechanism : inhibit DPP4 = secretion of insulin

, secretion of glucagon

- saxagliptin (SC), sitagliptin (Oral) - proline

จะเปนโครงสรางหลักของยาน

7. GLP-1 agonist

(เปนตัวท ออกฤทธ นาน เพราะเกด protein binding กับ albumin แลวคอยๆปลอยตัวยาออกมา) - โครงสรางประมาณน จะเห  นวาเปนยากนไมไดเลย

- Liraglutide, Exenatide(SC), Liraglutide

8. Novel Drug : SGLT inhibitor ( Sodium Glucose Transporter inhibitor)

เปนตัวพา glucose เขาเซลล โดยม glucose เป น substrate - พบวาท ไตจะม SGLT2 จานวนมาก( จะอย ท  Convoluted proximal tubule มากถง 90%)  - ยาตัวอ นในกล มถกถอนเกอบหมดยกเวน canagliflozin ท กาลังอย ในขัน Clinical trial phase III ตดตามกันตอไปนะวาจะออกเม อไหร - Na

6

ตัวอยางขอสอบ 1. จากโครงสรางของยา glibenclamide เพราะเหต ใดยาจงออกฤทธ  ไดนาน

ก. ข. ค. ง. จ.

2.

3.

สามารถหมนแสง polarized ได สามารถวเคราะห ได โดยวธ HPLC-UV detection หม ซัลโฟนทาให โครงสรางมความเปนกรด หม ยเรยทาให โครงสรางมความเปนเบส วงแหวนอะโรมาตกดานปลาย ซ งมหม คลอโรในตาแหนง para กับ methoxy ทาใหยาถกเมตาบอไลซ โดย กระบวนการออกซเดชันไม ได  โครงสรางสวนใดท ทาใหสามารถบอกไดวาเปนยาในกล ม second generation sulfonylurea ก. A ข. B ค. C ง. D จ. E  โครงสรางใดตอไปน ออกฤทธ นานท สด

ก.

ข.

ค.

ง.

7

4.

5.

Medchem 2 by Gu p’ Krit

 Anti-histamine drug

 + GI drug

Histamine receptor

ปกต Histamine receptor ม 4 ชนด คอ H1 H2 H3 H4 receptors Histamine receptor เปน 7 trans-membrane หรอ GPCR Selective H1 Antagonist

กล มท  1 Classical กนแลวจะงวงนอน ซ งมทั งขอด ขอเสย ตองเลอกใช ใหเหมาะสม ขอดคอ กนแลวงวงนอน ซ งเหมาะกับ  ผปวยท กน แลวตองใหพักผอน แตถา คนท ตองทางานกจะไมเหมาะ

Hydroxyzine

Cetirizine

Hydroxyzine ถกพัฒนาเปน Cetirizine Cetirizine เปน non-sedative antihistamine

ดัดแปลงโครงสรางโดยการเพ มหม  Carboxylic acid เพ อใหเกด Zwitter ion ** สงผลใหมค วามเปน Polar มากข นเปน zwitter ion ทาให ไมเขาสมอง (ผาน BBB ไมได) Zwitter ion

คอสารท ม +,- ในตัวเดยว โดยข นอย กับ H วาจะแสดงประจ ใด ถาประจรวมเปน 0 มันจะดดซมไดด

1

Medchem 2 by Gu p ’ Krit

2

กนแล นแลวไม วไมงงวง วง ( non sedative ) นยมอย ยมอย ชชวงหน วงหน ง แตมัมันกลั นกลับไม มม zwitter งจากนั น ยาตัวน วน กกถถกถอนท  ก ถอนท ง  zwitter หลังจากนั  เพราะวามั ามันม นมผลต ผลตอหั อหัวใจ วใจ แลวมยาตั ยาตัวใหม วใหมขข นมา นมา คอ Fexofenadine อเหนโครงสร นโครงสรางของยา างของยา จงทราบเหต งทราบเหตผลท ผลท เม เม อ Fexofenadine เปน active metabolite ของ Terfenadine เม อเห กน Terfenadine แลวไม วไมงงวง วง อาจเปนเพราะว นเพราะวามั ามันม นมการ การ metabolite ไดเป เปน Fexofenadine เกด zwitter ข นมา นมา กล ม Tricyclic

จะเหนว นวากล ากล มน มน  คล  คลายกั ายกับ CPM ท มม aromatic 2 ring เพยงแต ยงแตกล กล มน มน  เอามาเช  เอามาเช อมตดกั ดกันเป นเปน 3 ring เม อไรก อไรกตามท ตามท เช เช อมต อมตดกั ดกันแล นแลวท วทาให าใหเป เปนระนาบเป นระนาบเปนแผ นแผน จะทาให าใหเข เขาไปใน าไปใน pocket ไม ได จะ  จะ inactive **** ตัวท วท มมฤทธ ฤ ทธ  antihistamine ทั งสองอั งสองอันไม เป เปน planar  antihistamine จะม benzene   benzene ทั  Phenothiazine เป เป นยาเก ยวกับระบบ วกับระบบ CNS มฤทธ ฤทธ

เพราะยาคอ สารเคม ถาจับอะไรได บอะไรได กจะจับหมด บหมด ถาจับด บดกกจัจ ับมาก บมาก จับไม บไมดดกกจัจ ับน บนอย ทาให าใหได S S/E แถมมามากมาย >> ไม จาเปนไมตตองกน) antihistamine และ anticholinergic (

Loratadine   zwitter และไมงงวง องจาก พบวา  ไม วง เน องจาก - ไมมม zwitter เปน loratadine ถก metabolize ไดเป วน แหละ แหละ คอ Clarinase® Desloratadine ตัวน นถก p-gp ในสมองขับออกได บออกไดเลยไม เลยไมงงวง วง - มันถ

Medchem 2 by Gu p ’ Krit

ยาท ออกฤทธ ออกฤทธ ตตอ H2 receptor ท  parental cell ท กระเพาะ กระเพาะ การกระต  นจะท นจะทาให าใหเพ เพ มการหลั  มการหลั งกรด งกรด H2 agonist H2 receptor อย ท วแรกท เป เปนยา) นยา) Cimetidine (ตัวแรกท  methyl ตา  ยดความยาวออก ดความยาวออก เตมหม   มหม methyl แหนง 4 เพ   เพอ selectiveตอ H2 receptor 

Cimetidine

ตอมาพั อมาพัฒนา ฒนา ไมเอา เอา imidazole ring เน    เนองจาก องจาก (imidazole ring จะถก metabolized โดยการเตมหม   มหม methyl ท    N ของ imidazole ring ทาให  inactive) ท N าให  inactive imidazole ดวยหม   ยหมอ  อนๆ นๆ เชน ยา Famotidine, Tiotidine, Ranitidine

Potency : Famo > Rani

= Niza > Cimet

Cimetidine เปน prototype Cinmetidine เปน CYP 2C9, 2D6, 3A4 inhibitors

บยั งการสร งการสราง าง sex hormone (CYP-inh) Cimetidine ยับยั 

ไดแรง แรง ทาให าใหมมฤทธ ฤ ทธ  anti-androgen เกด

gynecomastia

ด จ   จงทาให าใหสัสับสน บสน Cimetidine เขา BBB ไดด

มนงงได นงงได ในผ  สสงอาย ง อาย

3

Medchem 2 by Gu p ’ Krit

4

PGE receptor agonist

เปน seven transmembrane ถากระต ากระต  น จะยับยั  บยั งการหลั  งการหลั งกรด งกรด เฉพาะ Prostaglandin E (PGE นน เป เปนตั นตัวเด วเดยวกระต ยวกระต  นแล นแลวจะยั วจะยังยั  งยั งการหลั  งการหลั งกรดได งกรดได receptor) Parietal cell จะม PGE  PGE receptor อันน เม   เมอก อกอนใช อนใชรักษาโรคกระเพาะอาหาร กษาโรคกระเพาะอาหาร แตในปั ในปัจจ บับันใช นใชเปนยาท าแท าแทง เพราะมันไม นไมถถก hydrolyte ทาให าใหยาอย   าอยในร ในรางกายไดนานไปกระต  น การบบตั บตัวของมดล วของมดลก

Misoprostal

หนาตามั าตามันจะคล นจะคลายสารตั  ายสารตั งต งตนของ นของ PGE คอ AA

( )  โครงสรางหลั างหลักของยา กของยา PPIs ท จจาเป าเปนในการออกฤทธ  นในการออกฤทธ  ประกอบดวย วย 3สวนค วนคอ

Proton Pump Inhibitors PPI

o

Benzylimidazole

o

Pyridine ring

o

Methylsulfinyl chain

Omeprazole เปน prototype

ยาในกล มน มน เป เปน prodrug จะตองผ องผานการ านการ metabolite ลายขั  ลายขั นตอน นตอน จนสดท ดทายได ายได Pyridinium อนกับการเก บการเกด covalent sulfenamide ซ ง Pyridinium sulfenamide ไปเกด disulfide bond ซ งจะเหมอนกั งเรยกว ยกวา irreversible ท target ม cysteine องจาก bond จงเร target site คอ proton pump (ATPase ท ม   cysteine เกาะอย ) เน องจาก เปน irreversible จงท งทาให าใหมม duration นละครั งได งได   duration นาน ทานวันละครั  แตดดวยมั ว ยมันไปจั นไปจับกั บกับ –SH ของ CYS แสดงวามั ามันก นกตตกัก ับ Glutathione ไดเช เชนกั นกันเพราะม นเพราะม -SH

Medchem 2 by Gu p’ Krit

คอจะเปล ยนรปเม ออย  ในสภาวะกรดเกดเปน Pyridinium sulfenamide ซ งปจจบันยา Omeprazole อย  ในรปของยากนเม อเจอกรดในกระเพาะจะแตกตัวได Pyridinium sulfenamide ซ งเปน stable  ซม) quaternary ammonium salt (กนไม ไดเพราะไมดด Omeprazole

เราตองการให ไปออกฤทธ ท  parietal cell ไม ใชท ก ระเพาะ ดังนั นOmeprazole ถกทาเปน enteric coated เพ อปองกันการเกด protonated ท กระเพาะอาหาร เกดเปน pyridinium sulfenamide

 ในปจจบัน Omeprazole มขายในรปอัพราคา คอ Esomeprazole มช อการคาวา Nexium® (เปน Sconfiguration) โดยใช sulfur เปน chiral และ lone pair คอ H Tenatoprazole

มการเปล ยนแปลงโครงสรางในสวนของ benzimidazole ring (ของ Omeprazole) เปน imidazopyridine ring  Tenatoprazole เปน imidazolepyridine derivative โดยสวนดังกลาวจะเปนสวนท แตกตางจาก omeprazole ซ งสงผลตอการเกด delocalize ของโมเลกล ทาใหความเปนเบส (e- rich) ยายไปมา  Tenatoprazole ถกออกแบบมาเพ อลดการถก activate ในสภาวะท เปนกรดได กรณมปญหาเยอะในการ เตรยมไมวาจะ extemporaneous หรอใดๆ กตาม : ทองเสย (ยาลดกรดมักทาใหทองเสย) , ลดการดดซมวตามนบ 12 เพราะ vit B 12 จะอย รวมกับ intrinsic factor ซ งตองใชกรดในการตัดพันธะ เพ อดดซม vit B12

 ADR

Omeprazole

Strong CYP2C19 inhibitors

S-Omeprazole

Moderate CYP2C19 inhibitors

Lansoprazole

Moderate CYP2C19 inhibitors

Pantoprazole

Weak CYP2C19 inhibitors

Rabeprazole

No CYP interaction

 /

CYP3A4 inducer

5

Medchem 2 by Gu p’ Krit

6

ยาในกล ม antacid sodium bicarbonate (NaHCO3) และ calcium carbonate (CaCO3)

แต NaHCO3 อาจทาใหเกด metabolic alkalosis เพราะถก absorp ไดมาก แตปจจบันนยมใช aluminium hydroxide [Al(OH)3] และ magnesium hydroxide [Mg[OH]2] เม อทั งสองทา ปฏกรยากันจะเกดเกลอ ซ งมคณ สมบัต ในการด  ดน า (Hygroscopic)  โมเลกลจับนา 6 โมเลกล AlCl  1 โมเลกลจับ นา 6 โมเลกล MgCl2 1 3

**** ในกระเพาะอาหารท Cl ยอะจ าให-ท มอเงเส ย งกลายเปน AlCl3 และเกดน า ซ งเหมอนจะลดกรดได แตพอผานกระเพาะ อาหารไปแลว ม Cl- นอยลง มน ามาแยง กลายเปนเปน Al(OH)3 ซ งไมละลายน า ท เกดไดเพราะ Al มความเปน strong Lewis acid

ปกตแลว Al(OH)  ไมใชลดกรดเด ยวๆ แตจะใชสต รผสมระหวาง Mg(OH)  กับ Al(OH) - Mg(OH) ทาปฏกรยากับกรด ดังท กลาวขางตน  ด กจะไปเพ ม bulk ใหกับ - แต Al(OH)  เปน Non-hygroscopic คอเปน solid ละลายนาไม อจจาระชวยลดอาการทองเสยจากการใช  Mg(OH)  (แตถาใช เด ยวๆ จะเกดอาการทองผก ) 3

2

3

2

3

2

ขอด /ขอเสย ตองใชปรมาณมาก > 30 mL และ duration สั นประมาณ 15-60 นาท ระวังกับการใชกับ chelating agent Onset ไว 5-10 นาท จัดเปนยาบรรเทาอาการ อยาลมจาย ถาจายค  omeprazole ก ใหกนหางๆกัน Sucralfate

+ Al+ sulfate ADR : ทองผก Sucrose

การเกด Acid-Rebound การใชยากล ม PPI / H2RT นานกวา 4 สัปดาห จะเกด up-regulation พอหยดยาทาใหกรดหลั งพลั งพล

Medchem 2 by Gu p’ Krit

ยาตานการอาเจยน 1. Serotonin 5-HT3 antagonist

ยาลงทายดวย setron 2. Dopamine D2 antagonist

ออกฤทธ  โดย block D2 receptor ท  CTZ   น 5-HT4 > มฤทธ  prokinetic action คอ เพ ม GI motility ลาไสบบตัวมาก 5-HT4 agonist : กระต ข น เคล อนไหวมากข น Metoclopamide ผานเขาส  blood brain barrier ไดมากกวา จงยับยั ง 5HT -3 ในสมองได จง ประสทธภาพจงมากกวา domperidone

7

11/02/59

Paracetamol Acetaminophen Acetyl  –  amino -phenol

MEDCHEM2 NSAIDS •

• •

TRPV1 agonist

•

Anandamide reuptake inhibitor ยับยัง COX-3 mRNA ลดการหลั ง cytokine

•

  ออกฤทธ ท  central เทานัน ไมแกปวด peripheral

Hepatotoxic of NSAIDs Hepatotoxic of paracetamol

 Acyl glucuronidation

•

CYP2E1

•

Ethanol : CYP2E1 inducer

•

Post-transcription stabilizer

Quino-imine

Hepatotoxic of NSAIDs

 Acyl-CoA formation

1

11/02/59

CVS-RISK

SELECTIVE COX-2 INHIBITORS ตอไตมดังน  •

ลด GFR

ยากล ม SELECTIVE COX-2 INHIBITORS ในขนาดปกตสามารถลด GFR ไดนอยกวายากล ม ในขณะท มผ ลลดการขับออกของโซเดยมไดใกลเคยงกับยากล ม NON SELECTIVE NSAIDS จงเช อวา COX-1 มผลตอการปรับสมดลแรงดันเลอดไปเลย งไต ควบคมสมดลเกลอแร และในขณะท  COX-2 มผล ตอการควบคมสมดลเกลอแร แตจากรายงานอาการอันไมพง ประสงคพบวายากล ม SELECTIVE COX-2 INHIBITORS สามารถ ทาใหเกดภาวะไตวายเฉยบพลันไดโดยเฉพาะในผ  ปวยท มป ัจจัยเส ยง NONSELECTIVE NSIADS

•

 2. การคั งของเกลอโซเดยม ( SODIUM RETENTION) และภาวะบวมนา (EDEMA)

:

ยังคงมอบ ัตก ารเกดทใกลเคยงกับกล ม NON-SELECTIVE

1.ASA

Irreversible

2. Arylalkanoic acid 2.1 Heteroarylacetic acid

จับปาก COX

กน ASA กอน Ibuprofen 30 นาท หรอ กน ASA หลัง Ibuprofen 8 ชั วโมง

Sulindac

Indomethacin • •

Diclofenac

Produrg

ตัด O

2

11/02/59

2. Arylalkanoic acid 2.1 Aryl-heteroarylpropionic acid (profen)

Ibuorofen

2. Arylalkanoic acid 2.1 Aryl-heteroarylpropionic acid (profen)

Ibuorofen

Ibufenac Hepatotoxic

2. Arylalkanoic acid 2.1 Aryl-heteroarylpropionic acid (profen)

Ibuorofen

3. N-arylanthranilic acid (fenamic acid)

Naproxen Mefenamic acid

4. Enol-Carboxamides (Oxicams)

4. Enol-Carboxamides (Oxicams)

Piroxicam

Meloxicam

3

11/02/59

SELECTIVE COX-2 INHIBITORS Nimesulide

etoricoxib

Celecoxib

MEDCHEM2 ANTI-GOUT

Colchicine

4

11/02/59

Xanthine oxidase inhibitors

Xanthine analogue Allopurinol •

Non-Xanthine analogue Febuxostat •

XO ในการ Excret

Azathiopine

5

11/02/59

Propyl = Pregnane

Estrogen Agonist

Methyl = Androstane

estradiol > estrone > estriol

ธรรมดา

= Estrane

Estrogen Agonist Non-steroidal

ตนแบบ นอกนัน  Produrg

1

11/02/59

Estrogen Antagonist

•

ท วง A สวน bulky diakyl aminoethyl side chain เปนตัวขัดขวางไมให estradiol เขาจับ ได ในโครงสรางมพันธะค ตรงกลางทาใหมส อง isomer ท มฤ ทธ ตางกัน เชน Z isomer ของ Tamoxifen มฤทธ  anti-estrogen รักษามะเรงเตานม ส วน E isomer มฤทธ เหมอน estrogen phenyl

receptor  •

Progestin agonist

มฤทธ  Adrogen

K-sparing diuretic • • •

 

Contraceptive

(Diane®) เปนยาคมกาเนด รักษาสว ขนดกได ม pregnane Cyproterone acetate

2

11/02/59

Glucocorticoid

Hydroxy ลด mineralcorticoid Alpha-methyl (เสนประ) เพ ม stability Beta-methyl (ทบ) เพ ม glucocorticoid •

•

พันธะค 

•

Methyl

Triamcinolone acetonide

3

 Pharmacology + Medchem : Opioid 1

ยากล ม Opioids Opioid receptor: เปน G-protein coupling receptor เปนพวก rhodopsin family 1. μ (mu opioid receptor หรอ MOR) 2. δ(delta opioid receptor หรอ DOR) 3. k (kappa opioid receptor หรอ KOR) เวลาท  ligand ไปจับกับ receptor มหลักการท  ใชอธบายคอ “message-address” ประกอบดวย 3 สวนหลัก คอ

เปน GPCRs ท จับกับ Gi / Go เปนหลัก ดังนั นเวลาท  opioid receptor ถกกระต  นฤทธ กคอ “ยับยั ง” เปนหลัก แตมบางท  ไปจับกับ Gsและ Gz ซ งพวกน จะมฤทธ กระต  น ผลยับยั งจะเกดผาน 1. ยับยั ง adenylyl cyclase = cAMPลดนอยลง 2. ปด voltage-gated Ca2+ channels = Ca2+ ไม ไหลเขาเซลล ไมเกด action potential 3. เพ มการเคล อนท  K + ออกจากเซลล = ศักย ไฟฟาเซลลลดลง เกด action potential ไดยากข น 4. กระต  นการทางานของ PKC( protein kinase C) & PLCβ (phospholipase Cβ) Opioid receptor

 Pharmacology + Medchem : Opioid 2

ผลทางเภสัชวทยาเม อกระต  น opioid receptor เกดภาวะเคล มสข ยกเวน Kappa เกด Dysphoria คอละเห ย  ใจ กดการหายใจ

ลดฮอร โมนเพศทั งหญงและชาย แตเพ ม growth hormone มานตาหดตัว (miosis) เรยก pinpoint pupils ชัก กดการไอ กระต  นคล นไสอาเจยน Vasodilation Bradycardia

(ยกเวน Meperidine เกด Tachy เพราะ anti-ACh) Esophageal sphincter คลายตัว เพ ม GET ลดการหลั งกรด ปสสาวะคั ง ลดแรงอัตราการบบตัวของมดลก ลดการอักเสบ ลดการสรางเมดเลอดขาว MOR เพ ม body temp / KOR ลด

ยาเปล ยนแปลง REM, non-REM แต ไมมผ ล amnesia

ลด sensitivity ของ chemosensor ในกานสมอง ตอ CO2 ทาใหรางกายไมตอบสนองตอการท  CO2 เพ มข น ยับยั ง somatostatin ทาให GH เพ ม กระต  น parasympathetic ยับยั ง inhibitory neuron สาร metabolite บางตัวเชน M-3-G หรอ nor  นการชัก meperidine กระต เพ ม cough threshold ใน medulla กระต  น chemoreceptor trigger zone (CTZ) เพ ม vestibular sensitivity เปนระบบการทรงตัว  ในชองห กระต  น histamine ยับยั ง baroreceptor reflex

ลด void reflex ลดการเคล อนท  neutrophil เปล ยนแปลงสมดลของ hypothalamic heat regulatory mechanisms

*ใช ไปเร อยๆเกด desensitization จงตองอัพขนาดยา > ตอมาก tolerance เกด cross-tolerance และตด ยาในท สด จากภาวะเคล มสข ถาหยดยาหรอได antagonist จะเกด withdrawal syndrome

11/02/59

GeneralInformation

GeneralInformation

Morphine

Morphine

L,d-methiphan

L,d-methophan

Opioidantagonist

Opioid antagonist

M-3-G :

  Alkaloid

Partial agonist

•

Partial agonist

Meperidine

•

Pยางดอกฝ  น

Methadone

•

apaver somniferum

GeneralInformation

Morphine

Morphine L,d-methophan

Opioidantagonist

Opioid antagonist

ตัดtetrahydrofuran

Levo-methophan : analgesic Dextro-methophan :

Meperidine

Opioid recepter

Methadone

แก ไอ โดยไมจับ

เลย

Anti-diarrhea

L,d-methophan

Partial agonist Meperidine

Neutral antagonist

ตอ K,delta ตอ M ออกฤทธ นานเพราะม active-met กนได รักษา overdose,เสพตด

ตอ M,K,delta

Neutral antagonist Inverse agonist

 T1/2 1-1.5 h

ตองให IV รักษา overdose

Methadone Anti-diarrhea

•

Opioidantagonist

ตัวมันและ 6-MAM เขา BBB ด

Methadone

L,d-methophan

Morphine

ผาน CYP2D6 (10%) เปน Morphine แก ไอเปนหลัก

Anti-diarrhea

GeneralInformation

GeneralInformation

กวา และ T1/2 นานกวามอรฟน

Meperidine

Anti-diarrhea

Partial agonist

กระต  นชัก

M-6-G : potency

•

• •

•

เปน partial agonist ตอ  และเปน competitive antagonist ตอ  ใชลดพษจากการใช opioid ใชเปน opioid withdrawing agent ในการ รักษาอาการถอนยาในผ   เสพตด opioids ฤทธ เทยบเทา naloxone

CYP GeneralInformation Morphine L,d-methophan •

มผลตอมดลกนอย

•

Anti-Ach

•

5-HT reuptake inh

Opioid antagonist

Partial agonist

Partial agonist

Meperidine

Meperidine

Methadone

Methadone

Anti-diarrhea

Anti-diarrhea

•

D/I w MAOI

•

Premed

•

 Toxic metabolite

•

Neurotoxic

•

แก โดย naloxone ไม ได

1 11/02/59

11/02/59

GeneralInformation Morphine L,d-methophan Opioidantagonist Partial agonist Meperidine Methadone

•

5-HT reuptake inh

•

NMDA antagonist

•

L : analgesic

•

D:

แก ไอ

Morphine L,d-methophan

สงจง คอยๆปลดปลอยยา > duration นาน Withdrawal ยาก จงใชรักษาคนตด morphine (แก โดย naloxone) •

GeneralInformation

lipophilic + Protein binding

Anti-diarrhea

•

Opioid antagonist Partial agonist

•

Meperidine Methadone Anti-diarrhea

กระต  น Mu ท  myenteric plexus ของลาไส เขา BBB มากกวา loperamide

•

เกดตดยาได จงใหรว มกับ

•

•

•

•

กระต  น Mu ท  myenteric plexus ของลาไส  ไมเขา BBB เปนยาอันตราย ถกขับออกโดย p-gp

atropine

GeneralInformation Morphine L,d-methophan

100X

Opioidantagonist Partial agonist Meperidine Methadone Anti-diarrhea

2

 Pharmacology + Medchem : ยามะเรง 1

Pharmaco ยาเคมบาบัด

ยาเคมบาบัดแบงเปน 3 ประเภท ไดแก 1. Non-cell phase specific agents - มพษ ตอเซลลมะเรงตลอดทกระยะของเซลล - อัตราการฆาเซลลข น อย กับขนาดยา  Alkylating agents เปน prodrugs ซ งจะตองเปล ยนใหอย  ในรปประจบวกเพ อไปสรางพันธะ covalent bonds กับ electron rich site (โดยเฉพาะตาแหนง 7-N guanine บนสาย DNA และตาแหนงอ น) ซ งจะทาใหสาย DNA แตกออก ยาในกล มน  ไดแก :

cyclophosphamide, ifosphamide, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin Cisplatin: DLT คอ

คล นไส (ตัวพอ) ทาให (เกดไดทั ง acute (<24 h)และ delayed emesis(>24h) *ยามะเรงตัวอ น ๆ สวนใหญ ไมคอ ยเกด delayed emesis มากเทา cisplatin [ สวน Antracyclines (ยาน าแดง) เปนตัวแมของการคล นไส] Oxaliplatin:ทาใหเกด peripheral neuropathy

และ cold induced ซ งจะถกกระต  นไดดว ยความเยน เกด bronchospasm หรอ  รสกเหมอนมกระแสไฟผานรางกาย จะหายไดภายใน 10-14 วันหลังจากยาหมดฤทธ  Oxali แสดงวาม Oxalic acid ไปจับปลายประสาทเกดเปน peripheral neuropathy Phosphamide กับการเปน urotoxic

จากการท  metabolite แลวไดสาร acrolein ท วงกลม ตัวน  reactive มากทาใหตอนมันขับออกทางปสสาวะ มันไปจับกับโปรตนท  กระเพาะปสสาวะ ทาใหเกด injury ได ทาใหฉ เ ปนเลอด การแก ไขฉด mesna กลไกตามภาพ แต ifosfamide เจอบอยจงตองให MESNA ดวยตอนฉด สวน Cyclofosfamide เจอนอยจง  ไมจาเปนตองใหลวงหนา

ออกฤทธ  ไดทั งการเกด alkylation, intercalation (การแทรกยาเขาไปในสาย DNA) และการ รบกวนการทางานของ topoisomerase activity ยาในกล มน ได   แก doxorubicin, daunorubicin, bleomycin, dactinomycin (actinomycin D)

 Antitumor antibiotics:

Anthracycline antibiotic : doxorubicin, daunorubicin

ประคบเยน

 Pharmacology + Medchem : ยามะเรง 2

กลไกคอ intercalation (การแทรกยาเขาไปในสาย DNA) และการรบกวนการทางานของ  topoisomerase activity และเกดเปน radical ทาให cell ตาย จากการเปน radical ทาให เปน Type I cardiotoxicity ไม ใช ในคน EF<50%  Type I cardiotoxicity is caused by cardiomyocyte death, either through necrosis or apoptosis, and as a result is not reversible.  Type II cardiotoxicity is caused by cardiomyocyte dysfunction rather than cell death and therefore may be reversible

2. Cell phase specific agents

- มพษ ตอเซลลมะเรงในระยะท จาเพาะเจาะจง - มักตองใหแบบ continuous infusion  Antimetabolites ม โครงสรางคลายกับสารท จาเปนตอการเกดปฏกรยารางกาย (เชน methotrexate จะม โครงสรางคลาย กับ dihydrofolate) จงรบกวนการทางานของเซลล ซ งจะมผลตอเซลล ในระยะ S phase ยาในกล มน แบงเปน 3 กล มยอย  ไดแก Antifolate: Methotrexate ยับยั งการทางานของเอนไซม dihydrofolate reductase เพราะมสวนคลาย PABA และยัง สามารถยับยั ง Thymidylate synthase (เพราะมสวนคลาย Methylenetetrahydrofolate) ไดดวย :

1.

Methotrexate เปนยาในกล ม Antifolates ทาใหรางกายขาด folic acid จงตองมการให folic supplement โดย Leucovorin (folinic acid) ซ งเปน reduce form ของ folate ** ไม ใช folic acid นะ

2. 3.

กลไกของ Leucovorinคอยาจะเขาเซลลผานกระบวนการ Passive diffusion เขาส รางกายไปทางานสราง DNA ตามปกต การบรหารยาจะไม ใหพรอมกับ Methotrexate จะทาใหประสทธภาพของ Methotrexate นอยลง เพราะฉะนั นตองให Leucovorin หลังจากให Methotrexate หมดแลวอยางนอย 12 ชั วโมง (original paper แนะนาท  24 ชั วโมง) เพ อรอให Methotrexate ออกฤทธ 

 Pharmacology + Medchem : ยามะเรง 3

Pyrimidine antagonists: 5-FU, capecitabine, gemcitabine, cytarabine (Ara-C)

ยับยั งการทางานของ

เอนไซม thymidylate synthase Fluorouracil (5-FU) ยาทาตัวเหมอนเปนตัวหลอกของ pyrimidine และนอกจากน กยับยั ง Thymidylate

synthase (เหมอน MTX) ADR เดนคอแผลในปาก มpaper รับรอง cryo-therapy Capecitabine มเฉพาะ oral form

เปน prodrugของ 5-FU โดยตองถก metabolize 3 step ถงจะได 5-FU

ADR เดนๆของมันคอ hand-foot syndrome

1. ตัด ester

 Pi ได 2. เปล ยนใหอย  ในรป Pyrimidine base 3. เปล ยนน าตาลใหเปนท ตอ

Purine analogs: 6-mercaptopurine (6-MP), 6-thioguanine (6- TG)

ม โครงสรางคลายกับ guanine ทาให รบกวนการสังเคราะห DNA ชองเซลลมะเรง และยังสามารถเกด intercalation กับ DNA ไดอก ดวย

ลดdose 6-MP เหลอ 25% แบงเปน 3 กล มยอย ไดแก  Vinca alkaloids: เปนสารสกัดจากตนแพงพวย Catharanthus roseus : vincristine vinblastine และ vinorelbine จับกับ tubulin ซ งรบกวนการรวมกัน (assembly) ของ microtubule ระหวางการแบงเซลล ใน กระบวนการ mitosis ทาใหการแบงเซลลผดปกต ไป (ปกตระหวางท มการแบงเซลลตอ งมการสราง microtubules ข นเพ อดงแยกโครโมโซมระหวางการแบงตัว และเม อเสรจกระบวนการแลว microtubules จะหายไป) จงมผลตอ เซลล ในระยะ M phase (interphase) ยาในกล มน  ไดแก vincristine, vinblastine Vinca alkaloids ประคบรอน

Plant derivative:

Epipodophyllotoxins: ยับยั งการทางานของ topoisomerase II

stranded DNA ได

ซ งจะทาใหเกดการแตกของ double

ยาในกล มน ได   แก etoposide

Camptothecins: ยับยั งการทางานของ topoisomerase I

ทาใหเกดการแตกของ dsDNA ได ยาในกล มน  ไดแก

topotecan, irinotecan Irinotecan ไดสาร metabolite ช อ SN-38 ท มฤทธ ยับยั ง Ach-esterase inhibitors ทาใหDUMBELL กคอ

ทองเสย แก ไขโดย loperamide หรอ atropine

 Pharmacology + Medchem : ยามะเรง 4

  นใหเกดการรวมกันของ microtubules แต ในขณะเดยวกันกจะปองกันการแยกออกของ Taxanes: กระต microtubules ท เกดการรวมตัวกันแลว ทาใหการแบงเซลลผดปกต ไป

(metaphase-anaphase) 3. Targeted therapies:

จงมผลตอเซลล ในระยะ M phase

ยาในกล มน  ไดแก paclitaxel, docetaxel

มผลตอเซลลมะเรงท มตัวรับท จาเพาะเทานั น ยาในกล มน  เชน Trastuzumab, Bevacizumab,

Panitumumab, Imatinib

12/02/59

คลาย PABA, DHF

Methotrexate (MTX)

Purine Sulfonamide PABA

แยง PABA

คลายMethylene tetrahydrofolate

Glu

ตองมการให folic supplement โดยLeucovorin (folinic acid) : reduce form ของ folate

1

12/02/59

 โครงสรางท ยับยัง DNA/RNA polymerase

จดเตม Phosphate เพ อเกด Triphosphate ตอ Pi ได ไมใช Produrg จดเช อม nucleotide ตัวอ นๆ ดความเปน chain terminator ตอ nucleotide ไมไดไมใช OH Chain terminator *if Py-1Pi ยับยัง Thymidylate synthase

Azathiopine

1. เตม นา ตาลไรโบส 2. เตม ฟอสเฟส3หม   จากนัน จงยับยัง DNA/RNA Polymerase (ขน กับsugar)

Produrg

5-FU

• •

•

เตม นาตาล  สามารถยับยัง Thymidylate synthase (irreversible) เปน Pyrimidine+1Pi = Thymidylate synthase inhibitor  เตม 3 Pi ก RNA/DNA polymerase inh (ขน กับ นาตาล  )

2

12/02/59

Prodrug of Prodrug

Hydroxyurea

chelate กับ Fe3+

ตัด Ester > ทาใหเปน pyrimidine base > ตัด นาตาลท   ใส Pi ไมได

Partial +

 Azirinium ion

ของ enzyme Ribonucleotide reductase

Partial +

(fosfamide)

Partial +

Partial +

Again

การลดความแรงของการเกด  Azirinium ion

Cyclophosphamide

3

12/02/59

Cross-link?

Cross-link?

เอา + ไปจับ N 1 ตัว จากนัน เอา Cl เขามา cyclic แลวแตกออกไดอก + ไปจับอก N

Metal complex

Cisplatin

Oxaliplatin

Carboplatin

4

12/02/59

Medchem2 Anti-Viral

Influenza virus

ท  (

neuraminidase

)

จะเขาไปตัดระหวาง host กับ virus ออก ปลอย virus ออกเป นอสระ

ดังนัน จะออกฤทธ ไดตองเปน COOH เหมอนตัวตนแบบ

1

12/02/59

Oseltamivir

( Tamiflu ) Interferon

-COOH

เม อเซลลถก ไวรัสเขามา infect เซลลจะสรางโปรตน ท ช อวา Interferon โดยแตละเซลลจะ สราง Interferon คนละชนดกัน ไดแก α,β,ƴInterferonจะจับกับ receptor บนผวเซลลแลว ไปกระต  นยนสบางอยางท อย ในเซลล ใหกาจัดไวรัสอออกไป

Prodrug Zanamivir 

Tilorone

บอกไมได Deoxy or ribose : DNA/RNA polymerase inhibitors OH- : ตอ 3 Pi กอนออกฤทธ 

Valine

ใชกับ CMV ไมได

คลายนาตาลมากกว  า จงหลอก CMV ได

เพ ม Val เปนกรดอะมโน เพ อหวังใหรา งกายดดซมยาใน amino acid transporter

2

12/02/59

NRTIs : AZT

 อนไหม 1. ตองตัด นาตาลก 2. เปน prodrug ไหม 3. DNA OR RNA polymerase inh 4. เปน Chain terminator ไหม

Tenofovir

3

12/02/59

Nevirapine

Ritonavir

4

Medchem 1 1.

บทนส   ว ช เภสัชเคม

  คนๆว นงถมว ไมมฤทธ  ไม ไช หรอวะ

1.