İMMÜNOLOJİ TEMEL PRENSİPLER
DERS NOTLARI PROF.DR.ERHAN DİNÇKAYA EGE ÜNİVERSİTESİ FEN FAKÜLTESİ BİYOKİMYA BÖLÜMÜ
KISALTMALARIN LİSTESİ
İMMÜN SİSTEM İmmün sistemimizin yaklaşık 400 milyon yıldan daha uzun bir süre sonunda
evrimleşerek bugünkü
kompleks ve farklı koşullara uyum sağlayabilir bir özelliğe dönüştüğü düşünülmektedir.
İmmün sistem temelde bizi yabancı ve tehlikeli maddelere
,mikroorganizmalara
huylu hücreler karşı korur.
,toksinlere
ve
kötü
Mikroorganizmaların toksinlerin antijenlerinin
alımı,polenlerin
yada
bakteriyel solunması,gıda
mide ve sindirim sistemi yoluyla kana
geçişi karşısında immün sistem aktive olur.
Bunun yanısıra bazı parazitlerin vücuda girişi de yabancı hücreye karşı bir savunma mekanizmasını harekete geçirir.
Ancak bazı otoimmün hastalıklarda
bu sistemin,
organizmanın kendi dokularına karşı harekete geçmesi ise istenilmeyen bir durum olarak karşımıza çıkar.
Spesifik Olmayan (Nonspesifik) İmmün Sistem Bu sistem tarihsel olarak daha eski genel bir savunma mekanizmasıdır.Saldıran bir patojenden bağımsız olarak
aktif
tanımlanır.
hale
geçtiği
için
nonspesifik
olarak
Bu
sistem
ayrıca
nonklonal
savunma
mekanizmaları olarak da adlandırılır. Çünkü
belirli bir hücre klonuna gereksinim
göstermez. Bunlara bazı örnekler olarak, derinin asit tabakası,
ölü
epidermis,
komplement
sistem,antimikrobiyal enzim sistemleri, interferon ve interlökinler gibi nonspesifik mediyatörler,ve hücresel düzeyde örnekler olarak da granülositler, monosit – makrofaj sistem ve doğal katil hücreler (NK) verilebilir.
Son örnek olarak verilen NK hücreler spesifik ve spesifik olmayan immün sistemler arasında bir arayüzey olarak görev almaktadır.
Spesifik olmayan immün sistemin işleyişinde ; enflamasyon cevabı savunma güçlerinin ilgili bölgeye yoğunlaşmasını yönlendirir. Birinci
adımda
salınan
mediyatörler
kan
damarlarını genişletir, damar çeperi daha geçirgen hale gelir.
Enfeksiyon bölgesi granülositlerin hücumuna uğrar ve daha sonra makrofajlar onların yerini alırlar.
Granülositler ilk savunma hattıdır ve patojenlerin büyük bir çoğunluğu onlar tarafından yok edilir.
Arta kalan patojen mikroorganizmalar, birinci savunma hattının artık ürünleri makrofajlar tarafından yok edilirler.
Spesifik İmmün Sistem Yukarıda
bahsedilen
immün
cevabın
işlemleri
spesifik immun cevap için zemin hazırlar. Spesifik bir sitokin çevresinde, vücut savunma için daha fazla humoral hat mı
yoksa hücresel hat mı
oluşturacağına karar verir. Lenfoid organlara antijen salan hücrelerin (APC) göçü sistemik bir immun cevabın ilk tetikleyicisidir. Bunu bir hafıza cevabı takip eder.
T ve B Lenfositlerini içeren spesifik immün sistem bu cevaptan sorumludur.
Bu hücre sistemleri antijenlere karşı yüksek spesifiklikte
reaksiyonlar üretebilir, klonal yayılma ve
genişleme gerçekleştirebilirler.
Böylece söz konusu antijenler için bir cevap ve hafızaya yol açar.
yüksek etkili
İMMÜN SİSTEMİN HÜCRELERİNİN KÖKENİ A)İmmün Sistemin Hücrelerinin Kökeni İmmün
sistemin
hücrelerini içeren kanın bütün
bileşenleri kemik iliğinin pluripotent kök hücrelerinden türevlenir. Çözünür hücreler yardımıyla
mediyatörler(Sitokinler)
tarafından ,
bu
salınan
yüksek
ve
kontak
düzeyde
stromal sinyallerin
farklılaşmamış
progenitör hücrelerden farklı kan hücreleri oluşur.
Kemik iliği günde 1.75 x 1011 mertebesinde eritrosit ve 7 x 1010 mertebesinde
lökosit üretir ve gerekirse bu
kapasite birkaç katına kadar arttırılabilir.
Kemokinler olarak adlandırılan çözünür mediyatörlere cevap olarak lökositler kandan dokuya göç ederler ve hasar gören dokunun onarılma işlemlerini başlatırlar. Bakteri parazit ve ölü hücreleri uzaklaştırırlar. Yine
dokuya
göçten
makrofajlara dönüşürler.
sonra
kan
monositleri
İmmun sistemin diğer önemli hücrelerini ise lenfositler oluşturur. Bunlar kemik iliğindeki genel bir progenitör hücreden türevlenirler. İki tür lenfosit vardır. T-Lenfositleri;
Hücresel
immün
cevaptan
sorumludurlar B- Lenfositleri ;
Antikorları üretir, Humoral ümmin cevaptan
sorumludur. Üçüncü bir tip hücre ise Doğal Katil Hücreler(NK)dir. Bunlar da
lenfatik
sistemin
T- Lenfositleri ile ilişkilidirler.
bir
parçasıdırlar
ve
B)Enfeksiyonlara Karşı Savunma Mekanizması Doğuştan Gelen Bağışıklık ve Uyarlanabilir Bağışıklık olmak üzere iki kısımda incelenebilir. Doğuştan Gelen Bağışıklık; Antik savunma hattıdır. Farklı patojenler tarafından paylaşılan tipik moleküler yapıları tanımayı esas alır. Kan proteinleri kaplanmasında görev alır.
mikroorganizmaların
yapar
Doğal katil hücreler ve fagositler görev
Cevap zamanı saatler mertebesindedir. Fagositoz temel mekanizmasıdır. Doğal katil hücreler sitotoksik litik enzimler salgılarlar
Uyarlanabilir Bağışıklık; Bu tür bağışıklık daha modern bir mekanizma olarak kabul edilir. Bu sistem patojenlerin belirli bölgeleri için yüksek spesifiklikte reseptörlerin varlığına gereksinim gösterir. Bu reseptörler ya hücreye bağlıdırlar(T ve B lenfositlerinde olduğu gibi) yada salgılanırlar (B lenfositlerinde olduğu gibi).
Tek bir T veya B lenfositi klonal genişleme ile identik çok sayıda hücre oluşturabilir. Spesifik cevap mertebesindedir.
günler
yada
haftalar
C)Kök Hücrelerinin Plastisitesi Özelleşmiş hematopoetik
bir
dokuda
progenitor(atasal)
hücrelerine yada
bulundukları hücreler
zaman
farklı
kan
hepatositler,nöronlar,kas hücreleri
yada endotelyal hücrelere dönüşebilir. Bu farklılaşmayı tetikleyen sinyaller henüz büyük oranda bilinmeyen bir konudur. Hematopoetik kök hücreleri periferal kanda az sayıda
bulunurlar
ve
morfolojik
lenfositlerden ayırt edilemezler.
olarak
küçük
LENFATİK SİSTEMİN ORGANLARI A)Lenfatik Sistemin Yapısı Bütün kan hücreleri hücrelerinden gelişir.
pluripotent
kemikiliği
kök
Onlar hematopoetik özelliklere sahip olarak fetüsün karaciğerinde, gebeliğin 8. haftasından doğmasına kısa bir süre kalana kadar belirlenebilirler. Kök hücreler lenfatik ve miyelopoietik sistemin öncülleri olan hücreleri arttırırlar.
Eritrosit, prokürsör
faza
granülosit
ve
sahiptirler
.
trombositler Buna
karşın
genel lenfatik
hücreler ilk önce ayrı birer hücre hattına dönüşen grubu oluştururlar. Hamileliğin
13.
haftasından
itibaren
bazı
kök
hücreler timus ve kemik iliğine geçerler. Bu organlar primer lenfoid organlar olarak da adlandırılırlar. Bu organlarda söz konusu hücreler çoğalmaya ve farklılaşmaya başlarlar.
T Lenfositleri olgunlaşmalarını tamamlamak için timusa
gitmeye gereksinim duyarlar.
B Lenfositleri ise kemik iliğinde olgunlaşmalarını tamamlarlar. T ve B lenfositlerinin yüzeylerinde iki glikoprotein zincirinden oluşan antijen reseptörleri yer alır. Reseptör yapısı bir hücreden diğerine çeşitli farklılıklar gösterir. Her bir reseptör anahtar kilit modeli uyarınca sadece spesifik bir antijenle birleşirler.
T Lenfositlerinin aksine
B Lenfositleri plasma
hücrelerine olgunlaşabilirler, büyük miktarlarda reseptör üretebilirler
ve
kan
dolaşımına
salınan
antikorlar
üretebilirler. Olgunlaşmamış T lenfositleri timustaki özelleşmiş makrofajlar, dentritik hücreler ve epitel hücreleri ile etkileşerek
immun
sisteme
uygun
bir
seçim
ve
farklılaşmaya uğrarlar. Bu evrede, çözünür regüle edici faktörler yada mesajcılar
olarak
da
bilinen
sitokinler de önemli rol oynar.
bazı
interlökinler
gibi
B
Lenfositleri
hamileliğin
14.
haftasından
itibaren kemik iliğindeki kök hücrelerinden gelişmeye başlarlar. B hücrelerinin farklılaşmasında kemik iliği stromal hücreleri ve sitokinler önemli faktörlerdendir. Timus
T
Lenfositlerinin
farklılaşması
ve
fonksiyonel olgunlaşması için merkezi organdır. Timus primer bir lenfoid organdır ve bu yüzden sekonder lenfoid organlardan ayrılır.
Olgun
T
ve
B
lenfositleri
farklılaşma
merkezlerinden ayrıldıktan sonra periferal organlara yada sekonder lenfoid organlara (dalak, lenf nodülleri yada mukoza bağlantılı lenfoid dokulara(MALT) göç ederler. MALT;
gastrointestinal,bronşiyal,
ve
idraryolları gibi organların mukozaaltı dokularında lenfatik hücrelerin toplandığı bölgelerdir.
B)Lenfatik Sirkülasyon Lenfatik sistemin hücreleri birkaçı haricinde (Beyin,testisler gibi) vücudun tüm kısımlarında dolaşırlar.
A)Timusun Anatomisi ve Gelişimi Timus T Lenfositlerinin farklılaşması ve fonksiyonel olgunlaşması için merkezi organdır. Timus primer bir lenfoid organ olarak dalak ,lenf nodülleri ve MALT gibi sekonder lenfoid organlardan ayrılır. Şekil A.1.deTimusun yerleşimi gösterilmiştir. Şekil.A.2.de Timusun yaşa bağlı olarak kütlesel ve yapısal değişimi gösterilmiştir. Şekil.A.3 ve A.4. de Timusun sırasıyla yeni doğan ve yetişkinde dokularındaki farklanmalar gösterilmiştir. Şekil.A.5. de Timusun histolojisi gösterilmiştir.
Timusun her bir lobu interlobular konnektif doku tarafından daha alt kısımlara bölünmüştür. Dış
kısısm
lenfositlerin
kortek
yoğun
bir
olarak
adlandırılır
ve
tabakasını
içerir.Yoğun
bir
çoğalma yeridir. Medulla ise içteki tabakadır ve lenfatik hücrelerin az bir mikarını içerir. Hassal’s
yapıları ise yoğun olarak paketlenmiş
hücre hatlarını içerir.
Timustaki
T
hücrelerine
olgunlaşmakta
olan
lenfositler anlamına gelen timositler denir. Lenfositler ve Hassal’s yapılarından hariç olarak timus büyük
sitoplazmalı epitel hücreleri, dendritik
hücreler ve makrofajlar içerir. Ayrıca yapısal olarak timus büyük oranda kan damarı ile donanmıştır.
Lenfoid sistemin periferal organları olan dalak, lenf nodülleri ve MALT ‘ın genel yapıları aşağıdaki şekillerde gösterilmiştir.
Şekil A.1.ve 2. de dalak’ın yapısı gösterilmiştir.
Şekil.B.1. ve gösterilmiştir.
2.
de
lenf
nodüllerinin
yapısı
Şekil C. 1. ve 2. de MALT (Mukoza Bağlantılı Lenfoid Doku)
T – LENFOSİTLERİNİN GELİŞİMİ VE FARKLILAŞMASI A)T Hücrelerinin Olgunlaşması T
hücrelerinin
(T
lenfositlerinin)
öncülleri
(prekürsörleri) pre-timositlerdir.
T
hücreleri
olgunlaşırlar.
kemik
iliği
ve
fetal
karaciğerde
Embriyonel evrede timus 3. branşiyal keseden doğar. Böylece 3.branşiyal kese, timusun epitelyal bileşeni ile lenfatik bileşen prekürsör hücreleri oluşturur. Timik epitelyal hücreler pre-timositlerin gelişimini sağlayan hormonları üretir. Timusta prekürsör hücreler timositlere dönüşür. Olgunlaşan
T
katılırlar (Şekil.A.).
hücreleri
olarak
sirkülasyona
B)Timosit Gelişiminin Evreleri
olur.
Pre-timosit gelişimi kemik iliği ve fetal karaciğerde
Burada gerçekleşir.
T-hücre
reseptörü(TCR)
düzenlenmesi
Bu hücreler TdT (Terminal deoksinüklotidil transferaz) enzimine sahip olmaları ile karakterize edilirler. Bu
hücreler
timusa
girerler
ve
burada
hücre
yüzeylerinde CD2 ve CD7 antijenleri oluşur. (T hücre farklılaşmasının 1. evresi)
Burada
T
hücre
reseptörlerinin
gamma
zincirlerinin transkripsiyonu ve beta zincirlerinin yeniden düzenlenmesi gerçekleşir. Erken
(early)
timositler
olarak
tanımlanan
bu
hücreler CD4 ve CD8 antijenlerini içermedikleri için çift(double) negatif olarak tanımlanırlar.
Olgunlaşmanın ikinci evresinde , genel timositler olarak tanımlanan
hücreler CD4 ve CD8 gibi yüzey
antijenleri gibi CD 1 antijenlerini de içerirler. Double pozitif olarak tanımlanırlar.
Hücre yüzeyinde TCR lerinin bulunması
alfa ve
beta zincirlerinin senteziyle meydana gelir. Bu
evrede
CD3
antijen
reseptör
kompleks
moleküllerinin ortaya çıkışı gerçekleşir. Olgun T hücrelerinin ortaya çıkışı ise 3. evrede gerçekleşir. CD1 antijeni kaybolur. T hücreleri CD4 ve CD8 antijenlerinden içeren iki farklı türe farklılaşırlar.
birini
TH , T-helper hücre populasyonu CD4 antijenleri ile karakterize edilirler. TC,CTL, sitotoksik T hücre populasyonu ise CD8 antijenleri ile karakterize edilirler. Hücrelerin her bir grubu bu evrede tek(single) pozitif olarak belirlenir. Olgun T hücrelerinin %99’unu TCR
α/β
hücreleri
oluşur. TCR getirirler.
γ/δ
hücreleri ise geri kalan kısmı meydana
C)Olgun T Hücrelerinin Gelişimi Olgun T hücrelerinin sirkülasyona girdikten sonra kan
ve
lenfatik
sistemde
daha
ileri
farklılaşmaya
uğrarlar. Bu organların
saf dış
(naive)
T
hücreleri
yüzeyleriyle
ilişkili
antijenler
lenfoid
kurana
kadar
sirkülasyona devam ederler.Bu hücreler CD45RA yüzey antijenlerini taşırlar. Bu antijen ilişkisi CD45RO VE CD29 antijenlerinin varlığı ile karakterize edilen hafıza(memory) T hücrelerini gelişimi için bir yol göstericidir.
CD45RO
genel
lökosit
antijenlerinin
bir
varyantıdır.Aynı zamanda bir hücre yüzeyi fosfatazı olarak tanımlanır. CD29 özelliklerinde
ise ve
T
hücrelerinin
doku
içinde
yapışma(adhesion)
göçlerinde
gerekli
özellikleri kazandırması açısından önemli bir fibronektin antijendir.
A)Timus T Hücre Seçiminin Mekanizması Timus, sisteminin
T hücrelerinin çoğunu
“ana
doku
uyumluluğu
vücudun immun kompleks
(MHC)
genleri”yle uyumlu birleşmeler dahilinde sirkülasyona salar.
Bu
hücreler
endojen
maddeleri
yabancı
materyaller olarak algılamazlar. Pre-timositler timusa göç ettikten sonra timik epitelyal takiben
hücreler T
hücre
hücreler üzerindeki
ile
etkileşirler.
reseptörleri
Bu
gelişir
etkileşmeyi ve
epitelyal
MHC molekülleriyle etkileşirler. Bu
etkileşimlerde farklı durumlar gözlenebilir.
DURUM A :Timositlerin T hücre reseptörleri, MHC molekülleri ile bağ yapmayabilir veya zayıf bir etkileşim söz konusu olabilir. Oysa bu
etkileşim zorunludur.Bu
gerçekleşmediği zaman,T hücrelerinin virüs enfekte bir hücrenin
antijenlerini
karşımıza
çıkaracağı
tanımamaları için,
gibi
bunlardan
bir
sonucu
gelişecek
T
lenfositleri savunma işlevi gerçekleştiremezler.Bu nedenle bu hücrelerin elimine edilmeleri gerekir.Ancak bu işlem hücrenin
aktif
proğramlanmış gerçekleştirilir.
olarak hücre
öldürülmesi
ölümü
yada
yoluyla
apoptosis
değil yoluyla
DURUM molekülleri
B
:Eğer
T
hücre
reseptörleri
MHC
ile çok sağlam bağlanırsa vücudun kendi antijen
salgılayan hücrelerine
bir sitotoksik cevap daha geç
gerçekleşebilir. Bu durum da istenmez ve T hücreleri yok edileceklerdir. DURUM C :Bu durumda T hücre reseptörleri MHC antijenlerine
orta
zayıflıkta
bağlanırlar.
Ancak
reseptörler bazı endojen antijenleri de tanıyabilirler. tür
böyle Bu
T hücreleri organizmayı yıkıma uğratabilirler. Böyle T
hücreleri timusa göçeden dentritik hücrelerin aracılık ettiği bir işlemle elimine edilir. Otoantijenle birleşen T hücreleri yaşam koruma sinyali alamaz ve ölür.
DURUM D:Ancak MHC antijenleriyle zayıf bağlanan fakat otoantijenlerle bağlanamayan hücreler tamamen olgunlaşırlar ve tam fonksiyonlu T hücreleri olarak sirkülasyona katılırlar.
Özellikle otoagresif hücreler için periferal güvenlik sistemleride bulunmaktadır.
A)T Hücreleri Reseptör Gen Aileleri Alfa(α) ve beta(β) zincirleri en genel
ifade edilen
TCR genleridir.
TCRγ/δ
ise olgunlaşmış T hücrelerinde
ve periferik
kandaki T hücrelerinin küçük bir kısmında bulunur.
Alfa ve beta zincirlerinin bilgisi 14.kromozomda yerleşmişken gama ve delta zincirlerinin bilgisi ise 7.kromozomda yerleşmiştir.
İmmünglobulinlere reseptörlerinin
benzer
değişebilir bölgeleri
şekilde
,T
hücre
değişik ekzonlarda
yerleşmiştir. Bu
durum
sonuçta
sabit
bölgelerle
splcing
neticesinde birleşecek değişik kombinasyonlar ortaya çıkarır. Bu durum J elementlerinin (α ve β zincirleri) ve D parçalarının ( β zincirleri) değişebilir seçimi yoluyla yüksek düzeyde reseptör değişikliğine imkan verir.
B) T Hücre Düzenlenmeleri
Reseptörlerinin
Yeniden
Bu işlem delesyon ve inversiyon gibi kromozom değişimleri yoluyla belirli gen elementlerinin çıkarılışı , değiştirilmesi
ve
yeniden
düzenlenmesi
yoluyla
gerçekleştirilir. Bu sayede değiştirilir.
Bu
oluşturulabilmesine seçimlilik artar.
orijinal genin transkripsiyon sırası farklı olanak
protein verir
ve
zincirlerinin immun
cevapla
C)T Hücre Reseptörlerinin Biçimlenişi T hücre reseptörlerinin α zinciri 40-60 kDa ‘luk bir glikoproteindir. β zincirinin moleküler ağırlığı ise 40-50 kDa dur. İmmünglobulinler gibi T hücre reseptörleri de değişebilir sabit bölgeler içerir. β zincirlerinde V bölgelerinin C terminal ucu J ve D genleri tarafından kodlanır.
α ve β zincirlerinin V bölgeleri
102-119 amino
aside sahiptir ve bir disülfit köprüsü oluşturan 2 sistein amino asidine sahiptir. α ve β
zincirlerinin
C bölgeleri 138-179 amino
asit içerir ve 4 fonksiyonel kısma (domain) sahiptir. Bunlar farklı ekzonlar tarafından kodlanmışlardır. Amino terminal C kısmı 2 sistein amino asidi içerir.
disülfit köprüsü oluşturan
Muhtemelen bu yapı immünglobulin molekülünün sabit bölgesiyle ilişkiye giren
tersiyer yapıyı
meydana
getirmektedir. α ve β ve yalnızca
zincirlerinin aksine
CD3’ü sentezleyen
ve
zincirleri
T hücreleri üzerinde
yer
alırlar. γ ve δ zincirlerinin yapısı α ve β zincirlerine benzer. Gama zincirinin ana yapısı beta zincirininkine çok yakındır. Delta zincirininki ise alfa zincirininkine benzer.
D) T Hücre Reseptör Kombinasyon İmmünglobulinlerde
olduğu
gibi
Potansiyeli V,D,J
genlerinin
kombinasyonu için farklı olasılıklar ve diğer mekanizmalar T hücre reseptörleriiçin 10
15
potansiyelini ortaya çıkarır.
lik
çok büyük
bir farklılık
E) α/β ve γ/δ T Hücrelerinin Dağılımı Olgun
T
dokulardaki
hücrelerinin
büyük
kandaki
kısmının
ve
tahminen
TCRα/β
olduğu
gösterilmiştir. Bunların yaklaşık % 66 ‘sı yaklaşık
%33’
TCR
α/β
ü
CD
8
pozitif
CD4 pozitif ve T
hücreleridir.
hücreleri nadiren duble negatif yada
duble pozitiftir. Buna negatiftir.
karşın
γ /δ
T
hücrelerinin
çoğu
duble
Bazıları duble pozitiftir ve yalnızca çok azı CD4 antijeni oluşturur(ifade eder). TCRγ/δ
pozitif
hücrelerin
fonksiyonu
halen
bilinmemektedir. Bunların mikobakterilere ve onların süperantijenlerine karşı savunmada önemli bir role sahip oldukları düşünülmektedir.
T hücre reseptörlerine ilave olarak T hücrelerinin gelişme,
farklılaşma,
aktivasyon
fonksiyonları için çok sayıda
ve
antijen
tanıma
yardımcı moleküle de
gereksinim duyulur. Bu moleküller(yardımcı moleküller) antijen salan hücrelerle
T
hücrelerinin
bağlanmasında
önemli
rol
oynarlar. CD3
antijenleri
gibi
bu
moleküllerin
bazıları
yalnızca T hücre hattının hücreleri üzerinde
oluşur.
Diğerleri ise B hücreleri üzerinde ve yardımcı hücreler üzerinde oluşur.
Bu moleküller monoklonal antikorlar tarafından tanınabilir
ve
bu
temel
ilke
çerçevesinde
de
analizlenebilirler. Bu yöntem sadece lenfatik hücre fonksiyonunun anlaşılmasını sağlamakla kalmamış ayrıca teşhis
yöntemlerinde
de
önemli
immunolojik ilerlemeler
sağlamıştır. Bu yöntem immün durum ve kötü huylu lenfatik tümörlerin tipini belirlemede de olanaklar sunar.
A)İnsan T-Hücre Farklılaşma Molekülleri CD1 antijenleri 5 izoforma sahiptir(a,b,c,d,e). *Kortikal timositlerde ve dentritik hücrelerde ifade edilirler. *CD1 molekülleri yapısal olarak I.Sınıf (Class I)
doku
uyumluluk antijenlerine benzerler. *MHC antijenleri gibi β2-mikroglobulinlerle
kompleks
oluştururlar.
*CD1
antijenlerinin
T-hücrelerine
lipid
içeren
antijenleri sağladığı düşünülmektedir. *Mikobakteriyel lipidik antijenler de CD1 tarafından sağlanmaktadır.
CD2 molekülleri lenfosit fonksiyonel antijen(LFA)1 gibi
CD58
antijenleri için bir reseptör olarak hizmet eder. *CD2 alternatif T hücre aktivasyonu için önemlidir. *Bu molekül bütün T lenfositleri ve NK hücreleri tarafından kodlanan bir öncü T hücre belirtecidir. CD3 kümesi
ise T hücre
reseptörleri ile yakın ilişkili olan
önemli membran temelli moleküllerin bir grubunu içerir. *Bu moleküller , özellikle bu gruptan zeta(ζ)ve eta(η) zincirleri,MHC
molekülleriyle
ilişki
kurulduğu
zaman
sinyal iletimi için fonksiyon gösteren moleküllerdir. *MHC molekülleri T hücre aktivasyonundan doğrudan sorumludur.
CD4 molekülü T-helper hücreleri için karakteristiktir. *Timositlerin
haricinde
aksesuar
hücreler,eozinofilik granülositler tarafından ifade edilir. *Bu, II .Sınıf (Class II) MHC moleküllerine bağlanma ve p56lck tirozin kinazla etkileşir. *HIV için de bağlanma proteini olarak görev yapar. *CD4 antijeni CD8 ile bazı benzerlikler taşır.
CD8 molekülü
iki zincir içerir ve sitotoksik T hücreleri
için karakteristiktir. *Genelde olgunlaşmış timositlerde bulunur. *Daha
az
oranda
NK
hücreleri
için
karakteristiktir. *Bu
molekülde
bağlanmadan
I.Sınıf
sorumludur
MHC ve
molekülleriyle
p56lck
tirozinaz
kinazla etkileşir. CD5
ve
CD7
antijenleri
de
T
hücrelerine
karakteristiktir. *CD5
hücre-hücre
iletiminden sorumludurlar.
etkileşimlerinde
sinyal
*CD7 antijenleri ise en erkenci T hücre markeri olarak tanımlanabilirler.Aksiyon modu isehala tam olarak bilinmemektedir. *CD5 antijenleri de B lenfositlerinin bir alt topluluğunda ifade edilir. CD28 ve CD152(CTLA-4) molekülleri antijen salan hücrelerdeki CD80 ve CD86 molekülleriyle etkileşir. *CD28 ve CD80/CD86 arasındaki etkileşim T-hücre aktivasyonu ve çoğalması için önemli bir birlikte uyaran bir sinyal üretir. *Bu moleküle CTLA-4’ün bağlanması T hücresi için negatif bir sinyal üretir.
ise
A)T-Hücre Aktivasyonu ve Sinyal İletimi
T hücresi ilk önce MHC α ve
β molekülleri
tarafından bağlanır ve T hücresine antijenik peptid salınır. Bu peptid α ve
β
zincirleri ile üçlü bir kompleks
oluşturur. Bu bağ CD4/CD8 molekülleri ile kararlı kılınır. Asıl sinyal iletim işlemi CD3 kompleksinin ζ ve η molekülleri ile sonuçlanır.
CD4 ve CD8 (α zincir) hücreleri sinyal iletiminde p56lck tirozin kinaz içerirler,ancak CD45 antijenleri çok önemli bir rol oynarlar. Daha
sonrasında
meydana gelir ve
birkaç
izomerik
form
da
hücre içi tirozin fosfataz aktivitesi
gözlenir. Fosfotirozin kinaz tarafından fosforilasyon bağlandıktan
aktivitesi,TCR sonra
T
gerçekleşen ilk adımdır.
hücre
aracılık edilen
molekülüne
ligand
aktivasyonuna
doğru
Bu işlem , spesifik tirozin bağlama özellikli diğer proteinin fosforillenmiş proteinlerle
kombine olmasına
olanak sağlar. Membran kısmında bağlanma
tirozin
bağlantılı
bir
amino
asidinin
merkezinde
SH2
proteinin
sitoplazmik
fosforilasyonu, içeren
bu
proteinlerin
bağlanmasına rehberlik eder. CD45, p59fyn ve p56
lck
ve zeta bağlantılı protein
(70 kDa) ve zeta bağlantılı protein kinazlar (ZAP kinaz) bu işlemde önemli bir rol oynar.
Fosfatidil
inozitol
fosfolipaz
(PIP)
enzimi
bu
aktivasyon prosesini uyarır. Bu olay sitoplazmadaki
inozitol trifosfat(IP3) ve
diaçil gliserol (DAG) konsantrasyonlarında artışa yol açar. Bu membran bağlantılı hücre içi kalsiyum depolarının mobilizasyonundan dolayı hücresel kalsiyum seviyelerinde farkedilebilir bir artış gerçekleşir. DAG ve kalsiyumun ‘yi (PKC)
içeriye akışı
bir serin/treonin fosfokinazı
proto-onkojen ürün Ras ‘ı aktive eder
protein kinaz C ve daha sonra
Bu olay bir spesifik sinyal iletim kaskadını başlatır ve bunun sonucunda transkripsiyon aktivatörleri aktif hale gelir(AP/1 gibi). Bu olaylar gen aktivasyonu ve gen transkripsiyonunun regülasyonu işlemlerine rehberlik eder.İnterlökin-2 (Ic-2) gen transkripsiyonunun başlatılması T hücre aktivasyonunda bir anahtar faktördür. Aktive edilmiş T hücrelerinin nükleer faktörünün (NFAT) transformasyonunda , önuyarılmış formdan aktif forma dönüşmedeki önemli bir adımdır.
fosforilasyon
işlemi,
tü m
prosesde
NFAT nükleusa göç eder ve diğer nükleer bağlama faktörleriyle (AP-1 kompleksi) birlikte, RNA polimeraz II aracılığı ile IL-2 gen transkripsiyonunu başlatır.
B) T-Hücre Aktivasyonu: Ekspresyonunun Zaman Akışı
Gen
Acil , erken ve geç T hücre aktivasyonu işlemleri arasında bir fark olduğu belirlenmiştir. Proto onkojenler(c-fos ve c-myc) nükleer bağlama proteinleri
ve
sitokin
genleri
için
farklı
zaman
Şekil
B
periyotları söz konusudur. İlgili verilmiştir.
moleküllere
ilişkin
tablo
de
A) TH1 ve TH2 Hücrelerine Farklılaşma Periferal T Hücreleri saf(naive) T ve hafıza (memory) T-hücrelerine faklılaşabilirler. Daha ileri antijen ilişkisinde , TH1 ve TH2 olarak bilinen iki farklı alt populasyona farklanabilirler. Değişik
antijenlerle
ilk
temasta
ç oğ u
T
hücresi
özellikle makrofajlar ,doğal katil hücreler ve mast hücreleri gibi non-spesifik immün sistemin elementleriyle karşılaşırlar. Bu temas, komşu madde yapıların , MHC bilinemeyen
yada hücrelerin
yada
komponent , T hücre reseptörleri ve hala diğer
faktörlerle
karşılaştırmaya imkan verir.
genetik
uyumluluğu
Non-spesifik savunma hücreleri bir sitokin
antijen varlığında
ortam hazırlarlar ve bu daha sonraki
immün
cevap için kesin bir etki oluşturur. Makrofajlar tarafından
salgılanan
IL-2 ‘de önemli
rol oynar. Daha ileri antijen salımı profesyonel antijen salan hücreler(çoğunlukla
dentritik
hücreler)
tarafından
gerçekleştirilir. Sonuçta Şekil A dan görüleceği gibi B7-1(CD 80) ve CD 28 etkileşimleri, MHC-antijenik peptid TCR etkileşimleri T helper null hücreyi(TH0) ya TH1 yada TH2 hücresine çevirir.
TH1 hücreleri GM-CSI salgılarlar
ağırlıkla
IL-2, IN-γ,TNF-β ve
ve bunlar daha yoğun enformasyon
işlemleri için makrofaj aktivasyonunu tetikler ve hücre içi patojenlerin öldürülmesi gerçekleştirilir. TH2 hücreleri genellikle
IL-4 VE IL-5 8 ve
ayrıca IL-3,6,7,8,9,10, ve 14) salgılarlar ve bunlar antikor üretmesi için B hücrelerini aktive ederler. Ancak TH1 ve TH2 yi aktive eden diğer yolla inhibe edilebilir(Şekil A).
bazı unsurlar
B) Ig E Üretiminin Regülasyonu TH2 hücreleri zorunlu rol oynar.
Ig
E
üretiminin
regülasyonunda
B hücrelerinin aktivasyonu esas olarak CD 40/CD40 ligant sistemiyle birlikte gerçekleşir. Burada Ig-E üretimiyle de ilişkili olarak ,IL-4, IL13
ve
/
veya
IL-4’’ün
çözünür
reseptörünün(IL-4-R)
salınımı gerçekleşir. IL-4,IgG1’e sahip B hücrelerinin IgE üreten plazma hücrelerine farklılaşmasına yol açar. Buna karşılık IL-13, IgG4 oluşumunu indükler.
ve IgE antikorlarının
C) REGÜLATÖR B HÜCRELERİ Regülatör sahiptirler.
T
hücrelri
baskılanma
fonksiyonuna
Bunlar CD4 T hücrelerinin küçük bir kısmını oluştururlar ve aktivasyon olmaması durumunda bile CD25 antijenini de sentezlerler. CD4 CD25 regülatör T hücreleri varlığında tanımlanmışlardır.
otoimmünite
Onların kanserli hastalarda etkili immunosurveillance önlenmesinde bir rol oynadıkları da tesbit edilmiştir.
B-LENFOSİT GELİŞİMİ VE FARKLILAŞMASI A) B-Lenfositlerinin Gelişimi B
Lenfositleri
sinyallere(çözünür sinyallere
bir
stromal
hücrelerden
gelen
sitokinler, hücre-hücre kontağı gibi) reaksiyon
olarak
pluripotent
kök
hücrelerinde kemik iliğinde gelişirler. Progenitor(atasal)
B hücresi (pro B hücresi)
hücre gelişiminin tanımlanabilmiş ilk adımıdır.
B
Pro B hücreleri, kök hücre bağlantılı antijenler CD34 ve CD 117 ve B hücre hattı spesifik antijenler CD19
ve
CD22 sentezleyebilir. İmmunglobilin sentezi gelişmenin daha ileri aşamasında başlar. Immunglobili M’nin
ağır zincirleri
( μ zinciri),
pre–B hücrelerinin sitoplazmasında belirlenebilir. Farklılaşmanın daha ileri aşaması virgin B hücresi olarak tanımlanır ve hücrelerin henüz başka bir antijenle ilişkisinin olmadığı bir fazdır. Tüm immunglobülinler bu hücrelerin yüzeyinde ifade edilir.
Farklılaşmanın
daha
ileri
aşaması
antijen
yönlendirmesiyle olur. Eğer hücreleri
immunglobulinleri, tarafından
olgunlaşmamış
salınan
kemik
iliği
antijenlerle
B hücreleri varsa
stromal bağlanmış
bunlar apoptosisle
öldürülür. Diğerleri iliğinden
olgunlaşmanın
ayrılarak
periferal
bu
evresinde
lenfoid
kemik
organların
T
hücrelerince zengin bölgelerine göç eder. Hücrelerin hepsi , apoptosisden dolayı ölen T hücrelerinden gelen bir yaşam sinyalini alamaz.
Artakalan B hücreleri lenfatik foliküllere göç ederler. Yüzeylerinde
Ig
D
immunglobulinlerini
CD22,CD23, ve CD 37 hücre farklandırma
ve
CD21,
antijenlerini
sentezlerler. Bu foliküler B hücreleri, sürekli olarak, kemik iliği ile sekonder lenfoid organlar arasında
uygun bir
antijenle
karşılaşana kadar dolaşırlar. Bu olay genellikle T hücresince zengin lenf nodülleri yada mukoza bağlantılı lenfoid dokuda meydana gelir ve B hücreleri Ig M üreten plazma hücrelerine dönüşür(Primer B hücre yanıtı).
Bu IgM
antikorları antijenler için
düşük bir
affiniteye sahiptirler. Daha iyi antikorlar üretmek için lenfatik
B hücreleri
foliküller içinde, foliküler dentritik hücrelere
bağlı immun komplekslerle karşılaştıkları zaman özel bir gelişme işlemine uğrarlar (Germinal Merkez Reaksiyonu). Germinal Merkez Reaksiyonu, B hücrelerini diğer sınıf
antikorlar(immunglobulinler)
sahip gelişmeye
üretme
yeteneğine
uğratır ve o immunglobulinler daha
yüksek affiniteye sahiptir.
B
hücrelrinin
son
olgunlaşma
aşaması
plazma
hücreleri olarak gerçekleşir. Bu
kemik
iliğinde
yada
gastrointestinal
yolun
mukozasında meydana gelir. Antijen uyarılmış organların marjinal
B hücrelerinin
bazıları periferal
zonuna göç edrler ve Ig G negatif,
CD23–negatif, ve CD39-pozitif hücrelere ( ekstra foliküler B hücreleri) dönüşür. Diğer pekçok
B hücresinin aksine bunlar karbohidrat
antijenlerine de cevap verebilir( T hücresi bağımsız cevap). Ancak üretirler.
yalnızca düşük affiniteli Ig M antikorları
B) CD5+ B Hücreleri B hücrelrinin küçük bir kısmı CD5+ B hücreleri olarak tanımlanmıştır. Bu
B
hücrelerinin
varlığı
sadece
farede
gösterilmiştir. Bunlar uzun ömürlü, kendinin yenileyebilir nitelikli düşük affiniteli IgM antikorları salgılayan, daha yüksek bir mutasyona uğramayan T hücre bağımsız hücrelerdir.
A) B Hücre Aktivasyon Merkez Reaksiyonu
ve
Germinal
Fetal lenf nodları gibi uyarılmamış dinlenme halindeki lenfatik foliküller, foliküler dentritik hücreler(FDCS) içerir. Bunlar
Ig M ve Ig D ekspresyunu yapan küçük
faliküler B hücreleri ile zayıf bir ilişki halindedirler. Bir antijen etkileşimi meydana geldiğinde ,sekonder lenfoid foliküller gelişir. B
hücrelerinin
eksponansiyal
büyümesi
folikülün
germinal merkezinde , antijen temasından sonra 3-4 gün içinde meydana gelir.
B hücreleri ilk önce büyük sitoplazmalı hücrelere dönüşürler(primer
B
blasts)
ve
folikülün
kenarları
boyunca ise küçük “resting” hücrelere dönüşürler. Birkaç gün sonra
blastlar
koyu zonunda , folikülün bazal
germinal merkezin bölgesinde konsantre
olur. Blastların (sentroblast) iki katına
çıkma zamanı
yaklaşık 7 saattir. Bunlar hızlı bir şekilde hücrelere
(sentrosit)
lobular çekirdekli
dönüştükleri
için
sayıları
artmaz .Bunlar da koyu zondan göç ederler.
küçük çok
Bu sentrositler daha sonra dentritik hücrelerin çok yoğun ağı ile yakın temas içine girdikleri germinal bölgenin açık zonuna göç ederler. Sentrositlerin
büyük kısmı, özellikle açık
ve koyu
bölgelerin arasındakiler apoptosisle ölürler. Makrofajlar bu artıkları fagosite ederler. Germinal merkez reaksiyonu yaklaşık 3 hafta
da
sonlanır. 2-3 ay sonra yalnızca az bir miktar
B hücre
blastı(sekonder B blast) görevini tamamlamış foliküllerin merkezinde bulunabilir.
B) Germinal Merkez Reaksiyonu Boyunca B-Hücre Antijen Profili
Söz konusu profile ilişkin
tablo Şekil B de
verilmiştir. Burada dikkat çekici husus sentrositlerde
CD38 antijenlerinin
sentroblast
ve
yüksek düzeyde
olduğu, CD23 ve CD39 antijenlerinin
kaybolduğu
sentroblastlarda ise ayrıca CD24 antijenini yüksek düzeyde olduğudur.
Sentroblastlar Ig negatiftir. Somatik
hipermutasyon
nedeniyle
immunglobulinlerin transkripsiyonu yapılamamaktadır. Sentrositler,FDC’ler
ile
etkileşimden
sonra
immunglobulinleri eksprese ederler. Sentrositler
sentroblastlara
dönüşebildiği
gibi,
hafıza hücrelerine veya plasmablastlara dönüşebilirler. Onlar daha sonra gastrointestinal yolun mukoza hücrelerine yada kemik iliği hücrelerine dönüşebilirler.
C)
Germinal
Yoluyla
Merkezdeki
Yüksek
Hipermutasyon
Affiniteli
Antikorların
Seçimi Sentroblastlar , immünglobilin genlerinde
aşırı
derecede bir mutasyon hızı gösterebilirler. Böylece farklı affiniteli antikorlar üretebilirler. Sentrositler germinal merkezin açık bölgesine göç ederler ve antijenli foliküler dentritik hücrelere bağlananlar apoptosizden korunurlar.
sağlam
Bu
sentrositler
açık
bölgede
lenfositlerden yaşam sinyali alırlar ve
CD40
ligant
sonra koyu bölgeye
geri göç ederler. Sentroblast olarak hücre bölünmesinin yeni evresi böylece başlar. Nokta
mutasyonları
ile
antijenler
için
yüzey
immunglobulin affinitesi artar. Tek bir aminoasit farklanması affiniteyi 10 kat arttırabilir. Bu mekanizma antijenlere karşı yüksek affiniteli antikor salgılayan B hücrelerinin seçimine yardım eder.
A) İmmünglobülin Yapısı B hücre antijen reseptörleri immünglobilinlerdir ve olgun B
hücrelerinin
yüzeylerinde
yer
alacak
şekilde
sentezlenmişlerdir. Bu
reseptörler
hücreleri(plazma
son
hücreleri)
seviyede,
tarafından
farklılaşmış
üretilirler
ve
B kana
antikor olarak salgılanırlar. İmmunglobulinler iki identik ağır (H) ve iki identik hafif (L) zincirden oluşmuş glikoproteinlerdir.
Molekülağırlıkları
sırasıyla 50-70kDa ve 25 kDa dur. Hafif zincirlerin kappa(κ) ve lamda(λ) olmak üzere türü vardır
iki
Sistein
artıkları
immunglobulin
moleküllerinin
belirli zincirleri arasında köprüler oluştururlar. Papain( proteolitik bir enzim) enzimi ile iki identik antijen bağlayıcı fragment (Fab fragmentleri), antijen bağlayıcı olmayan fragmentten Fc(kristalize edilebilir fragment) ayrılabilir. Fc fragmentleri komplementer faktör C1q için bağlanma merkezi oluşturur. Hafif zincirler yaklaşık eşit boyutta iki büyük bölge içerir.
Sabit bölge(CL) bir immünglobulinden diğerine az farkla değişir. Değişebilir bölge ise(VL)birinden diğerine önemli farklar gösterir. Sabit vedeğişebilir bölgelerin her ikisi de yaklaşık 110 aminoasit içerir. Ağır
zincir
ise
110
A.A.
civarında
bir
değişebilir(VH) ve 3 sabit (CH) bölge içerir. Ig M ve Ig E vardır.
moleküllerinde ise 4 sabit bölge
İmmunglobulinlerin globuler yapısında
β-katlanmış
yapısının hakim olduğu ve disülfit köprülerinin yapının oluşumunda önemli rol oynadığı belirlenmiştir.
C) İmmünglobilin Süperailesi Yapısal olarak benzerlik gösteren immunglobulinler bir immunglobulinler süperailesi olarak tanımlanırlar. Bu süperailede yer alan immunglobulinler ,T-hücre reseptörleri(TCR), I.Sınf ve II.Sınıf Büyük Doku Uyumluluk Kompleksi(MHC) molekülleri, doğal katil hücrelerde
var
olan MHC tanıma antijenlerinin büyük kısmı, hücre- hücre etkileşimlerindeki moleküller (örneğin CD4, CD8, CD19 ve CD22 antijenleri) ,adhezyon molekülleri(örneğin CD 56) ve polimerik immünglobulin reseptörleri(poli-Ig R)(Bunlar IgA ve IgM ‘nin epitel hücrelerine geçişinden sorumludurlar).
Henüz keşfedilememiş bazı antijenlerin de süperailede olabileceği düşünülmektedir.
C) Yüksek Düzeyde Değişebilir Bölgeler Tarafından Antijen Spesifikliğinin Belirlenmesi Ağır ve hafif zincirlerin değişebilir kısımlarında aşırı
düzeyde
değişebilir
aminoasit
dizileri
içeren
bölgeler yüksek düzeyde değişebilir bölgeler adını alır. Bu bölgeler hafif zincirde 30,50 ve 93, ağır zincirde ise 32,55 ve 98inci pozisyonlar civarındadır. Bunlar antijen bağlama spesifikliğini belirlerler ve CDR(Complementarity
determining
belirleyici bölgeler olarak tanımlanırlar.
region):Tümleme
Tek bir aminoasidin
yerine başka birinin geçmesi
belirli bir antijen bağlanması için kritik rol oynar. İmmünglobulinin efektör
fonksiyonu sabit bölge
tarafından belirlenir. Diğer
bir
deyişle
sabit
bölge,
komplement
bağlanmasının, değişik hücrelerin spesifik reseptörleriyle (Fc
reseptörleri)
etkileşimin
ve
transplasental
transferin derecesini belirler. İmmünglobulinler
proteindirler
ve
amino
asit
dizileri farklı birey veya türlerde immünolojik olabilir ve böylece farklı türler için antijen etkisi gösterebilir.
A)Protein Elektroforezi Elektrik alan uygulamasıyla serum proteinleri albumin,α1-,α2-,β- ve γ- globulinlere ayrılır. Ig G immünglobulinleri γ- globulin fraksiyonuna göç ederler. Ig M ve Ig D daha düşük elektroforetik harekete sahiptirler.
B) İmmünglobulinlerin Farklı Tipleri Sirküle eden antikorlar kemik iliğindeki bağlantılı lenfoid dokularda
mukoza
ve lenf nodülleri içindeki
plazma hücreleri tarafından üretilir ve salgılanırlar. Ig A idrar yolları
immunglobulinleri tükürük ,bronşiyal sekresyonu ,ter,colostrum
ve
ve sütte
bakterilere karşı koruyucu olarak bulunurlar. İmmunglobulinler olgun B hücrelerinin yüzeylerinde yer alırlar ve burada yüzey antijen reseptörleri olarak görev alırlar.
Bazı endojen immunglobulinler granülositlere, mast hücrelerine, monosit ve makrofajlara ve epitel hücrelerine genellikle Fc reseptörleri aracılığı ile bağlanırlar.
C) İmmunglobulin Yapı ve Özellikleri: İmmunglobulin immunglobulinlerinin zincirlerindeki
G en
, geniş
immunglobulinlerin kısmını
oluşturur
serum ve
γ
farklılıklar tarafından karakterize edilen
,IgG1, IgG2, IgG2, IgG4 olmak üzere 4 alt birim içerir. Ağır zincir 1’i değişebilir 3 sabit kısım içerir. Ig G’nin moleküler ağırlığı toplam 150 000 Dalton civarındadır.
Hafif zincirler(~212 A.A.) 23 000 Da civarındadır. Ağır zincirler ise(~450 A.A.) alt sınıflara bağlı olarak 50000-70000 Da arasında değişen ağırlıklara sahiptirler. IgG3, menteşe bölgeleri olarak
isimlendirilen disülfit
bağlarıyla ilişkili uzun seriler nedeniyle
diğer hepsinden
ağırdır. Bütün IgG antikorlerı monomer olarak bulunurlar. Ig A immunglobulinleri genellikle monomer olarak ancak %15 civarında ise dimer olarak bulunurlar. Çok nadir olarak da polimer olarak bulunurlar.Dimerleri bir J zinciri ile bir arada tutulur.
IgA molekülleri karbohidratlarca çok zengindirler ve komplementlere bağlanamazlar. IgM pentamerik formda bulunur(MW ~ 900 000 Da). Daha az oranda diğer polimerik formlarda
ve çok nadir
olarak da monomerik formda bulunur. Ig M ler olgun
B hücrelerinin hücre membranlarında
klasik yüzey immunglobulinleri olarak bulunurlar. Ig M dört sabit bölge içerir. Ig
M
tutulurlar.Ig affinitelidir.
pentamerleri M
J
zincirleriyle
komplement
bir
bağlanması
arada yüksek
Ig D , Ig M gibidir.İnsan B hücrelerinin en genel immunglobulinleridirler.Serumdaki
fonksiyonları
bilinmemektedir. Serbest Ig E’nin sadece çok küçük bir miktarı serumda belirlenebilir. IgE
genellikle
bazofilik
granülositlere,
mast
hücrelerine bağlanırlar. Allerjik
şahıslarda
gastrointestinal
yolda
ve
bronşların hücre hatlarındaki epitel hücrelerine bağlanırlar. Ig
E
parazitlere
karşı
savunmada
hipersensitive reaksiyonlarında önemli rol oynar.
ve
acil
D) Ig G’nin İntestinal Epitele Transferi: Yeni
doğanların
bağışıklık
sistemi
tam
gelişmemiştir.İmmunglobulin üretimi altı ayda başlar. Doğumdan sonra anneden gelen immunglobulinler halen
bebeğin kanında bulunur(Ig G plasentadan
geçer). Yaşamın ilk aylarında anne sütü antikorların iyi bir
kaynağıdır.
bağırsağın
Sütten
özelleşmiş
gelen
epitel
absorplanır ve kana geçer.
Ig
G
molekülleri
hücreleri
tarafından
E) Ig A’nın Salgılanması: Salgılanan Ig A molekülleri ilave salgılanan bir bileşen ile(~ 70 000 Da)
birlikte bir dimer olarak
bulunur. Bu membran reseptörünün belirli bir
bölümünü
içerir ve epitel hücresinin ekstraluminal yanında ya
IgA
bağlanır. Reseptör yıkıma uğrar ve IgA’ya bağlı
kısım immunglobulinle birlikte salınır.
Bir birey 1011 farklı antikor içerebilir. Bu büyük çeşitlilik temelde immunglobulinlerin değişebilir bölgelerinin genetik kodlarının çok büyük sayısıyla açıklanabilir.
A)
İmmunglobulinlerin
H
Genlerinin
Organizasyonu Ve Yeniden Düzenlenmesi: İmmunglobulin
ağır(H)
zincirlerinin
kodları 14.kromozomda bulunmaktadır. Bu genler 4 bölgede lokalize olmuştur.
genetik
Bunlar: Variable(V)……….Diversity(D)……….Joining(J)……..Constant(C) Değişken………………Farklılık……………..Bağlama…………..Sabit Yaklaşık 50 V geni:
Değişken bölgedeki 1-95.AA’leri kodlar,
10-30 D geni:
Farklılık içeren bölgedeki96101.AA’leri kodlar
6 J geni:
Bağlama bölgesindeki 102110.AA’leri kodlar
9 C geni:
Sabit bölgedeki μ (Ig M), γ (Ig G1), γ (Ig G2) gibi yapıları kodlar.
Sonuçta;
50 V geni , 10-20 D geni ve 6 J geni,
gen ekspresyonu sonucunda, ağır zincirde, amino asit dizilerinin değişebilir bölgeleri için
3x103 – 9x103
civarında rekombinasyon potansiyeli ortaya çıkarır. Bu proses somatik rekombinasyon olarak tanımlanır.
B) κ-Hafif Organizasyonu:
Zincir
Genlerinin
İlişkin bazlar 2.kromozomda bulunurlar. 35-40 V geni(ilişkili L genleriyle birlikte) κhafif zincirlerinin değişken bölgelerinin 1-95 AA’lerini kodlar. 5
J
geni
bağlama
bölgelerindeki
96-
110.AA’leri kodlar. Sonuçta 35-40 V geni ve 5 J geni yaklaşık 175200 farklı κ- hafif zincir spesifikliğini ortaya çıkarır.
C) λ-Hafif Zincir Genlerinin Organizasyonu: Bunlar 22. kromozomda bulunur. Sabit bölge için bir seri gen vardır ve J dizileri doğrudan
C genlerinin önünde yer alır.κ zincirleri için
olduğu gibi λ zincirleri için de pek çok gen vardır. Sonuçta her bir ağır zincir bir κ yada bir zinciri ile bağlandığında 5,2x105 (175x3x103)-1,8x105 (200x9x103) farklı antikor oluşacaktır. Ancak
gerçekte
düşünülmektedir.
sayının
daha
yüksek
olduğu
Bunun sebepleri olarak ise: 1)
Ontogenez
boyunca
DNA
seviyesindeki
mutasyonlar, 2)
V,D, ve J genlerindeki delesyon ve rekombinasyon esnasındaki hatalar,
3)
Germinal merkez reaksiyonlarındaki nokta mutasyonları sonucunda amino asit değişimi neticesinde farklı affiniteli yeni immunglobulinlerin sentezi,
sayılabilir.
C)İmmunglobulin Sınıf Çevrilmesi: Farklı sınıflardaki immunglobulinler bir immun cevap esnasında sentezlenirler. Olgunlaşan
B
hücreleri
öncelikle
Ig
M
immunglobulinlerini üretirler. Bu zaman diliminde
sonra V D J dizileri doğrudan
diğer C genleriye etkileşebilir. Herbir C geni diğerlerinin önüne geçirilebilir ve diğerleri delesyona uğrayabilir. Böylece Ig sınıf değiştirme işlemi gerçekleştirilebilir.
A) B Hücre Farklılaşma Şeması: B hücre farklılaşmasının farklı evreleri doğrudan yüzey antijenlerine
karşı gelen antikorların yardımıyla
belirlenebilir. Örneğin:
CD 22 ve CD 19 spesifik B hücre markeridir. CD 23 VE CD 21 olgun B hücre markeridir.
B)
B Hücre Farklılaşması Boyunca İmmunglobulin Modülasyonu
İmmunglobulinler
olgun B hücreleri yüzeyinde
bulunurlar ve büyük oranda plazma hücreleri tarafından salgılanırlar. Tam bir immunglobulin molekülünün farklı kısımları için
aminoasit dizisi, B hücre
prekürsör hücrelerde tanımlanabilir.
antijeni boyunca
Buradaki temel yaklaşım modifiye
edilmemiş
DNA
başlangıçta henüz ve
zamanla
modifikasyonların ilerlemesi ve sonunda tamamlanması işlemleri boyunca
hücre yüzeyi
proteinlerinin de
(immunglobulinlerin de) farklanacağı ilkesidir. Bunların izlenmesiyle hücre farklılaşması takip edilebilir.
A) Önemli B Hücre Antijenleri:
Yüzey immunglobulinlerine bir antijenin bağlanması B hücresi içinde
bir biyokimyasal sinyal kaskadını
tetikler. İmmunglobulinler çok kısa bir intra-sitoplazmik Kuyruğa sahip oldukları için , T hücre reseptörünün CD3 kompleksine benzer yardımcı moleküllere bağımlıdırlar. Ig Α (CD 79a) ve Ig B( CD 79 B) zincirleri bu fonksiyonu üstlenirler.
Bu
zincirler
yapısal
olarak
TCR,α,
δ,
ε
zincirlerine benzerdirler. İmmunglobulinlerle birlikte B hücre
reseptörü
(BCR) kompleksi oluştururlar. Bazı önemli B hücre antijenleri ve fonksiyonları aşağıdaki şekilde verilmiştir.
