REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS CATEDRA DE FARMACOLOGIA
ANUAL 2014
TETRACICLINAS Y GLICILCICLINAS HISTORIA. Las primeras tetraciclinas se descubrieron en la década de 1950 gracias al análisis de las propiedades antimicrobianas de los microorganismos obtenidos de la tierra. Benjamin M. Duggar descubrió que uno de estos microorganismos (Streptomyces aureofaciens) generaba un producto antimicrobiano al que puso el nombre de aureomicina (clortetraciclina). En 1950 se obtuvo por derivación la oxitetraciclina, y la tetraciclina fue producida en 1953 mediante deshalogenización catalítica de la clortetraciclina. La tetraciclina, la clortetraciclina y la oxitetraciclina son compuestos de acción corta, mientras que la demeclociclina y la metaciclina son compuestos de acción intermedia. A finales de la década de 1960 se derivó semisintéticamente una segunda generación de compuestos de acción prolongada: la doxiciclina (1966) y la minociclina (1967). Por último, a comienzos de la década de 1990, para resolver el problema de la resistencia cada vez mayor de muchos microorganismos patógenos a estos compuestos, se desarrolló una tercera generación de tetraciclinas, denominadas glicilciclinas. Las glicilciclinas son derivados de la minociclina que poseen los efectos antibacterianos de las tetraciclinas incluso en cepas resistentes. El compuesto de tercera generación de más utilidad clínica es la tigeciclina. ESPECTRO. Las tetraciclinas son bacteriostáticos de amplio espectro. Activas contra bacterias aerobias y anaerobias grampositivas y gramnegativas, siendo más activas contra grampositivos. Son eficaces contra Rickettsia, Chlamydia sp, Mycoplasma pneumoniae, Legionella sp, Ureaplasma sp, espiroquetas (B. burgdorferi, B. recurrentes, T. pallidum) y contra algunas micobacterias (cepas no tuberculosas). En términos generales, tigeciclina tiene actividad igual o mayor contra microorganismos susceptibles a las tetraciclinas y también contra otros cuya resistencia a dichos fármacos es adquirida, en particular gramnegativos. Se ha observado un efecto postantibiótico de 3 horas en S. aureus expuestos a tetraciclinas. En el caso de la tigeciclina se ha observado un efecto postantibiótico dependiente de la concentración para K. pneumoniae, Enterobacter cloacae y E. coli. Tigeciclina presenta propiedades bactericidas dependientes del tiempo. MECANISMO DE ACCION. La tetraciclinas y la tigeciclina inhiben la síntesis de proteínas bacterianas al unirse al ribosoma bacteriano 30S e impedir el acceso del aminoacil-ARNm. Penetran por difusión pasiva en las bacterias gramnegativas a través de conductos hidrofílicos formados por las porinas, y por transporte activo, gracias a un sistema dependiente de energía que las bombea a través de la membrana citoplasmática. En bacterias grampositivas se necesita de energía metabólica (no hay muchos datos de este proceso). MECANISMOS DE RESISTENCIA. Los mecanismos principales de resistencia a las tetraciclinas son: la bomba de salida y la protección de los ribosomas. Las bombas de salida son proteínas asociadas a la membrana que expulsan tetraciclinas desde la célula; de esta manera, reducen las concentraciones intracelulares, lo que hace que el fármaco sea ineficaz. Las proteínas de protección ribosómica (PPR) son proteínas citoplasmáticas que protegen al ribosoma de la acción de las tetraciclinas de primera y segunda generación, por lo que confieren un espectro de resistencia más amplio que el de las bombas de salida.
Además, la resistencia a las tetraciclinas puede estar mediada por la inactivación enzimática o por disminución del contenido de porinas de la membrana externa o por mutaciones de ellas, con la subsiguiente disminución en la captación de la tetraciclina. La resistencia de una cepa bacteriana a cualquier tetraciclina resulta a veces en resistencia cruzada a otras tetraciclinas, dependiendo del mecanismo implicado. Los mecanismos de resistencia frente a las tetraciclinas no afectan a la tigeciclina (la fracción glucilamido de la tigeciclina disminuye su afinidad por muchas de las bombas de salida e intensifica su unión al ribosoma). Sin embargo, la hiperexpresión de bombas de salida de múltiples fármacos se acompaña de una disminución de la sensibilidad a la tigeciclina. FARMACOCINETICA. Absorción: La absorción se produce fundamentalmente en el estómago y duodeno, y es mayor en ayunas. Doxiciclina y minociclina tienen un alto grado de biodisponibilidad (cuando se toman con alimentos o sin ellos); por el contrario, la biodisponibilidad de la tetraciclina puede disminuir hasta un 50% si se toma con las comidas. La absorción de todas las tetraciclinas puede reducirse si se administran al mismo tiempo cationes divalentes y trivalentes (p.e. calcio, hierro, magnesio, aluminio, zinc), por lo que productos lácteos, antiácidos, sales de calcio, magnesio, hierro o zinc interfieren en su absorción. La menor absorción es consecuencia de la quelación con tales cationes y la formación de complejos pocos solubles. La tigeciclina no se absorbe por vía GI, por ello solo se administra por vía parenteral (IV). La semivida de la tetraciclina es de 612 horas. Doxiciclina y Minociclina tienen semividas de 16 a 18 horas. Las tetraciclinas no se deben administrar por vía IM, ya que causan irritación local y es pequeña su absorción por dicha vía. Distribución: Las tetraciclinas se distribuyen en forma extensa en todo el organismo. Se acumulan en células reticuloendoteliales del hígado, bazo y médula ósea y en hueso, dentina y esmalte dental de dientes no erupcionados (dientes intramaxilares). En el caso de la tetraciclina, los niveles en el líquido cefalorraquídeo son aproximadamente el 10-26% de los niveles séricos, mientras que las concentraciones en el líquido sinovial y en la mucosa del seno maxilar se aproximan a los niveles séricos. Las tetraciclinas atraviesan la placenta y alcanzan concentraciones en el plasma del cordón umbilical y en el líquido amniótico del 60% y el 20%, respectivamente, de los niveles en la circulación materna. Se acumulan en los huesos y los dientes del feto, por lo que no deben administrarse durante el embarazo. Las tetraciclinas se excretan en la leche materna; sin embargo, forman un complejo insoluble con el calcio, y su concentración en el suero del lactante está por debajo del nivel detectable. Tigeciclina se distribuye en forma rápida y extensa en tejidos. Excreción: Las vías de eliminación difieren en las distintas tetraciclinas. La tetraciclina se elimina en la orina por filtración glomerular. La minociclina es metabolizada por el hígado a metabolitos inactivos; sólo el 10-13% se excreta por el riñón y una cantidad muy pequeña aparece en las heces. La doxiciclina se elimina principalmente con las heces (70-80%) y el resto por la orina (filtración glomerular). La tigeciclina se elimina sin metabolizar por la ruta biliar/fecal (60%) y por la orina (no metabolizada: 22%; glucuronidada: 11%). La Tetraciclina no debe administrarse en pacientes con insuficiencia renal. USOS CLINICOS. Utilizadas como tratamiento de primera línea en infecciones por Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Rickettsia y algunas espiroquetas. También son utilizadas en el tratamiento del acné, ya que inhiben las propionibacterias que residen en los folículos sebáceos. EFECTOS ADVERSOS. - Reacciones de hipersensibilidad (poco frecuentes): anafilaxia, urticaria, edema periorbitario y exantema morbiliforme. Cuando un paciente es alérgico a un análogo, debe considerarse que lo es a todos. Las reacciones de fotosensibilidad (exantema de color rojo en las áreas
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expuestas a la luz solar) son más frecuentes en los pacientes tratados con demeclociclina, pero se han observado con todos los análogos. Esta última parece tratarse de una reacción de naturaleza tóxica y no alérgica. Coloración gris-marrón de los dientes: en niños tratados con tetraciclinas. Este efecto secundario es permanente y puede estar asociado a hipoplasia del esmalte. El oscurecimiento que las tetraciclinas pueden provocar en las piezas dentales permanentes parece estar relacionado con la dosis total administrada. No administrar estos fármacos ni a mujeres embarazadas ni a niños de menos de 8 años, período durante el cual se forma el esmalte dental. El depósito del fármaco en los dientes y el hueso posiblemente se debe a la propiedad quelante y la formación de un complejo calcio-tetraciclina. Disminución del crecimiento esquelético. Se depositan en el esqueleto del feto durante la gestación y en toda la niñez y pueden deprimir el crecimiento del hueso (interfieren co la osteogénesis). Trastornos GI: Las tetraciclinas son sustancias irritantes que producen con frecuencia síntomas gastrointestinales después de su administración por vía oral. Las náuseas, los vómitos y las molestias epigástricas están relacionados con la dosis y la limitan en la mayoría de los análogos. La ingesta de comida en el momento de tomar doxiciclina, minociclina u oxitetraciclina puede mitigar algunos de estos síntomas, pero los alimentos producen una disminución importante de la absorción de la tetraciclina. La diarrea, en la mayoría de los casos asociada a los análogos que son mal absorbidos, parece estar relacionada con las alteraciones de la flora intestinal. La doxiciclina tiene menos efecto sobre la flora intestinal que la tetraciclina. La diarrea suele resolverse cuando se interrumpe el tratamiento, pero se ha informado de síntomas prolongados debidos a colitis pseudomembranosa. También se ha reportado que la tetraciclina y, más recientemente, la tigeciclina pueden provocar pancreatitis. Toxicidad renal: Las tetraciclinas agravan la insuficiencia renal preexistente por sus efectos catabólicos, lo que produce un aumento de la hiperazoemia procedente del metabolismo de los aminoácidos. El uso de tetraciclinas con fecha de caducidad cumplida puede provocar sindrome de Fanconi, caracterizado por poliuria, polidipsia, glucosuria, aminoaciduria, hiperfosfaturia, hipercalciuria, hipokalemia y acidosis, por efecto de algún producto tóxico tras la degeneración del fármaco. Vértigo: efecto secundario que se observa con la minociclina. Los síntomas consisten en mareos, pérdida del equilibrio y acúfenos, y suelen empezar al segundo o tercer día de iniciarse el tratamiento. También se ha descrito con el uso de doxiciclina a altas dosis. Hepatotoxicidad: Las mujeres embarazadas, tienen un riesgo alto, al igual que los pacientes que presentan niveles séricos excesivamente elevados debido a insuficiencia renal o al uso de dosis muy altas. Sobreinfección: La colonización por microorganismos resistentes a las tetraciclinas es frecuente durante el tratamiento con estos antibióticos, aunque generalmente reviste poca importancia clínica. Después de la administración de una tetraciclina por vía oral o parenteral, rara vez se observa diarrea fulminante secundaria a colitis pseudomembranosa causada por Clostridium difficile o a una enteritis estafilocócica. Son más frecuentes, y menos graves, la candidiasis vaginal u oral. La tromboflebitis es una complicación frecuente de los preparados EV.
Bibliografía consultada: 1. Brunton L. Goodman & Gilman. Manual de farmacología y terapéutica. 12ª edición. McGrawHill. 2011. 2. Florez J. Farmacología Humana. 5ta edición. Elsevier Masson. 2008. 3. Gilbert D y col. The Sanford Guide to antimicrobial therapy. 44a edición. 2014. 4. Katzung B. Farmacología Básica y Clínica. 11ª edición. McGrawHill. 2009. 5. Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades infecciosas. Principios y práctica. 7ª edición. 2012.
Enero 2014
