Tetraciclinas y Glicilciclinas
Tetraciclinas Tetr aciclinas y Glicilciclinas Dr. Dr. Byron Núñez N úñez Freile El primer grupo de antibióticos desarrollados con un amplio espectro de actividad antimicrobiana, ue el de las tetraciclinas. La primera prim era tetraciclina en desarrollarse desarrollarse ue la clortetraciclina aíslada aíslada del Streptomyces aureoaciens en el año de 1944; luego se aisló la oxitetraciclina del Streptomyces rimosus . La tetraciclina se obtuvo de la clortetraciclina por deshalogenación en 1953. En la década pasada se comercializó la tigeciclina, la cual es una glicilciclina obtenida de síntesis a partir de modicaciones de la minociclina.
Estructura química Las tetraciclinas químicamente se estructuran sobre la base de un núcleo tetracíclico compuesto de cuatro anillos de benceno, de donde, a partir de sustituciones de sus radicales R5, R6 y R7 se derivan el resto de las tetraciclinas. La tigeciclina es un análogo semisintético obtenido tras modifcar la posición 9 del anillo tetracíclico de la minociclina (grupo 9-tert-butil-glicilamido). A un pH neutro, las tetraciclinas se presentan como bases cristalinas, solubles en agua (Figuras 1 a 4).
Figura No. 2. Estructura química de la doxicilina
Figura 3. Estructura química de la minociclina.
Figura No 1. Estructura tridimensional tridimensional de las tetraciclinas.
Figura 4. Estructura química de la tigeciclina
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Tetraciclinas y Glicilciclinas
Clasifcación
Mecanismo de Acción
Se han defnido tres modos de clasifcación de las tetraciclinas: por su origen, por su vida media y por su año de aparición.
Las tetraciclinas son antibióticos bacteriostáticos que actúan a nivel de los ribosomas inhibiendo la síntesis de proteínas bacterianas mediante la unión a la subunidad ribosomal 30S de las bacterias (la afnidad ribosomal de la tigeciclina es 5 veces superior a la de la minociclina) y de esta manera impiden la unión del sitio aminoacil del ácido ribonucleico de transerencia, paralizando la incorporación de los aminoácidos a las estructuras polipeptídicas (Figura 5).
Por su origen las tetraciclinas se dividen en: naturales (tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina y demeclociclina) y semisintéticos (doxiciclina, minociclina y tigeciclina) Por su vida media se las clasifca en tetraciclinas de vida media corta (tetraciclina y oxitetraciclina), vida media intermedia (demeclociclina) y vida media prolongada (doxiciclina, minociclina y tigeciclina). Por su año de aparición añadido al espectro antimicrobiano y a ciertas características armacocinéticas se las clasifca últimamente en tres generaciones (Tabla 1). Este tipo de clasifcación tiene una mayor utilidad clínica y la usaremos en esta revisión.
GENERACION
FÁRMACO
Primera Generación
Clortetraciclina Oxitetraciclina* Tetraciclina* Demeclociclina Rolitetraciclina Limeciclina Metaciclina
Segunda Generación
Minociclina* Doxiciclina*
Tercera Generación
Tigeciclina*
*Se comercializan comercializan en el Ecuador Tabla 1. Clasicación de las tetraciclinas por generaciones
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Figura 5. Mecanismo de acción de la tigeciclina
Espectro antimicrobiano La dicultad del uso de las tetraciclinas en niños, lactancia y embarazadas, añadida al desarrollo de otras clases de antibióticos ha avorecido que un grupo importante de bacterias resistentes se vuelvan, en la actualidad, sensibles a estos antibióticos. Las tetraciclinas de primera y segunda generación tienen un espectro antimicrobiano muy similar. Son sensibles la mayor parte de estalococos y estreptococos de origen comunitario. Las tetraciclinas de segunda generación mantiene su sensibilidad para muchos Staphylococcus aureus meticilino re-
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sistentes. También son sensibles a las tetraciclinas Haemophilus infuenzae y Moraxella catarrhalis . Los bacilos Gram positivos como Corynebacterium, Listeria , Clostridium y Bacillius son sensibles. Se recomienda su uso en inecciones por Rickettsia, Coxiella, Micoplasma y Chlamydia . Algunos parásitos como Plasmodium alciparum, Entamoeba histolytica y Balantidium son sensibles. Tigeciclina es un antibiótico de muy amplio espectro. Cubre un amplio grupo de bacterias sensibles y resistentes de origen nosocomial. Tiene cobertura para gérmenes Gram positivos, Gram negativos y anaerobios. Son sensibles los Staphylococcus aureus y epidermidis sensibles y resistentes, Enterococcus sensibles y resistentes, Strepococcus pneumonieae sensible y resistente. Acinetobacter y Stenotrophomonas son sensibles. También son sensibles los Bacteroides, Moraxella, Neisseria, Haemophilus, Micoplasma, Pasteurella, Mycoplasma . Son resistentes Pseudomona, Proteus, Providecia y Morganella .
Mecanismos de resistencia La resistencia resistencia a las tetraciclinas se halla determinada por una veintena de geOxitetraciclina Biodisponibilidad Pico Sérico Vida Media Fijación Proteica Volumen de Distribución Distribución Metabolismo Eliminación
nes (tet ) los que actúan predominantemente sobre dos mecanismos: el primero impide la unión del antibiótico a la diana ribosomal (protección ribosomal) y el segundo, mediante la expulsión del antibiótico al exterior de la célula bacteriana mediante bombas de efujo. Los genes de resistencia se hallan en plásmidos, transposones e integrones. La conguración estructural de tigeciclina la vuelve más estable a los mecanismos de resistencia resistencia para el resto de tetraciclinas.
Farmacocinética Las tetraciclinas de primera generación tienen una adecuada biodisponibilidad, biodisponibilid ad, siendo superior al 90 % en las de segunda generación. Tigeciclina presenta un volumen de distribución de 7 L/kg lo que le permite una importante penetración dentro de la mayor parte de las células de la economía, llegando a tener una concentración en el citoplasma celular diez veces superior a la sérica. Todas presentan un metabolismo hepático con la particularidad de que alcanzan niveles muy altos en la vía biliar, en especial para tigeciclina. En la Tabla 2 se resumen las características armacocinéticas de las tetraciclinas.
TETRACICLINAS Tetraciclina
Doxiciclina
Minociclina
Tigeciclina
70 % 4 mg/L (500 mg OR) 9h
75 % 3 – 4 mg/L (500mg OR) 8h
90- 100 % 3 – 6 mg/L (200 mg OR) 20 h
90 % 2-4 mg/L (200 mg OR) 15-20 h
-- -- - -- - 0,6-0,8 mg/L (50 mg IV) 30-40 h
20-40%
65 %
90%
75%
70 %
0,9-1,9 L/Kg
1,3-1,6 L/kg
0,7 L/kg
0,1- 0,40 L/kg
7 L/kg
Hepático
Hepático
Hepático
Renal 70%
Renal 60%
Hepático Renal 40% Intestinal
Hepático Renal 15 % Biliar 60%
Tabla 2. Características armacocinéticas de las tetraciclinas. tetraciclinas.
Renal 6-10 %
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Eectos Adversos
Acné vulgaris.
Los trastornos gastrointestinales como náusea, vómito y diarrea son los más recuentes, en especial cuando se administran por vía endovenosa como ocurre con tigeciclina. La tigeciclina también puede aumentar los niveles de transaminasas y osatasa alcalina. La minociclina puede presentar eectos neurotóxicos. Todas las tetraciclinas pueden presentan reacciones de otosensibilidad e hipersensibilidad cutánea.
Síndromes urogenitales: enermedad
El uso de tetraciclinas en niños puede dar lugar a un deterioro en el crecimiento de los huesos porque orman un complejo cálcico estable en cualquier tejido ormador de hueso, así mismo puede causar coloración permanente de los dientes (amarillo-gris-marrón).
Usos Clínicos
pélvica infamatoria, epididimitis, prosprostatitis, uretritis. Las tetraciclinas de segunda generación últimamente se las recomienda en el tratamiento de inecciones por Staphylococcus aureus meticilino-resistente como en osteomielitis crónica e inecciones asociadas a dispositivos protésicos osteoarticulares. Las tetraciclinas de tercera generación como la tigeciclina tienen indicaciones muy particulares en relación a inecciones comunitarias graves y nosocomiales causadas por gérmenes multiresistentes: neumonía grave, inecciones de piel y tejidos blandos e inecciones intraabdominales.
Contraindicaciones
Las indicaciones de las tetraciclinas de primera y segunda generación se han restringido a un grupo particular de inecciones:
Las tetraciclinas (excepto doxiciclina, minociclina y tigeciclina) no se deben recomendar en pacientes con insuciencia renal. Por su alta jación en Inecciones por gérmenes Gram ne- dientes (decoloración del esmalte) y tegativos: Brucelosis, granuloma ingui- jido óseo, no se recomienda en niños nal, cólera, vibrios, Helicobacter pylori . menores de 10 años, así como en mujeres embarazadas. Espiroquetas: ebre recurrente, enermedad de Lyme. Interacciones Medicamentosas
Ricketsias: ebre Q, tius endémico, Al combinarse con anestésicos fuorados tius exantemático, ebre manchada de las montañas rocosas, ebre mediterránea.
Micobacterias: Mycobacterium ortuitum y Mycobacterium marinum
Clamidias: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumonieae, Chlamydia psitacci.
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y diuréticos, las tetraciclinas, pueden provocar toxicidad renal. Disminuyen el eecto de los anticonceptivos orales. Aumentan el eecto de los anticoagulantes wararínicos, los digitálicos, el metotrexato y la teolina. La tigeciclina no interactúa interactúa con las enzimas del citocromo P450 por lo que las interaccio-
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nes armacológicas no son comunes.
Dosis, preparados y vías de administración
ción de la tigeciclina que se expende exclusivamente en una presentación parenteral (Tabla 3).
En el Ecuador las tetraciclinas se venden en en presentaciones orales a excep-
TETRACICLINAS Antibiótico
Oxitetraciclina
Tetraciclina Clorhidrato
Minociclina
Presentación
Cápsulas: 250 –500 mg
Cápsulas: 250 –500 mg
Cápsulas 100 mg
Grupo
Dosis
Intervalo
Vía
Adultos Niños >10 años Insufcencia Renal FG > 50 FG 10-50 FG < 10 Insufciencia Hepática Adultos Niños >10 años Insufciencia Renal FG >50 FG 10-50 FG <10 Insufciencia Hepática Adultos Niños >10 años Insufciencia Renal Insufciencia Hepática
250-500 mg 40-50 mg/kg/día
q6h q6h
OR OR
Sin cambios No se recomienda
q6h
OR
No se recomienda 250-500mg q6 h 25-50 mg/kg/día q6 h
OR OR
Adultos Doxiciclina
Cápsulas 100 mg
Niños >10 años Insufcencia Renal Insufciencia He Hepática Adultos
Tigeciclina
Frascos 50 mg
Niños Insufcencia Renal Insufciencia hepática
Sin cambios No se recomienda
q6h
No se recomienda 100 q 12h 4 mg/kg/día q 12h No se recomienda No se recomienda 100 mg q 12h 200 mg q 24h 2-4 mg/kg/día q12 h Sin cambios No realizar modifcaciones 50 mg Dosis Inicio q 12h 100mg No se recomienda su administración Sin cambios No usar en alla gr grave
OR
OR OR OR OR OR
IV
Tabla 3. Dosis, preparados y vías de administración de las tetraciclinas.
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