Dekstrometorfan (DXM atau DM) adalah obat (penekan batuk) antitusif. Ini adalah salah satu bahan aktif dalam dingin over-the-counter banyak dan obat batuk, seperti Robitussin, NyQuil, Dimetapp, Vicks, Coricidin, Delsym, dan lain-lain, termasuk label generik. Dekstrometorfan juga menemukan kegunaan lain dalam kedokteran, mulai dari nyeri ke aplikasi psikologis. Hal ini dijual dalam sirup, tablet, semprotan, dan bentuk-bentuk permen. Dalam bentuknya yang murni, dekstrometorfan terjadi sebagai bedak putih. DXM juga digunakan recreationally. Bila melebihi dosis maksimum yang ditentukan label, dekstrometorfan bertindak sebagai halusinogen disosiatif. Mekanisme tindakan adalah sebagai antagonis reseptor NMDA, menghasilkan efek yang mirip dengan mereka yang ketamin zat yang dikendalikan dan phencyclidine (PCP). [2] Sejarah Dekstrometorfan diidentifikasi sebagai salah satu dari tiga senyawa diuji sebagai bagian dari US Navy dan penelitian yang didanai CIA yang mencari sebuah "pengganti nonaddictive untuk kodein"; itu tersirat bahwa senyawa pertama kali ditemukan memiliki potensi klinis dalam studi ini [3]. Ini pertama kali dipatenkan di bawah US Patent 2.676.177. US Food and Drug Administration (FDA) menyetujui dekstrometorfan Dijual over-the-counter sebagai penekan batuk pada tahun 1958. Hal ini memenuhi kebutuhan penekan batuk tidak memiliki efek samping obat penenang-, potensi kuat untuk penyalahgunaan, dan fisik sifat adiktif fosfat kodein, yang paling banyak digunakan obat batuk pada saat itu. [4] Di Amerika Serikat, sirup kodein fosfat adalah masih tersedia dalam jumlah kecil tanpa resep di beberapa negara, tetapi membutuhkan tanda tangan dan ID untuk membeli, mirip dengan aturan modern untuk penjualan pseudoephedrine. Selama tahun 1960-an dan 1970-an, dekstrometorfan menjadi tersedia dalam bentuk tablet over-the-counter dengan nama merek Romilar. Pada tahun 1973, Romilar diambil dari rak setelah ledakan dalam penjualan karena penyalahgunaan sering, dan digantikan oleh sirup batuk dalam upaya untuk mengurangi penyalahgunaan. [4] Baru-baru ini (awal 1990-an), bentuk kapsul gel mulai muncul kembali dalam bentuk Caps Cair Drixoral Batuk dan kemudian Robitussin CoughGels serta bentuk generik beberapa persiapan. [Sunting] Penggunaan Penggunaan utama dari dekstrometorfan adalah sebagai penekan batuk, untuk menghilangkan sementara batuk yang disebabkan oleh iritasi tenggorokan ringan dan bronkial (seperti biasanya menyertai flu dan pilek), serta sebagai hasil dari iritasi inhalasi. Seperti penekan batuk yang paling, studi menunjukkan efektivitas yang dekstrometorfan adalah terbukti, [5] terutama pada anak-anak [6] Studi yang dilakukan oleh American Academy of Pediatrics menunjukkan. Bahwa dekstrometorfan tidak unggul plasebo dalam memberikan bantuan gejala malam hari untuk anak-anak dengan batuk dan tidur kesulitan karena infeksi saluran pernapasan atas. [7]
Selain itu, kombinasi dekstrometorfan kinidina dan telah terbukti mengurangi gejala yang mudah tertawa dan menangis (pseudobulbar berpengaruh) pada pasien dengan amyotrophic lateral sclerosis dan multiple sclerosis. [8] Dekstrometorfan juga sedang diteliti sebagai pengobatan yang mungkin untuk nyeri neuropatik dan rasa sakit yang terkait dengan fibromyalgia. [9] [Sunting] menggunakan Rekreasi Artikel utama: penggunaan dari dekstrometorfan Rekreasi Sejak diperkenalkan, persiapan over-the-counter yang mengandung dekstrometorfan telah digunakan dalam perilaku tidak konsisten dengan label mereka, sering sebagai obat rekreasi [4] Pada dosis yang lebih tinggi dari medis direkomendasikan, dekstrometorfan diklasifikasikan sebagai obat psikedelik disosiatif, dengan efek terlihat. yang serupa dengan ketamin dan phencyclidine (PCP). Hal ini dapat menghasilkan distorsi dari bidang visual, pemisahan perasaan, distorsi persepsi tubuh, kegembiraan, serta hilangnya pemahaman waktu [10] [11]. [Sunting] Kimia Dekstrometorfan adalah enantiomer dextrorotatory dari metil eter levorphanol, analgesik opioid. Ini juga merupakan stereoisomer dari levomethorphan, analgesik opioid. Hal ini dinamai menurut aturan IUPAC sebagai (+)-3-metoksi-17-metil-9α, 13α, 14α-morphinan. Sebagai basa bebas murni, dekstrometorfan terjadi sebagai berbau bubuk, kristal putih agak kuning. Hal ini secara bebas larut dalam kloroform dan tidak larut dalam air. Dekstrometorfan biasanya tersedia sebagai garam hidrobromida monohydrated, namun beberapa extended-release lebih baru formulasi mengandung dekstrometorfan terikat pada resin pertukaran ion berdasarkan asam polistiren sulfonat. rotasi spesifik Dekstrometorfan dalam air adalah 27,6 ° (20 ° C, Sodium D-line). [Sunting] Farmakologi [Sunting] farmakodinamik Dekstrometorfan telah terbukti memiliki sifat berikut, terutama di tes mengikat pada reseptor berbagai jaringan hewan. Ki rendah nilai rata-rata afinitas mengikat atau tinggi kuat; tinggi nilai rata-rata lemah Ki mengikat den gan target atau afinitas rendah: * Tidak kompetitif NMDA reseptor (PCP situs) antagonis (Ki = 7.253 nM). [12] [13] [14] [15] * Sigma σ1 dan σ2 reseptor agonis (Ki = 205 nM dan 11.060 nM, masing-masing). Dalam penyelidikan komparatif mengikat dextromethorpan d imemorfan, dekstrometorfan dan dextrorphan dalam sel tikus, dengan afinitas yang relatif tinggi untuk Sigma-1 reseptor dan dengan afinitas yang sangat rendah untuk Sigma-2 reseptor. [12] * Α3β4-, α4β2-, dan reseptor α7-nach (Ki = dalam kisaran pM) antagonis. Dekstrometorfan mengikat reseptor nicotinic dalam telur katak (Xenopus oosit), embrio manusia sel ginjal dan jaringan tikus. Hal ini menghambat tindakan (nyeri membunuh) antinociceptive nikotin dalam tes ekor-flick pada tikus, di mana ekor tikus yang terkena panas, yang membuat film mouse ekornya jika merasa sakit. [16] [17] [18] * Μ-, δ-, dan κ-opioid agonis reseptor (Ki = 1.280 nM, 11.500 nM, dan 7.000 nM,
masing-masing) [rujukan?]. [19] * SERT dan NET blocker (Ki = 23 nM dan 240 nM, masing-masing). [19] [20] [21] [22] * NADPH oksidase inhibitor. [23] afinitas Its untuk beberapa situs yang terdaftar relatif sangat rendah d an mungkin tidak signifikan, seperti mengikat ke reseptor NMDA dan reseptor opioid, bahkan pada dosis rekreasi tinggi. [rujukan?] Alih-alih bertindak sebagai antagonis langsung dari reseptor NMDA itu sendiri, kemungkinan bahwa dekstrometorfan berfungsi sebagai prodrug untuk yang hampir 10 kali lipat lebih kuat metabolit dextrorphan, dan ini adalah mediator benar efek disosiatif nya. [12] Hal ini tidak sepen uhnya jelas apa peran, jika ada, (+) -3 -methoxymorphinan, metabolit besar lainnya dekstrometorfan's, bermain di dampaknya. [24] [Sunting] Farmakokinetik Setelah pemberian oral, dekstrometorfan dengan cepat diserap dari saluran pencernaan, di mana ia memasuki aliran darah dan melintasi penghalang darah-otak. Pada dosis terapi, tindakan dekstrometorfan terpusat (berarti bahwa ia bertindak di otak) sebagai lawan secara lokal (pada saluran pernafasan). Ia mengangkat ambang batas untuk batuk, tanpa menghambat aktivitas silia. Dekstrometorfan dengan cepat diserap dari saluran pencernaan dan dikonversi menjadi metabolit aktif dextrorphan dalam hati oleh enzim sitokrom P450 CYP2D6. Dosis rata-rata yang diperlukan untuk terapi antitusif yang efektif adalah antara 10 mg dan 45 mg, tergantung pada individu. Masyarakat Internasional untuk Studi Batuk merekomendasikan "dosis pertama pengobatan yang memadai yaitu 60 mg dalam dosis dewasa dan ulangi harus jarang daripada qds disarankan." [25] Durasi tindakan setelah pemberian oral sekitar tiga sampai delapan jam untuk dekstrometorfan-hidrobromida, dan sepuluh sampai dua belas jam untuk dekstrometorfan-polistirex. Sekitar 1 dari 10 penduduk Kaukasia memiliki sedikit atau tidak ada CYP2D6 aktivitas enzim yang mengarah ke tingkat obat lama tinggal tinggi. [26] Karena administrasi dekstrometorfan dapat memicu pelepasan histamin (reaksi alergi), penggunaannya atopik pada anak-anak sangat terbatas. [Sunting] Metabolisme Yang pertama-melewati hasil vena hepatik portal di beberapa obat sedang dimetabolisme oleh O-demethylation menjadi metabolit aktif dekstrometorfan disebut dextrorphan (DXO). DXO adalah turunan 3-hidroksi dari dekstrometorfan. Kegiatan terapi dekstrometorfan diyakini disebabkan oleh obat dan metabolit ini. Dekstrometorfan juga mengalami N-demethylation (untuk 3-methoxymorphinan atau MEM), [27] dan konjugasi dengan asam glukuronat parsial dan ion sulfat. Beberapa jam setelah terapi dekstrometorfan, (pada manusia) metabolit (+)-3-hidroksi-N-methylmorphinan, (+)-3morphinan, dan jejak dari obat tidak berubah yang terdeteksi dalam urin. [28]
Katalis metabolisme utama yang terlibat adalah enzim sitokrom P450 dikenal sebagai 2D6, atau CYP2D6. Sebagian besar penduduk memiliki kekurangan fungsional dalam enzim ini dan dikenal sebagai metabolisme CYP2D6 miskin. O-demethylation dari DXM untuk DXO memberikan kontribusi 100% dari DXO terbentuk selama metabolisme DXM [27] Sebagai CYP2D6 adalah. Jalur metabolik utama dalam inaktivasi dekstrometorfan, durasi aksi dan efek dari dekstrometorfan dapat ditingkatkan sebanyak tiga kali dalam metabolisme miskin tersebut. [29] Dalam sebuah penelitian pada 252 orang Amerika, 84,3% ditemukan menjadi "cepat" (yang luas) metabolisme, 6,8% untuk menjadi "intermediate" metabolisme, dan 8,8% adalah "lambat" metabolisme terhadap DXM [30] Ada sejumlah alel dikenal CYP2D6, termasuk beberapa varian tidak aktif sepenuhnya.. Distribusi alel yang tidak merata antara kelompok-kelompok etnis, lihat juga CYP2D6 - faktor bangsa di variabilitas. Sejumlah besar obat merupakan penghambat ampuh CYP2D6. Beberapa jenis obat yang dikenal untuk menghambat CYP2D6 termasuk SSRI tertentu dan antidepresan trisiklik, beberapa antipsikotik, dan diphenhydramine antihistamin umumnya-tersedia - juga dikenal sebagai Benadryl. Di sana ada, oleh karena itu, potensi interaksi antara dekstrometorfan dan obat yang menghambat enzim ini, terutama dalam metabolisme lambat. Lihat juga CYP2D6 - Ligan. DXM juga dimetabolisme oleh CYP3A4. N-demethylation terutama dilakukan oleh CYP3A4, menyumbang setidaknya 90% dari MEM dibentuk sebagai metabolit utama DXM. [27] Sejumlah enzim CYP lainnya terlibat sebagai jalur metabolisme DXM kecil. CYP2B6 sebenarnya lebih efektif daripada CYP3A4 pada N-demethylation dari DXM, tetapi, karena individu rata-rata memiliki kandungan CYP2B6 jauh lebih rendah dalam / hati nya relatif terhadap CYP3A4, yang paling N-demethylation dari DXM d ikatalisis oleh CYP3A4. [27] Efek samping Efek samping penggunaan dekstrometorfan dapat mencakup: [28] * Sudden Infant Death Syndrome [31] * Tubuh ruam / gatal (lihat di bawah) * Mual * Mengantuk * Pusing * Halusinasi *
* Muntah * * Penglihatan kabur *
* Melebar murid * * Berkeringat * * Demam *
* Hipertensi * * Dangkal respirasi * * Diare * * Kemih retensi * * Tertutup-mata halusinasi * Catatan: Pada artikel yang dikutip, yang ditandai dengan tanda bintang tidak terdaftar sebagai efek samping per se, tetapi lebih sebagai gejala overdosis, terjadi pada dosis 12,575 kali dosis terapi yang dianjurkan. Dekstrometorfan juga dapat menyebabkan gangguan pencernaan lainnya. Dekstrometorfan telah diperkirakan menyebabkan Lesi Olney ketika diberikan intravena, namun ini kemudian terbukti dapat disimpulkan, karena kurangnya penelitian pada manusia. Pengujian dilakukan pada tikus, memberikan mereka 50mg dan sampai setiap hari sampai satu bulan. lesi kecil diyakini dapat ditemukan pada otopsi pada otak. Namun efek samping hanya tikus menunjukkan adalah perubahan dalam kepribadian. [32] [33] Dalam beberapa kasus yang didokumentasikan langka, dekstrometorfan telah menghasilkan ketergantungan psikologis pada beberapa orang yang menggunakannya recreationally. Namun, tidak menghasilkan kecanduan fisik, menurut WHO Komite Ketergantungan Obat. [34] [Sunting] Kontraindikasi Karena dekstrometorfan dapat memicu pelepasan histamin (reaksi alergi), anak-anak atopik, yang khususnya rentan terhadap reaksi alergi, harus diberikan dekstrometorfan hanya jika benar-benar diperlukan, dan hanya di bawah pengawasan ketat dari ahli kesehatan. [28] [Sunting] Interaksi obat Dekstrometorfan tidak boleh diambil dengan salah satu dari berikut: * Inhibitor monoamine oksidase (MAOI) [28] * Inhibitor reuptake serotonin (seperti SSRI, SNRis, TCA, dll) [28] * Opiat * Obat depresan SSP dan zat, termasuk beberapa psikotropika seperti alkohol, akan memiliki efek depresan SSP kumulatif jika diambil dengan dekstrometorfan. [28]
