METABOLISMO DE LIPIDOS CAPITULO 12 From McKee and McKee, Biochemistry, 5th Edition, © 2011 Oxford University Press
12.1 Ácidos grasos, trigliceroles y la ruta de las lipoproteínas
Los lípidos producen grandes cantidades de energía cuando son oxidados. La molécula mas importante en el metabolismo de los lípidos es acetil-CoA. Cuando los lípidos son sintetizados ocurre una forma de almacenar energía química.
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Catabolismo de lípidos
Digestión
Ocurre en ambiente acuoso del intestino y utiliza enzimas solubles en agua (lipasas) que hidrolizan las grasas.
Sales biliares Quilomicrones
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TRANSPORTE
Ocurre en la sangre y en fluídos intracelulares.
Lipoproteínas
Albúmina de suero
Cuerpos cetónicos
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12.2 Ciclo de triacilgliceroles Regula los niveles de FA disponibles para la producción de energía.
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ALMACENAMIENTO
Principal forma de almacenar energía en animales.
Tejido adiposo: triglicéridos
Mobilización de grasas: lipasas y fosfolipasas
Hígado graso: mobilización de ácidos grasos al hígado, tejido no funcional.
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DEGRADACION DE GLICEROL
Hidrólisis de grasas para dar ácidos grasos libres y glicerol.
Glicerol se degrada en el citosol.
Entra en ruta de glicólisis.
Los ácidos grasas según las necesidades:
Se convierten en triglicéridos. Se degradan para producir energía. Se utilizan en la síntesis de las membranas.
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Gliceroneogenesis
Se refiere a la sintesis de glicerol-3fosfatado a partir de precursores que no son glucosa ni glicerol. Ocurre en los adipocitos.
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Lipólisis
Se refiere a la degradación de triglicéridos cuando las reservas de energía esta bajas. La grasa almacenada es movilizada:
Ayuno, ejercicio extenuante y respuesta a estrés.
Los ácidos grasos son transportados enlazados a proteínas.
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Oxidación β de Acidos Grasos
Dos carbonos son removidos como acetilCoA.
Todos los intermedios en la secuencia de reacciones están enlazados a coenzima A.
Comienzo de la degradación necesita la hidrólisis de ATP.
Reacciones de la oxidación β
Activación de ácidos grasos: ácido graso + ATP produce adenilato del ácido graso y finalmente lo transfiere a CoA.
Ácido graso + ATP + CoA ácido graso-CoA + AMP + PPi
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Reacciones de la oxidación β
Sistema de carnitina
1. Activación del ácido graso en el citosol para dar ácido graso-CoA. 2. Paso de ácido graso-CoA a través membrana externa al espacio intermembranal. El ácido graso se transfiere a carnitina produciendo acilcarnitina. 3. Paso a través membrana interna a la matriz. El ácido graso se transfiere a CoA y libera carnitina al espacio intermembranal.
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Reacciones de la oxidación β
Reacciones del ciclo: 1. Activación: tioquinasa 2. Dehidrogenación: acil CoA dehidrogenasa 3. Hidratación: enoil CoA hidratasa 4. Dehidrogenación: L-3-hidroxiacil CoA dehidrogenasa 5. Rompimiento: tiolasa
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ATPs que se producen:
Número de carbonos 2 = número acetil-CoA Número de FADH2 y de NADH = número de acetil-CoA – 1 Ejemplo: ácido palmítico (16C)
8 acetil-CoA 7 FADH2 7 NADH Se utiliza energía equivalente a dos ATP en la activación del ácido graso. Se producen 108 ATP.
β-oxidación en los peroxisomas
Se degradan ácidos grasos de cadena larga en ácidos grasos medianos sin que ocurra la síntesis de ATP. Los ácidos grasos de cadena mediana son degradados en la mitocondria.
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CUERPOS CETONICOS
Son compuestos de bajo peso molecular, solubles en agua, sirven de energía para el músculo y cerebro en condiciones de inanición, son la fuente principal de energía para el corazón. Incluyen: acetona, acetoacetato y beta hidroxibutarato.
CETOGENESIS
Es la síntesis de cuerpos cetónicos. Ocurre en el hígado (mitocondria). Reacciones:
Dos moléculas de acetil-CoA se unen para dar acetoacetil-CoA (tiolasa). El acetoacetil-CoA se condensa con otro acetilCoA para dar βhidroxi-β-metilglutaril CoA (sintasa de HMG-CoA). HMG-CoA se degrada para dar acetoacetato y acetil CoA (liasa de HMG-CoA).
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CETOGENESIS
Reacciones de acetoacetato: Se reduce para dar β-hidroxibutarato por la dehidrogenasa de β-hidroxibutarato; NADH se oxida. Puede decarboxilarse para dar acetona y CO2. Cuando acetoacetato se produce más rápido de lo que se metaboliza, ocurre la condición de cetosis (diabetes: cetonuria y cetoacidemia).
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CUERPOS CETONICOS
El hígado libera acetoacetato e hidroxibutarato: Son transportados al tejido periferal para ser usados como combustible. Se convierten en dos acetil-CoA.
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Ácidos grasos insaturados
Cambio de cis a trans: isomerasa de enoil CoA Eliminar enlace doble para convertir la molécula en mejor sustrato: reductasa de dienoil CoA En mamíferos se necesita una enzima adicional: 3,2-enoil CoA isomerasa.
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Ácidos grasos con número impar de carbonos
Producto final : acetil CoA + propionil CoA
Propionil CoA se convierte en succinil CoA carboxilasa de propionil CoA racemasa de metilmalonil CoA mutasa de metilmalonil Coa
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α-oxidación
Mecanismo para degradar ácidos grasos ramificados. Acido fitánico presente en los fitoles de los vegetales verdes. Son oxidados en los peroxisomas. El producto activado es acido pristánico, el cual es oxidado mediante la oxidación beta.
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DESTINO DE ACETIL-CoA
Representa la forma en que carbohidratos, lípidos y algunos amino ácidos entran al ciclo de Krebs. Provee los carbonos para la síntesis de colesterol. Precursor de la síntesis de ácidos grasos. Precursor de la síntesis de cuerpos cetónicos.
SINTESIS DE ACIDOS GRASOS
Ocurre en el citoplasma de casi todas las células pero principalmente en el hígado. Cuando la dieta es baja en grasas o alta en carbohidratos o proteínas. Utiliza NADPH.
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SINTESIS DE ACIDOS GRASOS
Carboxilasa de acetil-CoA Cataliza el paso comprometedor de la síntesis. Usa: biotina, ATP y CO2. La reacción ocurre en dos pasos: activación de CO2 seguido de una carboxilación. Acetil-CoA se convierte en malonil-CoA.
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Regulación de acetil-CoA carboxilasa I
Fosforilación inactiva la enzima y vice-versa.
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SINTESIS DE ACIDOS GRASOS
Sintasa de Acidos Grasos Enzima multifuncional que consiste de dos cadenas idénticas. Se llevan a cabo siete reacciones enzimáticas. La cadena creciente de ácido graso está enlazada a ACP (acyl-carrier protein).
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SINTESIS DE ACIDOS GRASOS
Reacciones:
Priming: acetil-CoA se transfiere a ACP y a la enzima a través de un residuo de cisteína. Loading: malonil-CoA se transfiere a ACP. Condensación (acetil activado + grupo malonil; sintasa)) Reducción (grupo carbonilo; reductasa; usa NADPH) Deshidratación (del C-2 y C-3 produce un doble enlace; dehidratasa) Reducción (del doble enlace; reductasa, usa NADPH). Liberación del ácido graso (tioesterasa)
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Síntesis de ácidos grasos a partir de ácido palmítico
Sistema de crecimiento: Elongasas Presente en el retículo endoplásmico y en la mitocondria. Ocurre por donación de dos carbonos (malonil-CoA) seguido por reducción, deshidratación y reducción para producir un ácido graso de 18C.
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Ácidos grasos pueden ser desaturados
Añadir dobles enlaces a ácido palmítico y a ácido esteárico para dar palmitoleico y oleico. Enzima: desaturasas Los mamíferos no pueden añadir enlaces dobles adicionales:
Linoleico y linolénico son ácidos grasos esenciales.
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Regulacion del metabolismo
Regulacion a corto plazo:
Efectores alostéricos, modificación covalente y hormonas.
Regulacion a largo plazo:
Alteraciones en la expresión genética.
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Modificación covalente
Niveles elevados de AMP activan AMPK (AMP-activated protein kinase) la cual favorece la fosforilación. Se detienen las rutas de síntesis y se activan las de degradación. From McKee and McKee, Biochemistry, 5th Edition, © 2011 Oxford University Press
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Metabolismo de lipoproteínas
Ruta endógena del organismo. Transporta los lípidos sintetizados a través del cuerpo. Comienza en el hígado con VLDL y termina con la liberación de colesterol en las células del LDL.
12.3 Metabolismo de otros lípidos
Triglicéridos
Fosfolípidos
Se sintetizan a partir de glicerol-3-fosfatado. Se sintetizan a partir de ácido fosafatídico.
Esfingolípidos:
Se sintetizan a partir de ceramide.
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Síntesis de isoprenoides From McKee and McKee, Biochemistry, 5th Edition, © 2011 Oxford University Press
METABOLISMO DE COLESTEROL
Constituyente vital de la membrana celular y precursor de hormonas esteroidales y sales biliares. Es esencial para la vida pero cuando se deposita se asocia con problemas cardiovasculares e infartos. En un individuo saludable hay un equilibrio entre síntesis, la utilización y el transporte.
Su síntesis se estimula cuando la dieta es baja en colesterol.
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COLESTEROL: SINTESIS
Síntesis de mevalonato a partir de acetato. Mevalonato se convierte en unidades isoprénicas activadas. Se condensan seis unidades isoprénicas activadas para formar escualeno. Escualeno forma una estructura cíclica (4 anillos) y produce lanosterol el cual se convierte en colesterol.
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Paso comprometedor
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Degradación de colesterol
No puede convertirse en moléculas mas simples; se elimina como: Sales biliares Transformación en hormonas Excreción
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Regulacion del metabolismo
Síntesis de colesterol Actividad de los receptores de LDL Síntesis de sales biliares
HMGR (hidroximetilglu taril CoA reductasa): Modificación covalente: glucagon y epinefrina inactivan e insulina activa.
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Regulacion expresión genética
Proteína SREBP2 Regula la síntesis de colesterol: estimula la expresión de los genes de la síntesis. Regula actividad receptor LDL Síntesis de NADPH Posee un factor de transcripción en el Nterminal que se libera cuando hay niveles bajos de colesterol.
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Niveles bajos de colesterol permiten que SREBP2 viaje del RE al aparato de Golgi, donde se libera el factor de transcripción activo.
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Niveles elevados de colesterol
Dirigen la enzima HGMR a ubiquitina para ser degradada. En el hígado aumentan la síntesis de las sales biliares.
Tratamiento
Estatinas: inhiben la HMG reductasa.
Interfieren en adición con la Coenzima Q.
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Colesterol libre controla:
La actividad de HMG-CoA reductasa: inhibe síntesis y actividad de HMG-CoA reductasa (feedback). Velocidad de la síntesis de los receptores de LDL: inhibe la síntesis de receptores de LDL. Velocidad de la esterificación mediante ACAT (acyl-CoA:cholesterol acyltransferase): producción de esteres de colesterol ocurre por ACAT y colesterol libre aumenta la actividad de la enzima.
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Colesterol y las enfermedades del corazón
Arterosclerosis: bloqueo arterias debido a depósitos de colesterol.
Dieta y genética.
Lipoproteínas Quilomicrones VLDL LDL IDL HDL
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Destino de colesterol
LDL contiene colesterol y se enlaza a la célula. LDL son degradadas en la célula. Las partículas entran a la célula por endocitosis.
Receptor regresa a la superficie.
LDL son degradadas por lisosomas.
Proteína se convierte en amino ácidos. Esteres de colesterol se hidrolizan para dar colesterol y ácidos grasos.
Colesterol es usado por la membrana.
Colesterol libre:
Colesterol no utilizado se convierte en esteres y se almacena. La producción de los esteres es catalizada por ACAT (acyl-CoA:cholesterol acyltransferase).
Colesterol libre aumenta la actividad de esta enzima.
Colesterol inhibe la síntesis y la actividad de HMGCoA reductasa.
Se inhibe la síntesis de los receptores de LDL.
Colesterol en la dieta detiene síntesis. Se inhibe el “uptake” de colesterol, aumenta el LDL en sangre y se depositan las placas de colesterol.
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Hipercolesterolemia
Ocurre por sobreproducción y/o baja utilización de LDL Hipercolesterolemia familiar Dieta elevada en colesterol
Formas de disminuir los niveles de colesterol
Dieta baja en colesterol. Ingerir resinas que enlazan sales biliares: eliminación de resinas enlazadas a colesterol en heces fecales. Convierte colesterol a sales biliares (sólo disminuye niveles de colesterol en un 15-20%). Tratamiento con inhibidores de HMGCoA reductasa: compactin and lovastatin, pravastatin and simvastatin.
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