Tugas Tinjauan Pustaka Blok XI : Hematopoietik dan Limforetikuler
HEMOGLOBINOPATHY
ARSY MIRA PERTIWI NIM. H1A012009
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MATARAM 2014
Pendahuluan
Hemoglobin adalah protein dalam darah yang membawa oksigen dari paru-paru ke seluruh jaringan dalam tubuh. Sebagian hemoglobin terdiri dari 2 bagian, alpha globin dan beta globin. Petunjuk untuk membuat globin alpha dan beta globin yang terkandung dalam DNA kami (yang membentuk gen). Seringkali, perubahan ini dapat menghasilkan varian hemoglobin, yang tidak berpengaruh pada kesehatan individu. Kadang-kadang, bagaimanapun, hemoglobin 2
yang cukup berubah tentu akan mempengaruhi kesehatan individu.
WHO memperkirakan 7% dari populasi dunia akan merupakan carrier/pembawa dari penyakit hemoglobinopati. Penyakit-penyakit ini mengakibatkan kondisi yang cukup serius pada penderita, disebabkan karena sel darah merah tidak mampu membawa oksigen ke jaringan secara normal. padahal penyakit ini begitu banyak terjadi di antara penyakit-penyakit genetik yang terjadi pada manusia. Namun demikian pengobatan yang memuaskan belum ditemukan, sehingga prenatal diagnosis dan deteksi bagi carries/pembawa merupakan solusi yang bermakna 1
dalam mengatasi penyakit ini di masa depan.
Pada beberapa kasus seperti sickcle cell anemia, struktur yang abnormal dari molekul hemoglobin yang diduga menjadi penyebabnya. Beda dengan thalassemia yang penyebabnya adalah kekurangan rantai globin pembentuk hemoglobin (Hb), baik rantai globin α (Thalassemia 1
α, Thal α) maupun rantai β (Thalassemia β, Thal β). Epidemiologi
Hemoglobinopathies lebih sering terjadi pada kelompok etnis tertentu, khususnya, orangorang dari Afrika, Asia, Arab atau keturunan Mediterania. Di AS, anemia sel sabit mempengaruhi sekitar 1 dalam setiap 250-600 orang Amerika Afrika. Thalassemia beta dan thalassemia alfa jarang terjadi di AS, yang mempengaruhi kurang dari 1 dalam 200.000 orang. Namun, adalah mungkin untuk dua pembawa hemoglobinopathi yang berbeda untuk memiliki anak dengan kedua sifat; yaitu, dua varian hemoglobin dan tidak ada hemoglobin normal. Ini disebut senyawa heterozigositas. Efek kesehatan senyawa heterozigot adalah variabel, tapi bisa 2
signifikan.
1|HEMOGLOBINOPATI
Etiologi
Hemoglobinopati ialah sekelompok kelainan herediter yang ditandai oleh gangguan pembentukan molekul hemoglobin. Kelainan ini dibagi menjadi 2 golongan besar, yaitu: 1. Hemoglobinopati struktural Di sini terjadi perubahan struktur hemoglobin (kualitatif) karena substitusi satu asam amino atau lebih pada salah satu rantai peptida hemoglobin. Hemoglobinopati yang penting sebagian besar merupakan varian beta. Contoh hemoglobinopati struktural 3
adalah: penyakit HbC, H Be, HbS, dan lain-lain. 2. Thalassemia
Thalassemia adalah suatu sindrom yang ditandai oleh penurunan kecepatan sintesis atau absennya pembentukan satu atau lebih rantai globin sehingga mengurangi sintesis hemoglobin normal (kuantitatif). Sebagai akibatnya timbul ketidakseimbangan sintesis suatu rantai, salah satu rantai disintesisi berlebihan sehingga mengalami presipitasi, membentuk Heinz bodies. Eritrosit yang mengandung Heinz bodies ini mengalami hemolisis intrameduler sehingga terjadi eritropoiesis inefektif, disertai pemendekan msa hidup eritrosit yang beredar. Sering diikuti kompensasi pembentukan rantai globin lain sehingga membentuk konfigurasi lain. Misalnya, pada thalasemia beta, rantai beta tidak terbentuk, sehingga rantai alfa mengalami ekses yang mengakibatkan presipitasi rantai ini. Untuk mengurangi ekses rantai alfa maka dibentuk rantai gama yang mengikat rantai alfa yang berlebihan sehingga terjadi konfigurasi baru sebagai α2γ, yang dikenal sebagai 3
HbF.
Gambaran Klinis
Hemoglobin dewasa normal terbentuk dari dua rantai polipeptida, rantai α dan rantai β, yang terlipat sehingga setiap rantai bisa memegang satu molekul hem pengikat oksigen. Hemoglobinopati adalah kelompok kelainan resesif autosomal yang luas pada sintesis hemoglobin yang di antaranya termasuk anemia sel sabit (sintesis rantai β abnormal) dan talasemia (defisiensi atau tidak adanya sintesis rantai α atau β). Keduanya membentuk kelompok 4
kelainan gen-tunggal yang paling banyak ditemukan di dunia.
2|HEMOGLOBINOPATI
Dasar Genetis dari Hemoglobinopati
Gen yang mengkode lima rantai β-globin diekspresikan secara teratur dengan tepat selama tahap perkembangan yang berbeda. Selama kehidupan janin kedua varian β-globin bernama gama-globin bergabung dengan dua rantai alfa globin untuk membentuk hemoglobin dewasa (HbA). HbA2 terdapat dalam jumlah <3% hemoglobin dewasa dan memiliki dua rantai alfa dan dua rantai beta. Kelima gen rantai β-globin bergabung dalam kromosom 11, sedangkan gen rantai alfa globin terdapat bersama-sama dalam kromosom 16. Berbagai mutasi berbeda pada gen alfa globin dan β-globin telah dijelaskan, yang masing-masing menyebabkan talasemia alfa dan beta. Anemia sel sabit disebabkan oleh mutasi titik, yang melibatkan pergantian T oleh A pada nukleotida kedua dari kodon keenam, yang mengubah asam amino keenam dari glutamin menjadi valin. NB HbA merupakan 95% hemoglobin pada orang dewasa dan memiliki dua rantai 4
alfa dan dua rantai gama.
HbF merupakan <0,5% hemoglobin pada dewasa dan memiliki dua rantai alfa dan dua rantai gama. Hemoglobin sel sabit (HbS) memiliki dua rantai alfa dan dua rantai beta yang abnormal. Hemoglobin A2 (HbA2) merupakan <3% hemobglobin pada orang dewasa dan 4
memiliki dua rantai alfa dan dua rantai delta. A. Penyakit Hemoglobin E
Penyakit hemoglobin E merupakan hemoglobinopati struktural yang paling sering dijumpai di Asia Tenggara. HbE terjadi karena perubahan pada rantai beta di mana asam amino glutamine nomor 28 diganti oleh lysine (). Bentuk homosigot akan memberikan anemia ringna sampai sedang, hipokromik mikrositer dengan MCV rendah (6-7- fl). Pemeriksaan elektroforesis hemoglobin akan emnunjukkan HbE tinggi, sedangkan HbF normal (<5%). Bentuk heterosigot sering bersifat asimptomatik. Bentk heterosigot ganda dengan thalasemia sering dijumpai berupa penyakit Hb3-thalassemia yang memberikan gambaran klinik dan hematologik sangat mirip o
3
dengan β thalaseemia.
B. Penyakit Hemoglobin S
Penyakit hemoglobin S timbul karena adanya HbS, dapat bersifat homozigot, heterozigot, atau heterozigot ganda bergabung dengan hemoglobinopati lain.
3
3|HEMOGLOBINOPATI
Tabel 1. Menunjukkan Kelainan-Kelainan yang Termasuk ke dalam Hemoglobinopati
1. Hemoglobinopati struktural a. Sindrom sel sickle b. Hemoglobin dengan afinitas oksigen yang berubah c. Hemoglobin tidak stabil (unstable)I 2. Thalassemia a. Thalassemia alfa b. Thalassemia beta c. Thalassemia alfa beta, dll d. Varian hemoglobik Thalassemia HbC, HbD-Punjab, HbE, Hb Constant Spring, Hb Lepore, dan lain-lain.
3. Hemoglobin persisten herediter: HbC, HbD-Punjab, HbE, Hb Constant Spring, Hb Lepore, dan lain-lan 4. Hemoglobin persisten herediter : HdF persisten 5. Hemoglobinopati persisten herediter : HbF persisten. 6. Hemoglobinopati didapat (acquired ). Contohnya , methameglobin
Jenis-jenis Hemoglobinopati I. Anemia sel sabit (sickle cell anemia) . Anemia sel sabit adalah bentuk homosigot
penyakit HbS (alfa 2, beta dua), dapat juga disebabkan oleh heterozigot dangan dengan Hbpati lain(HBC) atau thalassemia. Anemia sel sabit banyak dijumpai di Afrika Barat dan orang kulit hitam di Amerika Serikat. Sekitar 8% orang kulit hitam di Amerika Serikat menderita heterosigot HbS dan 0,25% anemia sel sabit (homosigot). Gejala mulai pada bayi umur 6 bulan setelah HbF jumlahnya kurang. Penderita sel sabit resisten terhadap infeksi malaria.
Anak-anak
yang mengalami anemia sel sabit sangat beresiko mengalami infeksi bakteri. Anak yang o
menderita penyakit sel sabit, terutama thalassemia HbSS dan Hb S-β , sangat beresiko mengalami terhadap timbulnya stroke, yang dapat berupa stroke hemoragik atau infark.
4|HEMOGLOBINOPATI
Patofisiologi
Anemia sel sabit diakibatkan oleh substitusi asam amino tunggal (valin menggantikan asam glutamat pada posisi β6), sel hemoglobin S berubah dari cakram bikonkaf normal (bila teroksigenasi) menjadi bentuk sabit, dengan akibat terjadi penurnan deformabilitas pada keadaan terdeoksigenasi. Hemoglobin sabit mengkristal dan membentuk gel pada keadaan deoksigenasi. Ketika teroksigenasi kembali, hemoglobin sabit secara normal menjadi larut. Sel sabit reversibel mampu memasuki mikrosirkulasi. Namun, bila saturasi oksigen turun, proses menjadi sickling dapat terjadi, dengan akiabt oklusi mikrovaskular. Jaringan sekitarnya mengalami infark, merangsang terjadinya nyeri dan disfungsi. Fenomena sickling ini diperkuat oleh hipoksia, asidosis, peningkatan atau penurunan suhu, dan dehidrasi (dari peningkatan kadar hemoglobin S eritrosit). Manifestasi klinis ditimbulkan oleh infeksi, anemia, atau vasooklusi.
Manifestasi Klinis . Anak pada awal usia 4 bulan dengan enmia sel sabit tentan terhadap
infeksi yang dapat mengancam jiwa karena disfungsi limpa yang disebabkan oleh sickling eritrosit
di
dalam
limpa
sehingga
limpa
tidak
mampu
memfiltrasi
mikroorganisme dari aliran darah. Disfungsi limpa akhirnya diikuti dengan infark limpa, biasanya pada usia 2-4 tahun.bila tidak terdapat fungsi limpa yang normal, pasien akan rentan terhadap infeksi serius oleh organisem berkapsul, terutama Streptococcus pneumoniae dan patogen lain. Tanda infeksi adalah demam. Pasien dengan sindrom sel o
o
sabit yang mencapai suhu di atas 38,5 C 101,5 F) harus dievaluasi segera.
Kelainan Laboratorium. Pada anemia sel sabit dijumpai :
1. Anemia sedang dengan Hb 6-9 gr/dl 2. Pada apusan darah tepi ditemukan sel sabit, sel target dantanda atrofi lien, yaitu Howelly-Jolly body 3. Tes sickling : darah dibuat mengalami deosigenasi dengan penambahan dithionate dan Na2HPO4 4. Tanda hemolisis seperti bilirubin indirek meningkat dan retikulositosis 5. Pada elektroforesisi Hb. Dijumpai HbS 25-40%, HbA kosong dan HbF 5-15%.
5|HEMOGLOBINOPATI
Terapi
Padapenderita anemia sel sabit, misalnya : 1. Berikan asal folat 5 mg/hari 2. Berikan makanan bergizi dan minum yang cukup 3. Jika terjadi krisus : diberikan suasanan hangat, berikan infus salin fisiologik 3 liter per
hari, infeksi daiatasi, berikan analgetik secukupnya 4. Transplantasi sumsum tulang yangberhasil memberikan kesembuhan 5. Terapi gen : masih merupakan harapan masa depan 6. Berikan perhatian khusus pada saat operasi dan kehamilan 7. Pencehana krisis terdiri atas :
a. Transfusi teratur (supertansfusi) dapat dipertimbangkan pad apenderita krisis berulang-ulang untuk mengurangi sintesis HbS internal b. Hidroksiurea dengan dosis 15-20 mg/kg dapat meningkatkan HbF dan mengurangi sickling. Obat ini dapat diberikan dalam waku lama.
II. Thalassemia
Thalassemia adalah suatu kelainan genetik yang sangat beraneka ragam yang ditandai oleh penurunan sintesis rantai alfa atau beta dari globin. Klasifikasi Thalassemia
Terdapat dua tipe utama, yaitu
:
1. Thalassemia alfa : di mana terjadi penurunan sintesis rntai alfa 2. Thalassemia beta : di mana terjadi penurunan sintesis rantai beta. Dalam kelompok ini dimasukkan juga: a. Thalassemia delta-beta : penurunan sintesis rantai beta dan delta b. ∂ A βδ thalassemia : terjadi penurunan sintesis rantai beta, delta dan ∂A. Epidemiologi 1. Thalassemia beta . Dilihat dari distribusi geografiknya maka thalassemia beta banyak
dijumpai di Mediterania, Timur Tengah, India/Pakistan, dan Asia. Di Siprus dan 6|HEMOGLOBINOPATI
+
Yunani lebih banyak dijumapi varian beta , sedangkan di Asia Tenggara lebih banyak o
carian beta . 2. Thalassemia alfa . Thalassemia yang sangat sering dijumpai di Asia Tenggara, di
mana terjadi penurunan sintesis rantai alfa. Gambaran Klinik 1. Thalassemia Beta
Thalassemia beta memberikan gamabran klinik yang beraneka ragam, mulai dari yang paling berat sampai paling ringan : i.
Thalassemia beta mayor = Cooley’s anemia: merupakan bentuk homosigot yang bergantung pada ternasfusi darah
ii.
Thalassemia intermedia : dasar genetiknya snagat bervariasi dengan gamabran klinik terletak antara thalassemia major dan minor
iii.
Thalassemia minor atau trait merupakan bentuk heterogen yang sering asimptomatik
Kelainan genetik. Pada thalassemia beta lesi genetik sangat beraneka ragam, tetapi
sebagian besar berupa “ point mutation”. Mutasi terjadi pada kompleks gen sendiri, atau pada region promoters atau region enhancer . Bentuk mutasi tertentu khas dijumpai pada masyarakat tertentu sehingga memudahkan diagnosis prenatal. Patofisiologi . Pada dasarnya thalassemia beta timbul karena presipitasi rantai alfa yang
berlebihan yang tidak mendapat pasangan rantai beta. Presipitasi ini membentuk inclusion bodies yang menyebabkan lisis eritrosit intramedular dan berkurangnya masa hidup sel eritrosit dalam sirkulasi. Thalassemia Mayor. Bentuk homosigot dari thalassemia beta yang disertai anemia berat
dengan segala konsekuensinya. Gambaran klinik dapat dibagi menjadi dua golongan, yaitu : 1. Yang mendapat transfusi yang baik (well transfused ) sebagai akibat pemberian
hipertransfusi maka produksi HbF dan hiperplasia eritroid menurun sehingga anak
7|HEMOGLOBINOPATI
tumbuh normal sampai dekade ke 4-5. Setelah itu timbul gejala “iron overloead” dan penderita meninggal karena diabetes mellitus atau sirosis hati 2. Yang tidak mendapat transfusi yang baik maka timbul anemia yang khas, yaitu
Cooley’s anemia. a. Gejala mulai pada saat bayi berumur 3-6 bulan, pucat, anemis, kurus, hepatosplenomegali, dan ikterus ringan b. Gangguan pada tulang : thalaasemic face c. Gangguan tulang tenkorak : hair on end appearance d. Gangguan pertumbuhan : kerdil e. Gejala iron overload : pigmentasi kulit, diabetes melitus, sirosis hati, atau gonadal failure. Gambaran hematologik. Thalassemia major memberikan gamabran hematologik
sebagai berikut : 1. Darah tepi terdiri atas
a. Anemia berat, Hb dapat 3-9 g/dl sehingga terus menerus memerlukan transfusi darah b. Apusan darah tepi : eritrosit hipokromik mikrositer, dijumpai sel target, normoblast, dan polikromasia c. Retikulositosis. 2. Sumsum tulang : hiperplasia eritroid dan cadangan besi meningkat. 3. Red cell survival memendek 4. Tes fragilitas osmotik : eritrosit lebih tahan terhadap larutan salin hipotonik 5. Elektroforesis hemoglobin terdiri atas:
a. Hb F meningkat : 10-98% +),bisa
b. Hb A bisa ada (pada β
o
tidak ada (pada β )
c. Hb A2 sangat bervariasi, bisa rendah, normal. atau meningkat 6. Pemeriksaan khusus : pada analisis “ globin chain synthesis” dalam retikulosit akan
dijmpai sintesis rantai beta menurun dengan rasio α/β meningkat.
8|HEMOGLOBINOPATI
Diagnosis Banding.
Thalassemia harus diberdakan dari bentuk anemia hipokromi mikrositer lainnya, seperti enmia defisiensi besi, anemia akibat penyakit kronik dan anemia sideroblastik. Terapi Thalassemia major merupakan bentuk anemia berat yang tergantung pada transfusi darah. Pada dasarnya terapi thalassemia major terdiri atas : 1. Usaha untuk mengatasi penuruna hemoglobin, untuk mencapai kadar hemoglobin normal atau mendekati normal sehingga tidak terjadi gangguan pertumbuhan. Hal ini dapat dilakukan dengan pemberian transfusi tertaur. Sekarang dipakai teknik hipertransfusi, untuk mencapai hemoglobin di atas 10 gr/dl, dengan jalan pemberian transfusi 2-4 unit darah setiap 4-6 minggu, dengan demikian produksi abnormal ditekan. 2. Usaha untuk mencegah penum,bukan besi akibat transfusi dan akibat patogenensisi dari thalassemia sendiri. Hal ini dilakukan dengan penberian iron shelator yaitu : desferoksamin sehingga meningkatkan eksresi besi dalam urine. 3. Pemberian asam folat 5 mg/hari secara oral untuk mencegah krisis megaloblastik 4. Usaha untuk mengurangi proses hemolisis dengan splenektomi 5. Terapi definiti dengan trnasplantasi sumsum tulang 6. Terapi eksperimental dengan rekayasa genetik : transfer gen. Thalassemia Alfa
Berdasarkan genotipenya maka thalassemia alfa dibagi menjadi berikut : 1. Silent carrier = α thalassemia 2 terjadi deletion gen alfa ( -α/αα). 2. Trait thalassemia Alfa = α thalassemia 1 a. Terjadi deletion 2 gen alfa (-- /αα) atau ( -α/ -α) b. Dijumpai anemi ringan dengan mikrositosis, MCV 60-75 fl. c. HbH meningkat,
tetapi
tidak dapat
dideteksi dengan
elektroforesisi
hemoglobin
9|HEMOGLOBINOPATI
d. Diangosis lebih banyak dilakukan dengan menyingkirkan penyebab lain (by exclusion) 3. Penyakit HbH (HbH disease) a. Terjadi deletion 3 gen ( - - / -α) b. Terbentuk HbH (β4) yang mudah mengalami presipitasi dalam eritrosit, membentuk inclusion bodies sehingga eritrosit mudah dihancurkan c. Penderita dapat tumbuh sampai dewasa dengan anemia sedang (Hb 8-10 gr/dl), anemia bersifat hipokromik mikrositer, MCV 60-70 fl, disertai basophilic staplling, dan retikulositosisi d. Pada pengecatan supravital (briliant cressyl blue) : tampak multiple inclusion bodies. e. Sebagian besar penderita tidak memerlukan trnasfusi kecuali jika timbul anmeia berat. Asam folat diberik 5 mg/hari. Hindari pemakaian obat oksidan 4. Hb Barts Hydrops Fewtalis Syndrome. a. Akibat delesi 4 gen alfa ( - - / - -) sehingga rantai alfa sama sekali tidak terbentuk, sebagai kompensasi terbentuk Hb Barts b. Merupakan penyebab lahir amti yang sering di Asia Tenggara c. Gejalanya menyerupai hydrops fetalis karena inkompatibiltas rhesus, ndijumpai edema anasarka, hematosplenomegali, ikterus berat dan janin yang sangat anemis. Janin mati intrauterin pada minggu 36-40 d. Hb 6 gr/dl, gambaran sama dengan thalassemi aberat dengan norbolastemia e. Elektroforesisi hemoglobin menunjukkan 80-90% Hb Barts f. Jika mungkin dilakukan diagnosis prenatal dna jika positif sebaiknya deilakukan aborsi. Penutup
Hemoglobin adalah protein dalam darah yang membawa oksigen dari paru-paru ke seluruh jaringan dalam tubuh. Sebagian hemoglobin terdiri dari 2 bagian, alpha globin dan beta globin. Petunjuk untuk membuat globin alpha dan beta globin yang terkandung dalam DNA kami (yang membentuk gen). Hemoglobinopati terdiri dari anemia sel sabit dan thalassemia beta dan alfa. 10 | H E M O G L O B I N O P A T I
11 | H E M O G L O B I N O P A T I
