QUÍMICA-FARMACEUTICA DEFINIÇÃO ............................................... 1 CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS ............ 1 Origem dos fármacos ........................... 1 Fontes de Fármacos ............................. 1 FASES CLÍNICAS ....................................... 1 Fase 1 ................................................... 1 Fase 2 ................................................... 1 Fase 3 ................................................... 1 Fase 4 pós-comercialização .................. 1 SUBSTÂNCIA PROTÓTIPO ......................... 2 Reconhecimento molecular .................. 2 Forças eletrostáticas................... ........ 2 Forças de dispersão ............................ 3 Interações hidrofóbicas .......... ............ 3 Ligações de hidrogênio ....................... 3 Ligações covalentes ................ ............ 4
CLORAFENICOL...................................... 12 Etomidato ...........................................21 Relação de estrutura atividade .......... 12 ASSOCIAÇÃO À ANESTESIA ..................21 TETRACICLINA ....................................... 12 HIPNOANALGÉSICO ............................... 22 Relação estrutura atividade ............... 12 MACROLÍDEOS ...................................... 13 HIPNOANALGÉSICO EXÓGENO...............22 Relação estrutura atividade at ividade ............... 13 HIPNOANALGÉSICO ENDÓGENO ............22 Relação estrutura atividade ................22 SULFAS .................................................. 13 Relação estrutura atividade ............... 13 MORFINA ...............................................23 Relação estrutura atividade ................23 PENICILINA ......................................... 14 Relação estrutura atividade ............. 14
HEROÍNA .......................................... 24
CEFALOSPORINA ................................ 14
Fenilpiperidinas ...................................24 Difenilpropilaminas .............................24 Antagonistas dos narcóticos ...............24
Relação estrutura atividade ............. 14
HIPNÓTICOS E SEDATIVOS ...................... 16 BENZODIAZEPINAS ................................ 16 Relação estrutura atividade ati vidade ............... 16 BARBITÚRICOS ...................................... 16 Relação estrutura atividade ............... 16
Fatores estereoquimicos e conformacionais ............................. 4 ANTIDEPRESSIVOS..................................17 Encaixe induzido ......................... ........ 4
Propriedades fisico-quimicas fisic o-quimicas ................ 4 Lipofilicidade ................... ................... 5
INIBIDORES MAO................................ 17 INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO SEROTONINA ................................ 17 TRICÍCLICOS ........................................ 17 Relação estrutura atividade at ividade ............... 17
Grupo farmacofórico ............................ 5 METABOLISMO ....................................... 5 Fase 1 ................................................... 5 MODIFICAÇÃO MOLECULAR ................... 6 ANESTÉSICOS ......................................... 18 Processos especiais .............................. 6 ANESTÉSICOS LOCAIS (AL) ..................... 18 Introdução de grupos metila ............. .6 Relação estrutura atividade ............... 18 Introdução de ligações duplas ............ 7 Ésteres ................................................ 19 Fechamento ou abertura de anéis...... 7 Introdução ou remoção de anel ......... 7 Substituição isostérica ................ ........ 8 Halogênização ................. ................... 8 Grupos volumosos apolares .............. .9 Homólogos mais baixos e altos ...... .... 9
Processos gerais ................................... 9 Associação molecular .......... ............... 9 Dissociação molecular ............ ............ 9
5º SEMESTRE 2013
ANTI-INFLAMATÓRIO ............................ 25 RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA) .................................................25 Salicilatos ............................................25 Ácido salicílico ...................... ............ 25
Derivados do para-aminofeno ............25 Paracetamol...................... ............... 25
Ácidos acético (Fenilacético) (Fenilacétic o) ...............25 Diclofenaco ...................................... 25
Derivados do Pirazol ...........................26 Sulfato sódico (Dipirona) ................. 26
Derivados do oxicam ...........................26 Piroxicam ......................................... 26
Derivados do ácido indolacético .........26 Indometacina .................... ............... 26
Inibidores seletivos de COX 2 ................26
Rofecoxib ......................................... 26 Cocaina ............................................ 19 Procaina ........................................... 19 ANTIVIRAIS ............................................ 27 Tetracaina ........................................ 19 Mecanismo de ação ............................27 Benzocaina....................................... 19
Amidas ............................................... 19
Interferon ............................................27 Inibidores da neuraminidase ...............27
Lindocaina........................................ Lindocaina........................................ 19 Uridina ............................................. 27 Bupivacaina ..................................... 19 Mepivacaina .................................... 19 METILXANTINA ...................................... 28 Ropivacaína ..................................... 19
LATENCIAÇÃO ....................................... 10 Relação estrutura atividade ................28 Macromoléculas transportadoras t ransportadoras ...... 10 ANESTÉSICOS GERAIS (AGS) ................... 20 DIURÉTICOS ........................................... 29 RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE ANESTÉSICOS POR INALAÇÃO (AI) ......... 20 (REA) ................................................ 11 Diuréticos osmóticos ...........................29 Óxido nitroso ...................................... 20 Parâmetros de Solubilidade ............... 11 Manitol ............................................ 29 Éter ..................................................... 20 Parâmetros Eletrônicos Empíricos ...... 11 Diuréticos Tiazídicos Tiazídi cos ............................29 Halotano ............................................ 20 Parâmetros Estéricos Esté ricos.......................... 11 Tiazida .............................................. 29 Enflurano ............................................ 20 Efeitos gerais de grupamentos ........... 11 Diuréticos diversos ..............................29 Relação estrutura atividade (REA) ..... 20 Grupos Ácidos e Básicos (COOH e Espirolactona ................................... 29 ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS .............. 20 NH2) ...............................................11 11 Diuréticos de alça ................................29 Midazolam ......................................... 20 Grupos Hidroxila (OH) ......................11 ......................11 Ácido etacrino ...................... ............ 29 Propofol .............................................. 20 Grupos Tiólico e Dissulfeto ...............11 ...............11 Cetamina ............................................ 21 Grupo Nitro (NO2)................... ..........11 ..........11 Flumazenil .......................................... 21 FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS............. ANTIMICROBIANOS ............. 12
DEFINIÇÃO Ciência que engloba inovação, descoberta, síntese ou modificação molecular, extração, isolamento, identificação de substâncias bioativas, e suas respectivas relações entre estrutura química e atividade biológica. Desenvolvimento de novos compostos, suas sínteses e o estudo (no campo molecular) da relação entre a estrutura química e atividade biológica, biológica, para que possamos entender os diversos mecanismos do fármaco sejam eles terapêuticos ou colaterais, assim como entender seu comportamento farmacocinético e físicoquímico.
CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS Os fármacos podem ser classificados de diversas formas: de acordo com a estrutura química, a ação farmacológica, e a ação sobre os sistemas fisiológicos e como fármacos ou pró-fármacos. pró-fármacos. Origem dos fármacos Inicialmente os fármacos eram obtidos de fontes naturais, principalmente de plantas; hoje há uma prevalência de medicamentos de origem sintética, isolamento e identificação de moléculas que exercem efeitos biológicos biológicos variados.
FASES CLÍNICAS A agência europeia de fármacos estabelece a seguinte definição para os estudos clínicos: Qu alqu er in ves tig ação em ser es hu m ano s, objetivando descobrir ou verificar efeitos farm acod inâmi inâmi cos , farmac ológico s, clínico s e outros efeitos de produtos ou identificar as reações ad ver sas ao p ro d ut o em in ves ti gação, co m o bjetivo de averigu ar sua pres ença e ef ic iên ci a .
Os estudos clínicos são divididos em quatro fases, para se avaliar diversos parâmetros fármaco terapêuticos em humanos. humanos. As três primeiras fases são efetuadas previamente à aprovação do fármaco e demandam em média, nove anos. O estudo quatro é feito após aprovação do fármaco para comercialização.
Fase 1 São os primeiros estudos em humanos, com duração de 12 a 18 meses e são realizados num pequeno grupo de voluntários sadios. Observam-se os parâmetros iniciais para estabelecer a tolerância, dose efetiva, relação dose/efeito e duração do efeito, além de efeitos colaterais. Fase 2 Um grupo de pacientes voluntários, portadores da patologia em estudo, é estruturado para que se observe a eficácia do medicamento, segurança, biodisponibilidade e bioequivalência. Este estudopiloto, com duração média de dois anos, analisa os aspectos terapêuticos e toxicológicos relacionados ao medicamento num curto intervalo de tempo.
Fontes de Fármacos Essencialmente Essencialmente há três tipos de fontes: 1. Naturais: Inorgânicos: enxofre, iodo, fosfato, cálcio, sódio, magnésio, ferro, sais de bismuto. Organicos: hormônios como a insulina, óleos de fígado de peixe, vitaminas A e ,E, sais biliares como precursores para síntese de esteroides, corticoides e hormônios sexuais. Fase 3 2. Vegetais: Alcaloides, glicosídicos cardiotónicos, Nesta fase é estudado um número maior de algumas drogas anticancerígenas, taxol. 3. Via sintética: Fornece análogos sintéticos, cuja pacientes em vários centros de pesquisas, em diversos países, para se conhecer mais produção não depende de fornecimento f ornecimento botânico. 4. Origem intermediária: Produtos de fermentação: detalhadamente o perfil terapêutico: indicações, vitaminas, antibióticos, aminoácidos e resultantes dose e via de administração, efeitos adversos, contra indicações e vantagens terapêuticas a outros de engenharia genética: insulina recombinante. Antigamente produtos existentes. Fontes antigas de medicamentos: Antigamente acreditava-se que as doenças eram causadas por Fase 4 pós-comercialização pós-comercialização espíritos maus, ou demônios, e que o único meio de eliminá-los era submeter à habitação do demônio, o Ocorre após a liberação do produto para corpo do paciente, a muito desconforto e comercialização. É estabelecido para determinar sofrimento; o demônio, não suportando os maus outras reações adversas mais conhecidas, tratos, abandonaria o corpo do doente por causa da proporcionar novas aplicações para este fármaco, aparência repugnante, tais como urina, fezes e observar o uso de terapias conjugadas, estudo plantas mal cheirosas. A base da maioria dos toxicológicos crônicos não observados nas fases tratamentos consistia em drogas de origem vegetal anteriores, outros estudos adicionais relativo aos perfis terapêuticos. e animal. Fontes modernas de medicamentos: Após a descoberta acidental da penicilina, os pesquisadores, pesquisadores, começaram uma busca intensiva de novos antibióticos. Graças ao grande progresso da química orgânica a partir do fim do século passado, no arsenal terapêutico predominam os fármacos de origem sintética. 1
DEFINIÇÃO Ciência que engloba inovação, descoberta, síntese ou modificação molecular, extração, isolamento, identificação de substâncias bioativas, e suas respectivas relações entre estrutura química e atividade biológica. Desenvolvimento de novos compostos, suas sínteses e o estudo (no campo molecular) da relação entre a estrutura química e atividade biológica, biológica, para que possamos entender os diversos mecanismos do fármaco sejam eles terapêuticos ou colaterais, assim como entender seu comportamento farmacocinético e físicoquímico.
CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS Os fármacos podem ser classificados de diversas formas: de acordo com a estrutura química, a ação farmacológica, e a ação sobre os sistemas fisiológicos e como fármacos ou pró-fármacos. pró-fármacos. Origem dos fármacos Inicialmente os fármacos eram obtidos de fontes naturais, principalmente de plantas; hoje há uma prevalência de medicamentos de origem sintética, isolamento e identificação de moléculas que exercem efeitos biológicos biológicos variados.
FASES CLÍNICAS A agência europeia de fármacos estabelece a seguinte definição para os estudos clínicos: Qu alqu er in ves tig ação em ser es hu m ano s, objetivando descobrir ou verificar efeitos farm acod inâmi inâmi cos , farmac ológico s, clínico s e outros efeitos de produtos ou identificar as reações ad ver sas ao p ro d ut o em in ves ti gação, co m o bjetivo de averigu ar sua pres ença e ef ic iên ci a .
Os estudos clínicos são divididos em quatro fases, para se avaliar diversos parâmetros fármaco terapêuticos em humanos. humanos. As três primeiras fases são efetuadas previamente à aprovação do fármaco e demandam em média, nove anos. O estudo quatro é feito após aprovação do fármaco para comercialização.
Fase 1 São os primeiros estudos em humanos, com duração de 12 a 18 meses e são realizados num pequeno grupo de voluntários sadios. Observam-se os parâmetros iniciais para estabelecer a tolerância, dose efetiva, relação dose/efeito e duração do efeito, além de efeitos colaterais. Fase 2 Um grupo de pacientes voluntários, portadores da patologia em estudo, é estruturado para que se observe a eficácia do medicamento, segurança, biodisponibilidade e bioequivalência. Este estudopiloto, com duração média de dois anos, analisa os aspectos terapêuticos e toxicológicos relacionados ao medicamento num curto intervalo de tempo.
Fontes de Fármacos Essencialmente Essencialmente há três tipos de fontes: 1. Naturais: Inorgânicos: enxofre, iodo, fosfato, cálcio, sódio, magnésio, ferro, sais de bismuto. Organicos: hormônios como a insulina, óleos de fígado de peixe, vitaminas A e ,E, sais biliares como precursores para síntese de esteroides, corticoides e hormônios sexuais. Fase 3 2. Vegetais: Alcaloides, glicosídicos cardiotónicos, Nesta fase é estudado um número maior de algumas drogas anticancerígenas, taxol. 3. Via sintética: Fornece análogos sintéticos, cuja pacientes em vários centros de pesquisas, em diversos países, para se conhecer mais produção não depende de fornecimento f ornecimento botânico. 4. Origem intermediária: Produtos de fermentação: detalhadamente o perfil terapêutico: indicações, vitaminas, antibióticos, aminoácidos e resultantes dose e via de administração, efeitos adversos, contra indicações e vantagens terapêuticas a outros de engenharia genética: insulina recombinante. Antigamente produtos existentes. Fontes antigas de medicamentos: Antigamente acreditava-se que as doenças eram causadas por Fase 4 pós-comercialização pós-comercialização espíritos maus, ou demônios, e que o único meio de eliminá-los era submeter à habitação do demônio, o Ocorre após a liberação do produto para corpo do paciente, a muito desconforto e comercialização. É estabelecido para determinar sofrimento; o demônio, não suportando os maus outras reações adversas mais conhecidas, tratos, abandonaria o corpo do doente por causa da proporcionar novas aplicações para este fármaco, aparência repugnante, tais como urina, fezes e observar o uso de terapias conjugadas, estudo plantas mal cheirosas. A base da maioria dos toxicológicos crônicos não observados nas fases tratamentos consistia em drogas de origem vegetal anteriores, outros estudos adicionais relativo aos perfis terapêuticos. e animal. Fontes modernas de medicamentos: Após a descoberta acidental da penicilina, os pesquisadores, pesquisadores, começaram uma busca intensiva de novos antibióticos. Graças ao grande progresso da química orgânica a partir do fim do século passado, no arsenal terapêutico predominam os fármacos de origem sintética. 1
SUBSTÂNCIA PROTÓTIPO O composto protótipo é o primeiro derivado puro, identificados numa série congêneres de novas substancias bioensaiadas em modelos animais padronizados relacionados à patologia a ser tratada. Corresponde aquele composto promissor que exibe uma atividade farmacológica útil, mas ainda é portador de efeitos secundários indesejáveis que não pode ser negligenciados. O protótipo representa um ponto de partida de onde incidirá futuros estudos, e experimentos para refinamento da resposta biológica, com ação terapêutica desejada.
Figura 1: ( A ) Cl o ro q u in a; ( B ) Ác id o n al id íx ic o . O ác id o n al i d íx ic o é B protótipo da sé rie, foi primeiramen te obtido com o sub produ to da síntes e de clo roq uin a nos an os 1950 ao 60.
O passo seguinte, depois da descoberta de uma substância protótipo possuidora de uma atividade farmacológica, seria sua otimização mediante a aplicação de diferentes tecnologias, como químicas, biológicas e computacionais. A observação da estrutura química como fator determinante dos efeitos manifestados pelos fármacos nos sistemas biológicos possibilitam classificar, os fármacos em estruturalmente inespecíficos e estruturalmente específicos. 1. Fármacos Estruturalmente Inespecíficos: São os que a ação biológica não está diretamente ligada à estrutura química específica do fármaco, e sim às suas propriedades físico-químicas. Os fármacos estruturalmente inespecíficos inespecíficos atuam por um processo físico-químico pelas seguintes razões: Atuam em doses relativamente elevadas; elevadas; Embora apresentem apresentem estruturas estruturas químicas químicas muito variadas, sem nenhuma relação entre si, podem provocar reação biológica semelhante; Pequenas alterações em sua estrutura química, não resultam em alterações acentuadas na ação biológica. 2. Fármacos estruturalmente específicos: Essa classe compreende a maioria dos fármacos, e seu efeito biológico deve-se à interação específica com determinada biomacromolécula chamada receptor ou ou biorreceptor . O reconhecimento molecular dos fármacos pelo receptor é dependente da estrutura do fármaco, incluindo o arranjo espacial dos seus grupamentos funcionais, que devem ser complementar ao sítio de ligação localizada na macromolécula (sítio receptor). Com o modelo chavefechadura podemos comparar a biomacromolécula com a fechadura, o sítio receptor como sendo o buraco da fechadura, e as diferentes chaves, como ligantes do sítio receptor, região da macromolécula que vai interagir diretamente com a célula. Neste caso abrir a porta, representaria as respostas biológicas em função desta interação.
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Figura 3: modelo chave-fechadura e reconhecimento ligante- receptor. ( A ) a c h av e o ri g in al , q u e s e en c ai x a ad eq u ad am en te com a fechadura permitindo a abertura da porta, corresponderia ao antagonis ta natural ou substrato natur al de uma enzima, que interage co m s ítio recepto r e um a respos ta biológica quim icamente sim ilar àquela do agonis ta natural; ( B ) c h av e modificada, que tem propriedades estruturais que a tornam sem elhan te àch ave or igin al e perm ite seu acess o àfech àfech adu ra e à abertu ra da por ta, sinté tico o u de ori gem n atur al, capaz de reconh ecer comp lementarmente o sítio receptor , causando um a resposta biológica qualitativamente similar aquela do agonista natural; ( C ) c h av e fa ls a, ap re s en ta es tr u tu r as m ín i m as q u e C perm item seu ac esso à fech adur a, não perm itind o su a abertur a, corresponderia ao antagonista.
As propriedades propriedades biológicas biológicas de um fármaco são determinadas por sua estrutura química. Pequenas variações estruturais implicam grandes alterações nas propriedades físico-químicas e biológicas de alguns compostos químicos.
Reconhecimento molecular A especificidade na ligação ligação farmaco-sitio farmaco-sitio receptor é determinadas por interações intermoleculares, que são forças eletrostáticas, dispersão, hidrofóbicas, ligações de hidrogenio e covalentes. Forças eletrostáticas São resultantes da interação entre dipolo e íons de cargas opostas, cuja magnitude depende da constante dielétrica do meio entre as cargas. No pH fisiológico, alguns aminoácidos presentes nos biorreceptores se encontram ionizados, podendo interagir com fármacos que apresentem grupos carregados negativo ou positivamente. O Flurbiproteno, AINE que atua na prostaglandina, é reconhecido através de interação com resíduos de aminoácidos do sítio receptor, na interação com grupamento carboxilato da forma ionizada, com resíduo de arginina.
Figura 2: reconhecimento molecular do Flurbiprofeno pelo res ídu o Ar g 120 tio a tiv o da p ro st agl and in a, via int eraçã eração 120 do s í iônica. ( a ) Fl u r b i p ro te n o ; ( a b ) fl u rb ip ro te n o io n iz ad o ; ( b c ) am ino ácid o; ( d ) p ro s ta g la n d in a. d
Nas forças eletrostáticas incluimos dois tipos de Interações hidrofóbicas interação: São individualmente fracas e ocorrem em função da Íon-dipolo: força resultante da interação de um interação entre cadeias ou subunidades apolares. íon e uma espécie neutra polarizada com carga As cadeias, as subunidades hidrofóbicas, presentes oposta áquela do íon: no sítio receptor como no ligante, se encontram interação entre dois organizadamente solvatadas por camadas de Dipolo-dipolo: grupamentos com polarização de cargas moléculas de água. A aproximação das superfícies opostas. Essa polarização, decorre da diferença hidrofóbicos promove o colapso da estrutura de eletronegatividade entre um heteroátomo e organizadas da água, permitindo a interação um átomo eletrônico do heteroátomo e uma ligante-receptor. em vista do grande número de redução da densidade eletrônica sobre o átomo subunidade hidrofóbicas presentes nas estruturas de 6C. de peptídeos e fármacos, essa interação pode ser considerada importante para o reconhecimento de ativação plaquetário com o seu receptor, através do reconhecimento da cadeia alquilica 6C-16 por uma bolsa lipolifico presente na estrutura da proteína receptora.
Fig ur a 3: int eração íon -dip olo e reco nh eci me nt o fárm aco - receptor. ( a ) in te ra ção ío n -d ip o lo ; ( b ) in te ra ção di p o lo -d i p o lo .
Forças de dispersão Caracterizam-se pela aproximação de moléculas apolares apresentando dipolos induzidos. Estes dipolos são resultados de uma flutuação local transiente de densidade eletrônica onde grupos apolares adjacentes, que não apresentam momento de dipolo permanente. Geralmente, essas interações são fracas, ocorrem em função da polarização de ligações C-H ou C-C. Apesar de envolverem energias fracas de interações. As forças de dispersão são importantes para o reconhecimento molecular do fármaco pelo sítio receptor, uma vez que caracteriza interações multiplas que, acarretam contribuições energéticas.
Figura 4: ( a ) in te r ações d i p o lo -d ip o lo p el a p o la r iz ação tran sien te de ligações C-H; ( b ) in te ra ções d ip o lo -d i p o lo p el a po lari zação tran si ent e d e l ig ações C-C.
Figu ra 5: recon heci men to mo lecu lar do PA F via interação h i d r o f ó b i c a c o m a b o l s a l i p o f i l i c a d e s e u b i o r r e c e p t o r . a ( ) b o ls a l i p o f i l i c a d o r e c e p t o r d o P A F ; (b ) in te r ação d o PA F c o m biorr eceptor do PAF.
Ligações de hidrogênio São as mais importantes interações não-covalentes existentes nos sistemas biológicos, sendo responsáveis pela manutenção das conformação bioativas de macromoléculas nobres, essenciais à vida α-helice da proteínas e das bases purinaspirimidinas dos ácidos nucléicos. Essas interações são formadas entre heteroátomos eletronegativos, como oxigênio, nitrogênio, fluor, e o átomo de 1H de ligações O-H, N-H e F-H como resultado de sua polarização. Vários exemplos de fármacos que são reconhecidos molecularmente através de ligações de hidrogênio podem ser citados: como exemplo, a interação do antiviral Sanquinovir com o sítio ativo da protease do vírus HIV. O reconhecimento desse inibidor enzimático envolve a participação de ligações de 1H com resíduos de aminoácidos do sítio alvo, diretamente ou intermediada por moléculas de água.
F i g u r a 6 : r e c o n h e c i m e n t o m o l e c u l ar d o a n t i v i r al s a g u i n a v i r p e l o sítio ativo da p roteas e d o HIV, vi a in terações d e hi dro gênio . ( a ) ác id o asp ar ti c o ; ( b ) g li c in a; ( c ) is o le u c im a.
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Ligações covalentes São ligações de alta energia. Os complexos farmacos-receptor envolvendo ligações covalentes raramente são desfeitas, culminando em inibição enzimática irreversível ou inativação do sítio receptor. Eventualmente ocorre com fármacos que possuem grupamentos com caráter eletrófilico ou bionucleofilos organicos. O AAS e a Benzilpnicilina são dois exemplos de fármacos que atuam como inibidores enzimáticos, cujo reconhecimento molecular envolve a formação de ligações covalentes. Fatores estereoquimicos e conformacionais Interações entre a biomacromolecula (receptor) e a micromolecula (fármaco) apresentam caracteristicas tridimensionais dinâmicas. Dessa forma, o volume molecular do ligante, as distâncias interatômicas e o arranjo espacial entre os grupamentos farmacofóricos são aspectos fundamentais na compreensão das diferenças nas interação farmaco-receptor. Encaixe induzido O acomodamento conformacional recíproco no sítio de interação constitui aspecto fundamental na compreensão de diferença na interação fármacoreceptor. Isso pode ser ilustrado usando os modos de interação da AchE, planejados molecularmente como análogo estruturais da tacrina, primeiro fármaco aprovado para o tratamento da doença de Alzheimer. Apesar da presença da subunidade farmacoforica tetraidro-4-amino-quinolina, comum aos três inibidores, suas orientações e consequentemente seus modos de reconhecimento molecular pelo sítio alvo da enzima são diferentes.
Propriedades físico-químicas As principais propriedades físico-químicas de uma micromolécula capazes de alterar seu perfil farmcoterapêutico são o coeficiente de partição, que expressa a lipofilicidade relativa da molécula, e o coeficiente de ionização pelo pKa. Pka A maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas. Na biofase, fármaco de natureza ácido ( HA) pode perder o próton, levando à formação da espécie aniônica correspondente ( A-), enquanto fármacos de natureza básica ( B) podem ser protonados, levando à formação da espécie catiônica (BH+). A constante de ionização de um fármaco é capaz de expressar, dependendo de sua natureza química e do pH do meio a contribuição percentual relativa das espécie ionizadas ( A- ou BH+) e não-ionizadas correspondentes (HA ou B).
Fig ur a 8: gr au de io niz ação e ab so rção bási ca de áci do s o u bas es fracas. ( 1 ) m ei o ex tr ac el u la r; ( a ) fárm ac o ác id o ; ( b ) fár m ac o bási c o ; ( b ) m ei o in tr ac el u la r.
A equação de Handerson-Hasselbach para a ionização de ácidos fracos deriva da seguinte equação: HA + H2O ⇋ A- + H3O+ Onde a constante de ionização Ka pode ser expressa pela relação das concentrações das espécies ionizadas sobre as espécies nãoionizadas. + [ − ]
Ka = 3 [] Sabendo-se que os principais compartimentos biológicos tem pH definidos: Mucosa gástrica = pH 1; Mucosa intestinal = pH 5; Plasma = pH 7,4. A equação de Henderson-Hasselbach pode ser usada na previsão de comportamento farmacocinético de substancias terapêuticas úteis, isto é, absorção, distribuição e excreção. Ex.: piroxicam é um fármaco de natureza ácida. a absorção do piroxicam se dá no TGI, sob a forma não ionizada. Uma vez absorvido, o piroxicam se ioniza fortemente no pH sanguíneo e cerca de 99,3 é distribuído complexado com proteínas plasmáticas, como a albumina.
Figu ra 7: so brep osi ção d as co nfo rmações bi oativ as do s compostos e, analogos estruturais da tacrina, após o recon hecimen to m olecular pelo sítio ativo da Ach E. ( a ) ta c r in a, ( b ) e ( c ) en zi m a ac et il c o li n es te ra s e.
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Lipofilicidade É definida pelo coeficiente de partição de uma substância entre uma fase aquosa e uma fase orgânica. Os fármacos que apresentam maior coeficiente de partição, ou seja, tem maior afinidade pela fase orgânica, tendem a ultrapassar com maior facilidade as biomembranas hidrofóbicas, apresentando melhor perfil de biodisponibilidade. A introdução da OH altera o coeficiente de partição e, a absorção gastrointestinal dos fármacos cardiotônicos digitoxina e digoxina. Grupo farmacofórico É a primeira etapa do processo de otimização da substância protótipo. Essa identificação é efetuada através de procedimentos sintéticos, usando dados espectrométricos e computacionais. Seguindo à identificação e a preservação do farmacofórico, põe-se em prática um processo de modificação molecular nas substâncias protótipos, para valorizar as propriedades farmacocinético-farmacodinâmicas consideradas importantes para o alcance da resposta biológica desejada.
Figura 9: ( A ) Co c aín a; ( B ) Be n zo c ai n a; ( C ) Pro c ai n a. As área s em destaqu e são o s g rupo s farm acofórico.
METABOLISMO Compreende o processo enzimático capaz de alterar a estrutura de um fármaco. A fase 1 compreende o metabolismo de um fármaco na biofase, engloba reações de oxidação, redução e hidrólise. A fase 2 do metabolismo é a etapa de conjugação , envolvendo reações de glicuronidação, sulfatação, conjugação com glicina, acilação, metilação e a formação de aductos com glutatião. O conhecimento prévio das prováveis mudanças estruturais que um determinado fármaco pode sofre na biofase permite que se antecipem dados sobre a sua provável estabilidade antes do método de isolamento escolhido, garantindo sua eficiência em termos quantitativos. As transformações enzimáticas causadas na estrutura química dos fármacos podem acarretar alterações na resposta biológica, uma vez que modificações moleculares, podem alterar o farmacofóro, dificultando sua interação com o receptor original, favorecer novas interações com outras biomacromoleculas correspondendo a novos efeitos biológicos. Se antecipa e introduz, determinadas modificações estruturais de forma a aprimorar sua biodisponibilidade ou eficácia.
Fase 1 Compreende a conversão do fármaco lipofilico num metabolito mais polar. Compreende a inserção de um átomo de oxigênio, originário de uma molécula de O2 em sua estrutura. A maior polaridade desse metabólito de fase 1 não é suficiente para assegurar sua eliminação pela via renal. Eles sofrerão reações enzimaticas subsequentes.
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MODIFICAÇÃO MOLECULAR É o método mais usado, constitui e um meio natural da química orgânica. Torna uma substância química bem determinada e de ação biológica conhecida, como modelo ou protótipo e daí sintetizar e ensaios novos compostos que sejam congêneres homólogos ou análogos estruturais dos fármacos matrizes. São dois os objetivos deste método: Descobrir o grupamento farmacofórico; Obter fármacos que apresentam propriedades mais desejadas que o protótipo em potência, especificidade, duração de ação, facilidade de aplicação, administração ou manejo, estabilidade e custo de produção. Efetuada na molécula protótipo, através da síntese apropriada de análogos, dependem dos objetivos das pesquisas, tais objetivos podem querer atingir, não apenas melhoria da resposta biológica, mas também modificações na farmacocinética, ou então minimização dos efeitos colaterais indesejados, que estão presentes nas moléculas protótipos, uma vez que a resposta biológica depende, não somente da forma como os ligantes interagem com seu receptor, mas também da totalidade das propriedades físico-químicas, como basicidade, lipofilixidade, distribuição eletrônicas e tamanho moleculares, entre outras. Fatores conformacionais: As interações entre a biomolécula e a micromolécula apresentam características tridimensionais dinâmicas. Dessa forma, o volume molecular do ligante, as distâncias Inter-atômicas e o arranjo espacial entre os grupamentos farmacofórico compõem aspectos fundamentais na compreensão das diferenças na interação fármaco-receptor. Conformação e atividade biológica: As variações do arranjo espacial envolvendo a rotação da ligação covalente sigma, associadas à energia inferior a 10 kcal/mol, caracterizam as formações. Este tipo particular de estéreo isomeria é extremamente relevante para o reconhecimento molecular de uma molécula, inclusive endógena, e explica as diferenças de atividades biológicas, dependentes da modulação de diferentes subtipos de receptores. A acetilcolina é capaz de sensibilizar dois subtipos de receptores: Os receptores muscarínicos, e os receptores nicotínicos. Entretanto, os diferentes efeitos biológicos promovidos por esses autacóides são decorrentes de interações que envolvem diferentes arranjos espaciais dos grupamentos farmacofórico com o sítio receptor correspondente.
Processos especiais O método da modificação molecular usa varios processos especiais, que são agrupados em duas classes: 1) Alterações que aumentam ou diminuem as dimensões e a flexibilidade de uma molécula; 2) Alterações das propriedades físicas e químicas através da introdução de novos grupos ou substituição de determinados grupamentos por grupos diferentes. A primeira classe compreende processos como: Fechamento ou abertura de anel; Formação de homólogos mais baixos ou mais altos; Introdução de ligações duplas; Introdução, retiradas ou substituição de grupos volumosos; A segunda classe inclui: Substituição isostérica; Mudança de posição ou orientação de determinados grupos; Introdução de grupos alquilantes; Modificação visando à inibição ou promoção de estados eletrônicos.
Introdução de grupos metila (-CH3) Introduzindo grupamentos –CH3, temos aumento da lipofilicidade das substâncias e restrições estéricas. Também, temos aumento do tamanho e da natureza lipídica do composto com consequente aumento na atividade biológica (potência). Em cadeias e sistemas lineares, formando, homólogos lineares e cíclicos, aumenta a dimensão, lipofilicidade das substâncias. A introdução desses grupos promove a passagem através da membrana biológica.
Figura 10: ( A ) Di fe n id r am in a; ( B ) an álo g o 0-m et il ; ( b ) im p ed im en to esté ric o en tre o s átom os de h idro gênio e os pares iso lado s; ( C ) análog os p-met il; ( c ) n en h u m im p ed im en to es té r ic o en tr e o s áto m o s d e h i d r o g ên io e o s p ar es is o la d o s
.
A introdução do -CH3 em posição orto-antihistamínico-difenidramina, pode causar impedimento estérico entre o átomo de 1H metílico e o par eletrônico do 8O da cadeia lateral, restringindo a livre rotação em torno da ligação C-O e provoca perda da atividade. Quando o –CH3 está em posição oposta, observar-se aumento da potência em relação à difenidramina.
Figura 4: ( A ) Dif en id ra m in a; ( B ) An álo g o o -m et il -d if en id r am in a; ( C ) A n álo g o p-m et il -d if en id r am in a.
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Os efeitos da introdução de –CH3 no metabolismo são aumento da taxa de metabolismo por oxidação do -CH3 para -COOH. A substituição do átomo de enxofre no agente antipsicóticos clorpromazina pelo grupo –CH2CH2produz clomipramina, substância de propriedade antidepressiva.
Fechamento ou abertura de anéis São muito exploradas nas sínteses de análogos quando se visa à intensificação da potência farmacológica. Há vários exemplos de novos fármacos planejados, seja por fechamento ou abertura de anel. Ex.: o fechamento do anel realça a atividade anorexígena na fenimetrazina.
Figura 5: ( A ) Cl o r p r o m az in a (an ti p s ic ót ic o s ); ( B ) Cl o m ip r am i n a (antidepressivo).
Figura 13: ( A ) Ef re d in a; ( B ) Fe n im et r az in a. ( A ) es tr ad io l; ( B ) Dietilestilbertrol.
Introdução de ligações duplas Causam dois efeitos principais: Modificam a estereoquimica do fármaco poderão dar origem os compostos de atividade diferente da apresentada pelo composto saturado. Alterando as propriedades físico-químicas, pode modificar a atividade biológica. A introdução ou retirada de duplas ligações, aumenta ou diminui a flexibilidade de uma molécula, de modo que pode favorecer o análogo a um melhor ajustamento na interação com o receptor.Ex.: A introdução da dupla ligação na prednisolona confere-lhe uma potência antiinflamatória 30 vezes maior que a análoga hidrocortisona (cortisol).
Introdução ou remoção de anel A introdução causa mudanças na conformação e aumento do tamanho global do análogo. É difícil prever o resultado na potência e tipo de atividade. O aumento do tamanho é útil no preenchimento de uma fenda hidrofóbica num sítio-alvo que irá fortalecer a ligação do fármaco ao alvo. 1. Introdução de anéis pequenos: reduz a possibilidade de produzir um análogo que é grande demais para o sítio alvo. A estabilidade pode variar com a introdução de anéis.
Figura 14: ( A ) Tr an i lc ip r o m in a( m ai s fenil eteno (meno s es tável).
es táv el );
( B ) 1- A m i n o -2 -
Introduções de anéis aromáticos causam: Rigidez na estrutura; Aumento do tamanho do análogo; Os elétrons π podem ou não melhorar a ligação ao sítio alvo; Sistema aromático heterocíclico, a introdução de grupos funcionais extras que podem afetar a atividade. 2. Sistema de anéis: análogos resistentes ao ataque enzimático por impedimento estérico.
Figura 11: ( A ) Hi d ro c o r ti s o n a; ( B ) Pr ed n i s o lo n a.
A hidrogenação das ligações duplas planares em compostos orgânicos confere maiores dimensões. Se o fármaco insaturado estiver envolvido em ligações de Van Der Waals com uma superfície plana de um receptor, incapacitando o análogo de e aproximar inadequadamente da superfície receptora, a saturação poderá enfraquecer tal interação acarretando perda da atividade. Ex.: o ácido Z-cinâmico, possui atividade reguladora do crescimento de plantas, enquanto que correspondente hidrogenado, o ácido β -fenilpropiônico, é inativo.
Figura 12: ( A ) ácido β-fenil-propiônico (inativo); ( B ) ác id o Z- cinâmico (regulado r do crescimen to de plantas).
Figura 15: ( A ) B en zi lp en ic il i n a ( B ) sensível à β-lactamase); ( Difeni cili na(resis tente à β-lactamase).
O aumento das dimensões moleculares pela introdução de um anel pode ser extremamente útil quando existe uma cavidade hidrofóbica no sítio receptor passível de ser ocupada por aquele anel, fortalecendo a energia de ligação e a seletividade do ligante. Ex.: a estrutura cristalina do domínio catalítico da fosfodiesterase cíclica tipo quatro, associada a inibidores específicos, demonstrou que a menor potência do antidepressivo 3-(3,4-dimetoxifenil)-butirolactam, em relação ao análogo rolibram.
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Figura 16: ( A ) 3-( 3, 4 d im et o x i- fe n il ) b u t ir o la c ta m ; ( B ) Ro li b ra m
Substituição do anel aromático da adrenalina pelo sistema conjugado naftalênico, como observado no pronetalol, resulta em fármacos seletivos aos β receptores que possuem maior superfície com capacidade de formarem muito mais interações de Van Der Waals do que os α -receptores.
Biosósteros: são grupos de átomos ou substituintes que apresentam propriedades biológicas similares da substância protótipo. O termo bioisóstero é reservado ao grupo químico que substitui outro grupo numa molécula bioativas, desde que não comprometa a atividade farmacológica. A substituição biosostérica do átomo do hidrogênio pelo átomo de flúor é muito usada na preparação de análogos. Por exemplo, a estrutura geral dos anti-histamínicos é a seguinte: Onde –X- pode ser qualquer um dos seguintes grupos de Isósteros: O -NH ou –CH2.
Figura 17: ( A ) adrenalina (seletiva aos α e β-receptores); ( B ) pronetalol (seletivo aos β-receptores).
Substituição isostérica Isósteros: são compostos ou grupos de átomos que têm o mesmo número e disposição de elétrons. Ou seja, Isosteros, são átomos, grupos de átomos, íonsou moléculas cuja camada externa eletrônica são semelhantes. Ex.: -SH, -NH2 e –CH3 são Isosteros de OH, -S-, NH- e –CH2- são Isósterosde –O-. Isósteros clássicos:Apresentam aproximadamente o mesmo tamanho, forma e configuração eletrônica na camada externa. -S-,e –CH=CH-
Figura 18: ( A ) A d en in a; ( B ) h ip o x an ti n a; ( C ) 6- m er c ap to u ri n a (antitumoral).
Figura 19: Isósteros: ( A ) p r o c aín a; ( B ) Pr o c ai n am id a; ( C ) Carbutamin a; ( D ) To lb u ta m in a; ( E ) Ni c o ti n am i d a; ( F ) Pi r az i n am id a.
Halogênização A introdução de halogênios causa aumento da lipofilia (tendência de acumular-se nos tecidos adiposos). C-F é mais forte que C-H, C-Cl C-Br e CI são mais fracos que C-H que é o composto mais reativo. Cl e C-F 3 possuem tamanhos semelhantes, dependem da posição da substituição. Os halogênios exercem três tipos de efeitos: estéricos, eletrônicos e obstrutivos. Os quais quando inseridos em fármacos geram compostos estruturalmente análogos com atividade biológica modificada. Exemplo de efeito obstrutivo é a halogenação na posição para dos anéis aromáticos de alguns fármacos como o fenobarbital, a fim de impedir a hidroxilação, nessa posição seguida de conjugação com o ácido glicurônico.
Tabela: gr up os e átom os B ios ósteros cláss ico s.
Isósteros não-clássicos: Os que, substituídos numa determinada molécula, dão origem a um composto com disposição estérica e configuração eletrônica semelhante às do composto matriz. Mas, não apresentam o mesmo número de átomos e as mesmas características estéricas e eletrônicas dos Isósteros clássicos, mas produzem atividades biológicas similares. Exemplo de pares desses Isósteros: H e F, -CO- e –SO2-, -SO2NH2 e – PO(OH)NH 2
Figura 20: ( A ) fe n o b ar b it al ; hidroxifenobarbital.
( B )
p -c lo r o fe n o b ar b i ta l;
( C ) p -
A obtenção de análogos pela introdução de halogênios resulta em aumento do caráter lipofílico e diminuição da solubilidade em água, assim como efetoras sobre a reatividade química, cuja intensidade depende da posição e natureza do halogênio. Os compostos alifáticos contendo halogênicos são mais reativos do que os aromáticos.
Figura 21: ( A ) (2 ,6 Di c lo ro -f en i l) -i m id az o li d in -2 -i li d en o -am i n a (Clonidina); ( B ) (3, 4-D ic lo r o -f en il ) i m id az o li d in -2- il id en o -am in a.
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Os grupos hidroxilas quando introduzidos em estruturas análogas, diminuem a lipofilicidade e aumenta a solubilidade em água, além de proporcionar a possibilidade de formação das ligações de hidrogênio com o receptor.
Processos gerais Há dois processos gerais usados no método da modificação: Associação molecular Consiste na associação de análogos mais complexos do protótipo. Esses análogos incorporam características do composto. Há três tipos de associação: 1. Adição molecular : associação de grupamentos diferentes por forças fracas;
Figura 22:( A ) Is o p re n al i n a (ag o n i s ta ); ( B ) p ro p an o lo l (A n ta g o n is ta ).
Grupos volumosos apolares Esse processo é usado para converter agonista em antagonista, e vice-versa. A diferença entre agonista e antagonistas é a presença de grupos volumosos apolares nos antagonistas. A estratégia de introduzir grupos substituintes para formação de análogos de substância protótipos produz compostos com propriedades farmacodinâmicas, farmacocinéticas e toxicológicas.
Figura 26: ( A )D if en id r am in a; ( B ) 8- c lo ro t eo fi li n a; ( C ) Di m en id ri n at o . A asso ciação de difen idr amin a e 8-clor oteo filin a geram Dimenidrin ato um anti-histamínico .
associação de 2.Replicação molecular : grupamentos idênticos através de formação de ligação covalente, se a associação for de dois grupos, teremos duplicação molecular.
Figura 27: ( A ) A c et il c o li n a; ( B ) Su c c i n il c o li n a. A Su c c in i lc o li n a é um a as so ciação de du as m olé cu las de Acet ilco lina .
Figura 23: ( A ) A g o n i s ta s ; ( B ) A n ta g o n i s ta .
Um exemplo interessante encontra-se nas penicilinas resistentes à lactamases. Grupos volumosos introduzidos na proximidade do anel impedem por obstrução estérica a aproximação da enzima tornando as penicilinas assim formadas resistentes a elas.
associação de 3.Hibridação molecular : grupamentos diferentes ou mistos através de formação de ligação covalente.
Figura 28: ( A ) ác id o s al ic íli c o ; ( B ) p ar ac et am o l; ( C ) acetam ino ssalo l. O Acet amin oss alol éa as soc iação d o ácid o
.
salic ílico e par acetam ol
Figura 24: ( A ) Gr u p o v o lu m o so ; ( a ) Me ti c il in a; ( b ) Ox ac i c li n a; ( c ) Cloxacilina; ( d ) Di c lo x ac il in a; ( e ) Na fe li n a. ( B ) p en ic i li n a r es i s te n te s à β-lactamase.
Homólogos mais baixos e altos São facilmente formadas series alcânicaspolimetilênica e ciclopolimetilênicas de homólogos: A atividade aumenta regularmente, até atingir um valor máximo, sendo os membros mais altos quase ou totalmente inativos;
Figura 25: ( A ) Ti o p en ta l; ( B ) B ar b it al ; ( C ) fe n o b ar b it al .
Dissociação molecular Consiste na síntese de análogos, cada vez, mais simples do composto modelo. Eles são réplicas parciais ou virtuais do fármaco protótipo. Este protótipo é geralmente um produto natural de estrutura química muito complexa
Figura 29: ( A ) Co c aín a; ( B ) B en zo c ai n a; Tet rac aína ; ( E ) B u te ta m in a.
( C ) Pr o c aín a;
( D )
Fig ur a 30: O p ro ces so de dis ju nção no m é to do da var iação aplicada à molé cula d o estradio l resulto u n o trans -dietilbestrol, que apresenta a m esma p otência estrogênica que o seu p rotótipo estradiol e pode ser adminis trada por via oral.
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LATENCIAÇÃO O termo latente significa: presente ou existente, mas não manifestada, exibida ou desenvolvida. A latenciação é a transformação do fármaco de transporte inativo que, in vivo, mediante reação química ou enzimática, libera a porção ativa no local de ação ou próximo dele.O fárm aco lat ent e é uma
Nesse caso é preciso introduzir agente espaçante (grupo químico intermediário que se liga entre o fármaco e o transportador ).Esses agentes espaçantes permitem acesso maior e melhor das enzimas.
espécie de “ Cavalo de Tróia”, uma vez que este
engana o organismo, mas não para destruí-lo e sim para ajudá-lo. As formas latentes de fármacos podem ser divididas em pró-fármacos e fármacos alvo. 1. Pró-fármacos: é qualquer composto o qual sofre biotransformação antes de exibir seus efeitos farmacológicos. Alguns critérios devem ser considerados durante o planejamento do pró-fármaco: Existência de grupos funcionais na molécula matriz capazes de sofrer derivatização; Existência de mecanismos ou sistemas nos organismos capazes de bioativar o pró-fármaco; Facilidade e simplicidade de síntese e purificação do pró-fármaco; Estabilidade química de pró-fármaco; Ser inativo ou menos ativo do que o fármaco matriz; A ligação entre o fármaco matriz e o transportador deve ser desfeita “ in vivo”, por via química ou enzimática. Um exemplo de pró-fármaco bem conhecido é a codeína, derivada da morfina, que, no organismo, se converte em morfina para promover seus efeitos narcóticos.
Figura 32: No caso dos 17- β-estradi ol, a esteri ficação do gru po fenólicoaumenta em 5 a 7 vezes a sua biodisponibilidade oral.Est rut ura q uími ca de 17- A ) e s eu p ró -f árm ac o o β-estradiol ( ( B ) O- s ac ar in il m et i l- 17 β-estradiol. -
Sabendo-se que a γ-glutamiltransferase estava presente em grandes quantidades nos rins, pesquisadores dos Laboratórios Abbott, em 1979, desenvolveram o pró-fármaco γ-glutamildopamina. Estes se convertem em dopamina, provocandoa dilatação preferencialmente dos vasos sanguíneos do órgão, efeito desejado no tratamento de hipotensão aguda, fase inicial do estado de choque, que compreende a incapacidade do sistema cardiovascular em suprir adequadamente oxigênio e nutrientes para as células do organismo.
Macromoléculas transportadoras É um dos sistemas baseados no princípio da latenciação, para diminuir toxicidade de um fármaco. Os transportadores macromoleculares devem apresentar as seguintes características: Ser de preferência, biodegradáveis; Não apresentar toxicidade ou antigenicidade intrínseca; Não acumular no organismo; Apresentar grupos funcionais para ligação química; Manter a atividade original do fármaco liberado até que este atinja o local de ação. Macromoléculas naturais Proteínas (albumina, globulina); Polissacarídeos (dextrano, quitina, quitosano, inulina); Macromoléculas sintéticas: Ácidos poliamínicos (polilisina, ácido poli aspártico, ácido poliglutâmico). Macromoléculas mistas: Copolímero de anidrido estireno de ácido maléico (SMA); Copolímero de anidrido éter divinilmaléico (DIVEMA); Copolímero de N-(2-hidroxipropil) metacrilamida (HPMA); Polietilenoglicol (PEG); Álcool polivinílico (PVA).
Figu ra 31: Rep resen tação es qu emática do co nc eito de p ró- fárm ac o .
A Levodopa, utilizada para o tratamento da Síndrome de Parkinson, é um pró-fármaco dosneurotransmissores da dopamina. Como a dopamina é muito polar ( hidrofílica) precisa atravessar a barreira hemato-encefálica, mas como nesta barreira existe um sistema transportador de aminoácidos, ele transporta a Levodopa. Quando a Levodopa consegue entrar no cérebro, ela é descarboxilada, formando a dopamina, fármaco ativo. Os métodos mais usados de latenciação são esterificação e a amidificação. O processo de latenciação dos fármacos ligados diretamente a transportadores não são hidrolisados por enzimas lisossômicas, dificultando a liberação da porção ativa. 10
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA) Os fármacos agem num sítio específico: Enzima; Receptor. Essas diferenças estruturalmente relacionadas são referidas como REA.Os estudos das REA de um composto protótipo determinam partes da estrutura do protótipo responsáveis por seus efeitos colaterais.Estas informações são usadas para o desenvolvimento de novos fármacos para estudar: Aumento da atividade; Atividade diferente; Menos efeitos colaterais indesejados; Maior facilidade de administração ao paciente.
Efeitos gerais de grupamentos A atividade biológica de um fármaco estruturalmente específico depende diretamente de seu tamanho, forma e distribuição eletrônica. Os grupos químicos presentes ou introduzidos num fármaco exercem dois tipos de efeitos: Estéricos e Eletrônicos, sendo importantes por dois motivos: São essenciais para a manifestação de determinada ação biológica, em razão de sua reatividade química ou da disposição espacial; Modificam a intensidade de determinada ação biológica.
Grupos Ácidos e Básicos (COOH e NH2) Devido à sua polaridade, os grupos ácidos e básicos determinam as características físicoquímicas dos fármacos em que estão presentes, influindo nas atividades biológicas.Grupos ácidos, como SO3H atribuem a molécula atividade tripanomicida e quimioterápicos.
Parâmetros de Solubilidade A atividade biológica de vários grupos de compostos pode ser correlacionada com os seus coeficientes de partição em solventes polares e apolares. Certos grupos químicos caracterizam-se pela propriedade de conferir hidrossolubilidade às Grupos Hidroxila (OH) moléculas de que fazem parte. Entre tais grupos, Exercem dois efeitos farmacológicos principais: chamados hidrofílicos, lipofóbicos ou polares, na Alteração das propriedades físicas ( melhorando a ordem decrescente de eficiência, os seguintes: solubilidade do composto) e modificação da ROSO2ONa, ←RCOONa,←RSO2Na,←ROSO2H←RSO2H. reatividade química ( interação fármaco receptor ). Grupos, lipofílicos, hidrofóbicos ou apoIares, tornam Inúmeros são os fármacos que, in vivo, sofrem lipossolúveis os compostos de que são hidroxilação, podendo gerar produtos: constituintes. Como exemplos têm:Cadeias de Menos ativos que o fármaco matriz ou até hidrocarbonetos alifáticos, grupos aril-alquílicos e inativos; grupos de hidrocarbonetos policíclicos. Mais ativos que o fármaco matriz que, em alguns casos, não tem nenhuma atividade; Parâmetros Eletrônicos Empíricos Diferentes na atividade com relação ao fármaco A atividade biológica de determinados ácidos e matriz. bases estão diretamente relacionadas com o seu grau de ionização. Enquanto alguns agem na forma Grupos Tiólico e Dissulfeto molecular (fenóis e ácidos carboxílicos), outros o fazem na forma ionizada ( sais de amônio Têm a capacidade de: quaternário). O aumento da ionização aumenta a Interconverter-se em dissulfetos mediante reações de oxidação-redução ( atraídoao hidrossolubilidade do fármaco e diminui a sua lipossolubilidade, consequentemente, dificulta sua receptor por forças eletrostáticas e pontes absorção e passagem através das barreiras e de H); membranas biológicas. Adicionar-se a ligações duplas; Formar complexos nãodissociados com metais Parâmetros Estéricos pesados; Representam a forma e o tamanho do substituinte Formar complexos de adição com o anel introduzido na molécula do composto matriz. Efeito piridínico de certas enzimas. estérico:Esse efeito é exercido por átomos ou grupos volumosos. Ele dificulta a aproximação da espécie que reage com o ácido ou base orgânica, Grupo Nitro (NO2) assim, o efeito estérico sempre leva a uma redução Entre os efeitos exercidos pelo grupo nitro, os da acidez ou da basicidade. principais são: físico-químicos, bioquímicos e farmacológicos.Graças ao efeito indutivo no sentido de atrair elétrons, o grupo nitro pode: a) Formarquelatos; b) Modificar de uma quelação preexistente; Figura 6: ( A ) ác id o b en zo i c o p K a= 5, 05 ; ( B ) ác id o 2,6 -d it -b u ti l c) Modificar a polarização da molécula. . benzoic o pKa=6,25 O grupo nitro aumenta a lipossolubilidade da molécula do fármaco, portanto, geralmente, os compostos nitratos permanecem no organismo por mais tempo do que os seus análogos não nitratos e, por esta razão, suas ações terapêuticas e tóxicas são mais persistentes. A ação quimioterápica dos compostos nitratos é consequência de sua redução à aminas.
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FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS
TETRACICLINA Caracteriza-se pelo esqueleto do octaidronaftaceno, sistema formado de quatro anéis condensados, e pelo seu amplo espectro de ação.A tetraciclina é um derivado obtido por latenciação são menos tóxicos, portanto efeitos adversos menores.
CLORAFENICOL Antibiótico é único entre os compostos naturais pelo fato de conter um nitrobenzeno e ser um derivado do ácido dicloro acético. A forma biologicamente ativa é a levorrotatória. . Relação de estrutura atividade Relação estrutura atividade Sua estrutura fundamental é essencial para atividade. O grupo nitro pode ser substituído, sem A tetraciclina possui cinco centros quirais. As perda significativa de atividade, por outros grupos características importantes para a atividade quimioterápica são: puxadores de elétrons: O grupo 2-amida um dos átomos de hidrogênio acetil (CH3CO – cetofenicol); pode ser substituído sem a perda da atividade; metilsulfonila [CH3SO2 – tianfenicol]. A fração 4-metilamino, a remoção deste grupo A inativação se dá por acetilação das hidroxilas, resulta em perda substancial da atividade; portanto eles devem estar livres para a substância A esteroquimica correta da fração apresentar a atividadebiológica.A amina deve ser acimamencionada, as 4-epitetrociclinas são sempre secundária, se for terciária torna-se inativa. menos ativas que as tetraciclinas naturais; A esteroquimica correta dos substituintes no carbono 5, a epimerização ou desidrogenação causa sensível perda de atividade. Sistema conjugado formado pelos átomos de carbono 10 e 12, no qual o oxigênio se dispõe nas posições 10, 11, e 12, parece ser essencial para a ocorrência de atividade em compostos Figura 33: ( A ) a p r es en ça d a u n id ad e Pr o p an o d ia l éc ru ci al a de atividade mínima ou até compostos atividade; ( B ) o s g r u p o s OH n ão p o d em s er p ro te g id o s , pr ov avel m ent e estão rel aci on ado s à fo rm ação de p on tes d e complementares inativos.
hidr ogênio o r eceptor; ( C ) a d ic lo ro ac et am id a éim p o r ta n te pa r a a atividade, mas pod e ser subs tituída por outro s gru pos e l et r o n e g a t i v o s ; (D ) o gr u p o NO do por outro 2 pod e ser sub stituí que entre em resso nância com o anel; ( E ) a es te r eo q u im ic a R, R écru cial p ara ativ idad e.
Produtos de biotransformação do clorafenicol
Figura 35: Esqu ema do sítio de ligação das tetraci clin as ao RNAr e inf orm ações de Oxitetraciclina; ( C ) Do x ic ic li n a.
REA.
( A )
Te tr ac ic li n a;
( B )
Figura 34: ( A ) s íti o d e g li c u ro n id ação ; ( B ) s íti o d e r ed u ção . An álog os do clo ranf enic ol ob tido s po r sub stit uição bi oi so st é ri ca .
Figura 36: ( A ) r eg ião co m li b er d ad ep ar a m o d if i c ação mo le c u la r ; ( B ) Re g ião li m it ad a q u an to as al te r ações es tr u tu r ai s .
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MACROLÍDEOS SULFAS Contém um anel de lactona com muitos membros A primeira sulfa foi sintetizada em 1908, e foi ao qual se ligam desoxi-açucares. A citromicina patenteada em 1909,como possível agente difere da eritromicina apenas pela metilação do antibacteriano. O termo sulfonamidas é usado para grupo hidroxila na aposição 6, enquanto a referir-se aos derivados do para-amino-benzenoazitromicina difere pela adição de um átomo de sulfonamida. A imagem abaixo caracteriza as nitrogênio metil substituído de anel lactona. Essas interações de sulfas e PABA com a enzima modificações estruturais melhoram a estabilidade diidropteroatosintase. em um meio ácido e a penetração tecidual e ampliamo espectro da atividade. Os macrolídeostambém sofrem latenciação para diminuir ação dos efeitos adversos. Relação estrutura atividade Figura 38: ( A ) Su lf an il am id a; ( B ) PA B A ; ( a ) li g ação de H; ( b ) Va n Der Waals; ( c ) li g açã o iôni c a. São caracterizados por 5 estruturas em comum: Grande anel lactona (éster cíclico) com 12 a 17 Todos os requisitos estruturais para ação carbonos; antibacteriana estão reunidos na própria 1 grupo cetona; sulfanilamida. O grupo SO 2NH2 não é essencial, 1 ou 2 aminoaçúcares unidos ao núcleo por mas tem a importante característica de o enxofre ligações glicosídicas; estar diretamente ligado ao anel benzeno. O grupo 1 açúcar neutro ligado ao aminoaçúcar ou ao para –NH2 é essencial e só pode ser substituído por núcleo; radicais capazes de serem convertidos in vivo em 1 grupo dimetilamino no resíduo de açúcar. grupo amino livre. A substituição dos núcleos aromáticos heterocíclicos em N 1 produz compostos altamente potentes.
Figura 37:Eritromicina am in oaçúcar .
( A )
m ac r o la c to n a;
( B ) açúca r ;
( C )
Relação estrutura atividade O grupo -N H 2 desse composto é essencial e só pode ser substituído por radicais capazes de serem convertidos in vivo em grupo amino livre. Essas substituições possuem efeitos variáveis sobre a atividade antibacteriana da molécula. As sulfonamidas são análogos estruturais e antagonistas competitivos do ácido para- aminobenzoico (PABA) e impedem o uso pelas bactérias na síntese do ácido fólico ou vitamina B 9.
Figu ra 39: as m olé cu las d e sul fon ami das e as de PAB A s ão m u i t o s e m e l h a n t es . (A ) PA B A ; ( B ) Su lf o n am id a.
Figura 405: ( A ) s u lf an i la m id a, p r o tó ti p o d a c la s s e s u l f o n a m i d a s ; (B ) s u lf ad ia zi n a; ( C ) s u lf am et o x az o l; sulfadimetoxina; (F ) ft al il s u lf ac et am id a; sulfametoxipiridozina.
d as ( D ) ( G )
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PENICILINA A estrutura básica da penicilina consiste num anel tiazolidina (A) ligado a um anel β -lactâmico, ao qual se fixa uma cadeia lateral (R). O próprio núcleo da penicilina constitui requisito estrutural para a atividade biológica. A transformação metabólica e a ocorrência de uma alteração química nessa porção da molécula levam à perda de toda a atividade antibacteriana e farmacológica de um tipo de partícula de penicilina. Relação estrutura atividade As penicilinas fazem parte do grupo dos antibióticos por três β-lactâmicosclássicos,caracterizado aspectos estruturais em comum: Estrutura β-lactâmicos; Carboxila livre; Grupo amino.
CEFALOSPORINA Contém uma cadeia lateral derivada do ácido D- αaminoadípico que é condensado com um sistema de anel diidrotiazuna β -lactâmico. Os compostos que contém ácido 7-aminocefalor porinâmicos são relativamente estáveis em ácido diluído e altamente persistente à penicilinase, independentemente da natureza de suas cadeias laterais e de sua afinidade com a mesma enzima. Relação estrutura atividade Cefalosporina clássica: Anel β-lactâmicos fundido a um anel dihidrotiazinico, levando a menor tensão que as penicilinas. Grupo carboxílico na posição 4. Ramificação em C-3, relacionada com as propriedades farmacocinéticas ( R´). Ramificação em C-7, relacionada com espectro antibacteriano ( R´´). CH3- em C7, aumenta a resistência à β lactamase. Cadeia lateral amídica adequadamente substituída. Dois centrosquirais (quatro formas opticamente ativas): somente os estereoisômeros 6R:7R apresenta ativação biológica. Possibilidade de ressonância da enamina no anel di-hidrotiazínica, se R´ tiver grupo retirada de elétrons ou grupos abandonados, aumentando a potência e a reatividade.
Figura 416:( A ) β-lactama; ( B ) Ti az o li d i n a; ( C ) n úcl eo penicilina; ( D ) d et er m in a p ro p r ie d ad e fa r m ac o ló g ic a; essencial para atividade antibiótica .
da ( E )
Todas as penicilinas possuem mesma estrutura geral B-lactamico com três quirais.Devido ao grupo carboxílico ligado ao anel condensado, todas as penicilinas são ácidos fortes. Devido à tensão à qual se encontram submetidas à ligação amidica no anel β -lactamico condensado do núcleo, faz com que as penicilinas sejam bastante reativas. Elas são suscetíveis a ataques núcleo e eletrofílicos. São inativadas por hidrolise, especialmente de bases e também por ação catalítica de enzimas; acilase e β-lactamase.
Menos potente que a penicilina. A menor tensão do sistema biciclico é compensada, em termos de reatividade, pela presença do grupo acetoxi que funciona como um bom grupo abandonante no mecanismo de inibição.Mecanismo de inibição da transpeptidase é o mesmo que paraas penicilinas
Presença de -lactamase Mecanismo mais importante pelo qual as bactérias desenvolvem resistência à penicilina.
Figura 42: ( A ) β-lactamase.
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O sistema biciclico é importante O grupo carboxilato na posição 4 é importante É possível fazer modificações: Na cadeia, lateral 7-acilamino Na cadeia lateral 3-acetoximetilo Substituição extra no carbono 7
O reconhecimento molécular dos fármacos β -
lactamicos pelo sitio catalitico da enzima é função do peptideoglicano. Entretando, a ligação peptidica inclusa no anel β -lactâmico se caracteriza como centro altamente eletrofilico, dessa forma o ataque nucleofilico da hidroxila do resíduo serina da triade catalitica da enzima ao centro eletrofilico, promove a abertura do anel de quatro membros e a formação de uma ligação covalente, responsável pela inibição irreversível da enzima.
Fig ur a 43: mec ani sm o de in ib ição ir rev ers ível da carb ox ipep tidas e bact erian a pela benzilp enic ilin a, via form ação de lig ação co vale nt e.
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HIPNÓTICOS E SEDATIVOS BENZODIAZEPINAS Esta classe tem inúmeros fármacos introduzidos, entre eles temos: alprazolam, cetazolam, ciprazepam, etc. embora tenham ação hipnótica e sedativa, estes fármacos, são mais usados como ansiolítico. Sãomoduladoresalostéricosdoreceptor,sóproduzem efeito seoGABAtiversidoliberadodoneurônioprésinápticoeseencontrarnoreceptor. Os benzodiazepínicos aumentam a duração do sono estágio 3 e 4 Não-REM, supressão do sono REM, diminuem a latência do sono. Eles são indicados para pessoas com ansiedade, transtorno de ansiedade, convulsões, síndrome do pânico, abstinência alcoólica, depressão, etc. Relação estrutura atividade O termo benzodiazepínicos refere-se à porção da estrutura composta por um anel benzeno fundido a um anel diazepínico de 7 membros. Todos os benzodiazepínicos têm um substituintes 5arilas.
BARBITÚRICOS Relação estrutura atividade A natureza do substituinte em C5 influencia o tempo de meia vida. O tempo de meia vida é curto ou muito curto são obtidos comsubstituintes insaturados ou halogenados. Substituintes alifáticos saturados ou aromáticos dão aos barbitúricos com tempo de meia vida longa.
Figura 48: ( A ) o au m en to d o n úme ro d e c ar b o n o au m en ta a lip of ili ci dad e: ram ifi cação, ins atu ração, su bs titu ição de arom ático s e cic los po r alifático s, aum enta a ativi dad e e en cu rt a a ação . Hal og êni o em R 1 e R 2 = alquila aumenta a po tênc ia. ( B ) al q u il as em R o, alq uilas no s d ois 3 enc urt am açã ni tr og êni os , in ati va a m ol é cu la (n ão-áci do ). ( C ) en xo fr e (S) en cu rt a a ção .
Figura 44: ( A ) an el ar o m áti c o o u h et er o ar o m áti c o e s s en c ia l p ar a atividade. Grupo eletronegativo e, C7 aumenta a atividade. Substitu intes em 6, 8 e 9 dimin ui a atividade; ( B ) In te r ação c o m resíduo s de n o recep tortriazol e im idazol-benzoadiasepia aum enta a afinidade; ( B 3 ) 3- OH -ex c re ção fa c il it ad a: ( C ) Gr u p o ac es s ór io relação c om plan aridad e do an el A, 5-feni l-1,4-benzo diazepi n-2- ona.
Figura 45: ( A ) an el be n zên i c o ; ( B ) an el di az ep ín i c o ; ( C ) s u b s ti tu in te 5-arila.
Figura 46: ( A ) L o r az ep an ; ( B ) Es ta o la n ; ( C ) Fl u ra ze p an .
.
Figura 47: ( A ) Cef al o za n ; ( B ) Ox az o la m ; ( C ) Clo b az am , a v ar ia ção da p osi ção d os átom os de n itro gênio (1,4)só co ndu ziu a d erivad os ativos n o caso d as 1,5-benzodiazepinas . ( A B ) o s d er iv ad o s d o tip o hemiaminal que tem um anel fusionado em d (cetazolan e ox azo lam ) são p ró-fárm aco s qu e se tran sf or m am ap ós ativ ação em benzodiazepino s clássico s .
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Ação longa- grupo fenilainsaturado em 5; Ação curta- cadeia longa em 5; Ação intermediária- cadeias menores e menor ramificadas em 5; Ação-ultra curta- 5 em 2 cadeias longas em 5.
Figura 49: ( A ) Am o rb ar b it al ; ( B ) bu ta b ar b it al ; ( C ) pe n to b ar b i ta l; ( D ) fe n i lb ar b it al ; ( E ) s ec o b ar b it al .
ANTIDEPRESSIVOS
TRICÍCLICOS São relativamente não seletivo em suas ações, sendo caracterizado como inibidores da recaptaçãode NE e 5-HT. Os fármacos tricíclicos atuam como inibidores do mecanismo de recaptaçãoneuronal.Estãoassociados às suas similaridades conformacionais com a NE.
O mecanismo de ação dos antidepressivos baseiase no aumento da disponibilidade dos neurotransmissores na fenda sináptica, seja pela inibição de suas recaptação, pela inibição da enzima responsável pela degradação. Os primeiros antidepressivos foram descobertos por acaso há mais de 40 anos. Somente mais tarde se Relação estrutura atividade determinou que a ação desses agentes se fizesse pela inibição da enzima monoaminoxidase (MAO) Estruturalmente os tricíclicos não muitos seletivos ou pelo bloqueio da recaptação de noradrenalina ao neurotransmissor apresentam, anel tricíclico, cadeia com três carbonos e amina terciária. ou serotonina.
INIBIDORES MAO A MAO é uma enzima portadora de flavina, localizada na membrana externa das mitocôndrias e encontradas nos terminais nervosos, no fígado e em outros órgãos. Estasenzimasoxidativas inativa as aminas biogênicas, tais como NE, DA e 5-HT. Os inibidores de MAO ligam-se de forma irreversível e não seletiva às enzimas MAO-A e MAO-B.
Figura 50:( A ) Iso c ar b o x az id a; ( B ) fen el zi n a; ( C ) ir p o n ia zi d a; (D ) . m oc lob em id a ini bi do r rev ers ível M AO-A 3ªger ação
Figura 51: ( A ) am i tr i p ti li n a; ( B ) im ip r am in a; ( C ) c lo m ip ra m i n a; ( D ) d o x ep in a; ( E ) tr im ip ra m i n a.
Figura 52: ( A ) n o rt r ip ti li n a; ( B ) d es ip r o m in a; ( C ) p r o tr ip ti li n a. Os tric íclic os mais seletiv os para inib ição d e recap tur a de NOR apresenta anel tric íclico, cadeia c om 3 carbon os e amina sec un dária .
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO SEROTONINA A luoxetina é um antidepressivo seletivo para inibição da recaptação de 5-HT apresenta pouca toxicidade. Eles estão envolvidos no aumento da neurotransmissão serotoninérgica em algumas áreas do cérebro, pelo aumento da liberação de 5HT somatodendríticos e terminais, os quais, normalmente, exercem efeito negativo sobre os neurônios serotonérgicos.
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ANESTÉSICOS
ANESTÉSICOS LOCAIS (AL) Compreende um grande número de moléculas de diferentes estruturas químicas, capazes de bloquear, reversivelmente a condução do estimulo nervoso. Os ALs são constituidos, por um grupo lipofilico ligado por uma cadeia intermediária, por meio de um éster ou de uma amida, a um grupo ionizavel. Como as ligações éster tem tendencia a sofrer hidrolise mais do que as ligações amidas, os ésteres apresentam uma duração de ação mais curta. Os ALs são bases fracas que, estão disponiveis na forma de sais para aumentar a solubilidade e a estabilidade. Relação estrutura atividade A estrutura química típica dos ALs se caracteriza por uma região hidrofílica ( grupamento amina) e outra hidrofóbica ( anel aromático) separadas por um grupo polar do tipo éster ou amida.
Figura 53: ( A ) Re s íd u o ar o m áti c o (l ip o fíli co ); ( B ) c ad ei a in term edi ária é st er ou ami da; ( C ) r es íd u o am ín ic o te r c i ári o (hi dr of ílic o).
Figura 54: Fórmula geral dos ALs. ( A ) Ce n tr o li p o fíli c o ; ( B ) Cadeia inter med iária; ( C ) c en tr o h id ro fíli c o .
O radical aromático é a porção lipossolúvel (penetra no nervo) a cadeia intermediária trata da variação da potência e toxicidade, e o grupo influência do pH aminaionizável sofre domeio,influenciando a velocidade de ação. Os anestésicos locais apresentam valores de pKa 7,6 a 8,9, o que gera diferenças na proporção entre a forma neutra e a carregável. Por serem moléculas anfifílicas, os Als têm grande afinidade pelas membranas celulares. A introdução de um grupo retirador de elétrons (NO2) na posição para do anel fenílico diminui esta Cδ+ e Oδ-, reduzindo a potência do anestésico local.
Figura 55: – Influência dos g rupo s sub stituintes n o anel arom ático do s AL s. ( A ) Fa v o r áv el ; ( B ) d es fa v o ráv el .
No primeiro caso, o composto resultante se união ao aceptor firmemente, e assim prolongará a ação anestésica local. No segundo caso, o composto resultante não poderá ligar-se tão bem ao aceptor, quanto o composto matriz e, consequentemente, sua atividade anestésica local será reduzida. 18
O mesmo resultado será obtido se o sistema de duplas ligações conjugadas for interrompido com a introdução de um grupo -C- ou -C-C- entre o anel aromático e o grupo carbonila. Em todos os ALs dos tipos éster e amida o grupo carbonila é ativado pela presença de carga positiva parcial no átomo de carbono. Isso é possibilitado pelas duplas ligações conjugadas, que permitem à nuvem eletrônica π do anel aromático deslocalizarse até o oxigênio da carbonila.
Figura 56: Efeito sobr e a nuvem eletrônica π , da in tro du ção d e u m g r u p o –CH 2 - entre o anel aromático e o g rupo carbon ila.
Quanto à duração do efeito, ela depende da velocidade de hidrólise enzimática e da hidrofobicidade dos compostos. O metabolismo da maioria dos ésteres resulta na produção de ácido-amino-benzoico (PABA) que pode ser associado a reações alérgicas, enquanto as amidas raramente causam reações alérgicas Todos os ALs são bases fracas, podendo se apresentar de duas formas: não ionizada ( B) ou ionizada (BH+). O pKa de uma base fraca define o pH no qual as duas formas coexistem em equilíbrio como o pH dos tecidos difere do pKa de uma determinada droga, haverá maior proporção de uma das formas, a ionizada ou não ionizadas.
Ésteres A ligação molecular que existe nos ALs do tipo éster é mais fácil de ser quebrada que a ligação molecular do grupo amida, por isso os ésteres são mais estáveis em solução e não podem ser armazenados por tanto tempo quanto as amidas. Cocaina Pouco solúvel em água. É um éster do ácido benzóico, constituido de um grupo benzoila, com um grupo ecgonina unidas por um éster. A ecgonina contém uma amina terciária.
Amidas Compreende três grupos: Amidas básica, representada pela cinchocaína; Anilidas, toluididas e xilididas, representada pela lidocaína; Amidas terciárias, representads pela oxetacaina. Os dois primeiros grupos são resultantes da substituição do átomo de oxigenio estérico dos derivados de éster pelo grupo isóstero NH. Tal substituição aumenta a estabilidade e a resistência à hidrolise.
Lindocaina São pós cristalinos de odor caracteristico. É o mais estável dos Als conhecidos, mostrando-se a resistente à hidrolise. Possui doi grupo metil ligados em posição orto do anel benzenico e dois grupos etil ligados ao nitrogenio. Figu ra 57: REA da m olé cu la de c oc aina.
Procaina Usada na forma de cloridrato. É um éster do ácido p-aminobenzoico, com uma amina terciária em posição para.
Figu ra 58: REA da m olé cu la de p roc aina.
Tetracaina É sólido ceráceo branco a amarelo-cloro,, pouco solúvel em água. Éster do ácido p-aminobenzoico. É um amino éster de longa ação, mais potente que procaina. Possui um grupo butil ligado a amino do benzeno.
Figu ra 61: REA d a mo lé cu la de lin do cain a.
Bupivacaina Pós cristalino branco, solúvel em ágia e em etanol. Com duração maior do que a da lidocaina, sua potencia é igual à da tetraciclina, mas quatro vezes maior do que a da mepivacaína.
Figu ra 62: REA d a mo lé cul a de bu piv acaina.
Mepivacaina Possui um grupo metil ligado ao nitrogenio do anel benzeno. Figu ra 59: REA da m olé cu la de tetracain a.
Benzocaina É um éster de ácido p-aminobenzoico. Por ter uma lipofilicidade muito acentuada. É um AL de estrutura bem simples com apenas dois carbonos ligado ao éster.
Figu ra 63: REA da m olé cu la de Mep ivac aina.
Ropivacaína
Figu ra 60: REA da m olé cu la de b enzo cain a. Fig ur a 64: REA da m olé cu la d a Rop iv acaína.
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ANESTÉSICOS GERAIS (AGs) São fármacos que produzem analgesia, perda de consciência, relaxamento muscular e redução da atividade reflexa, deprimindo não seletivamente, mas reversivelmente, o SNC. Classificação: Os AGs são divididos em anesté sicos por inalação e anestésicos intravenosos.
ANESTÉSICOS POR INALAÇÃO (AI) Podem ser gases ou líquidos voláteis, variam quanto à potência, segurança e a capacidade em induzir anestesia e relaxamento muscular. Com base em sua estrutura química, os líquidos voláteis são divididos em éteres e hidro carbonetos halogenados.
ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS Os anestésicos intravenosos são sólidos nãoexplosivos. Produzem perda rápida de consciência. Os mais usados são os barbitúricos de ação ultrarrápida e cetamina. Todos são usados como anestésicos basais, são usados para alcançar um grau de inconsciência antes da administração do anestésico.
Figura 66: barbitúricos (hipnótico-sedativo s); X= O e S mais li p o fíli c o ;R ´´= H e C H veis ; R e R´= 3 efeit o ex ci tatór io i nd esej á cadei a alquímic a long a e ramificad a.
Óxido nitroso Conhecido também como gás do riso, é incolor e não-inflamável, com sabor doce. É o menos tóxico dos anestésicos gasosos. É obtido pela decomposição térmica do nitrato de amônio. N2O Éter Líquido incolor, muito volátil, inflamável, com odorpungente. O éter é preparado por vários métodos. O mais usado é a desidratação do etanol.
Halotano Líquido nãoinflamável, não explosivo e não irritante. A presença de três átomos de flúor confere-lhe estabilidade alta. É usado para pacientes asmáticos. É preparados pelo tratamento do 1cloro-2,2,2 tritifluoretano com bromo e é também preparado pelo tratamento do 1-bromo-2,2,2trifluoretano com cloro.
Enflurano Líquido incolor, límpido, estável, potente, não inflamável, com baixo ponto de ebulição. Suas propriedades são parecidas do halotano.
Relação estrutura atividade (REA)
Figura 65: ( A ) g r u p o et íli c o : c o m áto m o s d e H s u b s ti tu íd o s p o r hal og êni os F e Cl; ( B ) g r u p o m et íli c o s : c o m áto m o s d e H su bs titu ído s por halo gênio s F e Cl. Não p od em ter to do s átom os de H s ub stitu ídos po r halo gênio s.
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Figura 67: ( A ) He x o b ar b it al ; ( B ) Me to ex it al ; ( C ) Ti o p en ta l.
Midazolam Faz parte da classe dos benzodiazepínicos, age nos receptores GABAérgicos aumentando a permeabilidade neuronal aos íons cloretos, colocando a célula num estado de hiperpolarização. Seus efeitos são ansiolise, relaxamento muscular, amnésia e em altas doses pode causar hipnose.
Propofol Fármacodeultracurtaduração da classe dos anestésicos parenterais. O mecanismo de ação proposto é atividade agonista de receptores do tipo GABA. Sua ligação provoca a abertura de canais de íons cloreto levando à hiperpolarização neuronal. Foi um medicamento usado pelo canto Michael Jackson antes de sua morte.
Cetamina ASSOCIAÇÃO À ANESTESIA Uma droga dissociativa usada para anestesia, com Alguns pacientes recebem fármacos, efeito hipnótico e característicos analgésicos. Os suplementares geralmente modificações préefeitos negativos podem incluir boca seca, anestésicas. Esta prática tem o objetivo de reduzir a problemas respiratórios e aceleração cardíaca. ansiedade que são usados sedativos e hipnóticos, como os barbitúricos: amobarbital, pentobarbital e secobarbital. Neurolépticosfenotiazinicos e ansiolíticos como o clordiazepoxido, diazepam e midazolam. Controle da dor : a administração analgésica potente como alfaprodina, fentanila, hidromorfina e pantopon. Inibição da salivação: os mais usados são Flumazenil os anticolinérgicos, como atropina, É um antagonista dos efeitos hipnóticos, sedativos escopolamina e a hiosciamina. e da inibição psicomotora provocada pelos Prevenção de náusea e vômito: usando benzodiazepínicos.Ele se liga com alta afinidade a antieméticosfenotiazínicos, propiomazina, e locais específicos sobre o receptor GABA, onde tietil piperazina. impede a ligação e os efeitos hipinóticos dos Produção do relaxamento do músculo esquelético, benzodiazepínicos. os agentes mais usados são: Galamina agentes bloqueadores não despolarizantes como dimetiltubocuranina, agentes bloqueadores despolarizantes, como decametônio e suxametônio.
Etomidato É um fármaco anestésico hipnótico de curta ação, administrado por via endovenosa geralmente utilizado em indução de anestesia geral. Algumas de suas particularidades são a estabilidade cardiovascular e a inibição do eixo hipotálamo hipofisário quando administrado em infusão contínua. Diminui a pressão intracraniana. Não libera histamina e sua dose letal é 16 vezes maior do que a dose terapêutica. Efeitos adversos: A injeção é frequentemente dolorosa e induz movimentos musculares mioclônicos. Produz supressão suprarrenal importante (diminuição da síntes de corticóides), o que limita seu uso prolongado, já que esta se relaciona com uma menor taxa de sobrevida pósoperatória, mesmo motivo pelo qual o uso é contraindicado, por exemplo, em caso de choque séptico.
Efeitos adversos: Os principais efeitos adversos causados pelos anestésicos gerais são: Anestésicos por inalação: parada circulatória (dose excessivas), arritmias, depressão ventilatória, dano hepático. Anestésicos intravenosos: depressão ventilatória acentuada e apneia após injeção rápida ou superdose.
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HIPNOANALGÉSICO Os analgésicos são depressores seletivos do SNC usado para aliviar a dor sem causar a perda da consciência. Agem elevando o limiar da percepção da dor.
HIPNOANALGÉSICO EXÓGENO O ópio é usado há centenas de anos para aliviar a dor é extraído da papoula. Seu uso dizimou-se por todas civilizações antigas. Após o isolamento e da proposição da estrutura da morfina iniciou-se uma fase de intensivos trabalhos de modificação molecular visando à obtenção de melhores analgésicos. A metadona foi desenvolvida na Alemanha durante a 2ª guerra mundial. Os americanos sintetizaram e testaram centenas de substâncias quimicamente relacionadas. Estas modificações moleculares resultaram na introdução dedextromoramida, dipipanona, isometado e fármacos similares.
comparável à da morfina, produzindo efeitos semelhantes a esta. Seus efeitos são antagonizados pela Naxolonas. Já tentou-se explicar a anestesia produzida por acupunturaatribuindo a essa prática a liberação do hipnoanalgésicoendógeno.Várias endorfinas, chamadas α, β, γ e δ foram isolados do extrato hipotalâmico neuro-hipofisário. O isolamento e caracterização desses hipnoanalgésiconarcos-endogenos forneceram subsídios para o planejamento racional de novos analgésicos narcóticos.Asmodificaçõesestruturais nas encefalinas, que já são mais de 1000 análogos, resultam em analgésicos que não causem dependência, nem apresentam as atividades antidiarreicas e antifúngicas na morfina e seus derivados.
Figura 69: ( A ) en c ef al in a; ( B ) m o r fi n a; ( C ) o ri p av in a.
Figu ra 70:r esídu o Leu/Met; tiro sin a;Phe: remo ção de Tyr dim inu i a atividad e;Sub stit uição de L -aa por D-aa prod uz res ist ênc ia a p ep tid ases ;Vária s c on fo rm ações c aus am lig ação em diferentes tipos de receptores opióides.
Figura 68: ( A ) Ex tr ação ; Papaverina; ( E ) Ou tr o s .
( B )
Mo fi n a;
( C ) Co d eín a;
( D )
HIPNOANALGÉSICO ENDÓGENO Snyder e Goldstein, isolaram, purificaram e identificaram uma substância endógena que exerce efeito hipnoanalgésico parecido ao da morfina. Foi um polipeptídio extraído do cérebro de vários vertebrados.Chamadaendorfina, a ação narcótica dessa substância é antagonizada seletivamente pela Naxolona. Relação estrutura atividade Hughes isolou do cérebro de porcos dois pentapeptídios que diferem apenas em um aminoácido. Foram chamadas respectivamente, de Leu-encefalina e Met-encefalina. Suas estruturas são: H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH São substâncias encontradas nas regiões de receptor opiáceo e liga-se a ele com afinidade
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Mecanismo de ação: As ações farmacológicas dos hipnoanalgésicos devem se à complexação destes fármacos com receptores específicos localizados na região periaquedutal central cinzenta da medula espinhal, interferindo os impulsos da dor nas vizinhanças do tálamo. Levando em consideração que os analgésicos derivados da morfina ou análogos ea ele têm em comum o grupamento N-metil-γ-fenilpiperidina. Nestes três sítios são essenciais: 1. Uma porção plana, que permite a ligação com anel aromático do fármaco através de forças de Van Der Waals; 2. Um sítio aniônico, capaz de associar-se com o nitrogênio protonizado do fármaco; 3. Uma cavidade, orientada para acomodar a porção –CH2-CH2- que se projeta do anel peperidinico, que jaz perpendicularmente ao plano que contém o anel aromático e o nitrogênio protonizado.
MORFINA A morfina é derivada da semente da papoula. Inicialmente foi isolada do ópio, em 1803. Robison propôs uma estrutura para a morfina, em 1925. A morfina existe no ópio em concentrações entre 5 e 10%. Substância cristalina branca e inodora, de sabor amargo. É insolúvel em água, mas solúvel em soluções alcalinas devido à presença do grupo hidroxila fenólico. As formas mais usadas na medicina são o sulfato e o cloridrato. A morfina é destoxificada no fígado, por conjugação, junto ao grupo hidroxi-3-fenólico. Relação estrutura atividade Os estudos da relação estrutura atividadenos derivados da morfina permitiram que chegar-se às seguintes conclusões: 1. O bloqueio da hidroxila fenólica resulta na diminuição da ação depressora no SNC e aumento da ação antitussígena, bem como aumento da ação convulsivante; 2. O bloqueio da hidroxila alcoólica ou sua oxidação ou substituição resulta em aumento da ação depressora no SNC, aumento moderado da ação estimulante, bem como aumento da toxicidade; 3. Deslocamento da hidroxila alcoólica da posição 6 para posição 8, no composto reduzido, provoca queda brusca da atividade analgésica; 4. Inversão da configuração da hidroxila no carbono 6 aumenta a potencia analgésica; 5. Hidrogenação da dupla ligação em 7 e 8 resulta em atividade depressora igual ou superior à do protótipo; 6. Substituição no anel aromático diminui a atividade de analgesia. 7. Quebra da ponte etérea entre 4 e 5 implica em diminuição da atividade. 8. A abertura do anel piperidinico provoca diminuição da atividade; 9. Desmetilação na posição 17 e aumento da cadeia alifática no N resultam em diminuição da potência. Se substituintes tiver 3 carbonos insaturados, surgirá ação antagonista competitiva. A maioria dos derivados da morfina são usados na forma de sal.
Figura 71: ( A ) Mo r fi n a; ( B ) Mo d i fi c ação n o 3- OH ; ( C ) 3,6 diac etilm orfi na (her oína); ( D ) m o d if ic ação n o an el E; ( E ) etorfina; ( F ) ad i ção no 1 4b et a- OH ; ( G ) s u b s ti tu i ção do 6 -O H p o r meio metileno.
Todas as substâncias que possuem esta estrutura de 5 anéis possuem atividade analgésica. A fusão entre os anéis B e C devem ser Cis e a fusão entre os anéis C e D devem ser Trans. Além disso a morfina apresenta duas hidroxilas: um fenol (3-OH) e um álcool (6-OH).
Figu ra 72: molé cul a da mo rfin a. É co ns titu ída po r um anel aromático e do is heterociclic os.( A ) ar o m áti c o ; ( B ) c i c lo h ex an o ; ( C ) c ic lo h ax en o ; ( D ) ap ip er id in a; ( E ) te tr ah id ro fu r an o .
Figura 73: Modelo dos 3 p ontos d e Beckett &Casy´s. ( A ); Gr u p o fenólico; ( B ) Re g ião h id r o fó b ic a; ( C ) Gr u p o i ôni c o .
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HEROÍNA Heroína é obtida pela reação da morfinacom anidrido acético. Foi proposto como antídoto da dependência à morfina.O nome cientifico da heroína é diacelmorfina. Sua atividade analgesia é superior à da morfina, tende a provocar dependência.
Fig ur a 74: Reação d o an idr id o ( A ) c o m m o r fi n a ( B ) ac é ti c o for man do a hero ína ( C ).g ru p o am in o n ão c ar re g ad o p o d e atraves sar a BHE e, carr egado n a inter ação co m recep tor.
Efeitos adversos: Podem provocar depressão respiratória, constipação, vômitos, náuseas, distúrbios cardiovasculares e diversos outros efeitos adversos, tais como tonturas, obnubilização e alterações do humor. O uso crônico pode causar tolerância e dependência física e psíquica.No tratamento de desintoxicação de pacientes dependente de heroína e outros agentes morfinóides usam-se fármacos diversos: Metadona, por via oral; Misturas de metadona e naloxona, por via oral; Acetilmetado, pró-fármaco do metadol.
Fenilpiperidinas Apresentam algumas semelhanças com a morfina, com o átomo de carbono e quaternário central, cadeia etilênica, o grupo amino e o anel aromático. Diversas fenilpiperidinas e fármacos aparentados têm atividade hipnoanalgésica. Alfentanila, aliprodina, fenerinadina, fenoperidina, hidroxipetidina.
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Difenilpropilaminas São usados na forma de sais, principalmente como cloridratos, que são cristalinos brancos ou incolores, todos solúveis em água. Embora não tenham o anel piperidinico do grupo N-metil- γ-fenilpiperidina presente na morfina, peptina e análogos, em soluções e no meio interno formam parcialmente tal anel graças à atração dipolo-dipolo que se estabelece entre o nitrogênio básico e o grupo carbonílico. A esta classe pertencem os seguintes grupos: acetilmetado, dimefeptanol, dipipanona e fenadoxona. Antagonistas dos narcóticos São fármacos que evitam ou eliminam a depressão respiratória excessiva provocada pela administração de analgésicos narcóticos. Eles agem competindo pelos mesmos sítios receptores dos hipnoanalgésicos, com os quais são estruturalmente aparentados, sendo a única diferença a porção ligada ao átomo de nitrogênio aminico. Também são usados em testes de dependência narcóticos. Por exemplo, a Nalorfina causa dilatação da pupila em indivíduos dependente e diminuição das dimensões da pupila em não viciados.Os antagonistas dos narcóticos competem com estes pelos mesmos receptores, pois são parecidos com os narcóticos, diferindo apenas pelos grupos ligados ao átomo de nitrogênio amínico.
ANTI-INFLAMATÓRIO RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA) Em 1971 foi proposto um receptor para a atividade anti-inflamatória,baseado na estrutura dos ácidos acéticos indóies, tendo como protótipo a indometacina.A maioria dos FAINEs, tais como Salicilatos, Oxicams e outros, possuem em comum: 1 ácido central; 1 anel aromático ou heteroaromático; 1 centro lipofílico adicional.
O AAS apresenta interação farmaco-receptor de natureza irreversível em função de uma ligação covalente resultante do ataque nucleofilico da hidroxila do aminoácido serina-530 ao grupamento eletrofilico acetila, promovendo a trans-acetilação deste sítio enzimático.
Salicilatos São analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios. As aspirinas contêm um grupo acetilo, responsável pela inativação da enzima COX. O ácido salicílico é o produto final quando a aspirina é desatilada.
Fig ur a 75:de sat ilação d a aspi rin a. acet ils alic ílic o); (b) áci do sal icílic o.
(a)
As pi rin a
Figura 76: ( A ) In at iv o s .
Derivados do para-aminofeno Tanto a acetanilida quanto a fenacetina são metabolizadas a paracetamol, a substância ativa. O paracetamol ou acetaminofeno são os principais representantes deste grupo.
(áci do
Ácido salicílico Toda a estrutura é necessária para seus efeitos farmacológicos, reduzindo a sua acidez, diminui-se atividade anti-inflamatória. A OH em para ou meta , gera perda da atividade.
Figu ra 78: mec anis mo de in ibição irr evers ível d a pro stag ladin a pel o AA S, vi a fo rm ação de lig ação co val ent e.
Halogênio no anel aromático gera aumento da atividade e toxicidade. Substituição no C5no ácido salicílico gera um aumento da atividade anti-inflamatória. Derivados menos agressivos ao tecido e ao paladar, podem ser obtidos por: Formulação de sais, ésteres ou amidas no grupo carboxila; Substituição do grupo OH; Modificação de ambos os grupos funcionais. Em geral, os salicilados atuam em virtude de seu conteúdo de ácido salicílico. As substituições nos grupos carboxilas ou hidroxilas alteram a potência ou a toxicidade dos salicilados. A posição orto do grupo hidroxila constitui um elemento importante para ação dos salicilado. Os efeitos de substituição simples no anel benzeno foram muito estudos.
Figura 79: ( a ) ac et an il id a; ( b ) p ar ac et am o l; ( c ) fe n ac et in a.
Paracetamol O grupo HO é característico de álcoois, e a CO (carbonila) junto com o N (nitrogênio) classificam o composto como uma amida. Na molécula do paracetamol temos a presença dos grupos funcionais como carbonila, hidroxila e uma estrutura aromática (anel benzeno) e uma nitrila (-CN).
Figura 80:Paracetamol
Ácidos acético (Fenilacético) Diclofenaco Os átomos de Cl forçam o anel benzenico para fora do plano favorecendo a ligação com o sítio ativo da COX.
R
Figura 81: Diclofenaco (voltaren )
Figura 77: fórmu las estrutu rais do s salicilad os. (a) ácido Salic ílic o; (b ) áci do ac eti lsal icílic o; (c) m etil sal ic ilad o.
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Derivados do Pirazol Compreeende os derivados da 5-pirazolona. Os fármacos mais usados deste grupo são. Aminofenazona, dipirona e fenazona.
protegido o grupo carboxílico, a função amínica do éster é acilada com cloreto de p-clorbenzoíla, fornecendo o intermediário ( c). a retirada do grupo t-butílico por pirólise resulta indometacina.
Sulfato sódico (Dipirona)
Figura 82: ( a ) fe n i lb u t az o n a; ( b ) d ip i ro n a.
Figura 83: ( a ) 3,5 pi r az o li d i n o d io n a; ( b ) 5- p i ra zo lo n a.
Derivados do oxicam Os oxicams possuem atividade ótima quando R1=CH3. Boa atividade quando R 2= aril ou heteroaril. As maiores atividades foram verificadas onde R2= anel-piridil ou trazolil. No piroxicam a estabilização do ânion enolato é feito pelo N da piridina.
Figu ra 86: síntes e da ind om etacin a.
Temos aumento da atividade na posição 5. Substituição na posição para com: F, Cl, CF3. OCH3 e tiometil. Substituintes no anel indólico como: F, CH3, OCH3, CH2CH3, CH2-NH-CH3. Temos uma redução na atividade pela, acilação da N indólica com ácidos carboxílicos alifáticos, gerando amidas.
Figu ra 84: OXICAM
Piroxicam Opiroxicam é um dos derivados do oxicam, uma classe de ácidos enólicos com atividade antinflamatória, analgésica e antipirética.
Figura 87: Indo metacina. Anel indo lico na caixa ros a.
Inibidores seletivos de COX2 São derivados hidrofóbicos do ácido sulfônico. São, em geral, moléculas maiores do que os AINEs. Rofecoxib
Figura 85: Piroxicam
Derivados do ácido indolacético Seu prototipos é a indometacina. Indometacina É obtida a partir do ácido 2-metil-5-metoindolacético (a); tratado com dicloexilcarbodiimidas e t-butanol em presença de cloreto de zinco, este ácido dá o éster t-butilico correspondente ( b). Estando assim 26
ANTIVIRAIS São substâncias usadas no tratamento eprofilaxia de doenças causadas por vírus. Os vírus pertencem a duas grandes classes: os vírus de DNA e os vírus de RNA. Os agentes antivirais têm sido pesquisados deste Figura 88: ( A ) Da m an t an as ; ( B ) A m an ta d in a; ( C ) Ri m an ta d in a. 1938, não apenas por triagem empírica e por modificação molecular de substâncias ativas, mas Interferon também por métodos mais racionais: O interferon age por inibir a ligação do RNAm viral Inibição da fixação, penetração e liberação aos ribossomos. Esta inibição é seletiva, pois o do material genético viral; inicio da síntese de proteínas virais é impedido sem Inibição da síntese de ácidos nucleicos; interferência na tradução do RNAm da célula hospedeira.osinterferons são eficazes contra vírus Inibição da tradução do RNAm viral; da hepatite B, hepatite C, papilovírus, herbes e Inibição da transcriptase reversa (TR); câncer. Inibição das proteases virais. As substâncias que apresentam atividade antiviral Inibidores da neuraminidase pertencem às seguintes classes: Adamantanas: amantadina, rimantadina e Representam a nova classe de agentes anti-víricos para o tratamento da gripe. Um dos primeiros tromantadina; que atuam como Nucleosideos, nucleotídeos e análogos: compostos ácido poli-8-azidoadenilixo, ácido poli-8- inibidordaneuraminidase, foi o derivado 2-desoxi2,3-didesidro do ácido siálico. A substituição de um dimetilaminoadenilico; citenozona, grupo hidroxila deste composto por um grupo Tiossemicarbazonos: quanidino levou ao aparecimento de um inibidor metisoprinol; Amidinas, guanidinas e análogos: muito mais potente, que é o zanamivir . A neuraminidase cliva as ligações glicosídicas entre canavanina, guanidina; ácido siálico e açúcar adjacente causando danos à Isoquinolinas: famofina, memotina; ligação do vírus ao alvo pela HÁ. Benzimidazois. As características desejadas de um antiviralsão: Uridina Amplo espectro; É uma molécula formada quando uma uracila é Inibição completa da replicação viral; ligada a um anel de ribose via uma β -N1-ligação Capacidade de atingir o alvo sem interferir glicosídica. Ela é ativa contra o DNA do vírus. com o sistema imune do hospedeiro; Toxicidade mínima; Atividade frente a mutantes resistentes.
Mecanismo de ação Os agentes antivirais atuam em diferentes locais e processos do ciclo replicativo viral. A amanatadina e derivados bloqueiam a penetração de certas cepas de vírus de RNA nas células dos mamíferos e inibem o desencapamento destes vírus no interior das células hospedeiras. A amantadina e rimantadina, são as primeiras drogas usadas contra o influência. Elas inibem a ação da proteína M 2. Os adamantanas possuem alguns problemas, o primeiro deles é que são neurotóxicos, atacando o SNC como efeito colateral. Inibi a penetração da partícula viral; Bloqueia desencapsulação do genoma viral e transferência deste para a célula hospedeira; Impedimento estérico do canal iônico formado pela proteína viral M 2.
Figura 89: ( A ); ( B ) Id o x u r id in a; ( C ) Ci ta r ab in a; Fluordesoxiuridina; (E ) B ro m o d es o x iu ri d in a; ( E ) aminoidoxuridina.
( D ) 5-
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METILXANTINA São alcalóides com alto poder de estimular o SNC. São antagonistas dos receptores de adenosina, e inibem a enzima adenil-cliclase, e na inbição da enzima fosfodiesterase. São substâncias químicas encontradas em bebidas alimenticias ou estimulantes não alcoólicas como café, chá da índia, guaraná, cola e chocolate. As mais abundantes são: cafeína, teofilina e teobromina. Apresentam caráter anfótero (comportam-se como ácidos ou bases fracas). São solúveis em aquosas ácidas a quente e etanol a quente, solvente orgânicos clorados e solçoes alcalinas. Agem sobre o SNC estimulando-o e inibindo o sono, diminui a sensação de fadiiga, etc.
Relação estrutura atividade N1 e N2: sem substituição, perde atividade. N1 e N3: substituintes grandes, não polares aumenta atividade. C8: aromático aumenta a afinidade por receptores da adenosina cicloexil, ciclopentil diminuem a inibição do nucleotideofosfodiesteraseciclica.
Os principais precursores da metilxantinas são as bases púricas livres. A adenina é a mais importante. A purina contem um anel de 6 membros (piridimidínico) fundido com um anel de 5 membros (imidazólico).
Figura 90: Princip ais estrutur as químic as das pr incip ais m e t i l x a n t i n as : (A ) Ca fe ín a; ( B ) Te o fi li n a; ( C ) Te o b r o m in a.
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DIURÉTICOS De acordo com sua constituição química os diuréticos, podem ser divididas nas seguintes classes: Xantinas; Diuréticos osmóticos; Compostos mercuriais; Inibidores da anidrase carbônica; Tiazidas; Compostos sulfamídicos relacionado; Diuréticos diversos.
Alquilação em N2 diminuem a polaridade e aumentam a duração da ação.
Xandinas teofilina é usada como diuréticos, isolados ou em associação com diuréticos orgamercuriais. a teofilina é de sabor amargo e pouco solúvel em água fria. Diuréticos osmóticos Como exemplo, o Manitol. Que age no túbulo contorcido proximal. Manitol O manitol é um açúcar-álcool ou poliálccol (poliol) constituído por seis carbonos de fórmula química. É um sólido branco e cristalino. Do ponto de vista estrutural possui quatro carbonos quirais. O manitol é encontrado na natureza, em vegetais como aipo, cebola, beterraba, azeite etc.
Diuréticos Tiazídicos As tiazidas são um grupo de fármacos diuréticos, que atuam no rim, são parecidos com sulfamícos, são saluréticos, inibem a reabsorção de sódio, cloreto e água. Tiazida Compostos fracamente ácidos; O H do N2 é mais ácido por causa do efeito retirador de elétrons do grupo sulfona; O grupo sulfonamida em C7 aumenta a acidez (menor que o prótons de N2). Atividade: A presença do grupo retirador em C6 (Cl) aumenta a atividade e a duração da ação; A sulfonamida é um grupo essencial; A saturação de C2 origina compostos 10 vezes mais ativos que a instauração; Grupos lipofílicos em C3 aumentam a atividade e a duração da ação;
Figura 91: ( a ) c lo r o ti az id a; ( b ) h id r o c lo r o ti az id a.
Diuréticos diversos Esta classe é constituida de diuréticos de constituição químicas diversas. Espirolactona Quase insolúveis em água. É um salurético, estimula a excreção de água, sódio e cloreto.
Diuréticos de alça Inibem seletivamente a reabsorção de NaCl. Os dois prototipos desse grupo são a furosemida e o ácido etacrinico, são derivados da sulfonamida. Ácido etacrino Não é um derivado das sulfonamidas, é um derivado do ácido fenoxiacético, que contém uma cetona e um grupo metileno adjacente. O grupo metila forma um produto de adição com o grupo sulfidrila livre da cisteína. O produto de adição de cisteína parece constitui uma forma ativa do fármaco.
Figu ra 85: ácid o etacrin o. Os dois cl oro s no anel benzênico caus am aum ento d o caráter lipo fílico e dim inu i a so lub ilid ade em água. (a) ceton a; (b) gru po meti leno ; (c) ácid o carb ox ílico .
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HISTAMINA A histamina é formada pela descarboxilação do aminoácido L-histidina, uma reação catalisada nos tecidos pela enzima histidina.
Figura 92: histamin a (Anel imidazol). Figura 94: alquilamin as Anti-histamínico H1 de 1ª geração São usados como anti-histaminicos. Os mais A estrutura geral dos anti-histamínicos H1 de 1ª usados são: geração consiste num arcabouço de etilamina Cloriramina; substituída, com dois anéis aromáticos terminais. Feniramina; Cada uma das seis subclasses é uma variação Iproptina; dessa estrutura geral. Os anti-histamínicos H 1 de 1ª Dirrobutamina. geração são compostos neutros em pH fisiológico, que atravessam rapidamente a BHE. Piperazinas Estes fármacos são divididos em 6 subgrupos principais, com base nas suas cadeias laterais substituídas: Fenotiazinas; Etilenodiaminas; Alquilaminas; Piperazinas; Etanolamina. A difenidramina, a hidroxiazina, a clorfeniramina e Figura 95: a prometazina estão entre os anti-histamínicos H 1 de 1ª geração são compostos neutros em pH Alguns possuem propriedades anti-histaminicas. Os fisiológico que atravessam rapidamente a BHE. principais são: Ciclicina; Fenotiazinas Clorciclizina; Hidroxizina.
Etanolida Figura 96: Etanolida
Figura 93: fenotiazina
São usados como agentes anti-histamincos os principais são: Dimelazina; Dioxoprometazina; Homofenozaina. Etilenodiaminas
São usadas como prinecipais são: Bromopiramina; Bromopirileno; Cloropiramina. Aquilaminas
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anti-histaminicos.
Os
são antihistaminiso, os mais usados são: difenidramina; bromazina; carbinoxamina; doxilamina.
Anti-histaminico de 2ª geração Os anti-histamínicos H1 de 2ª geração podem ser estruturalmente divididos em outras subclasses: alquilaminas; Piperizinas; Talazinonas; piperidinas. Os anti-histamínicos H 1 de 2ª geração são ionizadas em pH fisiológico e não atravessam bem a BHE. Essa diferencia na penetração da BHE responde pelo grau diferenciação de sedação associado ao uso dos anti-histamínicos H 2 de 1ª e 2ª geração.
Cimetidina
Figura 98: cimetidin a (anel imidazol) Ranitidina
Figura 99: Ranitidina (anel furano)
famotidina
Figu ra 97: a histam ina éform ada pela des carb oxi lação da histid ina. ( a ) h is ti n a; ( b ) h i s ta m in a.
Anti-histaminico H2 São estruturalmente parecidos com à histamina. Contém o grupo imidazólico ou isóstero e uma cadeia lateral, com pequena ramificação na extremidade, constituida de 8 átomos, das quais o 2º, o 5º são N amínicos secundários, o grupo da extremidade, metiltiouréico ou metilguanidinico, é polarisado, e essa caracteristica possibilita a ligação deste grupo adjacente do receptor, de comformidade com a teoria da charneira, conferindo a este composto a propriedade de antagonistas.
Figura 100: famo tidina (anel Tiazol)
Nizatina
Figura 101: nizatina (anel tiazol)
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