DIGOXIN Makalah Ini Dibuat Untuk Memenuhi Me menuhi Tugas Tugas Farmakokinetika Klinik
Disusun Oleh : Eky Septian P.
!"#"#$""!
KONSENTRASI FARMASI KLINIK PROGRAM STUDI MAGISTER ILMU I LMU FARMASI FARMASI UNIVERSITAS PADJADJARAN 2015
1
KATA PENGANTAR Pu%i &an syukur saya pan%atkan keha&irat 'llah S(T) karena berkat rahmat &an hi&ayah*+ya saya &apat menyelesaikan makalah ini yang membahas mengenai Digo,in. Penyusunan makalah ini untuk memenuhi salah satu tugas mata kuliah Farmakokinetika Klinik. Saya berharap &apat menambah -a-asan &an pengetahuan khususnya &alam bi&ang me&is. Serta pembaa &apat mengetahui mengenai obat &igo,in ini. Menya&ari banyaknya kekurangan &alam penyusunan makalah ini. Karena itu) saya sangat mengharapkan kritikan &an saran &ari para pembaa untuk melengkapi segala kekurangan &an kesalahan &ari makalah ini.
/an&ung) Maret "#!
Penulis
2
DAFTAR ISI
K'T' PE+0'+T'1................................................................................
ii
D'FT'1 ISI..............................................................................................
iii
DI0O2I+.................................................................................................
#
3O+TO4 K'SUS.....................................................................................
##
D'FT'1 PUST'K'................................................................................
#
DIGOKSIN
Digoksin a&alah suatu obat yang &iperoleh &ari tumbuhan Digitalis lanata. Digoksin &igunakan terutama untuk meningkatkan kemampuan memompa 5kemampuan kontraksi6 %antung &alam kea&aan kegagalan %antung7congestive heart failure 5CHF 6. Obat ini %uga &igunakan untuk membantu menormalkan beberapa &ysrhythmias 5%enis abnormal &enyut %antung6. Obat ini termasuk obat &engan Therapeutic Window sempit
5%arak
antara
MT3
8 Minimum
Toxic
Concentration9 &an ME3 8 Minimum Effective Concentration9 mempunyai %arak yang sempit. 'rtinya rentang antara ka&ar &alam &arah yang &apat menimbulkan eek terapi &an yang &apat menimbulkan eek toksik sempit. Sehingga ka&ar obat &alam plasma harus tepat agar ti&ak melebihi batas MT3 yang &apat menimbulkan eek toksik. Eek samping pa&a pemakaian &osis tinggi) gangguan susunan syara pusat: bingung) ti&ak nasu makan) &isorientasi) gangguan saluran erna: mual) muntah &an gangguan ritme %antung. 1eaksi alergi kulit seperti gatal* gatal) &an %uga ter%a&inya ginekomastia 5%arang6 yaitu membesarnya payu&ara pria6 mungkin ter%a&i.
3
Digoksin a&alah agen inotopik yang terutama &igunakan untuk mengobati gagal %antung kongesti 5congestive heart failure) 34F6 &an ibrilasi atrial. 'gen ini sebagian &iabsorpsi &an setelah &iabsorpsi) raksi yang besar &ibersihkan oleh gin%al. Dalam situasi pera-atan akut) umumnya &osis muatan &igoksin ; # mg7<" kg &iberikan sebelum &osis umum pemeliharaan &imulai) yakni ")#$ hingga ")$ mg7hari. Dosis muatan &an pemeliharaan &igoksin ini &iperoleh pa&a saat ka&ar targetnya bernilai # hingga mg7= &an &osis harian yang mungkin berkisar setengahnya akan lebih umum pa&a pasien &engan gagal %antung 5lihat Konsentrasi Plasma Terapeutik6. Karena memiliki -aktu paruh eliminasi yang pan%ang) &igoksin &iberikan sekali sehari. Penyesuaian &osis &apat men%a&i penting untuk pasien yang mengalami perubahan &ari terapi parenteral ke oral atau sebaliknya> pasien &engan gagal gin%al) 34F) atau abnormalitas tiroi&> atau pasien yang mengonsumsi amio&aron seara bersamaan.
KONSENTRASI PLASMA TERAPEUTIK
(alaupun ter&apat ?ariasi yang sangat besar &i antara pasien konsentrasi plasma &igoksin seara umum bernilai ; # hingga mg7= 5ng7m=6 biasanya &ianggap bera&a &i &alam kisaran terapeutik. Data saat ini mengin&ikasikan bah-a kisaran terapeutik ")$ hingga ")@ mg7= &iin&ikasikan untuk pasien &engan 34F. Kisaran target yang lebih ren&ah ini &i&asarkan pa&a akta bah-a kebanyakan pasien &engan &isungsi ?entriular kiri ti&ak menun%ukkan manaat terapeutik tambahan &ari penggunaan konsentrasi &igoksin yang lebih tinggi &an pasien tersebut memiliki resiko yang lebih besar terha&ap toksisitas &engan konsentrasi &igoksin A #) mg7=. untuk pasien pen&erita ibrilasi atrial yang menggunakan &igoksin tu%uan penggunaan &igoksin ini a&alah pengen&alian la%unya. Pengen&alian la%u &iperoleh melalui penghambatan no&us atrio?entrikular 5'B6 &an mungkin membutuhkan konsentrasi &igoksin yang lebih tinggi. Penggunaan
armakokinetika
untuk
menyesuaikan
regimen
&osis
&apat
mengurangi ter%a&inya toksisitas &igoksin.
4
BIOAVAILABILITAS
/ioa?ailabilitas tablet &igoksin berkisar &ari ")$ hingga lebih besar &ari ")@. /anyak klinisi menggunakan bioa?ailabilitas ")< hingga ")C. +ilai bioa?ailabilitas ")< &igunakan &alam teks ini sebagai suatu estimasi gambaran bioa?ailabilitas rerata yang &ilaporkan &alam literatur. Eliksir tampaknya memiliki bioa?ailabilitas yang berkisar ")C) &an kapsul gelatin lunak &igoksin tampaknya &iabsorpsi &engan lengkap. 1ute pemberian intra?ena IB %uga &iasumsikan memiliki bioa?ailabilitas #"".
5
St.ohn!s wort &ilaporkan &apat mengurangi bioa?ailabilitas &igoksin sebesar $. 4al ini &ipostulasikan bah-a interaksi yang ter%a&i a&alah &engan P* glikoprotein> akan tetapi) mekanisme lain 5seperti in&uksi metabolism hepatik6 %uga &ilaporkan. Dengan ara yang sama) berbagai antibiotik %uga &ilaporkan &apat menghubah bioa?ailkabilitas &igoksin yang &i&uga &engan ara menekan bakteri &alam saluran gastrointestinal yang memetabolisme &igoksin. Mekanisme lainnya seperti metabolisme atau ekskresi gin%al %uga berperan terha&ap bagaimana antibiotik &apat meningkatkan konsentrasi plasma &igoksin. 0olongan antibiotik yang paling umum &ilaporkan &apat meningkatkan konsentrasi &igoksin a&alah makroli&a) tetapi antibiotik lainnya seperti itrakonaol bukan merupakan hal yang mengherankan. Pemberian bersamaan &igoksin &engan kolestiramin &ilaporkan &apat menurunkan bioa?ailabilitas &igoksin) &an baik kolesteramin maupun arang 5charcoal 6 &ian%urkan untuk &igunakan sebagai mo&alitas terapi pa&a pasien yang keraunan &igitalis. VOLUME DISTRIBUSI (V)
Bolume Distribusi rerata untuk &igoksin a&alah ; <) =7kg. +ilai B ini menurun pa&a pasien yang memiliki penyakit gin%al. BDigoksin 5=6 G 5)C =7kg6 5/erat &alam kg6 H 5)#653l r &alam m=7menit6 .....5Pers #6 Pa&a persamaan tersebut) aktor &ipilih agar satuan ?olume &istribusi yang &ihitung a&alah = ketika satuan klirens kreatinin yang &igunakan &alam m=7menit) &an satuan berat &alam kilogram 5Kg6. +ilai B &igoksin %uga menurun pa&a pasien hipotiroi& &an pa&a pasien yang mengonsumsi kuini&in. Bolume &istribusi meningkat pa&a pasien hipertiroi&. Selain itu ?olume &istribusi pa&a pasien kegemukan tampaknya sangat berkaitan &engan berat ba&an yang ti&ak kegemukan atau berat ba&an i&eal 5//I6 &ari pa&a berat ba&an total 5//T6 5Tabel #6. 3ara perilaku &igoksin pa&a saat &i&istribusikan &i &alam tubuh harus &iperhatikan &alam menginterpretasikan ka&ar plasma. Distribusi &igoksin mengikuti mo&el kompartemen &ua 5lihat /agian I: Bolume &istribusi: Mo&el
6
Kompartemen Dua6. Pertama kali &igoksin &i&istribusikan ke &alam ?olume &istribusi a-al yang keil) B i) yang ter&iri &ari plasma &an %aringan lain yang &engan epat menapai kesetimbangan &an selan%utnya &i&istribusi ke &alam kompartemen %aringan yang lebih besar &an yang lebih lambat menapai kesetimbangan. Miokar&ium memberikan respons seara armakologi seolah olah ia terletak bera&a &i &alam kompartemen %aringan lebih besar &an lebih lambat menapai kesetimbangan 5Bt6. Karena sampel plasma &iperoleh &ari B i) ka&ar &igoksin &alam plasma ti&ak seara akurat mereleksikan eek armakologis obat hingga &ikosin &i&istribusikan seara lengkap ke &alam ke&ua kompartemen. Konsentrasi &igoksin &alam serum yang &iperoleh sebelum terapainya &istribusi lengkap seringkali menyesatkan. Karena ?olume &istribusi a-al 5B i6 &igoksin relati?e keil 5; #7#"Bt6) konstentrasi plasma yang tinggi biasanya &ilaporkan segera setelah &osis &iberikan. Karena hati berperilaku seolah olah bera&a &alam kompartemen ke&ua atau %aringan) konsentrasi serum a-al yang tinggi yang ter%a&i segera setelah &osis &iberikan ti&ak menerminkan potensi terapeutik maupun toksik &ari &igoksin. Konsentrasi plasma hanya berarti %ika &iperoleh setelah kesetimbangan terapai sempurna 5yakni se&ikitnya J %am setelah pemberian &osis IB atau ! %am setelah pemberian &osis oral6. +amun) eek klinis &osis &apat &iamati %auh lebih epat &ari J ! %am karena -aktu paruh &istribusi t L 5yakni # %am6) miokar&ium mengalami eek <$ &ari pemberian &osis IB. +amun sampel plasma yang &iambil pa&a saat tersebut) konsentrasinya akan men%a&i tinggi tetapi bukan yang sesungguhnya karena $ sisanya yang belum ter&istribusi keluar Bi akan menghasilkan konsentrasi plasma yang ukup tinggi &iban&ingkan &engan konsentrasi yang akan &iamati setelah keseimbangan antara ke&ua kompartemen terapai sempurna 50ambar #6. Tabel #. Faktor Paling Umum yang Dapat Mengubah Bolume Distribusi &an Klirens Digoksin
Faktor a Bolume Distibusi Klirens Kreatinin Obesitas Kuini&in Tiroi& 4ipotiroi& klinis
=ihat Persamaan # //I b ")< ")<
7
4ipertiroi& klinis Klirens Klirens kreatinin 0agal %antung kongesti Obesitas 'mio&aron Kuini&in Berapamil Fungsi tiroi& 4ipotiroi& klinis 4ipertiroi& klinis a
#) =ihat Persamaan &an J =ihat Persamaan J //I b ")$ ")$ ")<$ ")< #)
Faktor harus &ikalikan &engan nilai ?olume &istribusi atau klirens yang &ihitung.
Faktor perkalian akan meningkatkan keti&akpastian pre&iksi nilai ?olume &istribusi atau klirens. Meskipun ti&ak &iu%i) an&a &apat mengantisipasi ter%a&inya multiplikati aktor tersebut. b
//I) berat ba&an i&eal atau berat ba&an ti&ak kegemukanN.
KLIRENS (Cleae!"e# Cl)
Kliren &igoksin sangat ber?ariasi antara in&i?i&u &an harus &iestimasikan untuk setiap pasien. Klirens &igoksin total 53l r 6 a&alah %umlah klirens metaboli 53lm6 &an klirens gin%al 53l r 6 &ari &igoksin yang &iilustrasikan &engan persamaan : Clt =Cl m + Clr
pa&a in&i?i&u sehat) klirens metaboli &igoksin a&alah ;".$< hingga ".C! m=7kg7menit) &an klirens gin%alnya kira*kira sama atau se&ikit kurang &ari klirens kreatininya. 34F mengurangi klirens metaboli &igoksin sekitar setengah nilai biasanya &an &apat %uga mengurangi kliren gin%al se&ikit.
8
Ga$%a 1& M'el a *'$+a,e$e! ,e'-,-. !,* -/'*.-! . Miokar&ium atau
organ target berperilaku seolah*olah bera&a &i V, &an oleh sebab itu) miokar&ium memberikan respons terha&ap konsentrasi &igoksin teoritis &alam V,. Setelah &istribusi terapai sempurna) konsentrasi &alam V- &an V, &iasumsikan sama &an eek armakologisnya maksimal. Perlu &iingat bah-a ?olume &istribusi a-al 5 V-6 %auh lebih keil &aripa&a ?olume &istribusi %aringan 5 V,6. Oleh sebab itu) konsentrasi &igoksin sangat tinggi setelah pemberian &osis IB a-al. 5A6 menggambarkan konsentrasi &igoksin segera setelah pemberian bolus IB. Semua obat bera&a &alam V- &an konsentrasi plasmanya a&alah #" mg7=) tetapi ti&ak a&a &igoksin &i &alam kompartemen %aringan V,. Oleh sebab itu) ti&ak ter&apat eek. 5E6 menggambarkan &istribusi &igoksin yang lengkap. Perlu &iperhatikan bah-a ke&ua kompartemen bera&a &alam keseimbangan &an bah-a konsentrasi &igoksin pa&a V- &an V, &iasumsikan sama 5yaitu # mg7=6. Pa&a situasi ini) ka&ar plasma
9
seara akurat menerminkan konsentrasi &i &alam kompartemen %aringan &an potensi eek obat. 5BD6 menggambarkan konsentrasi &igoksin relati &alam V&an V, setelah satu) &ua) &an tiga -aktu paruh &istribusi 5 ,6. Setelah tiga ,) C<)$ eek armakologis terapai) akan tetapi masih sangat terlalu &ini untuk memperoleh ka&ar &igoksin karena konsentrasi &igoksin &alam V- lebih &ari #"" yang lebih tinggi &ari konsentrasi keseimbangan akhir.
Dengan menggunakan &ata &ari Sheiner et al.) kliren &igoksin total &alam m=7kg7menit &apat &ihitung pa&a pasien &engan tanpa 34F sebagai berikut: menit 0.8 mL / ¿ ¿
TotalCl digoksin ml / menit =¿
( pasientanpaCHF ) menit 0.33 mL / ¿ ¿
TotalCl digoksin ml / menit =¿
( pasiendenganCHF )
klirens kreatinin &apat &iestimasi &engan kreatinin serum pasien &engan menggunakan persamaan berikut: menit mL / ¿ ¿
Cl cr untuk pria ¿
10
mL
¿
menit
¿¿ ¿
Cl cr untuk wanita ¿
perlu &iperhatikan bah-a pa&a persamaan tersebut) satuan ti&ak &itia&akan> akan tetapi) nilai #J" pa&a pembilang &an < pa&a penyebut menghasilkan klirens kreatinin yang memiliki satuan Ml7menit. selain itu) pa&a sub%ek yang kegemukan) klirens kreatinin biasanya &ihitung menggunakan //I. meto&e yang paling umum untuk mengetimasi //I a&alah sebagai berikut: Berat Badan Idealuntuk pria dalam kg =50 +( 2.3 ) ( Tinggidalaminci > 60 ) Berat badan Idealuntuk wanitadalam kg =45 + ( 2.3 ) ( tinggi dalam inci > 60 )
Dengan ara yang sama) //I %uga harus &igunakan untuk mengestimasi klirens &igoksin 5gin%al &an metaboli6 pa&a pasien yang kegemukan7obesitas. Meto&e ini &an meto&e lainya &igunakan untuk mengestimasi klirens &igoksin. Di&alam lieteratur yang &ilutes oleh -inter) berpen&apat bah-a persamaan 3l &igoksin 5pasien &engan
34F6
merupakan
pen&ekatan
yang
lebih
konser?ati
&an
&irekomen&asikan untuk &igunakan bahkan pa&a pasien yang ti&ak ter&iagnosis gagal %antung.
3AKTU PARU4
Digo,in memiliki -aktu paruh menapai %am pa&a pasien yang memiliki ungsi gin%al normal. Pa&a pasien tanpa gin%al 5anephri6 -aktu paruh meningkat men%a&i J*! hari. Peningkatan -aktu paruh ini &isebabkan oleh penurunan klirens yang menyebabkan ?olume &istribusi pun menurun pa&a pasien &engan ungsi gin%al menurun.
11
3AKTU SAMPLING (MONITORING)
Sampel plasma untuk monitoring ka&ar &igo,in sebaiknya &iukur pa&a hari ke <*#J setelah pasien men&apatkan maintenane regimen baik &iganti maupun mulai &iberikan. Pa&a %angka -aktu tersebut &iharapkan &igo,in telah menapai stead" state pa&a regimen &osis yang &iberikan. Pa&a pasien gin%al sta&ium akhir stead" state baru terapai pa&a hari ke #$*" &ikarenakan ter%a&inya peningkatan -aktu paruh pa&a kon&isi pasien yang seperti ini. 4ubungan konsentrasi plasma &igo,in &engan respon armakologis &apat &iperoleh pa&a sampel plasma yang &i&apatkan selama J setelah pemberian loading dose. Dari sampel ini pun &apat se&ikit membantu &alam menentukan maintenance regimen. Setelah
menapai stead"
state
pengambilan sampel monitoring
&ilakukan sebelum pemberian &osis berikutnya. Setiap J %am setelah pemberian seara IB &an ! %am setelah pemberian oral. Pasien yang menerima terapi &igo,in &engan amio&arone harus &ilakukan monitoring untuk ka&ar &igo,in &alam plasma) hal ini &ilakukan untuk mengetahui perubahan ka&ar &igo,in &alam plasma. Interaksi yang lain ter%a&i pa&a uini&ine &an &igo,in) interaksi obat*obat ini mengakibatkan meningkatnya konsentrasi &igo,in &alam plasma baik seara perlahan maupun seketika. Pemberian uini&ine &an &igo,in ini &apat menyebakankan konsentrasi &igo,in men%a&i luktuati pa&a plasma bergantung pa&a inter?al pemberian uini&in. Oleh karena itu) pengambilan sampel pa&a pasien yang men&apatkan kombinasi terapi ini &isarankan ber&asarkan inter?al &osis uni&ine. /egitupun pa&a kombinasi amio&arone &an &igo,in a&a &ata yang menyebutkan ter%a&inya perubahan yang luktuati pa&a konsentrasi &igo,in &alam plasma. Perubahan konsentrasi &igo,in bergantung pa&a apakah interaksi obat yang &isebabkan oleh ?olume &istribusi atau klirens atau ke&uanya. Selain itu) -aktu yang &ibutuhkan untuk obat berinteraksi untuk mengumpulkan &an eek perubahan parameter armakokinetik &igo,in6 %uga harus &ipertimbangkan. Ketika obat &itambahkan ke terapi pasien yang &apat mengubah &isposisi &ari &igo,in) 12
siat interaksi obat &an perubahan yang &iharapkan &alam paruh harus memberikan beberapa petun%uk untuk per%alanan -aktu &an luasnya perubahan yang &iharapkan &alam konsentrasi &igo,in.
CONTO4 KASUS 1.
4itunglah loa&ing &ose pa&a pasien 34F berusia $" tahun) // C" kg &iberikan terapi &igo,in seara oral) &engan konsentrasi plasma &igo,in yang &iharapkan ")@ mg7= &an klirens kreatinin sebesar C"m=7min 4itung Bolume &istribusi • o /er&asarkan literatur B&igo,in G <) =7kg o Pen&ekatan ber&asarkan kon&isi pasien B&igo,in 5=6 G 5)C=7kg6,5//5kg66H5)#6,53l3r 5m=7min66 B&igo,in 5=6 G 5)C , C"6H5)#,C"6 B&igo,in 5=6 G "JHJC B&igo,in 5=6 G $$ =
•
4itung =oa&ing &ose o =oa&ing
&ose G Ket. : B G Bol. Distribusi 3 G Kons. Plasma F G /ioa?ailabilitas
o
=oa&ing
(V )( C ) ( S )( F ) &ose G
( 552 L )( 0,9 mcg / L ) ( 1 )( 0,7 ) 496,8 o
=oa&ing &ose G
0,7
13
o
=oa&ing &ose G <"@)< mg ; <"" mg
DAFTAR PUSTAKA
=ay) 3.F.) et al . ""C. Drug Inormation 4an&book) ##st E&ition. US': =e,i* 3omp. In. S./oro) Maureen &an E.(inter) Mihael. ""@. /asi 3linial Pharmaokinetis) Fith E&ition. =((
14
