DEMENCIJA
Prof.dr.sc. Maja Relja
Demencija • Sindrom, a ne bolest • Progresivno propadanje 2 ili više kognitivne domene • Smetnje pamćenja, afazija, apraksija, agnozija ili poremećaj izvršnih funkcija • Moraju predstavljati pogoršanje u odnosu na raniji nivo funkcioniranja
• Oštećene aktivnosti svakodnevnog života • (ADL, engl. Activities of Daily Living) • Npr. obavljanje kućanskih poslova, higijena, baratanje novcem
• Očuvano stanje svijesti • Potrebno je isključiti bolesti SŽS, psihijatrijske bolesti, medikamentno uzrokovana stanja
Epidemiologija demencija
Veliki medicinski i socioekonomski problem;
Prevalencija je u dobnoj skupini od 60 do 64 godine manja od 1%, no od 65. godine života se udvostručuje svakih pet godina, te u dobi od 90 do 95 godina iznosi oko 40%;
Alzheimerova bolest (AB) je najčešći primarni uzrok sindroma demencije (6070%) i većinom započinje u dobi iznad 65. godine života.
Frontotemporalna lobarna degeneracija (FTLD) je u dobnoj skupini do 65. godine života po učestalosti odmah uz AB.
Prevalencija
Dobne skupine
Ferri CP, i sur. Lancet 2005;366:2112-7.
van der Flier W M, i sur. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:v2-7.
Podjela demencija terminologija • Primarna vs. sekundarna • Reverzibilna vs. ireverzibilna • Kortikalna vs. subkortikalna • Ranog početka vs. kasnog početka (65 g)
Etiologija demencija Heterogena skupina Zaokruženi - mogu biti reverzibilni U pravokutniku – primarne neurodegenerativne + demencije vaskularnog porijekla
Clarke C, i sur. Neurology A Queen Square Textbook 2009; Blackwell Publishing Ltd.
Etiologija demencija Ranog početka (<65 g)
Kasnog početka (>65)
Alzheimerova bolest • 1907. Alois Alzheimer • Augusta D (51) • Gubitak kratkotrajnog pamćenja i smetnje ponašanja • Presenilna demencija • 1906. München (NFT i SP) • Alzheimerova originalna stakalca su nađena prije par godina u Münchenu
Klinička slika • Podmukao početak • Sporo progresivno oštećenje epizodičkog pamćenja • Uz to su značajni i drugi kognitivni deficiti kao što su oštećenje govora (afazija), motornih vještina (apraksija) te percepcije (agnozija), vidnoprostornih i vidnoperceptivnih funkcija • Također i opće kognitivno propadanje koje uključuje otežano prosuđivanje, odlučivanje te orijentaciju.
Deset znakova upozorenja za Alzheimerovu bolest Alzheimer Association
1. Smetnje pamćenja 2. Otežano izvršavanje pojedinih zadataka 3. Problemi s govorom 4. Dezorijentiranost u vremenu i prostoru 5. Smanjena ili slaba sposobnost procjene 6. Problemi apstraktnog mišljenja 7. Gubljenje stvari 8. Promjene ponašanja ili raspoloženja 9. Promjene osobnosti 10. Gubitak inicijative
Patogeneza AB
Patološke značajke AB Neurofibrilarni snopići
TAU
Senilni plakovi
β-amiloid 42
Distribucija patoloških promjena
Patološke promjene u mozgu bolesnika s Alzheimerovom bolesti
Patološke promjene započinju 30-40 godine prije kliničke prezentacije bolesti NFT u mozgu koreliraju sa stadijem bolesti
Perrin RJ, i sur. Nature 2009;461:916-22
Faktori rizika za razvoj AB Nasljedni oblici • • •
• • •
Sporadični oblici
Izuzetno rijetki (ispod 0.1%) Nasljeđuju se autosomno dominantno Klinička prezentacija im najčešće započinje prije 65. godine života
• • • • •
Prekursorni protein amiloida (APP) (21. kromosom) – rjeđa Presenilin 1 (PSEN1) - najčešće Presenilin 2 (PSEN2) – najčešće
• •
Dob Spol Trauma glave Nizak stupanj edukacije Smanjen „rezervni” kapacitet mozga Vaskularni faktori rizika Apolipoprotein E (apoE)-ε4 alel –
–
•
Downov sindrom
–
Jedan alel povećava relativni rizik razvoja AB za tri puta, dok dva povećavaju relativni rizik oko 15 puta Svaka kopija alela snižava dob početka bolesti za otprilike 10 godina Najznačajniji genetski faktor u osoba sa sporadičnim oblikom AB
Tipičan tijek AD
Dijagnoza Alzheimerove bolesti
Klinička dijagnoza AB postavlja se pomoću NINCDS-ADRDA kriterija (engl. National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-the Alzheimer’s disease and Related Disorders Association);
McKhann G, i sur. Neurology 1984;34:939-44.
Definitivna dijagnoza AB postavlja se temeljem histopatološkog nalaza dobivenog obdukcijom;
Usporedbom s patohistološkim nalazom, klinički kriteriji omogućavaju relativno dobru osjetljivost (81%), ali nedovoljnu specifičnost (70%) za postavljanje dijagnoze tzv. “vjerojatne” AD; Knopman DS, i sur. Neurology 2001;56:1143-53.
Postoji potreba za pronalaženjem markera koji bi omogućili pouzdano razlučivanje AB od drugih vrsta demencija kao i normalnog starenja. Blennow K, i sur. Lancet 2006;368:387-403.
Krivo postavljena dijagnoza AB 35% 14% 14%
Ne 72%
9% 7%
Da 28%
21%
Ne-AB demencija Depresija
VCI Bez dijagnoze
Normalno starenje
Drugo
Source: Consumer Health Sciences, LLC. Alzheimer’ Alzheimer’s Caregiver Project. 1999.
Dijagnostička obrada Rutinski • KKS • Biokemijske pretrage (amonijak) • Hormoni štitnjače • Vitamin B12 • CT/MRI mozga • Likvor • Kognitivni evocirani potencijali
Na indikaciju • SE • Toksikologija, probir za teške metale; metaboličke bolesti • HIV; sifilis; borelija • EEG • PET/SPECT • Genotipizacija • Imunologija • ACE • Paraneoplastička protutijela
Potencijalni markeri Alzheimerove bolesti 1.
Neuropsihološki markeri
2.
Neuroradiološki markeri (gubitak volumena hipokampusa, entorinalnog korteksa ili amigdala dokazan pomoću MRI ili kvantitativno volumetrijom; supratrohlearna podjezgra dorzalne rafe jezgre?);
3.
PET markeri (hipometabolizam glukoze u temporoparijetalnim regijama obostrano prikazan upotrebom FDG-PET-a);
4.
Markeri iz likvora (niska koncentracija Aβ42, povišena koncentracija ukupnog tau proteina ili fosforiliranog tau proteina te kombinacije sva tri markera);
5.
Markeri iz krvi (npr. izoprostani, homocistein).
MRI, PET i likvorski markeri kao i dokazana autosomno dominantna mutacija kod najbližeg člana obitelji uvršteni su u novopredložene istraživačke kriterije za AB koji su otvoreni i za bilo koji dodatni dobro validirani marker koji će biti otkriven u budućnosti. Dubois B, i sur. Lancet Neurol 2007;6:734-46.
MRI - dijagnostička uloga
Kortikalna atrofija Hipokampalna atrofija
Cooper, i sur. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:v15-24.
MRI - prognostička uloga
75-godišnja gospođa koja se u 4-godišnjem intervalu nije kognitivno pogoršala
70-godišnja gospođa koja je u 4godišnjem intervalu razvila AB
SPECT
Hipoperfuzija u posteriornim dijelovima mozga.
Cooper S, i sur. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:v15-24.
PET
Temporoparijetalna hipoperfuzija
Terapija AB Dvije skupine lijekova se trenutno koriste u liječenju AB: 1. Inhibitori acetilkolinesteraze (nucleus basalis Meynertkolinergička inervacija za hipokampus, amigdala i neokortekskontrola učenja i pamćenja) MMSE 10-20/30 prema NICE, ako MMSE <10 prekinuti terapiju Donepezil (Aricept), rivastigmin (Exelon), galantamin (Remynil)
2. Antagonisti NMDA receptora Eksitotoksičan učinak glutamata Benefit u AD, VCI i miješanim slučajevima MMSE 3-12/30 prema NICE Memantin (Ebixa)
Ne dovode do izlječenja; kognitivna stabilizacija tijekom 12 mjeseci
ADAS-Cog
MCI-’Blagi kognitivni poremećaj’ • Blagi kognitivni poremećaj (MCI, engl. Mild Cognitive Impairment) •
Prijelazni stadij između urednog kognitivnog funkcioniranja i demencije (dokazuju i histopatološki nalazi)
1. 2. 3. 4.
Subjektivne smetnje pamćenja Objektivno dokazane smetnje pamćenja Ostale kognitivne funkcije uredne Aktivnosti svakodnevnog života očuvane
•
Pojavom specifične terapije, postaje imperativ prepoznati bolesnika u najranijim fazama bolesti
Bolesnik 2 • 55-godišnja poslovna žena upućena neurologu zabrinuta zbog smetnji pamćenja zadnjih 6 mjeseci; • Pod velikim je stresom na poslu i glavni problem joj predstavlja prisjećanje imena važnih klijenata; • Također ponekad ne zna gdje je ostavila stvari po kući; • Majka AB u dobi od 80 godina; • MMSE 29/30 • Depresivna, anksiozna • Neurolološki status, MRI, neurokognitivni i neuropsihološki status uredan; laboratorijska obrada uredna. • Odgođeno prisjećanje 15 riječi nakon 30 minuta 84% KOGNITIVNO ZDRAVA OSOBA
Bolesnik 3 • 68-godišnji umirovljeni učitelj; • Tijekom zadnjih par godina postaje zaboravan; pogotovo je to vidljivo u prisjećanju nedavnih događaja (zakazanih termina kod liječnika, dogovora s obitelji i prijateljima); • ADL uredne; • Tegobe je primijetila i obitelj bolesnika; • • • •
MMSE 26/30 (dan u tjednu i prisjećanje); Neurološki status je uredan; MRI pokazuje bilateralnu atrofiju hipokampusa; Neurokognitivni i neuropsihološki status-poteškoće učenja novog sadržaja, odgođeno prisjećanje priče i odgođeno prisjećanje riječi AMNESTIČKI OBLIK MCI
MRI
Zdrava osoba
MCI
Atrofija hipokampusa
AB
Frontotemporalna lobarna degeneracija • • • • • •
U dobi do 65-te godine jednako učestala kao i AB Javlja se u dobi od 45-65 godine života Trajanje bolesti 6-8 godina (+ MND oko 2 godine) Obiteljska anamneza pozitivna u 40-50% bolesnika (MAPT, progranulin) Zahvaća frontalne i prednje temporalne režnjeve Smetnje ponašanja i govora
Vrste FTLD: 1. Frontalna varijanta 2. Progresivna nefluentna afazija 3. Semantička demencija 4. Prozopagnozija
Frontalna varijanta FTLD 1. Postepene promjene osobnosti i ponašanja 2. Gubitak osjećaja prikladnosti i socijalnih normi 3. Djelomičan ili potpun gubitak uvida u situaciju 4. Gubitak intelektualne fleksibilnosti 5. Gubitak sposobnosti rješavanja novih situacija i problema 6. Emocionalne otupjelosti, apatija, gubitak empatije i emocionalne topline, impulzivnost 7. Pretjerivanje u jedenju slatkiša 8. Gubitak inicijative i motivacije, stereotipno ponašanje kao i utilizacijsko ponašanje, egzekutivna disfunkcija 9. ADL su dugo održane 10. Pamćenje, vidnoprostorne, perceptualne i govorne sposobnosti
Progresivna nefluentna afazija 1.
Smetnje produkcije govora
2.
Agramatizam u govoru i pisanju
3.
Fonemičke parafazije (riječi koje slično zvuče)
4.
Ponavljanje dužih riječi uz fonemičke greške
5.
Razumijevanje pojedine riječi je uredno, dok je razumijevanje dužih rečenica oštećeno
6.
Čitanje nefluentno
7.
Pisanje s greškama (zamjena pojedinih slova i gramatičke greške)
8.
Napreduje do nijemosti
9.
Smetnje ponašanja tek kasnije u tijeku bolesti, većinom mentalna rigidnost i apatija
Semantička demencija 1.
Gubitak semantičkog ili konceptualnog znanja
2.
Fluentan govor, no prazan,
3.
Oštećeno razumijevanje pojedine riječi (prvo riječi niske frekvencije)
4.
Oštećeno imenovanje
5.
Kako bolest napreduje, jezik se svede na nekoliko riječi koje bolesnik ponavlja
6.
Gubitak znanja čemu služi određeni objekt
7.
Konceptualno znanje?
8.
Kasnije smetnje ponašanja (disinhibicija, promijenjena sklonost određenoj hrani, rigidnost)
Prozopagnozija
1. Neprepoznavanje poznatih osoba 2. Atrofija desnog temporalnog režnja
Lokalizacija atrofije u FTLD
Bolesnik 4 1.
Progresivna apatija
2.
Parafalcini meningeom
Liječenje 1. Ne postoji adekvatno etiološko liječenje 2. Lijekovi za AB se nisu pokazali adekvatnima 3. Simptomatsko liječenje 4. Izbjegavati neuroleptike (izrazite ekstrapiramidne nuspojave)
Vaskularni kognitivni poremećaj 1. 20-30% svih demencija 2. Heterogena grupa 3. VCI (engl. Vascular cognitive impairment) – – –
s demencijom bez demencije miješani oblici (+ AB)
4. Kognitivno propadanje kao posljedica cerebrovaskularne bolesti – – – – –
Konfuzija i agitacija Hod (nestabilnost i učestali padovi) Urinarna urgencija ili inkontinecija Promjene osobnosti i raspoloženja Smetnje pamćenja i govora tek u kasnijem tijeku bolesti
5. Početak – –
akutni početak (demencija nakon strateškog moždanog udara ili nakon nekog vremena poslije moždanog udara) (bolest velikih krvnih žila progresivna stupnjeviti tijek (bolest malih krvnih žila)
6. MRI (leukoaraioza, lakunarni infarkti, strateški infarkti) 7. Rizični faktori –
RR, DM, hiperlipidemija, homocistein, CRP, pušenje, dob, fizička aktivnost.
Leukoaraioza
Hatchinskijeva skala ishemije Nagli početak
2
Stupnjevito pogoršanje
1
Sistemski poremećaji
1
Emocionalna inkontinencija
1
Hipertenzija
1
Anamneza za moždani udar
2
Fokalni neurološki simptomi
2
Fokalni neurološki ispadi
2
A. Kognitivno propadanje kod starije žene bez znakova moždanog udara; egzekutivna disfunkcija i psihomotorna usporenost B. Stariji muškarac sa smetnjama crtanja, no urednog pamćenja
HIS>4 govori za mogućnost vaskularne etiologije bolesti
Subkortikalne demencije • Demencije koje se javljaju u sklopu slijedećih bolesti: • • • • •
Demencija s Lewijevim tjelešcima Parkinsonova bolest s demencijom -
PDD (u 20-40% bolesnika s idiopatskim oblikom bolesti; PD Lewyijeva tjelešca, vidne halucinacije, deluzije; aksijalna rigidnost)
PSP Huntingtonova koreja Vaskularni kognitivni poremećaj (bolest malih krvnih žila) Α-synuclein
Demencija s Lewijevim tjelešcima Glavne kliničke značajke Često se krivo dijagnosticira kao AB 1. Vidne halucinacije 2. Fluktuacija kognitivnog stanja 3. Preosjetljivost na neuroleptike 4. Demencija > ekstrapiramidni sindrom 5. Smetnje spavanja 6. Autonomna disfunkcija 7. Na-mdMCILBD 8. MRI: minimalna kortikalna i hipokampalna atrofija 9. Th: IAchE, SSRI, atipični neurolpetici niske doze
Kortikalna vs. subkortikalna Karakteristike
Kortikalna
Subkortikalna
Brzina kognitivnog procesuiranja
Uredna
Usporena
Planiranje, rješavanje problema, inicijativa (frontalne “egzekutivne “ funkcije)
Očuvane u ranim stadijima
Oštećene od početka
Osobnost
Zahvaćene kasnije ukoliko nije frontalnog početka
Apatija, povlačenje
Memorija
Izrazito amnestičan
Zaboravan
Govor
Afazija
Uredan osim moguće dizartrije i smanjene produkacije
Vidnoprostorne i vidnoperceptualne f.
Oštećene
Oštećene
Raspoloženje
Depresija nije neuobičajena u ranim fazama AB
Depresija uobičajena
Agnozija/prozopagnozija
Često prisutna
Nije uobičajena
Normotenzivni hidrocefalus 1.
0.5-5% svih demencija
2.
50% idiopatski, 50% drugi (SAH, meningitis, neurokirurški zahvat, trauma glave)
3.
Disfunkcija dinamike likvora
4.
Trijada – demencija, apraksija hoda, inkontinencija urina
5.
Reverzibilni uzrok demencije, prognoza varijabilna - vrijeme operacije
Creutzfeld-Jacobova bolest • 4 vrste – – – –
Sporadična Iatrogena Variant Obiteljska
Znak pulvinara
Znak “štapa za hokej”
– Zahvaća većinom sivu tvar (bazalne ganglije i korteks) – Brzo progresivna, fatalna demencija uz mioklonizme i akinetski mutizam – MRI
Hiperintenzitet u BG, kortikalnoj GM
MMSE
Dijagnostički postupak Cjelovit kognitivni status – Govor (fluentnost, prozodija, razumijevanje, parafazije, ponavljanje, imenovanje, čitanje, pisanje) – Pamćenje (verbalna i vidna memorija) – Egzekutivne funkcije (verbalna fluentnost, apstrakcija, interpretacija poslovica, sličnosti,konfliktne instrukcije, ego-no go, Luria, FAB) – Računanje – Praksija (besmislene, na komande, orofacijalne) – Vidno-prostorne funkcije (precrtavanje oblika, brojanje točkica) – Vidno-perceptualne funkcije (fragmentirana slova i slike) – ACE-R
Test crtanja sata
