Demencije

1 XXIV poglavlje

Demencije Demencija se definiše kao stečeni i perzistentni poremećaj intelektualnih funkcija sa deficitom u najmanje tri od sledećih intelektualnih funkcija: (1) pamćenje, (2) jezik, (3) vidnoprostorne sposobnosti, (4) ličnost i ponašanje i konačno, (5) druge kognitivne sposobnosti (abstraktno mišljenje, računanje, prosuđivanje, planiranje). Ključno je da kognitivne promene moraju biti stečene i dovoljno izražene da remete socijalni i profesionalni život bolesnika. Da bi se dobili što je moguće tačniji podaci neophodno je uzeti detaljne anamnestičke podatke ne samo od bolesnika, već i od osoba bliskih bolesniku (heteroanamneza). Demencija nije jedinstven entitet, tj. postoje različiti tipove demencije (Tabela 69), ali najčešće forme, Alzheimerova bolest, demencija sa Lewyjevim telima, frontotemporalna demencija, vaskularna demencija i demencija usled hidrocefalusa, čine skoro 99% svih sindroma demencije sa neurološkom etiologijom. Pamćenje i vrste pamćenja Pamćenje je kognitivna funkcija koja omogućava zadržavanje određene informacije i njeno prizivanje, tj. ponovno stavljanje na raspolaganje svesti. Ovako definisano, pamćenje je upravo ona funkcija koja čini mogućim proces učenja. Klinički razlikujemo tri vrste, odnosno tri nivoa pamćenja: (a) neposredno upamćivanje (radna memorija) se odnosi na količinu informacija koje pojedinac može da zadrži u svesti, bez aktivnog napora upamćivanja. Na primer, normalna osoba može da neposredno pamti, tj. zadrži u svojoj radnoj memoriji 7 brojki. To slikovito znači da većina osoba može da čuje sedmocifreni telefonski broj, priđe telefonu i taj broj okrene bez bilo kakvog napora upamćivanja. Preko 7 cifara bi već zahtevalo aktivno upamćivanje. Ovaj tip pamćenja je poremećen kod izolovanih, fokalnih lezija gornjih delova frontalne kore. (b) Kratkoročno pamćenje obuhvata zadržavanje i mogućnost prisećanja specifičnih informacija (događaji, reči, brojevi) nakon perioda od nekoliko minuta do nekoliko sati. Ispitujemo ge jednostavnim pitanjima tipa: "Sa kim ste jutros razgovarali?" ili "Šta ste doručkovali?" Pored toga, od bolesnika zahtevamo da zapamti

2 tri neutralne i međusobno nevezane reči (npr. lopta, sto, zastava) i tražimo da ih ponovi nakon nekoliko minuta (npr. 5 minuta). Za ovaj tip pamćenja je potrebna adekvatna funkcija medijalnog temporalnog režnja, posebno hipokampusa i parahipokampalnih struktura. (c) Dugoročno pamćenja se odnosi na stare, dugo poznate informacije (uspomene iz škole, prva učiteljica, detalji vezani za zavičaj, imena osoba značajnih u periodu detinjstva i dr.). Pretpostavlja se da se ovaj tip pamćenja difuzno zadržava ("skladišti") u strukturama neokorteksa i za njegovo oštećenje su potrebne difuzne lezije neokortikalnih struktura. Dijagnotički postupak u sindromu demencije U susretu sa bolesnikom kod koga se sumnja na stečeno kognitivno osiromašenje neophodno je postaviti pitanja o brzini razvoja demencije, o redosledu pojavljivanja primećenih kognitivnih deficita i poremećaja ponašanja, oštećenju socijalnih funkcija, opštem zdravlju i relevantnim bolestima (npr. moždani udar, povreda glave, stanje ishranjenosti, upotreba nekih lekova i porodična anamneza). U svakodnevnoj praksi se koristi kratki, orijentacioni i lako primenjlivi test, Mini Mental Status Examination test (MMSE), koji nam pomaže da se orijentišemo da li postoji kognitivno propadanje. Ovaj test ispituje orijentaciju u vremenu, prostoru, pamćenje, serijsko oduzimanje, ispitivanje govora (razumevanje i izvršavanje verbalnih i pisanih zahteva, ponavljanje rečenice, pisanje) i precrtavanje. Njegov maksimalni skor je 30: ukoliko je MMSE skor ≥ 24, to znači normalno funkcionisanje, a kada je < 24 ukazuje na kognitivno oštećenje i sugeriše postojanje demencije. Detaljno neuropsihološko testiranje se obavlja samo u slučajevima kada treba da se postavi dijagnoza demencije u veoma ranoj fazi bolesti, u bolesnika mlađih od 65 godina, u atipičnim slučajevima, kada je depresija veoma izražena ili kada treba da se prati efekat terapije. U neurološkom pregledu pažnja se usmerava na fokalne neurološke ispade, nevoljne pokrete, pseudobulbarne znake i dezinhibicione znake. Dezinhibicioni fenomeni ili tzv. primitivni refleksi (refleks pućenja, refleks žvakanje, palmomentalni refleks, refleks hvatanja i dr.) odraz su difuznih oštećenja kortikalnih regiona, pre svega frontalnih režnjeva. Različite forme demencija prate i poremećaji motornih funkcija, obično opšta usporenost pokreta, parkinsoni položaj tela, postojanje rigiditeta,

3 ispoljavanje nevoljnih pokreta (mioklonus, tremor, horeja), oštećenje piramidnog puta sa znakom Babinskog i dr. Retki slučajevi demencija su reverzibilni (tzv. reverzibilne demencije nasuprot ireverzibilnim demencijama), tj. izlečivi (10%-15%). Kod bolesnika sa demencijom neophodno je isključiti postojanje bolesti štitne žlezde, deficit vitamina B12, tumor mozga, trovanja lekovima ili toksičnim materijama, hronične infekcije mozga (test na sifilis) i depresiju, koja per se može da bude pogrešno dijagnostikovana kao demencija (tzv. pseudodemencija). Pregledi KT-om ili NMR-om nisu ni specifični, ni senzitivni za postavljanje dijagnoze demencije, ali nam pomažu da isključimo primarne ili sekundarne neoplazme CNS-a, multinfarktna stanja, difuznu bolest bele mase, vaskularne malformacije, normotenzivni i druge forme hidrocefalusa. Osnovni principi klasifikacije demencija Klasifikacija demencija zasnovana na etiologiji razlikuje 4 osnovne grupe: degenerativne, vaskularne, infektivne demencije i demencije izazvane metaboličkim bolestima (Tabela 69). Neprimetni ("šunjajući") početak i postepeno napredovanje tipično karakteriše degenerativnu etiologiju, dok nagli ili vremenski jasnije definisani početak ukazuje na postojanje udruženog neurološkog poremećaja (moždani udar, tumor, primena lekova). Dugo korišćena podela na senilne (one koje počinju posle 65. godine života) i presenilne demencije (one koje počinju pre 65. godine života) je prevaziđena jer su patološka ispitivanja pokazala da ovakva podela nema smisla, obzirom da su patološke promene iste i da se radi samo o starosnom dijapazonu ispoljavanja istih poremećaja. Degenerativne demencije Alzheimerova bolest Gotovo kao anegdota zvuči podatak da je Alois Alzheimer bolest koja će kasnije po njemu dobiti ime i od koje pati 5%-10% svih osoba starijih od 65 godina, klinički i patološki opisao 1906. godine analizom samo jedne bolesnice stare 51 godinu (Slika 127). Alzheimerova bolest definisana je kao kliničko-patološki entitet koji

4 počinje poremećajima pamćenja, a praćen je razvojem progresivne demencije u sledećih nekoliko godina (Tabela 70). Epidemiologija Alzheimerove bolesti Alzheimerova bolest (AB) je najčešći tip demencije (60%-80% svih demencija). Pre 65. godine života, prevalencija obolelih od AB je < 1%, ali već oko 65. godine dostiže približno 5%. Njena učestalost se posle 60. godine života udvostručava svakih 5 godina, tako da je prisutna kod oko 40% osoba starijih od 85 godina. Očito, starost je glavni faktor rizika za AB (Tabela 71). Pored starosti, u AB su izuzetno značajni genetički uticaji. Osoba koja ima srodnika prvog stepena obolelog od AB i sama će biti u 4 puta većem riziku od svojih vršnjaka da oboli od ove i inače česte bolesti. Ipak, pozitivna porodična anamneza se dobija kod samo 10-20% obolelih od AB, što ukazuje da je ogromna većina klinički sporadična. Ipak, u ≤ 5% bolesnika AB se nasleđuje kao monogenski, autozomnodominantni poremećaj (Tabela 72), sa mutacijama u genima na hromozomima 1, 14 i 21. Proteini koje kodiraju geni na hromozomima 1 i 14 nazvani su simbolično presenilinima (PS), obzirom da demencija u ovakvim naslednim formama počinje ranije (ranije presenilna demencija; Tabela 72). Nasuprot genima čije mutacije uzrokuju AB, normalni polimorfizam gena koji kodira za apolipoprotein E (APOE) značajno utiče na rizik od buduće pojave ove bolesti. Apolipoprotein E je protein koji učestvuje u transportu holesterola i u normalnoj populaciji postoje tri alela: ε2, ε3 i ε4. Osobe koje imaju jedan APOE-ε4 (heterozigoti za APOE-ε4) su u 2-3 puta, a homozigoti sa obe kopije APOE-ε4 alela u čak 5 puta većem riziku da će oboleti od AB u odnosu na osobe bez APOE-ε4 alela. Uz to, kod osoba sa jednim ili oba APOE-ε4 alela, AB počinje ranije. Međutim, od AB obolevaju i osobe bez ovog alela, dok čak i homozigotne osobe za APOE-ε4 alel mogu biti bez ikakvih znakova demencije do duboke starosti. Prema tome, APOE-ε4 ne izaziva AB, već se radi o genu podložnosti (susceptibilnosti) da se ova bolest javi. Patologija i patofiziologija Alzheimerove bolesti

5 Mozak bolesnika sa AB je upadljivo atrofičan (Slika 128). U mikroskopskom nalazu dominira gubitak neurona, posebno u frontalnom, parijetalnom i temporalnom režnju (Tabela 73), ali postoji mišljenje da je kritična patološka promena, posebno na početku bolesti, gubitak sinapsi. Dva ključna neuropatološka nalaza u AB su (a) neuritični (senilni, amiloidni) plakovi i (b) neurofibrilarna klubad. Neuritični (senilni) plakovi (Slika 128) su ovalne mikroskopske lezije u vanćelijskom prostoru mozga, sa strukturom koju čini centralno proteinsko jezgro uglavnom sastavljeno od fibrilarnog proteina, β-amilioidnog peptida (Aβ), koje je okruženo distrofičkim nervnim završecima. Sam Aβ nastaje razgradnjom široko rasprostranjenog i mnogo većeg transmembranskog proteina, amiloidnog prekursorskog proteina (APP). Sekvenca Aβ se upravo nalazi u okviru transmembranskog dela APP-a (Slika 129). Razgradnja APP-a se odigrava delovanjem sekretaza, grupe proteaznih enzima. Razgradnja putem α-sekretaze "seče" protein baš unutar sekvence Aβ, pa se tada ovaj peptid ne oslobađa. Međutim, kada je u pitanju βsekretaza, na koju se nadovezuje delovanje nekoliko γ-sekretaza, oslobađa se upravo sekvenca Aβ, koja može da ima 40 ("kratka" forma) ili 42 aminokiseline ("duga" forma). Aβ, a posebno "duga" forma, ima sklonost da stvara oligomere sa drugim peptidima i da inicira nagomilavanje amiloida u formi opisanih vanćelijskih plakova. Prema hipotezi amiloidne kaskade pretpostavlja se da svako stanje koje bi uzrokovalo povećano oslobađanje, posebno "duge" forme Aβ (na primer, poremećaj ravnoteže delovanja α- i β-sekretaze u korist β-sekretaznog puta razgardnje APP-a) može da predisponira ka stvaranju amiloidnih depozita. Nagomilani Aβ može da ošteti tkivo mozga na više načina, uključujući direktnu neurotoksičnost, apoptozu, oksidativni stres i drugo. Mutacije navedene na Tabeli 4 svoje dejstvo takođe ostvaruju putem poremećaja u opisanoj amiloidnoj kaskadi, tj. tako što povećavaju oslobađanje Aβ, a posebno njegove "duge" forme sa 42 aminokiseline. Neurofibrilarna klubad (Slika 128) su, suprotno, lokalizovana unutar samih neuronima i čine ih parni helikalni filamenti hiperfosforilisanog tau proteina. Ona se prvo javljaju u strukturama hipokampusa, a svoje patofiziološko delovanje ostvaruju remećenjem citoskeleta neurona, sa posledičnom neurodegeneracijom i smrću neurona. Navedene promene uzrokuju ozbiljne poremećaje u različitim neurotransmiterskim sistemima mozga (acetilholin, norepinefrin, dopamin, serotonin, glutamat, peptidni transmiteri i dr.). Sa farmakološke tačke gledišta posebno je važno

6 smanjenje aktivnosti holin acetiltransferaze (i do 90%), enzima sinteze acetilholina, u kori mozga i hipokampusu. Ovaj enzim se nalazi u holinergičkim neuronima i opisani pad njegove aktivnosti posledica je izumiranja holinergičkih neurona u bazoseptalnim jedrima, a posebno nucleusu basalisu – Meynert, koji se projektuju ka kori mozga gde oslobađaju acetilholin. Utvrđeno je da težina kognitivnog oštećenja, posebno u domenu pamćenja, korelira sa gubitkom neurona u Meynertovom jedru i sa padom aktivnosti holin acetiltransferaze u kori mozga. To je bila osnova terapijskih pokušaja da se kognitivni poremećaji poprave primenom inhibitora acetilholin esteraze, enzima razgradnje acetilholina. Njihovom primenom bi se povećalo i produžilo delovanje nedostajućeg acetilholina u sinaptičkim prostorima kore obolelih od AB. Klinička slika Alzheimerove bolesti Bolest počinje neprimetno, "šunjajuće" i potom napreduje do neizbežne smrti u proseku nakon 8-10 godina. Iz didaktičkih razloga kliničke poremećaje ćemo podeliti u tri osnovne grupe: (a) kognitivni, (b) psihijatrijski i (c) poremećaji ličnosti, mada se tokom bolesti oni prepliću. (a) Prve žalbe bolesnika se gotovo po pravilu odnose na poremećaj pamćenja, posebno za skorašnje događaje (skori razgovor, susret koji se odigrao prethodnih dana, šta je doručkovao), dok je sećanje na starije događaje ili doživljaje očuvano, mada sa napredovanjem AB i ono biva oštećeno. Bolesnik zaboravlja dogovore, a sam se žali da ne može da se seti imena. Verbalna komunikacija i fluentnost govora su rano smanjene, bolesnik ima teškoće u pronalaženju reči, a vremenom govor postaje afazičan i u završnim fazama AB bolesnik je mutističan. Oštećenje vidnoprostorne orijentacije ogleda se u zaturanju predmeta ili još drastičnije, u nesnalaženju u prostoru u kome se kreće decenijama: bolesnik se izgubi pri rutinskom odlasku u prodavnicu u najbližem susedstvu, ne prepozna stanicu u prevozu na kojoj godinama silazi i nastavlja vožnju, u sopstvenom stanu nakon noćnog odlaska u toalet nije u stanju da se vrati u spavaću sobu i dr. Postepeno, kognitivni problemi počinju da narušavaju organizaciju svakodnevnih životnih i radnih aktivnosti (npr. upravljanje motornim vozilom, kućni poslovi sa tipičnim zaboravljanjem da se električni aparati isključe, problemi u kupovini i finansijskim transakcijama zbog oštećenog računanja). U srednjem stadijumu AB razvijaju se kortikalni poremećaji: apraksija (teškoće sa oblačenjem, ličnom higijenom, upotrebom aparata ili alata, uzimanjem obroka), afazija i agnozija

7 (neprepoznavanje bliskih osoba, pa čak i supružnika i dece). Kako AB napreduje ispoljavaju se poremećaji apstraktnog mišljenja, otežano je ili onemogućeno rešavanje problema ili donošenje odluka, tako da relativno brzo bolesniku postaje potrebno svakodnevno nadgledanje i pomoć u obavljanju i elementarnih svakodnevnih životnih aktivnosti. (b) Depresija sa nesanicom (do 50% obolelih od AB), apatija i anksioznost mogu rano da se ispolje i nisu u korelaciji sa težinom kognitivnog osiromašenja. Od sumanutih ideja koje su obično paranoidno strukturisane (potkradanje, neverstvo) i uglavnom vidnih halucinacija pati svaki peti bolesnik. Pojedini bolesnici ispoljavaju fenomen "stranca u kući", uz čvrsto uverenje da neke nepoznate osobe žive i kreću se u njihovom stanu. Povremeno likove sa televizijskih ekrana doživljavaju kao stvarne i raspravljaju se sa njima. Retki bolesnici ne prepoznaju sopstveni lik u ogledalu. (c) Poremećaji ponašanja obolelih od AB su tradicionalno opisivani kao groteskno, pojačano ispoljavanje nekih premorbidnih osobina (tvrdičluk, agresivnost, sakupljanje nepotrebnih predmeta i dr.), ali se radi o znatno težoj dimenziji poremećaja, koja je, uz psihijatrijske probleme, često odlučujuća kod smeštanja bolesnika u specijalizovane ustanove. Bolesnici često poremete dnevno-noćni ritam spavanja, što je iscrpljujuće za ukućane, imaju potrebe da lutaju (tzv. "noćna lutanja"), mogu da budu apatični ili, suprotno, dezinhibisanog ponašanja (uključujući seksualnu dezinhibisanost), sa agitacijom kao najtežim stanjem koje se, na žalost, javlja kod 70% bolesnika u kasnijim fazama AB. Oni tada ispoljavaju snažan psihomotorni nemir, tumaraju bez predaha, fizički i/ili verbalno napadaju osobe u okolini i dr. U poslednjem stadijumu bolesti bolesnici su najčešće vezani za krevet u generalizovanom rigoru, mutistični su i inkotinentni. Takođe se javljaju mioklonički trzajevi i generalizovani epileptički napadi. Smrt nastupa usled infekcija i sepse, neishranjenosti, poremećaja rada srca ili embolije pluća. Postavljanje dijagnoze Alzheimerove bolesti Prvo pravilo je da je AB klinička dijagnoza! Ne postoji ni jedan pojedinačni simptom ili znak u kliničkoj slici koji je specifičan za AB, već se mora analizirati celina anamnestičkih i kliničkih podataka (Tabela 70). Drugo pravilo je da ne postoji ni jedan laboratorijski, neurofiziološki ili radiološki test ili metod kojim se dijagnoza AB može sa sigurnošću postaviti, pa je

8 njihova uloga prvenstveno u isključivanju drugih diferencijalno dijagnostičkih mogućnosti. Terapija Alzheimerove bolesti Uvreženo je mišljenje čak i među lekarima da je AB poremećaj u kome nema terapijskih mogućnosti i da se sem nege ovim bolesnicima nema šta ponuditi. To međutim, nije tačno. Teorijski, terapiju AB možemo podeliti u dve osnovne grupe: (a) neuroprotektivna terapija, sa korišćenjem prvenstveno antioksidativnih lekova, i (b) simptomatska terapija, kojom pokušavamo da kontrolišemo kognitivne, ali i psihijatrijske smetnje i poremećaje ponašanja. α-Tokoferol (vitamin E) i selegilin (inhibitor MAO-B) izgleda da odlažu razvoj kasnijih faza AB, verovatno svojim antioksidativnim delovanjem. Obzirom na već opisanu ulogu holinergičkog sistema, uvedena je terapija inhibitorima holinesteraze, sa idejom da se smanji razgradnja acetilholina i produži njegovo delovanje u nivou holinergičkih sinapsi kore mozga. Ovi inhibitori (donepezil, rivastigmin, galantamin) u slučajevima blage do umerene AB uzrokuju umerene, ali merljive pozitivne efekte na kognitivne funkcije, poremećaje ponašanja i funkcionalno stanje bolesnika. Inhibitori holinesteraze ne zaustavljaju napredovanje bolesti (radi se samo o simptomatskoj terapiji), ali odlažu neophodnost institucionalizacije bolesnika i verovatno smanjuju smrtnost. Antagonist N-methyl–D-aspartatnih (NMDA) glutamatnih receptora, memantin, preporučen je za lečenje umerene do teške forme AB. U lečenju depresije koriste se antidepresivi bez ili sa malim antiholinergičkim efektima, dok se psihotropni lekovi (antipsihotici, anksiolitici i antikonvulzivna sredstva) koriste u terapiji psihoza i stanja agitiranosti. Demencija sa Lewyjevim telima (DLT) Lewyjeva tela (Slika 130), intraneuronske ovalne inkluzije, tradicionalno se vezuju za Parkinsonovu bolest, kada su dominantno lokalizovane u neuronima jedara moždanog stabla koja su podvrgnuta neurodegenerativnom procesu, a posebno substantie nigre. Međutim, Lewyjeva tela su identifikovana i u jednoj grupi bolesnika sa demencijom, ali je njihova distribucija tada bila znatno šira i difuzno je zahvatala koru i

9 subkortikalne strukture mozga. Ovaj entitet nazvan je demencija sa Lewyjevim telima (DLT; u literaturi se još koriste i bolest difuznih Lewyjevih tela ili bolest kortikalnih Lewyjevih tela. DLT obično počinje posle 60.-65. godine života i karakteriše se uporednom pojavom kognitivnih i bihejvioralnih poremećaja, sa jedne, i parkinsonizma, sa druge strane. Obe navedene dimenzije poremećaja ne moraju da se jave istovremeno, ali se sugeriše da je za dijagnozu DLT potrebno da se uporedno ispolje unutar jedne godine, uz zapažanje da su kognitivni poremećaji izraženiji od ekstrapiramidnih. Izraženi poremećaji pamćenja ne moraju da budu prisutni u početnim fazama bolesti. Bolesnici su apatični, bradifrenični, ispoljavaju teškoće u tzv. frontalnim funkcijama (razumevanje složenih naloga, rešavanje problema, usmeravanje pažnje i dr.). Česta je prostorna dezorijentacija, neprepoznavanje ili lažno prepoznavanje osoba, a relativno karakterističan znak je znak verbalnog bloka, kada bolesnik stane usred rečenice jer je izgubio misaoni tok. Međutim, ključna karakteristika opisanih mentalnih problema je njihova fluktuacija: periode lucidnosti, tj. gotovo normalne kognicije i pažnje, smenjuju periodi konfuznosti i/ili teške pospanosti. Druga karakteristika su rane, zastrašujuće, uglavnom vidne halucinacije, pretežno dobro formiranih insekata, malih životinja i ljudi. Depresija i sumanute ideje su česte, ali je agresivno ponašanje i agitiranost retka i javlja se samo u kasnim fazama bolesti. Često su prisutni ponovljeni, neobjašnjivi padovi. Inhibitori acetilholin esteraze koriste se u kontroli kognitivnih, ali i neuropsihijatrijskih poremećaja (halucinacije) u DLT. Ovi bolesnici imaju neobičnu preosetljivost prema klasičnoj neuroleptičkoj terapiji, sa izraženim neželjenim reakcijama i pri uobičajenim dozama. Stoga se u lečenju psihoza i agitacije u okviru DLT preporučuje kvetiapin, klozapin i olanzapin (tzv. atipični neuroleptici). Frontotemporalne demencije Frontotemporalne demencije (FTD) obuhvataju do 10% svih demencija sa početkom pre 65. godine života. FTD su klinički heterogen entitet i uključuju staru dijagnozu Pickove bolest kao subkategoriju ove grupe. Pickovu bolest prati lobarna atrofija temporalnih i/ili frontalnih režnjeva, koja može da bude asimetrična i da zahvata i bazalne ganglije. Mikroskopski nalazi uključuju gliozu, gubitak neurona i/ili postojanje baloniranih neurona sa citoplazmatskim inkluzijama poznatim kao Pickova

10 telašća. Abnormalni tau proteini su glavna strukturna komponenta ovih inkluzionih tela. Klinički u Pickovoj bolesti postoji spora progresivna demencija uz čestu bulimiju, poremećaje ličnosti, poremećaje govora (po tipu afazije ili po tipu specifičnih poremećaja govora sa prisilnim ponavljanjem koje povremeno zadobija formu eholalije ili osiromašenja govora sve do mutizma), emocionalnu dezinhibiciju, razdražljivost, često besciljno lutanje i ponekad ekstrapiramidne znake. U ranim fazama bolesti poremećaji ponašanja su izraženiji u odnosu na poremećaje pamćenja! U frontotemporalnim demencijama van okvira Pickove bolesti, u kliničkoj slici, sve do krajnjih stadijuma bolesti, dominiraju poremećaji ponašanja (apatija, rani gubitak uvida u sopstveno ponašanje, emocionalna "zaravnjenost", inertnost, dezinhibicija, stereotipno ponašanje) u odnosu na pamćenje i druge kognitivne ispade, tako da ovi bolesnici imaju glavne probleme u socijalnom okruženju. Jedna od korisnih kliničkih maksima je da, za razliku od većine drugih tipova demencije, FTD prijavljuju ukućani i članovi porodice, dok bolesnik ne shvata njihovu brigu. Česti su nekontrolisano uzimanje hrane i povećanje telesne težine, uočljiv gubitak brige o sopstvenoj higijeni i izgledu, perseverativnost i stereotipno ponašanje, aspontanitet ili "škrtost" u govoru, odnosno, suprotno, potreba/pritisak da neprekidno priča obično stereotipne sadržaje, lascivne i neadekvatne šale, mentalna rigidnost i neuvažavanje očiglednih činjenica, nemogućnost da se duže usredsredi na neku aktivnost, ekstrapiramidni znaci i dr. Neuroradiološke metode (KT i NMR) obično pokazuju frontalnu ili fronto-temporalnu atrofiju mozga. Ne postoji specifična terapija za FTD, ali u ovoj grupi nije preporučljiva primena inhibitora holinesteraza. Vaskularna demencija Demencija i intelektualno osiromašenje mogu biti posledica oštećenja moždanog tkiva uzrokovanog bilo ishemičkim ili hemoragičkim moždanim udarom (MU), odnosno vaskularnom bolešću mozga u najširem smislu (vaskularna demencija) (Tabela 74). Vaskularna demencija (VaD) je drugi najčešći uzrok demencije uopšte. Faktori rizika za razvoj VaD uključuju uznapredovalu starost bolesnika, šećernu bolest, anamnezu o prethodnim moždanim udarima, kao i veličinu i lokalizaciju moždanog oštećenja.

11 Vaskularna demencija je klinički heterogen sindrom što otežava postavljanje jedinstvenih kriterijuma za njenu dijagnozu. Iako se većina VaD razvija nakon klinički prepoznatog MU, kod nekih bolesnika tu vezu nije moguće postaviti na osnovu kliničkih manifestacija, obzirom da se infarktne zone mozga konstatuju tek radiološkim (KT i NMR) pregledom, a bez ikakvih kliničkih ispoljavanja (tzv. "nemi infarkti"). Velike ishemičke lezije uzrokuju VaD, posebno ako su lokalizovane u frontalnim, temporalnim ili parijetalnim regionima. Pored ovih razloga, kortikalna VaD može biti uzrokovano akumulacijom oštećenja u slučajevima multiplih, manjih, obostranih supratentorijalnih infarkta (tzv. multiinfarktna demencija; MID). Naime, teorija praga podrazumeva da je neophodno da se ošteti određena količina tkiva mozga (50-100 cm3) iznad koje se manifestuje kognitivno osiromašenje, odnosno demencija. Kod ovih bolesnika u anamnezi postoje podaci o višestrukim iznenadnim neurološkim deficitima i naglom početku kortikalnog sindroma usled ponavljanih aterotrombotičkih ili kardioemboličkih MU. Ponavljani MU rezultiraju u tzv. stepenestoj progresiji bolesti (nagla pogoršanja sa fazama platoa između). Prisutni su fokalni neurološki deficiti (hemipareza, hemisenzorni simptomi, afazija, hemianopsija, pseudobulbarna paraliza i dr.). KT ili NMR pokazuju multiple infarktne zone (Slika 131). Međutim, pored multiinfarktnih stanja, VaD može da se nadoveže i na pojedinačne, strateški lokalizovane infarkte (hipokampus, medijalni talamus, jedro kaudatusa i desni parijetalni režanj). VaD je često povezana sa multiplim lakunarnim infarktima (status lacunaris) i/ili lezijama bele mase (tzv. leukoarajoza). Uzrok ovih promena je bolest malih krvnih sudova mozga (mikroangiopatija). Periventrikularne lezije bele mase se otkrivaju KTom, ali još uspečnije NMR-om, kada se na T2 sekvencama vide kao zone povećanog signala (hiperintenziteta), posebno oko frontalnih i okcipitalnih rogova lateralnih komora, ali često i u frontalnoj beloj masi, centrumu semiovale i bazalnim ganglijama (Slika 132). Težina navedenih lezija bele mase varira od malih fokalnih lezija do velikih, konfluentnih zona poremećanog denziteta u beloj masi, obično oko rogova moždanih komora (leukoarajoza ili ishemička bolest subkortikalne bele mase; Slika 132). Ovaj poremećaj je najverovatnije rezultat hronične ishemije kao posledice okluzivne bolesti malih penetratnih moždanih arterija i arteriola. Demencija tada najčešće počinje veoma podmuklo i ima sporu progresiju. Subkortikalni sindrom izazvan oštećenjem duboke bele mase se karakteriše poremećajima hoda (hod malim koracima ili "marche á petits pas"), ekstrapiramidnim znacima, pseudobulbarnim

12 znacima, izolovanim piramidnim znacima, depresijom i emocionalnom labilnošću, "frontalnim" ponašanjem, apatijom i ograničenim interesovanjima, teškoćama da se pređe sa jedne ideje ili plana na drugi, poremećajima pažnje i persevaracijama i blagim poremećajem pamćenja. Euforija, bezrazložna veselost ili, suprotno, agresivno ponašanje, se često viđaju. U uznapredovalim stanjima, česti su urinarna inkotinencija i dizartrija. Lečenje VaD treba da bude usredsređeno na (a) prevenciju novih vaskulnih poremećaja (npr. sekundarna prevencija aspirinom, antikoagulantnim sredstvima i dr.) i (b) adekvatno zbronjavanje postojećih faktora rizika za cerebrovaskularnu bolest (hipertenzija, bolesti srca, šećerna bolest, povišeni serumski lipidi). Izvestan simptomatski efekat možemo, kao kod AB, očekivati od primene inhibitora holinesteraza i glutamatnih antagonista (memantin). Infektivne demencije Prionske bolesti (spongiformne encefalopatije) Prionske bolesti su retka, nažalost fatalna prenosiva neurodegenerativna oboljenja često praćena brzim razvojem demencije kao najupečatljivijim kliničkim ispoljavanjem (Tabela 75). One se karakterišu sličnim histopatološkim nalazom koji uključuje spongiformnu degeneraciju (otuda: spongiformne encefalopatije), gubitak neurona mozga i proliferaciju astrocita. Prenosivi patogen je proteinska, infektivna partikula nazvana prion (kovanica od engl. proteinaceous and infectious). Gen na hromozomu 20 kodira za prionski protein (PrP). U prionskim bolestima se odigrava posttranslaciona konverzija normalnog celularnog prionskog proteina (PrPc) u abnormalnu izoformu, koja je prvi put opisana kod ovaca sa bolešću scrapie (otuda: PrPSc). U tom procesu (PrPc → PrPSc) se menja prostorna konfuguracija proteina i PrPSc zauzima nerastvorljivu strukturu β-nabrane ploče koja pospešuje polimerizaciju proteina u amiloidne fibrile. Prema tome, PrPc i PrPSc imaju identičnu sekvencu aminokiselina, ali je sadržaj strukture β-nabrane ploče povećan u PrPSc. Šta je suština procesa? PrPSc, nastao spontano ili usled mutacija u genu koji kodira za prionski protein, ima sposobnost da se veže za normalni PrPc u ćeliji i da kod njega izazove identične konformacione promene, tj. da ga prevede u PrPSc. Jednom rečju, abnormalna forma, PrPSc, koristi normalni membranski prionski

13 protein domaćina, PrPc, kao osnovu za svoju sopstvenu replikaciju, čime se proces eksponencijalno ubrzava (Slika 133). Povećanje sadržaja strukture β-nabrane ploče je praćeno smanjenom mogućnošću razgradnje tog proteina, njegovom smanjenom rastvorljivošću u vodi i povećanom sklonošću da polimerizuje, tj. stvara agregate sa drugim proteinima. Unutarćelijsko nagomilavanje agregata PrPSc uzrokuje vakuolizaciju neurona, njihovu degeneraciju i smrt. Creutzfeldt-Jacobova bolest (CJB) je najčešća u grupi prionskih bolesti čoveka (godišnja incidenca je jedan oboleli na milion stanovnika). CJB je fatalna transmisivna bolest CNS-a sa rapidno progresivnim razvojem demencije u kojoj su u različitom stepenu degenerativnim procesom zahvaćene kora mozga, bazalne ganglije, mali mozak, moždano stablo i kičmena moždina. Dijagnoza se obično postavlja između 50. i 70. godine života, podjednako u muškaraca i žena. Infektivni agens je prisutan u tkivu mozga i kičmene moždine, likvoru, oku, plućima, limfnim čvorovima, bubrezima, jetri i slezini, ali ne i u drugim telesnim tečnostima. Opisano je retko akcidentalno prenošenje sa čoveka na čoveka (transplantacija korneje, implantacija kortikalnih elektroda, ekstrakt hipofize, intravenski imunoglobulini). Uobičajena mehanička i hemijska sredstva (rutinski autoklav, formalin) ne predstavljaju zaštitu, pa se sugeriše da se sa bolesnicima od CJB postupa sa istim merama zaštite i opreza kao kod bolesnika sa serumskim hepatitisom. Kliničke karakteristike dovoljne za dijagnozu sporadične CJB su rapidno progresivna demencija (poremećaji pamćenja, afazija do teške demencije) sa mioklonusom (multifokalni trzajevi pojedinih delova tela), piramidni znaci, periodični strmi talasi na EEG-u (u 2/3 slučajeva tipični periodični šiljak-talas kompleksi; Slika 98), te ekstrapiramidni i cerebelarni poremećaji. Retke forme CJB mogu da počnu sa psihijatrijskim problemima kao što su anksioznost, euforija, depresija, apatija, sumanute ideje sa halucinacijama. Brzi progresivni razvoj bolesti za nekoliko meseci dovodi do teškog stanja akinetskog mutizma ili kome i do neizbežne smrti obično unutar 6-12 meseci od početka bolesti. Kod 15%-20% bolesnika CJB se nasleđuje po autozomno-dominantnom tipu usled mutacija u genu koji kodira za prionski protein na hromozomu 20. Pretpostavlja se da navedene mutacije pokreću konverziju PrPc u PrPSc. Za razliku od velike većine sporadičnih, bolesnici sa naslednom formom CJB su mlađi na početku bolesti, bolest ima duži tok, a retko se nalaze periodična EEG pražnjenja.

14 Ne postoji specifična dijagnostička metoda koja za života omogućava postavljanje dijagnoze CJB, ali dijagnozu potkrepljuje povišen nivo proteina 14-3-3 u likvoru bolesnika (povišen i u nekim drugim bolestima tipa herpes simplex encefalitisa), kao i hiperintenzivni signali u bazalnim ganglijama na NMR-u. Definitivna dijagnoza se postavlja nalazom klasičnih histopatoloških promena i imunodetekcijom PrPSc u moždanom tkivu nakon autopsije. Nova varijanta CJD, koja se vezuje za ”bolest ludih krava” i pretpostavlja da se prenosi na čoveka korišćenjem mesa inficiranih životinja, počinje u mlađem životnom dobu (pre 40. godine, a prosečno oko 30. godine), ima produžen tok i u poređenju sa klasičnom formom CJB, obično izostaju periodični EEG kompleksi, dok protein 14-3-3 nije povišen u likvoru. Bolesnici sa ovom formom najčešće ispoljavaju psihijatrijske manifestacije (anksioznost, depresiju, nesanicu, apatiju), cerebelarnu simptomatologiju, nevoljne pokrete (mioklonus, horeja, distonija) i demenciju. Pojedini bolesnici imaju parestezije ili bolne poremećaje senzibiliteta. Ne postoji specifično lečenje CJB. Blagi kognitivni poremećaj Obzirom da većina demencija sporo napreduje, može se pretpostaviti da kod osoba koje npr. razviju AB, postoji prelazni period blagih kognitivnih poremećaja koji postepeno evoluiraju ka punoj kliničkoj slici demencije. Postavljen je koncept blagog kognitivnog poremećaja (BKP) kao stanja u kome je osoba blago kognitivno osiromašena u poređenju sa svojim vršnjacima, ali ti poremećaji i nedostaci nisu dovoljni da bi se ispunili kriterijumi za demenciju. Upravo su osobe sa BKP one koje imaju veći rizik od razvoja demencije u nekoliko sledećih godina. Naime, 10%-15% osoba sa BKP godišnje razvija demenciju (∼ 80% u sledećih 6 godina) u poređenju sa samo 1%-2% u normalnoj grupi vršnjaka. Treba međutim, naglasiti da postoje osobe sa BKP čiji se kognitivni poremećaji ne konvertuju tokom vremena u demenciju. Zašto je važan koncept BKP? Ukoliko bi postojala terapija koja usporava (ili zaustavlja) patološki proces u osnovi demencije (tzv. protektivna terapija), upravo bi tranzicioni period BKP bio optimalna faza za njenu primenu.

15 Tabela 69. Klasifikacija demencija prema etiologiji

Neurodegenerativne demencije A. Primarne ("čiste") degenerativne demencije Alzheimerova bolest Demencija sa Lewyievim telima Frontotemporalna demencija i dr. B. "Demencija plus” sindromi (demencija u sklopu drugih degenerativnih bolesti) Parkinsonova bolest Progresivna supranuklearna paraliza Kortikobazalna degeneracija Huntingtonova bolest i dr.

Vaskularna demencija Multinfarktna demencija Demencija sa subkortikalnom ishemijskom vaskulnom bolešću

Infektivne demencije Neurolues AIDS demencija kompleks Sporadična i nova varijantna forma Jakob-Creutzfeldtove bolesti Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Metaboličke i endokrine demencije Nedostatak vitamina (B1, B12, folna kiselina), bolesti štitne žlezde, poremećaj metabolizma kalcijuma, insuficijencija jetre i bubrega

Normotenzivni hidrocefalus Tumori mozga

16 Tabela 70. Kriterijumi za dijagnozu Alzheimerove bolesti (prema DSM-IV)  Postepen početak i kontinuiran pad kognitivnih funkcija sa prethodno viših nivoa, što uzrokuje i poremećaj u socijalnom i profesionalnom funkcionisanju bolesnika  Poremećaj pamćenja za skorije događaje i najmanje jedno od sledećih:  poremećaj jezičkih funkcija  problemi sa nalaženjem reči  poremećaj praksije  poremećaj vizuelnog procesiranja  vizuelna agnozija  konstruktivni poremećaji  poremećaji egzekutivnih funkcija, uključujući abstraktno mišljenje i koncentraciju  Kognitivni defekti nisu posledica drugih psihijatrijskih, neuroloških ili sistemskih bolesti  Kognitivni poremećaj se ne ispoljava isključivo u sklopu delirijuma

17 Tabela 71. Glavni faktori rizika za Alzheimerovu bolest

 Starost  Genetski uticaji  Status polimorfizma apolipoproteina E    

Ženski pol Manjak obrazovanja Trauma glave Vaskularni faktori rizika (povišeni holesterol, hipertenzija, koronarna bolest, šećerna bolest tip II, insulinska rezistencija...)

18 Tabela 72. Osnovne genetički lokusi u etiopatogenezi Alzheimerove bolesti (AB) Hromozom Gen % obolelih od AB Početak (godine) 21 APP 45-60 <1 14 PS-1 1-5 30-60 1 PS-2 50-65 <1 19 APOE 50-60 60+ AB = Alzheimerova bolest; APP = amiloidni prekursorski protein; PS-1 = presenilin-1; PS-2 = presenilin-2; APOE = apolipoprotein E

19 Tabela 73. Osnovne patološke promene u Alzheimerovoj bolesti A. Gubitak ćelija i sinapsi B. Neuritični (senilni) plakovi C. Neurofibrilarna klubad •

Navedene premene se neizostavno javljaju u  neokorteksu, posebno asocijacionim predelima  hipokampusu, uključujući entorinalnu koru  kompleksu amigdala  nucleusu basalisu - Meynert

•

Navedene premene se ponekad javljaju i u  medijalnom jedru talamusa  dorzalnom tegmentumu  locusu coeruleusu  paramedijalnoj retikularnoj areji  lateralnom jedru hipotalamusa

20

21 Tabela 74. Tipovi vaskularnih kognitivnih poremećaja •

Post-apoplektiformna demencija (demencija nakon moždanog udara)

•

Vaskularne demencije  Multi-infarktna demencija (kortikalna)  Subkortikalna ishemička vaskularna demencija (Binswangerova bolest i status lacunaris)  Demencija izazvana pojedinačnim, strateški lociranim infarktima  Hipoperfuziona demencija  Demencija kao posledica specifičnih arteriopatija mozga

•

Mešovita demencija (vaskularna demencija i Alzheimerova bolest)

•

Vaskularni blagi kognitivni poremećaj (ne ispunjava formalne kriterijume za demenciju)

22 Tabela 75. Prionske bolesti čoveka Creutzfeldt-Jacobova bolest-sporadična forma Creutzfeldt-Jacobova bolest-familijarna forma Creutzfeldt-Jacobova bolest-nova varijanta Fatalna familijarna insomnija Gerstman-Straussller-Scheinkerova bolest Kuru

23 Naslovi slika Slika 127. Portret Aloisa Alzheimera i njegove bolesnice stare 51 godinu Slika 128. Prikaz mozga (a) normalne osobe i (b) izražena atrofija mozga obolelog od Alzheimerove bolesti. Osnovne promene patološke promene obuhvataju (c) ekstracelularne neuritične (amiloidne, senilne) plakove i (d) intracelularnu neurofibrilarnu klubad. Slika 129. Shematski prikaz hipoteze "amiloidne kaskade". Amiloidni prekursorski protein (APP) se primarno razgrađuje dejstvom α-sekretaze, koja protein "seče" unutar same transmembranske sekvence β-amiloidnog peptida (Aβ), pa se u ovom procesu ne oslobađa Aβ, već solubilni APP (sAPP). Međutim, u manjem stepenu se dejstvom βsekretaze, a potom γ-sekretaza, "isecaju" upravo fragmenti Aβ, koji se u normalnim uslovima oslobađaju samo u manjim količinama. U Alzheimerovoj bolesti iz različitih razloga, uključujući genetičke, nastupa predominacija β-/γ-sekretaznog puta, sa povećanim oslobađanjem Aβ. Ovaj peptid, posebno duža forma sa 42 aminokiseline, u prisustvu jona Zn++ i Cu++ stvara oligomere i potom fibrile sa konačnim stvaranjem neuritičnih (senilnih, amiloidnih) ploča. Slika 130. Prikaz eozinofilne, intracitoplazmatske inkluzije – Lewyjevog tela Slika 131. Kompjuterizovana tomografija mozga bolesnika sa vaskularnom demencijom koja je posledica multiplih lakunarnih infarkta u tkivu mozga Slika 132. Magnetna rezonanca mozga bolesnika sa vaskularnom demencijom usled difuznih promena u beloj masi (leukoarajoza) Slika 133. Shematski prikaz eksponencijalne propacije PrPSc u kontaktu sa PrPc (vidi objašnjenje u tekstu)

24

Slika 127

25

c

a d

b

Slika 128

26

Slika 130

27

Slika 131

28

Slika 132

29

+ PrPSc

Slika 130

PrPc

+

30

31

Slika 129

ekstracelularno

sAPPα

APP

manje solubilni APP (sAPPα)

β-sekretaza α-sekretaza

 

β-amiloid (Aβ)

plazma membrana

γ-sekretaza

β

više

Aβ γ



intracelularno

β α

Oksidativni stres Apoptoza Jonski disbalans

Senilni plak Gubitak neurona Zapaljenje Fibrilizacija Aβ

Slika 3