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Cours de l’immunologie 2ème année SNV

Dr. GUEMOUDA messaouda

I. introduction à l’immunologie 1. L'Immunologie: Est une vaste discipline qui étudie, en physiologie et en pathologie, le fonctionnement du système immunitaire, les propriétés de ses effecteurs et de leurs cibles in vivo et in vitro. 2. Système immunitaire: Il est constitué d'un ensemble de cellules qui se répartissent entre différents compartiments : organes lymphoïdes proprement dits (thymus, rate, ganglions par exemple), voies de circulation (lymphe, sang) et autres tissus non lymphoïdes. 3. Immunité: Est l’ensemble des mécanismes biologiques permettant à un organisme pluricellulaire de maintenir la cohérence de ses cellules et tissus et d'assurer son intégrité en éliminant ses propres constituants altérés et les substances étrangères auxquelles il est exposé (infection, greffe, allergène, etc...). Deux types de réponses immunitaires rentrent en jeux : D’une part la réponse immunitaire innée (ou naturelle) qui est immédiate. D’autre part la réponse immunitaire adaptative (ou spécifique) qui est tardive. 3.1. La réponse immunitaire innée L’immunité innée est la première ligne de défense vis-à-vis des agents infectieux et pathogènes. Elle est mise en jeu immédiatement d’une manière non-spécifique. 3.2. La réponse immunitaire adaptative La réponse immunitaire adaptative est la seconde ligne de défense contre les agents infectieux et existe uniquement chez les vertébrés. Elle est caractérisée par la participation des lymphocytes (lymphocytes B (LB) et lymphocytes T (LT)). 4. Antigène : On appelle antigène toute espèce moléculaire naturelle ou synthétique capable d'induire une réponse immunitaire dans un organisme vivant et de réagir spécifiquement avec les produits de cette réponse, BCR/anticorps et récepteur T. 4.1. Déterminants antigéniques (épitopes): Les antigènes possèdent à leur surface un grand nombre de déterminants, qui peuvent être différents les uns des autres, chacun étant capable d'induire la production d'un anticorps spécifique, ou au contraire être des structures répétitives.

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En réponse à l'introduction de cet antigène dans un organisme on aura donc la production d'une famille d'anticorps, chacun d'eux répondant aux différents épitopes: l'antisérum obtenu est dit polyclonal. 4.2. Différents types d'antigène On peut ainsi distinguer des antigènes : 4.2.1- Naturels Parmi les antigènes naturels, on distingue des : - Xénoantigènes: ce sont des antigènes présents chez tous les individus d'une Ou de plusieurs espèces distinctes à celles d’autres organismes (cible, hôte). - Alloantigènes: ce sont des antigènes inégalement répartis entre les individus de la même espèce et entraînant la formation d'anticorps chez un individu ne possédant pas l'alloantigène. - Autoantigènes: ce sont des antigènes présents dans les cellules ou les tissus de l’organisme lui même (le soi). 4.2.2- Synthétiques 4.2.3- Artificiels (naturels chimiquement modifiés). 5. Les organes lymphoïdes 5.1. Les organes lymphoïdes primaires: sont composés par la moelle osseuse et le thymus. Ce sont des lieux de production, de différenciation et de maturation des cellules lymphoïdes. 5.1.1. La moelle osseuse - Localisation et structure: La moelle osseuse est localisée dans les os plats, côtes et sternum, vertèbres, bassin, crâne ainsi que dans les épiphyses des os longs. Elle est constituée d'un réseau de fibrilles vascularisé par des sinus sanguins. Elle contient des cellules adipeuses et du tissu hématopoïétique (moelle rouge) dans lequel se trouvent les cellules souches hématopoïétiques totipotentes. - Fonction - La moelle osseuse est l’élément clé du système immunitaire par le fait qu’elle est le seul organe capable à partir des cellules « mères » cellules souches hématopoïétiques (CSH), de fournir les progéniteurs "déterminés", à l'origine de toutes les cellules sanguines : hématies, plaquettes, monocytes, macrophages, lymphocytes pro-T, lymphocytes pro-B.

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- Seule la moelle osseuse est capable d’assurer le peuplement ou (le repeuplement) des organes lymphoïdes qu’ils soient centraux (thymus) ou périphériques (rate, ganglions lymphatiques, tissus lymphoïdes associés aux muqueuses). À partir de cellules lymphoïdes issues de la moelle osseuse : • le thymus produit les lymphocytes T • la moelle osseuse (chez les vertébrés) produit les lymphocytes B. -

Outre

sa

fonction

d'organe

producteur,

la

moelle

osseuse,

fournit

le

microenvironnement nécessaire à la multiplication, différenciation, la maturation et à la sélection

des

lymphocytes

B.

Les

lymphocytes

B

sélectionnés,

deviennent

immunocompétents et quittent la moelle osseuse par voie sanguine. - Enfin, la moelle osseuse contient des macrophages résidents chargés de phagocyter les cellules vieillies (comme c’est le cas de la rate et du foie). 5.1.2. Le thymus - Localisation et structure : Le thymus est un organe lympho-épithélial (les cellules épithéliales formant un réseau dont les espaces sont remplis par les cellules lymphoïdes), constitué de deux lobes séparés par une cloison et entourés d'une capsule. Chaque lobe thymique est divisé en lobules, chaque lobule comprend deux zones : • une zone périphérique, le cortex, peuplé de "thymocytes corticaux" qui sont produits par la multiplication des prothymocytes de la moelle osseuse; • une zone médullaire qui contient, en densité plus faible, des lymphocytes T matures et différenciés. - Fonction: - c’est le site majeur de production, maturation, de sélection des lymphocytes. les lymphocytes conservés sont des lymphocytes immunocompétents.

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5.2. Les organes lymphoïdes périphériques ou secondaires Les organes lymphoïdes secondaires sont composés les ganglions, la rate, les amygdales et les plaques de Peyer. Ils sont le site de la rencontre (des cellules de la défense immunitaire avec l’agent extérieur à l’organisme), d’activation et de réponse immunitaire. 5.2.1. La rate - Localisation et structure: La rate, de forme ovale, est l'organe lymphoïde le plus volumineux : elle mesure environ 12 cm de longueur. Elle est située dans l'hypocondre gauche, entre la grosse tubérosité de l'estomac et le diaphragme. La rate est enveloppée d'une capsule de tissu musculaire fibreux. La rate est formé de deux différents types de tissus : la pulpe rouge et la pulpe blanche. - Fonction - La rate est branchée sur la circulation sanguine et son rôle est important dans l'épuration du sang : ce filtre laisse passer 100 à 200 ml par minute. - La rate est le lieu principal de capture des antigènes injectés dans la circulation sanguine. 5.2.2. Les ganglions lymphatiques Localisation et structure : Les ganglions lymphatiques sont répartis dans tout l’organisme, le plus souvent groupés en aires ganglionnaires. Ce sont de petits organes arrondis de 1 à 15 mm de diamètre, ils sont entourés d’une capsule fibreuse conjonctive, percée de vaisseaux lymphatiques afférents qui déversent la lymphe au niveau de sinus, au 4



niveau desquels la lymphe traverse ensuite tout le ganglion pour finalement ressortir par les vaisseaux lymphatiques efférents. Les follicules ou nodules sont des concentrations de lymphocytes B et /ou T. Fonction Les ganglions lymphatiques sont des lieux de stockage et de prolifération des lymphocytes, qui filtrent la lymphe avant son retour dans le sang, produisent des anticorps, de cellules effectrices et de cellules mémoires.

5.2.3. Le tissu lymphoïde annexé aux muqueuses Le tissu lymphoïde annexé aux muqueuses: le système immunitaire commun aux muqueuses encore dénommé MALT (pour mucosal associated lymphoïd tissue). Localisation et structure : Ce tissu lymphoïde comporte plusieurs localisations bien individualisées. Les amygdales sont des formations lymphoïdes de l’appareil respiratoire dont la structure rappelle celle des ganglions lymphatiques sans vaisseaux lymphatiques, les plaques de Peyer sont des ganglions mésentériques de l’appareil digestif. Fonction : Ce système assure la protection des muqueuses exposées aux risques de l'environnement : muqueuse oculaire, respiratoire, digestive, urogénitale… Le GALT (tissu lymphoïde associé au tube digestif) ou (Gut associated lymphoïd tissue). Le tube digestif contient des formations lymphoïdes composées des plaques de Payer. Le BALT (tissu lymphoïde associé aux bronches) ou (bronchus associated lymphoïd tissue). A l'entrée des voies aériennes supérieures se trouvent les amygdales et les végétations adénoïdiennes dans lesquelles de nombreux follicules lymphoïdes participent à la surveillance immunitaire contre les infections bactériennes et virales.

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5.3. Les vaisseaux lymphatiques La lymphe afférente aux ganglions contient des DC qui transportent les Ag et la lymphe efférente contient essentiellement des lymphocytes qui circulent entre les ganglions et le sang.

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II. Ontogénèse des cellules immunitaires I. Hématopoïèse 1. Définition: Ensemble des phénomènes qui concourent à la fabrication et au remplacement continu et régulé des cellules sanguines. Toutes les cellules sanguines sont produites à partir d’une même cellule indifférenciée: la «cellule souche totipotente». Sous l’influence de facteurs stimulants une cellule souche totipotente va s’engager dans la différenciation d’une «Lignée cellulaire: Lignée lymphoïde, et Lignée myéloïde». 2. Les Étapes de l’Hématopoïèse 2.1. Les compartiments de l’hématopoïèse 2.1.1. Les cellules souches hématopoïétiques Sont caractérisées par: -

Localisées dans la möelle osseuse

-

Peu nombreuses : 0.01 à 0.05 % des cellules médullaires

-

Non identifiables morphologiquement (forme de petits lymphocytes)

-

Conservent leurs propriétés après congélation à – 196°.

-

Appelées CFU-S (Colony Forming Units-Spleen) ou HSC ou CSH (Hematopoietic Stem Cells)

-

Marqueurs membranaires immunologiques: - Positifs: CD 34+, CD90+ (Thy1), CD117+ (c-Kit), CD133+, Rho efflux+ - Négatifs: absence de marqueurs de lignage, CD 33 -, CD38-, HLA DR-

-

la majorité au repos en G0 à l’état normal

- Totipotence Une CSH est capable de donner, après différenciation, naissance à n’importe quelle cellule du sang: -

Auto renouvellement: Reproduction à l’identique des CSH pour maintenir un stock permanent de CSH dans

lamöelle. -

Différenciation: 7



En réponse à un signal exogène la cellule se divise en se différenciant de façon irréversible elle perd sa totipotence pour devenir une cellule souche « engagée ». Hématopoïèse normale: Equilibre entre la production de cellule souche par auto renouvellement et la perte par différenciation.

2.1.2. Les progéniteurs: - Premier stade du processus de différenciation des cellules souches. - Capacité de renouvellement (cellules souches) mais plus faible. - Morphologiquement identiques aux cellules souches. - Perdent leur totipotence et deviennent pluripotents. - Acquisition de nouveaux marqueurs (CD34, HLA-DR…).

2.1.3. Les précurseurs: Sont les Lymphoblastes, Érythroblastes, Monoblastes, Myéloblastes, Mégacaryoblastes; localisées dans la möelle osseuse ont perdu toute capacité d’auto-renouvellement et les 8



premières cellules morphologiquement identifiables dechaque lignée avec des modifications spécifiques ; -Noyau : Polylobulation - Cytoplasme : Granulations - Membranes : Expression de marqueurs de surface - Maturation + Multiplication; à chaque stade de maturation correspond une division cellulaire; selon la lignée, 1 précurseur subit 3 à 5 mitoses successives et peut donc donner jusqu’à 32 cellules filles.

2.2. La régulation de l’hématopoïèse Les cellules de la moelle qui participent au microenvironnement de la möelle sont très nombreuses: 1) Peuvent être d’origine hématopoïétique avec des cellules matures qui interviennent dans la régulation de la différenciation par la production de cytokines ou facteurs de croissance: exemple des lymphocytes T et IL-3 & GM-CSF 2) Cellules non hématopoïétiques avec le compartiment des cellules stromales et de leur cellule souche, la cellule souche mésenchymateuse (CSM): créées un environnement en se différenciant en ostéoblastes, adipocytes et cellules stromales. L’ensemble de ces cellules permettent: la quiescence, production de facteurs solubles important pour le nichage, intervention sur la mobilité cellulaire. Le microenvironnement (stroma médullaire): fibroblastes, cellules épithéliales, endothéliales, adipocytes, macrophages, est un tissu de soutient et de nutrition de toutes les cellules hématopoïétiques: constitué de différents types de cellules baignant dans une matrice extracellulaire. Le stroma médullaire assure l’organisation générale de la moelle en « niches » hématopoiétiques favorables aux cellules souches pour leur maintien, leur engagement dans un lignage et leur progression dans leur différenciation.

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2.2.1. Facteurs de croissance hématopoïétiques La plupart de ces facteurs ont à la fois des fonctions de régulation au niveau des cellules en cours de différenciation, mais sont également actifs au niveau des cellules matures du sang circulant. Par exemple, au cours des infections ces facteurs accélèrent la production de cellules phagocytaires et agissent sur la fonction et la survie de ces cellules. - Rôle: régulation de la croissance et des fonctions des cellules - Glycoprotéines de la famille des cytokines, capables de stimuler l’hématopoïèse et synthétisées par divers types de cellules : Sanguines, endothéliales, fibroblastes…. - Mode d’action : principalement paracrine ou autocrine (très faibles doses) - Différence avec hormones (endocrine) - Fixation sur récepteurs membranaires de grande affinité sanguine *Les cytokines : substances solubles de communication synthétisées par des cellules et/ou tissus, agissant à distance sur d'autres cellules pour en réguler l'activité et la fonction.

2.2.1.1. Facteurs de promotion IL1 (Interleukine1), IL4 (Interleukine4), IL6 (Interleukine6), et SCF (Stem Cell Factor). Sont capables d’agir sur les cellules souches totipotentes et d’augmenter le nombre de cellules souches en cycle cellulaire, d’amplifier la sensibilité de cellules souches totipotentes à l’action des autres facteurs de croissance.

2.2.1.2. Facteurs multipotents GM-CSF (Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor), et IL3 (Interleukine3); Permettent la survie et la différenciation des cellules souches les plus immatures (progéniteurs) lorsque celles-ci ont déjà été sensibilisées par les facteurs de promotion. 10



2.2.1.3. Facteurs restreints Agissent sur les cellules souches déjà engagées (précurseurs) en favorisant leur multiplication et leur maturation, ont un effet limité à 1 lignée cellulaire.

2.2.2. Facteurs de régulation négative Inhibent l’hématopoïèse de façon générale ou spécifique (surtout prolifération des CSH et des progéniteurs). TGF β (Transforming growth Factor β):Inhibe la croissance des progéniteurs précoces TNF α (Tumor nécrosis Factor α):Produit par monocytes et lymphocytes T Interféron (IFN): Antimitotique (antivirale); protéine produite par de nombreuses cellules (dont lymphocytes) notamment lorsqu’elles sont attaquées par un virus, il active les macrophages et les phagocytoses.

2.2.3.Régulation interne par des facteurs de transcription L’engagement dans un lignage et la différenciation qui en résulte, s’effectuent par succession d’activation et de mise en silence de gènes répondant à des informations externes ou internes à la cellule, les facteurs de transcription (FT) mettent en place des programmes spécifiques de lignage qui dépendent du: - Niveau d’expression des FT - Timing d’apparition des FT - Collaborations entre eux - Compétition entre eux selon les cas 11



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II. maturation des cellules lymphoïdes 2. Principe de sélection des lymphocytes T Les lymphocytes T immatures migrent de la moelle osseuse vers le thymus. Le thymus est composé en plusieurs lobules divisés en une région corticale externe, appelée le cortex thymique, et une région interne appelée médulla. Dans le thymus le thymocyte passe par 3 stades de maturation : Le stade de thymocyte double négatif, puis le stade de thymocytes double positif et enfin le stade de thymocyte simple positif.

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1.1. La sélection positive La sélection positive permet la survie des thymocytes qui possèdent une bonne affinité avec les CMH de classe I et II exprimés (présentant un peptide du soi) sur les cellules épithéliales du cortex thymique. Cette sélection est nécessaire pour induire une réponse immunitaire restreinte aux molécules du CMH. Ainsi les thymocytes « doubles positifs » interagissent avec les CMH I et II par leur RcT et les molécules CD8 et CD4 respectivement. Les thymocytes qui ne se lieront pas aux CMH mourront par apoptose dans les jours suivants. La sélection positive permet aussi de différencier les lymphocytes en CD4+ ou CD8+. Suite à leur sélection, les lymphocytes n’expriment qu’une seule de ceux deux molécules. Cette discrimination dépendra du type de CMH avec lequel le thymocyte aura le plus d’affinité. Une meilleure affinité pour le CMH I produira des lymphocytes T CD8+, tandis qu’une meilleure affinité pour le CMH II engendrera des lymphocytes T CD4+. La plupart des lymphocytes (> 95%) ne survivront pas à ce processus de sélection positive. Les thymocytes sélectionnés positivement passent ensuite à la médulla, où ils subiront la sélection négative.

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1.2. La sélection négative Les affinités entre les RcT et les CMH peuvent varier de faible à forte. La sélection négative permet la discrimination entre les différentes affinités et ainsi élimine les thymocytes qui réagissent fortement aux interactions entre le CMH présentant un peptide du soi. Cette sélection est importante pour développer une tolérance au soi. La médulla est composée de différents types cellulaires dont les plus importants sont les cellules dendritiques et macrophages dérivés de la moelle osseuse. Ces cellules exposent leur CMH de classe I et II et interagissent avec les thymocytes. Les mécanismes précis de la sélection négative ne sont pas encore connus, mais les cellules meurent par apoptose. Une fois ces deux sélections terminées, les lymphocytes T sont de petite taille et en état de repos. Ils se retrouveront dans le système immun périphérique et migreront dans les organes lymphoïdes secondaires où ils pourront effectuer leur tâche de reconnaissance des antigènes étrangers.

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2. Principe de sélection des lymphocytes B Lorsque la cellule B immature exprime une IgM à sa surface, sa survie dépend de la nature des signaux qu’elle recevra par ce récepteur. Si un lymphocyte B immature ne réagit contre aucun antigène du soi, la cellule est sauvée et elle poursuivra sa différenciation. Par contre, les lymphocytes B immatures qui recevront un signal par le récepteur IgM, quatre destins possibles se présentent alors: la mort par apoptose, la production d’un nouveau récepteur réarrangé, l’induction d’un état de non-réponse permanente aux antigènes (anergie) et l’ignorance.

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