Los coeficientes de partición o reparto son usados, por ejemplo, para estimar la distribución de fármacos en el cuerpo. Los fármacos con elevados coeficientes de partición son hidrófobos y se distribuyen preferentemente en entornos hidrófobos como las bicapas lipídicas de las células, mientras que los fármacos con coeficientes de reparto bajos son hidrófilos y se encuentran preferentemente en los entornos hidrófilos como el suero sanguíneo. Acción de preservación de los ácidos débiles en los sistemas de agua y aceite Soluciones de alimentos, medicamentos y cosméticos están sujetos a deterioro por las enzimas de microorganismos que actúan como catalizadores en reacciones de descomposición. Estas enzimas son producidas por levaduras, mohos y bacterias, y tales microorganismos deben ser destruidos o inhibidos para evitar el deterioro. El ácido benzoico en forma de su sal soluble, benzoato de sodio, se utiliza a menudo para este propósito. Rahn y Conn mostraron que la acción conservante o bacteriostática del ácido benzoico y ácidos similares es debido casi enteramente al ácido no disociado y no a la forma iónica. Las bacterias en sistemas aceite-agua se localizan generalmente en la fase acuosa y en la interfase agua-aceite. Por lo tanto, la eficacia de un ácido débil, tal como ácido benzoico, como un conservante para estos sistemas es en gran parte un resultado de la concentración del ácido no disociado en la fase acuosa. La distribución de ácido benzoico total entre las diversas especies en este sistema depende del coeficiente de distribución K, la constante de disociación Ka del ácido en la fase acuosa, la relación de volumen de fase y la concentración de iones de hidrógeno de la fase acuosa. Cuando se inicia el desarrollo de un nuevo fármaco, los estudios de preformulación ponen, con frecuencia, de manifiesto diversos problemas relacionados con las propiedades físico-químicas del principio activo. Entre ellos destacan los siguientes: 1. La solubilidad del principio activo en fluidos biológicos es demasiado baja, lo que impide una velocidad de disolución adecuada para alcanzar su lugar de acción. 2. El coeficiente de reparto del principio activo es demasiado bajo, o demasiado alto, para facilitar una rápida transferencia de las moléculas a través de las capas alternativas acuosas y lipídicas, que constituyen las membranas biológicas. 3. El principio activo presenta una baja permeabilidad, lo que dificulta su absorción gastrointestinal, o su acceso a órganos y tejidos con transporte selectivo. 4. El fármaco presenta una baja estabilidad química en los fluidos biológicos antes de alcanzar el lugar de acción, lo que limita su utilidad clínica. 5. El fármaco puede sufrir una degradación metabólica por sistemas enzimáticos en la luz intestinal, en la superficie de la mucosa, en el plasma o en el hígado, antes de alcanzar la circulación sistémica. Es el efecto de «primer-paso», cuyas consecuencias pueden comprometer la eficacia clínica. 6. El fármaco presenta unas características organolépticas desagradables, como el olor o el sabor, que pueden conducir a un rechazo por el paciente, lo que se asocia al incumplimiento de la prescripción y al posible fracaso terapéutico. 7. El fármaco presenta un margen terapéutico estrecho que requiere un estricto seguimiento durante el tratamiento. 8. El fármaco puede presentar efectos tóxicos cuya frecuencia y magnitud pueden incrementarse cuando su uso es inadecuado (ej.: dosis incorrecta, interacciones, etc.). La capacidad de una sustancia para atravesar membranas biológicas es uno de los aspectos fundamentales dentro de las características farmacocinéticas de una droga, ya que le permite acceder al sitio de acción y así, generar el efecto biológico (terapéutico o tóxico). Existen
numerosas propiedades fisicoquímicas que pueden afectar esta facultad. Entre ellas, la lipofilicidad es la de mayor interés para el desarrollo de drogas, debido a la relación directa que presenta con la habilidad para atravesar membranas biológicas por difusión pasiva, como así también, por contribuir en forma entrópica a la unión entre ligando y receptor. La lipofilicidad suele expresarse como coeficiente de partición (P) de un compuesto entre dos fases inmiscibles entre sí, una fase polar (acuosa) y una no polar (orgánica) en equilibrio, cuyo valor es comúnmente expresado en su forma logarítmica (log P). El paso a través de las membranas biológicas y la distribución en el organismo, son dos factores determinantes en la capacidad de un fármaco para alcanzar la diana biológica con la cual va interaccionar para producir un efecto biológico determinado. El coeficiente de reparto o coeficiente de partición (P) es un parámetro fisicoquímico que permite determinar de modo cuantitativo, el grado de lipofilia (también denominada hidrofobicidad) de una molécula, permitiendo inferir cómo se comportará en el entorno de los fluidos biológicos del organismo y como será su paso mediante difusión pasiva a través de membranas biológicas. El coeficiente de reparto es un parámetro cuantitativo que representa la solubilidad relativa de una sustancia determinada en un sistema compuesto por dos fases inmiscibles entre sí, a una temperatura específica. Por convención y con fines prácticos, se ha adoptado el uso del logaritmo base 10 de P conocido como Log P dado que el rango de alores que puede tomar P es muy amplio. Por lo tanto, a un mayor valor de P o Log P, se puede afirmar que la sustancia presenta mayor afinidad por la fase orgánica y por consiguiente su carácter lipofílico es mayor. Teniendo en cuenta que muchos fármacos presentan propiedades ácido-base, éstos pueden sufrir ionización dependiendo del pH del medio en el que se encuentren. Dado que los iones son mucho más polares que los compuestos neutros, la ionización complica la medida del valor de log P dado que subestimará este valor de la especie neutra en sustancias donde la forma ionizable sea la predominante de tal forma que habrá que corregirlo teniendo en cuenta el pKa y el pH. En el caso de sustancias ionizables no se habla de P si no de D o coeficiente de distribución el cual corresponde a un coeficiente de reparto aparente que toma en cuenta la forma ionizada y no ionizada de la sustancia. El coeficiente de reparto, se ve afectado por factores como: 1. Naturaleza química del producto: Porque el tipo y número de grupos funcionales polares y no polares que una molécula presenta determinan su carácter lipofílico o hidrofóbico. 2. pH: Sustancias de naturaleza ácida cuyo valor de pKa es bajo y sustancias básicas cuyo valor de pKa es alto, el pH va a influenciar el valor del coeficiente de reparto dado que permite determinar la proporción de fármaco que se encuentra ionizada y que las especies ionizadas son insolubles en la fase orgánica. 3. La temperatura: dado que la temperatura afecta la solubilidad de las sustancias en los diferentes sistemas solventes, determina en qué proporción el fármaco va a estar disuelto en la fase orgánica y en la fase acuosa. 4. El sistema disolvente: Dado que la solubilidad depende del disolvente utilizado, existen diferencias en el valor de Log P determinado entre diferentes sistemas disolventes. Los disolventes empleados en la determinación del coeficiente de reparto deben cumplir con las siguientes características: 1. Simular lo mejor posible las condiciones de la interfase entre la membrana celular y el medio extracelular. 2. Baja volatilidad 3. Ser económico 4. Baja Toxicidad
Los disolventes más empleados son el n-octanol y el agua que cumple con las características anteriormente indicadas. ¿Cómo afecta el pH el valor de K de un fármaco ionizable? Determinando la fracción ionizada del fármaco ¿Datos que se requieren para calcular K en la práctica? Absorbancia del fármaco en cada una de las fases, absorbancia del estándar y concentración del estándar. Si pones tu soluto en un sistema bifásico (agua-solvente orgánico) y lo agitas o dejas pasar el tiempo para llegar a equilibrio, se comprueba que la relación entre las concentraciones en ambas fases en contacto se mantiene constante. Si tenemos una sustancia que puede disolverse en dos disolventes no miscibles entre sí, con distinto grado de solubilidad y que están en contacto a través de una interfase, el coeficiente de reparto es la constante que determina la relación de las concentraciones de esa sustancia en cada uno de los disolventes.
