Citoquinas

Universidad Nacional del Nordeste Facultad de Medicina Cátedra de Bioquímica

CITOQUINAS CITOQUINAS ......................................................................................................... 1 Propiedades generales de las citoquinas citoquinas .................................................... ........................................................ .... 1 Estructura proteica .............................................................................. .......................................................................................... ............ 2 Principales tipos de respuesta por la acción de las citoquinas ....................... 2 RECEPTORES DE CITOQUINAS ........................................................... ........................................................................ ............. 3 Transducción de señales .......................................................................... ................................................................................. ....... 5 Mecanismo de regulación de citoquinas.......................................................... 6 QUIMIOQUINAS..................................................................................................... 8 Clasificación ................................................................. ..................................................................................................... .................................... 9 Receptores ................................................................................... ....................................................................................................... .................... 9 INTERFERON .................................................................................... ...................................................................................................... .................. 10 Inductores de la síntesis de interferón ....................................................... ........................................................... .... 11 Receptores y mecanismo de acción .............................................................. 12 Factores estimuladores de colonias ............................................................. ............................................................... 12 Factor estimulante de colonias granulocítico-macrófago (Fsc-Gm)........ 12 Factor estimulante estimulante de colonias granulocíticos (Fsc-G) ........................... 13 Factores de crecimiento...................................................................... crecimiento ................................................................................. ........... 13 Factores de necrosis tumoral......................................................................... tumoral......................................................................... 14 Resumen............................................................................... ................................................................................................... ......................... 15 Bibliografía general ........................................................................ ........................................................................................ ................ 18 Referencias específicas .......................................................................... ................................................................................. ....... 18 Referencias en la web ........................................................................... ................................................................................... ........ 18

Bioq. M. V. Aguirre de Avalos. Profesora Profesora Adjunta. Cátedra de Bioquímica. Bioquímica. Facultad de Medicina. Medicina. U.N.N.E. Bioq. R.Quintana. Jefe de Trabajos Prácticos. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. U.N.N.E. Dra N. Brandan. Profesora Titular. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. U.N.N.E.

- 2002 -

Citoquinas

Citoquinas Se tenía el conocimiento que ciertas sustancias de naturaleza proteica eran capaces de mediar e interactuar entre diferentes células, así fue que las primeras denominaciones hacían referencia a las células que las producían; se hablaba, de linfocinas, monocinas o interleucinas según fuesen producidas por los linfocitos, los monocitos-macrófagos o los leucocitos polimorfonucleares. Estudios posteriores permitieron determinar que tales sustancias eran producidas por diferentes tipos celulares del sistema inmune (macrófagos, linfocitos T, NK) y células no inmunes (fibroblastos, células endoteliales) por lo que se le dio un nombre más amplio: citoquinas o citocinas. Dentro de este nombre se agrupan: interleuquinas, quimioquinas, interferones, factores estimuladores de colonias, factores de crecimiento, factores de necrosis tumoral. Algunos autores consideran las citoquinas como inmunohormonas que ejercen su acción en forma autocrina o paracrina, produciendo efectos muy variables que comprenden: la modulación de la respuesta inmune, el crecimiento y diferenciación de las células hematopoyéticas, la regeneración tisular y la angiogénesis, entre otras. Durante la activación celular que sigue como respuesta a un estímulo, se producen y se unen de forma transitoria a receptores específicos de membrana. Funcionalmente presentan retrorregulaciones positivas y negativas entre sí y por lo general no actúan solas sino con otras citoquinas, producidas por la misma célula pudiendo inducir, potenciar o inhibir la producción de otras citoquinas y/o modular negativa o positivamente los efectos de dichas citoquinas. Por otro lado al actuar sobre diferentes tipos celulares ejercen múltiples efectos (pleiotrópicas) e igualmente comparten muchos de ellos (redundantes). La caracterización de las funciones específicas de cada citoquina y el desarrollo de la tecnología del DNA recombinante, que ha permitido obtener cantidades importantes de cada citoquina purificada, despertaron el interés por investigar la utilidad de estas proteínas en el tratamiento de diferentes enfermedades.

PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOQUINAS Las citoquinas son un grupo de proteínas o glucoproteínas secretadas, de bajo peso molecular (por lo general menos de 30 kDa) Aunque existen muchos tipos de células productoras de citoquinas, dentro del sistema inmune natural, los macrófagos son las células más comprometidas en la síntesis de citoquinas, mientras que en el sistema inmune específico son las células T colaboradoras (TH) ya que sus citoquinas son esenciales para que se produzca la respuesta inmune, una vez activadas por el contacto con las correspondientes CPA (células presentadoras de antígeno) . Se unen a receptores específicos de la membrana de las células donde van a ejercer su función, iniciando una cascada de transducción intracelular de señal que altera el patrón de expresión génica, de modo que esas células diana producen una determinada respuesta biológica. La producción de las citoquinas suele ser breve (transitoria), limitada al lapso de tiempo que dura el estímulo (es decir, el agente extraño) En muchos casos ello se debe a que los correspondientes ARNm tienen una corta vida media. Considerando las diversas citoquinas, éstas pueden exhibir una o varias de las siguientes cualidades:

Pleiotropía: múltiples efectos al actuar sobre diferentes células. Redundancia: varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto. Sinergismo: dos o más citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente. Por ejemplo: la acción conjunta de IL-4 e IL-5 induce en células B el cambio de clase para que produzcan Ig E. Antagonismo: inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos. Por ejemplo: el IFN-gamma bloquea el cambio de clase promovido por IL-4.

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La afinidad de cada receptor hacia su citoquina correspondiente suele ser bastante alta, del -15 -12 orden de lo femtomolar (10 M) a lo picomolar (10 M). Al igual que con las hormonas, la acción de las citoquinas se puede clasificar en: Autocrina Paracrina Endocrina clásica (en pocas ocasiones)

ESTRUCTURA PROTEICA Muchas de las citoquinas pertenecen a la llamada familia de las hemopoyetinas, y tienen estructuras terciarias parecidas: una configuración a base de un conjunto de cuatro hélices alfa, con escasos dominios en lámina beta.

PRINCIPALES TIPOS DE RESPUESTA POR LA ACCIÓN DE LAS CITOQUINAS Generalmente actúan como mensajeros intercelulares produciendo: 1.

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Activación de los mecanismos de inmunidad natural: a. activación de los macrófagos y otros fagocitos. b. activación de las células NK. c. activación de los eosinófilos, inducción de la síntesis de proteínas de fase aguda en el hígado Activación y proliferación de células B, hasta su diferenciación a células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Intervención en la respuesta celular específica. Intervención en la reacción de inflamación, tanto aguda como crónica. Control de los procesos hematopoyéticos de la médula ósea. Reparación tisular.

Las citoquinas siendo inespecíficas respecto del antígeno, pueden ejercer acciones de modo específico. Son varios los mecanismos que explican esta particularidad: Regulación muy fina de los receptores de cada citoquina: los receptores se expresan en determinadas células una vez que éstos han interaccionado con el antígeno Requerimientos de contactos estrechos célula a célula: la citoquina sólo alcanza concentraciones adecuadas para actuar en el estrecho espacio que queda entre dos células interactuantes, por ejemplo las "bolsas" que se forman en el complejo TH:B, donde se alcanzan mejor esos niveles de citoquinas.

Figura 1: Acción de las citocinas sobre las células. 2


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Corta vida media de las citoquinas en sangre y fluidos: lo que asegura que sólo van a actuar en un estrecho margen de tiempo, en las cercanías de la zona donde se produjeron.

Receptores de Citoquinas Existen diferentes clases de receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden agrupar en seis familias: Receptores de la superfamilia de las inmunoglobulinas: que poseen varios dominios ª B extracelulares de tipo Ig. Como ejemplo:IL 1 , IL 1 , IL 16. Receptores de factores de crecimiento hemopoyéticos o CLASE I. Pertenecen a la familia de receptores alfa, beta y gamma. Se han reconocido en este grupo, las siguientes citocinas: IL 2, IL-3, IL-5, IL 6, IL 7, IL 9, IL 13, IL 15, GM-CSF (factor estimulante de colonias granulocitos-monocitos) y G-CSF ( Factor estimulador de colonias de Granulocitos). El receptor para el GM-CSF se expresa en los PMN como una clase única de alta afinidad (Kd de 199 pM; entre 300 a 2800 receptores por célula). Los progenitores mieloides, eritrocitos, células dendríticas, megacariocitos, células plasmáticas, ciertos linfocitos T, células endoteliales, eosinófilos, macrófagos, monocitos y células mieloides leucémicas expresan receptores, las dos últimas de afinidad intermedia (Kd de 10 a 40 pM) y el resto de baja afinidad (Kd <2 pM)

Figura 2: Receptores de IL-3, IL-5, GM-CSF

Familia de receptores de interferones o familia de clase II: tienen receptores alfa y beta. Ejemplos: interferón (IFN-α y β) y el IFN- γ Familia de receptores del Factor de Necrosis Tumoral: sus miembros se caracterizan por un dominio extracelular rico en cisteínas. Ejemplos de ligandos: TNF- α, TNF- β, CD40. Familia de receptores de quimioquinas: son proteínas integrales de membrana, con 7 hélices alfa insertas en la bicapa lipídica. Interaccionan, con la porción citoplasmática con proteínas de señalización triméricas (Proteína G) que unen GTP. Ejemplos: IL-8, RANTES, PAF ( Factor activador de plaquetas) Receptores de factores de crecimiento transformante (TGF): pertenecen a ésta familia TGF α y TGF β. La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune pertenecen a la familia de clase I (de receptores de hematopoyetinas) Todos sus miembros tienen, en común, una proteína anclada a membrana, con un dominio extracelular en el que hay al menos un motivo característico llamado CCCC (cuatro cisteínas .


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Figura 3: Receptores de Clase l. cercanas en posiciones equivalentes) y el llamado motivo WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser) Tras su porción transmembrana se encuentra una larga cola citoplásmica con ciertas tirosinas susceptibles de fosforilación. La mayor parte de los receptores de clase I poseen dos proteínas de membrana: Cadena alfa, que es la subunidad específica de la citoquina, sin capacidad de enviar señales al citoplasma;

Figura 4: Afinidad de los receptores de IL-2. Cadena beta, una subunidad transductora de señal, que a menudo no es específica de una sola citoquina, sino que es compartida por receptores de otras citoquinas, este hecho permite explicar dos cualidades a las que ya hemos aludido: la redundancia y el antagonismo. Esta cadena beta es del tipo que hemos descrito más arriba (motivos CCCC y WSXWS) Por ejemplo: consideremos los receptores de IL-3, IL-5 y GM-CSF, comparten el mismo tipo (llamado KH97) de cadena β. Cada una de las tres citoquinas citadas, al tener receptores que tienen el mismo tipo de cadena beta, provocan los mismos efectos biológicos (redundancia): proliferación de eosinófilos y degranulación de basófilos. Las tres citoquinas compiten entre sí por la unión de un número limitado de cadenas beta con las alfa específicas de cada receptor. (efectos antagónicos)

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Figura 5: Subunidad gamma común de receptores de IL-2. La orquestación simultánea de varias respuestas y la redundancia del sistema inmunitario queda quizá mejor ilustrada a través de la estructura de algunos de los receptores de interleucinas. El receptor de la IL-2 consta de tres cadenas: alfa, beta y gamma. La expresión de las tres cadenas da lugar al receptor de IL-2 de alta afinidad; La expresión de las cadenas beta y gamma da lugar sólo a un receptor de IL-2 de afinidad intermedia, La cadena alfa representa sólo un receptor de afinidad baja. Recientemente se ha demostrado que las mutaciones o eliminaciones de la cadena gamma del receptor de la IL-2 constituyen la base molecular de la inmunodeficiencia grave combinada ligada al cromosoma X (IDGC). Resulta interesante señalar que las mutaciones de las cadenas alfa o beta del receptor de la IL2 no dan lugar a la IDCG (al menos en modelos animales). Esta aparente discrepancia se debe a que la cadena gamma del receptor de la IL-2 es también parte del complejo receptor para la IL-4, la IL-7, la IL-9 y la IL-15; esta cadena se denomina ahora cadena gamma común ( γ c) El receptor de la IL-15 comparte las cadenas beta y gamma con el receptor de la IL-2. La cadena α del receptor de la IL-13 es idéntica a la cadena alfa del receptor de la IL-4.

TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES Recientemente se han producido avances importantes en la dilucidación de la ruta que conduce desde la unión de la citoquina con el receptor de la célula diana hasta la activación de la transcripción de los genes cuyos productos son responsables de los efectos de dichas citoquinas. He aquí un modelo general que se puede aplicar a muchos receptores de las clases I y II: 1. La citoquina provoca la dimerización de las dos subunidades del receptor (cadenas alfa y beta), en el caso de las quimioquinas se produce la dimerización de sus receptores, lo que coloca cercanas a sus respectivas colas citoplásmicas. 2. Una serie de proteín-quinasas de la familia de JAK (JANUS QUINASAS) se unen a las colas agrupadas de las subunidades del receptor, con lo que se esas quinasas se activan. 3. Las JAK se autofosforilan. 4. Las JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del receptor, 5. Entonces proteínas de otra familia, llamada STAT (transductores de señal y activadores de transcripción) se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas de las colas del receptor, quedando cerca de las JAK. 6. Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor. 7. Al quedar fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas del receptor, y en cambio tienden a formar dímeros entre sí. (Las tirosinas fosforiladas que han quedado libres en las colas del receptor sirven para unir nuevos monómeros de STATs) CATEDRA DE BIOQUIMICA FACULTAD DE MEDICINA – U.N.N.E.

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Los dímeros de STAT fosforilados emigran al núcleo de la célula, donde actúan ahora como activadores de la transcripción de ciertos genes, al unirse a secuencias especiales en la parte 5’ respecto de las porciones codificadoras.

Figura 6: Transducción de señales

MECANISMO DE REGULACIÓN DE CITOQUINAS El distinto espectro de citoquinas secretadas por las dos subpoblaciones de linfocitos TH1 y TH2 determina los efectos biológicos diferenciales durante el curso de la respuesta inmune. Las dos poblaciones linfocitarias están sujetas a finos controles cruzados. Las células TH1: producen IL-2, IFN- γ y TNF-β. Son responsables de funciones de inmunidad celular (activación de linfocitos T C e hipersensibilidad de tipo retardado), destinadas a responder a parásitos intracelulares (virus, protozoos, algunas bacterias)

Figura 7: Efectos biológicos de Th 1 y Th 2. 6


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Las células TH2 producen: IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Actúan como colaboradoras en la activación de las células B, y son más apropiadas para responder a bacterias extracelulares y a helmintos. También están implicadas en reacciones alérgicas (ya que la IL-4 activa la producción de IgE y la IL-5 activa a los eosinófilos) En los años recientes está cada vez más claro que el resultado de la respuesta inmune depende en buena medida de los niveles relativos de células T H1 y TH2: en una respuesta a patógenos intracelulares existe un aumento de citoquinas de T H1, mientras que en respuestas alérgicas y ante helmintos es superior el nivel de las de T H2. Un punto importante en todo esto es la existencia de una regulación cruzada entre TH1 y TH2: El IFN-gama secretado por las T H1 inhibe la proliferación de las T H2. Por su lado, la IL-10 secretada por las T H2 inhibe la secreción de IL-2 e IFN-gama por parte de las T H1. Esta inhibición en realidad no es directa: la IL-10 produce un descenso marcado de la cantidad de MHC-II de las células presentadoras de antígeno, que por lo tanto ya no pueden ejercer bien su papel de activar a las T H1 (Recordemos: MHC-I: determinan glucoproteínas de membrana que aparecen en casi todas las células nucleadas, que sirven para presentar antígenos peptídicos de células propias alteradas a los linfocitos T citotóxicos (T C); MHC-II: determinan glucoproteínas de membrana de células presentadoras de antígeno (macrófagos, células dendríticas, linfocitos B), y que sirven para presentar antígenos peptídicos a linfocitos T) Además, las TH2 inhiben por sus citoquinas la producción en macrófagos del óxido nítrico (NO) y otros bactericidas, así como la secreción por estos macrófagos de IL-1, IL-6, IL-8 y otras citoquinas. Este fenómeno de regulación negativa cruzada explica las ya antiguas observaciones de que existe una relación inversa entre la producción de anticuerpos y la hipersensibilidad de tipo retardado. Obsérvese que los macrófagos y otras células presentadoras de antígeno también producen citoquinas (como la IL-12, descubierta hace relativamente poco tiempo) que regulan a su vez funciones inmunes efectoras (ver tabla l).La IL-12 se produce en macrófagos activados en respuesta a infecciones bacterianas o de protozoos. Esta citoquina provoca la proliferación de células NK y T H1, que aumentan la producción de IFN- γ. Este interferón inmune ayuda en la mayor activación de macrófagos. De esta forma se cierra este circuito de retrorregulación positiva entre macrófagos y T H1, destinado a potenciar funciones efectoras de la rama celular de la inmunidad.

Figura 8: Regulación de las subpoblaciones de Th1 y Th2.

Por otro lado, los macrófagos se ven inhibidos por IL-4 e IL-10 secretadas por los T H2 (de nuevo una manifestación de la inhibición cruzada entre la rama especializada en la respuesta humoral y la centrada en la respuesta celular ante parásitos intracelulares) CATEDRA DE BIOQUIMICA FACULTAD DE MEDICINA – U.N.N.E.

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Otro aspecto que va quedando claro igualmente es que la predominancia de una u otra de las dos subpoblaciones de linfocitos T H depende a su vez del microambiente de citoquinas en que ocurriera la activación y maduración inicial a partir de linfocitos en reposo: por ejemplo, in vitro se ha visto que si un T H se activa por antígeno en presencia de IL-4, se desarrolla hasta T H2, mientras que si el entorno de activación es rico en IFN- γ, se desarrolla hasta T H1.

Mecanismos regulatorios adicionales: antagonismos fisiológicos La actividad biológica de las citoquinas está regulada fisiológicamente por dos tipos de antagonistas: Los que provocan el bloqueo del receptor al unirse a éste. Los que inhiben la acción de la citoquina al unirse a ésta. Como ejemplo de bloqueador de receptor tenemos el antagonista del receptor de IL-1 (IL1Ra), que bloquea la unión de IL-1α o IL-1β. Desempeña un papel en la regulación de la intensidad de la respuesta inflamatoria. En la actualidad se está investigando su potencial clínico en el tratamiento de enfermedades que cursan con inflamación crónica. NOTA: las dos citocinas clave en la patogénesis de la Artritis Reumatoidea (AR) son la interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral alfa ( TNF- α) Los inhibidores de citoquinas suelen ser versiones solubles de los respectivos receptores (y se suelen denominar anteponiendo una "s" al nombre del receptor): la rotura enzimática de la porción extracelular libera un fragmento soluble que retiene su capacidad de unirse a la citoquina. Existen ejemplos de versiones solubles de los receptores IL-2R, IL-4R, IL-7R, IFN- γ R, TNF-α R, TNF-β R. El mejor caracterizado es el sIL-2R (versión soluble del receptor de la interleuquina 2), que se libera durante la activación crónica de los linfocitos T, y que corresponde a los 192 aminoácidos N-terminales de la subunidad alfa. Este sIL-2R se puede unir a la IL-2, impidiendo su interacción con el auténtico receptor de membrana, con lo que esto supone un control sobre el exceso de activación de los linfocitos T. Este inhibidor se usa de hecho en clínica como un marcador de la existencia de activación crónica, p. Ej. de las enfermedades autoinmunes, rechazo de injertos y SIDA. Algunos virus han evolucionado (como parte de sus mecanismos de evasión del sistema defensivo del hospedador) para producir proteínas que se unen e inactivan a las citoquinas. Por ejemplo, los poxvirus codifican una proteína soluble que se une al TNF- α, y otra que se liga a la IL-1. Con ello logran reducir el alcance e intensidad de los mecanismos inflamatorios naturales que forman parte de la defensa del hospedador.

QUIMIOQUINAS El término de quimioquina que hace referencia a un tipo de citoquinas de bajo peso molecular (8-11 kD) con función quimiotáctica (de ahí su nombre) y que tienen un papel crítico como iniciadoras y promotoras de las reacciones inflamatorias, ya que regulan el tráfico y afluencia al sitio de la inflamación de varios tipos celulares leucocitarios: eosinófilos, linfocitos T y B, monocitos y macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, y determinan un incremento de su adhesión a las células endoteliales y/o su activación. Su acción se lleva a cabo a través de la interacción con sus receptores específicos, un subgrupo de receptores de transmembrana acoplados a la proteína G, son producidas por una gran variedad de células en respuesta a estímulos exógenos o endógenos.

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CLASIFICACIÓN Este conjunto de aproximadamente 40 proteínas forma una familia, porque todos sus miembros están asociados genéticamente. Según el número y la situación de la cisteína las quimioquinas se han clasificado en cuatro grupos (la C hace referencia al residuo de cisterna; por ejemplo las CXC tendrían un solo aminoácido –X- entre dos residuos cisteína)

C (LINFOTAXINA) CC (EOTAXINA, RANTES, ETC.) CXC (GRO-ALFA, GRO-BETA, GRO-GAMA, ETC.) CX3C (FRACTALQUINA) Otras clasificaciones, basándose en criterios estructurales y en la localización cromosómica, las ha dividido en dos subfamilias: Las quimiocinas alfa (cromosoma 4): Las primeras actúan principalmente 1. sobre los neutrófilos. Las quimocinas beta (cromosoma 17): actúan sobre los monocitos. De las 2. cuales se conocen MIP-1a, MIP-1b, MCP-1, TCA3, RANTES y varias más. La quimiocina MCP-1 ha sido relacionada con la patogenia de varias enfermedades pulmonares, fibrosantes o granulomatosas, que han sido inducidas experimentalmente en animales de laboratorio. Otras quimiocinas son: La proteína básica de las plaquetas (PBP), la proteína inducible por el IFN gama (g- IP10) La proteína-2 activadora de neutrófilos (NAP-2), el conjunto que forman GRO-a, GRO-b y GRO-g una proteína que deriva de células epiteliales y es activadora de neutrófilos, etc.

RECEPTORES Según se han ido identificando, se los ha denominado con la letra R de receptor y un número (así CXCR-1, CXCR-2, etc.), si bien se referencian con nombres, muchas veces, diferentes según las clasificaciones que se utilicen. Algunos receptores fijan diferentes quimioquinas mientras que otros son más selectivos; el hecho de que una quimioquina pueda acoplarse a más de un receptor no significa que los receptores sean redundantes, la quimioquina puede serlo, puesto que los procesos biológicos iniciados después del acoplamiento pueden ser muy diferentes. Están ampliamente distribuidos en las células hematopoyéticas. También existen receptores de los que no conocen su ligando (receptores huérfanos), como los identificados recientemente en el gen TER1. Un rasgo característico de todos los receptores de las quimioquinas es tener una estructura como una serpentina que se ha llamado de ‘ siete dominios transmembrana’. Las partes extracelulares están implicadas en la unión de las quimioquinas mientras que las partes intracelulares están implicadas en el envío de señales a la célula de las que pueden resultar alteraciones de las funciones celulares tales como activación, movimiento o migración, usualmente a lo largo de un gradiente de concentraciones de quimioquinas. Se sabe que algunos receptores de las quimioquinas juegan un papel en la patogénesis o susceptibilidad a las enfermedades infecciosas. El VIH-1 o el VIH-2 utilizan algunos receptores CCP o CXC como cofactores de entrada en la células, el DARC (antígeno de Duffy de los eritrocitos) es un cofactor para la entrada de Plasmodium vivax en los eritrocitos, la resistencia a P . vivax . en la malaria y el VIH, está asociada con una falta de expresión DARC como en el caso del CCR5 con deleción 32. Diferentes virus de la familia Herpes (virus de Epstein-Barr, Citomegalovirus, virus del Herpes) contienen receptores funcionales homólogos de quimioquinas humanas que hacen


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pensar que algunos virus pueden usar estos receptores para subvertir los efectos de las quimioquinas del huésped. Desde hace más de 10 años se ha hipotetizado sobre la presencia de un ‘factor celular antiviral’ (Levy) que inhibiría la replicación del VIH dentro de las células infectadas y que sería producido por los linfocitos CD8 y que podría explicar la evolución lenta, o la falta de progresión, que algunos sujetos infectados presentan. Si bien dicho factor no se ha aislado de momento, ha sido probablemente la base teórica de las investigaciones que han conducido a la caracterización a finales de 1995 de diferentes quimioquinas (RANTES, MIP-I alfa (MIP-1a) y MIP-1 beta (MIP-1b) que producidas por los linfocitos CD8 son capaces de inhibir la replicación in vitro de algunas cepas del VIH-1. La identificación de personas que estando expuestas persistentemente al VIH no se infectaban condujo al estudio de las características genéticas que estas personas presentan. Existen proteínas de la superficie de la célula que ligan las quimioquinas, que pueden desempeñar un papel importante en la susceptibilidad al VIH y en la progresión de la enfermedad. Desde 1996 se investigan unas moléculas que existen en la superficie de los linfocitos CD4 y macrófagos -los dos tipos de células del sistema inmune que usa el VIH para replicarse- que han sido bautizadas como CXCR4 y CCR5 y que actúan junto al CD4 como correceptor indispensable para la infección del virus. El hallazgo de estos correceptores tenía encandilados a los especialistas que pensaban que, puesto se conocía también la existencia de unas moléculas llamada RANTES capaces de competir con los receptores mencionados y bloquearlos, el uso de esta proteína y otras quimioquinas de sus características podría ser un mecanismo nuevo que impidiera que el virus cumpliera su siniestra misión. No obstante, el conseguir cerrar la puerta al virus no ha sido una empresa sencilla. La diana más importante del virus del SIDA es un grupo de linfocitos, o células T, que llevan unas moléculas en su superficie a las que se llama CD4. Pero el CD4 no es suficiente para que se produzca la infección, hace falta lo que se llama un cofactor, o correceptores, es decir, otra molécula más. La quimiocina se encuentra unida a proteoglicanos de la superficie endotelial los cuales impiden que las quimiocinas sean arrastradas por el flujo sanguíneo. El contacto de la quimiocina con su receptor específico presente en el leucocito induce la activación de ésta célula.

INTERFERON El término interferón (IFN) fue acuñado en 1957 por Isaacs y Lindenmann. El nombre hace referencia a un factor celular inducible que interfiere con la capacidad de una amplia gama de virus para infectar células. Los IFN poseen propiedades inmunomoduladoras y antiproliferativas, pero fueron sus propiedades antivirales las que primero llamaron la atención de los científicos y las que hoy día sirven como base para el bioensayo. Los IFN no actúan aisladamente, sino que influyen y son influidos por la mezcla de citoquinas y las demás situaciones celulares en las que intervienen. Cualquier efecto atribuido a un IFN o a cualquier otra citoquina puede ser diferente bajo condiciones distintas. Las acciones de los IFN se han estudiado principalmente in vitro y en modelos animales y, para la mayor parte de ellas, aún no se sabe si se aplican al ser humano in vivo. Atendiendo especialmente a sus efectos antivirales, se ha propuesto una serie de criterios sobre lo que constituye un IFN.

Un IFN debe: Ejercer efectos inhibidores sobre una amplia gama de virus no emparentados entre sí. Tener una actividad celular que demuestre la necesidad de una síntesis concurrente de proteínas y ARN. Diferenciarse de cualquier actividad de interferencia por viriones vivos o inactivados. No estar relacionado con efectos tóxicos inespecíficos en las células que limiten el crecimiento viral. Mostrar una pérdida de la actividad biológica después de un tratamiento con enzimas proteolíticas. Mostrar una relativa especificidad de especie. Mostrar la neutralización de su actividad biológica por un anticuerpo específico.

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Según sus características y la similitud de sus secuencias de nucleótidos los IFN se clasifican en tres grupos principales: IFN α, IFN β e IFN γ. A éstos deben añadirse los IFN omega y tau. Los IFN alfa, beta, omega y tau comparten similitudes estructurales y constituyen el tipo I (antiguamente denominado "tipo leucocitario y fibroblástico"), ya que se unen al mismo receptor (receptor de tipo I) El IFN γ es estructuralmente distinto a los demás y constituye por sí solo el tipo II ("tipo inmune"), que se une al receptor de tipo II. En el hombre hay unos 20 genes de IFN- α, unos 6 de IFN-γ y sólo 1 de IFN- β, careciendo todos ellos de intrones y formando una superfamilia de genes agrupados en el brazo corto del cromosoma 9. La secuencia de aminoácidos del IFN-b presenta un 30 % de homología con la de los IFN-α y la secuencia de nucleótidos un 45%. Este grado de homología hace pensar que los genes del IFN-β y del IFN- α provienen de un gen ancestral común del que se generaron mediante duplicación génica. El gen del IFN- β se habría separado del gen del IFN- α hace unos 500 millones de años, mientras que la diversificación del IFN- α habría tenido lugar mucho más recientemente. El INF- γ es codificado por un solo gen con 3 intrones, localizado en el brazo largo del cromosoma 12.

INDUCTORES DE LA SÍNTESIS DE INTERFERÓN Diversos agentes pueden inducir la síntesis y secreción de IFN. Los virus son los más potentes inductores de la expresión de los genes de IFN. El estímulo principal para su producción parece ser la formación de RNA viral de doble cadena durante la replicación viral dentro de la célula. Por eso los virus DNA, por regla general, son inductores menos potentes de la síntesis de IFN que los virus RNA. Parece ser que otras moléculas generadas durante la replicación viral también pueden inducir la transcripción de los genes del IFN. Las infecciones por bacterias (especialmente aquellas que se replican dentro de las células), micoplasmas y protozoos también pueden inducir la síntesis de IFN. También pueden inducir síntesis de IFN ciertas citoquinas y factores de crecimiento como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), factores estimuladores de colonias (CSF-1), interleucinas 1 y 2 (IL-1, IL-2) y el factor de necrosis tumoral (TNF) En ocasiones,

Figura 9: Síntesis de IFN por las células NK. incluso el IFN beta puede inducir la producción de IFN gamma. Virtualmente toda célula nucleada puede producir IFN α o IFN β. No obstante, los principales productores de IFN-α son los linfocitos B, los linfocitos natural killer (NK) y los macrófagos. Los principales productores de IFN- β son los fibroblastos, las células epiteliales y los macrófagos. Las únicas células productores conocidos de IFN- γ son los linfocitos T, los macrófagos y las células NK.


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RECEPTORES Y MECANISMO DE ACCIÓN Los IFN actúan mediante la unión a receptores específicos de la superficie celular. La mayoría de las células poseen receptores de alta afinidad para IFN con una densidad de 103-104 sitios/célula. IFN- α e IFN-β comparten el mismo receptor (receptor tipo I), aunque con diferente afinidad. El complejo receptor IFN-α /β está constituido por dos proteínas transmembrana y requiere la intervención de dos proteínas citoplasmáticas con actividad tirosina-quinasa para

Figura 10: Receptores y mecanismo de acción del IFN. transmitir la señal (Tyk-2 y JAK 1). El INF-gamma se une a un receptor diferente (receptor tipo II), que consta de al menos 2 subunidades transmembrana, una codificada en el cromosoma 6, otra en el cromosoma 21, y requiere de la intervención de 2 tirosina-quinasas para funcionar (JAK 1 y JAK 2) .

FACTORES ESTIMULADORES DE COLONIAS Los factores de crecimiento medular o factores estimuladores de colonias más frecuentemente estudiados son: El factor estimulador de colonias de granulocitos ( G-CSF) El factor estimulador de colonias de macrófagos (M-CSF) El factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos ( GM-CSF) Eritropoyetina Trombopoyetina Estas citoquinas estimulan la diferenciación de células pluripotenciales y progenitoras mieloides hacia distintas líneas celulares y aceleran su maduración.

Factor estimulante de colonias granulocítico-macrófago (GM-CSF) El factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) pertenece a la familia de glicoproteínas que modulan la hematopoyesis, controlan la sobrevida, proliferación, diferenciación y capacidad funcional de los progenitores hematopoyéticos con actividades frecuentemente superpuestas. La capacidad funcional de los leucocitos maduros, sus acciones sobre las células fagocíticas incluyen incremento en la síntesis de citoquinas (IL-1, TNF alfa) de la capacidad fagocítica y destrucción de patógenos (aumentando la generación de radicales derivados del oxígeno y la citotoxicidad dependiente de anticuerpos) regula, además, el tráfico de los leucocitos. Son además, reguladores importantes de la respuesta inmune y de la homeostasis tisular, también actúan directa o sinergísticamente con otros factores de

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Citoquinas

crecimiento para la estimulación eritroide, megacariocítica y de células precursoras multipotenciales. Es una proteína reguladora producida naturalmente por linfocitos T, monocitos y fibroblastos, células endoteliales. también actúa directa o sinergísticamente con otros factores de crecimiento para la estimulación eritroide, megacariocítica y de células precursoras multipotenciales. Desde su aislamiento mediante la tecnología del DNA recombinante, el GM-CSF humano se comercializó y ha despertado un gran interés por investigar su utilidad en el tratamiento de diferentes enfermedades. Por sus características, se está utilizando para la recuperación hematopoyética, tratamiento de enfermedades infecciosas, adyuvante de vacunas; además se ha planteado su aplicación local en la mucositis después de la quimio y radioterapia, y en las úlceras crónicas.

Factor estimulante de colonias granulocíticos (G-CSF) El G-CSF se libera en los monocitos, fibroblastos y células endoteliales actuando sobre células progenitoras mieloides y de neutrófilos. Su efecto es un estímulo de la proliferación de los precursores de neutrófilos y una aceleración de su maduración. El G-CSF ejerce fuertes efectos en los precursores granulocíticos sin influir mucho sobre plaquetas o macrófagos, con menos efectos adversos al no activar macrófagos ni eosinófilos. Esto refleja la liberación de neutrófilos maduros del combinado ("pool") de almacenamiento y acortamiento del ciclo de maduración en las células progenitoras.

Eritropoyetina : La eritropoyetina es el principal factor regulador de la producción eritroide. La forma circulante de Epo (30kd) es una glicoproteína producida a nivel renal y en menor medida por hígado y macrófagos de médula ósea. La Epo actúa sobre células progenitoras eritroides, megacariocíticas y endoteliales. La sobreexpresión de Epo está asociada con policitemias primarias y secundarias. Los niveles deficientes de producción de Epo están en conjunción con ciertas formas de anemia que incluyen las debidas a falla renal, infecciones crónicas, enfermedades autoinmunes, artritis reumatoidea, SIDA, hipotiroidismo, desnutrición y anemia del prematuro.

Otros factores estimulantes de colonias: IL-3, IL-6 y trombopoyetina , junto con los factores de células madres, pueden tener efecto en las necesidades de transfusión plaquetaria, particularmente en la quimioterapia de órganos sólidos, transplante de médula ósea y tratamiento de las leucemias. Estas citoquinas has sido usadas en la prevención y en el tratamiento precoz, junto con antimicrobianos, de la infección en el enfermo neutropénico, obteniendo una más temprana recuperación de la neutropenia y una reducción de los episodios febriles. GM-CSF y G-CSF, han demostrado la capacidad de acelerar la recuperación de la cifra de neutrófilos y mejorar su función, acortando el periodo de neutropenia, los días de fiebre y reduciendo el número de infecciones.

FACTORES DE CRECIMIENTO Los factores de crecimiento forman parte de uno de los tres mecanismos que poseen las células para interrelacionarse: complejos que las unen ( ej. desmosomas) moléculas de bajo peso molecular y proteínas , siendo las principales los factores de crecimiento. El nombre de factor de crecimiento es incorrecto debido a que la misión de estas moléculas no constituye solo la promoción del crecimiento celular sino que poseen otras acciones importantes, así mantienen la sobrevivencia celular, inician la mitogénesis, estimulan la migración de las células producen cambios en los fenotipos que influyen en la invasión celular o la apoptosis Estos factores actúan a muy baja concentración (pico gramo). Todos los factores de crecimiento poseen receptores en las células, que permiten que transduzcan señales a su interior, estos son tirosin-quinasas o serina/treonina-quinasas. Al ser estimulados se fosforilan y activan una cascada de señales que finaliza en la activación de un conjunto de genes. Estos mecanismos deben regularse a su vez, para ello existen otros mecanismos que controlan esta activación genética, a distintos niveles: CATEDRA DE BIOQUIMICA FACULTAD DE MEDICINA – U.N.N.E.

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Transcripción y traslación del gen del factor de crecimiento Modulación de emisión de señal por el receptor Control de la respuesta celular por moléculas con acción opuesta a la respuesta inicial Control extracelular por la disponibilidad del factor de crecimiento que es atrapado en la matriz extracelular Los factores de crecimiento afectan el ciclo celular. Este ciclo se halla integrado por varias fases dependiendo del contenido de DNA de la célula; así existe una fase, denominada profase o S en que se duplica el DNA sin que aparezca división celular, a esta fase le sigue la fase G2 en que la célula posee doble contenido de DNA, inmediatamente se produce la fase M, que se caracteriza por la división del DNA del núcleo y división celular ( Mitosis) Las células hijas pasaran por una fase G1, antes de que se duplique su DNA y se reinicie el proceso. Dentro de un mismo tipo de células, la duración de este ciclo es variable, y depende fundamentalmente de la duración del G1, donde se ejerce la regulación del proceso El número de divisiones que una progenie de células realizará se halla programado, así las células se dividirán hasta que permanezcan definitivamente en la fase G1 y se produce la senescencia. Este consistirá en el control interno del ciclo celular Por otro lado puede suceder que las células cesen de proliferar, pero retengan la capacidad de dividirse posteriormente, es la denominada quiescencia celular, también se denomina a esta detención del proceso en G1 como fase G0. Estas células pueden entrar de nuevo en fase G1 por estímulos externos y proliferar, por ello se denomina control externo del ciclo celular, se realiza por moléculas a las que se han denominado factores de crecimiento Mediante estudios con cultivos de células se observó que estos factores de crecimiento eran transportados por el suero. Son producidos por gran número de células y los requerimientos son muy variables entre las células. Los factores de crecimiento se hallan agrupados en varias familias: PDGF (Factor de crecimiento derivado de plaquetas) Factor de crecimiento transformante - beta y alfa (TGF- β y TGF-α) Factores de crecimiento de los fibroblastos ( FGF) Factor de crecimiento de la epidermis ( EGF ) Factores de crecimiento similares a la insulina ( ILGF 1 y 2 )

FACTORES DE NECROSIS TUMORAL El factor de necrosis tumoral (TNF) tiene un importante rol en el sistema inmunitario del huésped. Es un mediador de la inflamación local, vital para mantener localizadas las infecciones. La liberación de TNF- α produce activación local del endotelio vascular, liberación de óxido nitroso con vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular. Esto lleva al reclutamiento de las células inflamatorias, inmunoglobulinas y complemento, provocando la activación de los linfocitos T y B. También aumenta la activación y adhesión plaquetaria y, probablemente, la oclusión vascular sea la causa de la necrosis tumoral, de donde proviene el nombre. Las acciones del TNF se deben a sus ligaduras a 2 receptores celulares diferentes que se hallan en células distintas como neutrófilos, células endoteliales y fibroblastos. Además estos receptores se encuentran en estado solubles en el suero y en el líquido sinovial. Aunque localmente los efectos del TNF- α son benéficos, sistemáticamente son desastrosos llevando a síndromes como el shock séptico y la coagulación diseminada. En la Artritis Reumatoidea (AR) se demostró un aumento de TNF- α sèrico, aumento de los productos de los macrófagos (TNF- α, interleucina 1, interleucina 6, e interleucina 8) en el líquido y tejido sinovial, en correlación con la severidad de la enfermedad y, lo más importante, mejoría clínica cuando la terapéutica se dirige contra TNF. Son posibles dos nuevos enfoques para disminuir la actividad de TNF: tratamientos con anticuerpos anti-TNF- α y la administración de receptores solubles de TNF.

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Citoquinas

RESUMEN Para cualquier respuesta inmune se necesitan siempre dos tipos de señales: Una es el contacto directo entre células y sus respectivos receptores, y la segunda señal suele ser siempre una pequeña proteína que recibe el nombre de citocina. Son producidas en los primeros instantes de la activación celular, alertando a las diferentes células que poseen receptores para ellas en su membrana (que suelen ser varias subunidades que transmiten la señal al interior celular) Sus funciones son regular la duración y la amplitud de la respuesta inmune, tanto innata como específica, reclutar células a la zona de conflicto e inducir la generación de nuevas células a partir de los precursores hematopoyéticos. Los objetivos últimos consisten en : eliminar el patógeno y reparar los tejidos dañados. En todos los casos, las citocinas, aunque pueden ser distintas entre sí, son sintetizadas generalmente por células del sistema inmune, tienen bajo peso molecular, a menudo glicosiladas y monoméricas, son producidas de novo cuando comienza la activación celular y tienen una vida media muy limitada. Los principales productores son macrófagos (regulan la respuesta innata) y Linfocitos T (respuesta específica) Estas moléculas sólo activan a las células con receptores específicos para ellas. Dentro de este nombre se agrupan: quimiocinas, interleucinas, interferones y factores estimuladores de colonias, factor necrótico de tumores, factores de crecimiento transformante. Entre las funciones más importantes cabe destacar: Actuar como hormonas del Sistema Inmune. Actúan a bajas concentraciones y pueden hacerlo sobre varios tipos celulares a la vez. Sin embargo, suelen ser de acción local. Mediar en la inmunidad innata e inflamación. Atraer a células inmunocompetentes (quimiocinas como IL-8 ó MCP) Mediar la activación, proliferación, diferenciación y muerte de los linfocitos T y B (IL-2, IFN γ,IL-12, IL-4, IL-10, etc.) Estimular la hematopoyesis, para mantener el número celular inmunocompetente en el organismo a través de: GM-CSF factor estimulante de colonias granulocitos macrófagos), G-CSF (factor estimulante de colonias granulocíticas), M-CSF (factor estimulante de colonias monocíticas.


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TABLA 1 – CITOCINAS Peso Molecular (Kd)

Citocina

Origen

Principales efectos

INTERLEUQUINAS IL1-α 15-17

Monocitos-Macrófagos

Fiebre (pirógeno endógeno), sueño, anorexia, inflamación, expresión de CD 54 en las células endoteliales y liberación del factor tisular, activación linfocitaria, producción de IL-6 Y CSF.

IL-2

15-15

Células T

Induce la proliferación de la célula T, coestimula la proliferación y diferenciación de la célula B,

IL-3

14-28

Células T, Mastocitos,

Potencia a las NK y LAK (agresoras activadas por linfoquinas)

IL-4

20

Células T, Mastocitos

IL-5

45

Células T, mastocitos

IL-6

23-30

Monocitos, Fibroblastos

IL-1β

IL-7

25

IL-8 (quimioquina) 6.5

Induce la proliferación del mastocito, proliferación de la célula hematopoyética pluripotencial Induce la proliferación de la célula T y la generación de LTC,coestimula la proliferación de la célula B, sinergiza con la IL3 en la proliferación del mastocito, estimula la producción de Ig E e Ig G 4, induce la expresión y liberación de CD 23,la clase ll del CMH en la células B, cambia de TH a TH2. Induce la diferenciación de eosinófilos y la producción de Ig A

Pirogénica, induce la proliferación de plasmocitomas e hibridomas, aumenta la producción de Ig, la clase l en los fibroblastos, acción con la IL-2 en la producción de Proteinas de Células de la médula Fase Aguda por lo hepatocitos, acción sinérgica con la IL-3 en la ósea y del estroma tímico producción de la célula hematopoyética, induce la diferenciación del LTc. Induce la proliferación de las células pro y pre B de los linfocitos inmaduros Monocitos, células endoteliales, macrófagos Induce la quimiotaxis y activación de neutrófilos y células T. alveolares, fibroblastos.

IL-9

30-40

IL-10

17-21

Células T

IL-11

24

Células T, células B la producción de Ac, estimula los mastocitos y cambia de activadas y monocitos.

Induce la proliferación de algunas células T, potencia la proliferación del mastocito inducida por la IL-3. Inhibe la activación del MAC,estimula la producción de célula B y

TH a

TH2.

Células del microambiente hematopoyético Monocitos, macrófagos, algunas células B y mastocitos.

Estimula la producción de Ac, acción sinérgica con la IL-3 en la producción de megacariocitos, estimula los progenitores del macrofago.

IL-12

75

IL-13

10

IL-14

?

Células T

Induce la proliferación y diferenciación de células B e inhibe la producción de IL-1.

IL-15

14-15

Células B y macrófagos

Induce la secreción de Ig E.

IL-16

56

Células T

Induce la proliferación de la célula B

IL-17

20-30

IL-18

?

Activa a las NK para secretar IFN-gamma, cambia inhibe la producción de Ig E inducida por la IL-4.

TH a TH1,

Células no linfoides, Induce la proliferación y citotoxicidad de las células de las NK, musculares diferenciación de la célula NK. Células endoteliales y Inmunomodulatoria. monocitos.

INTERFERONES IFN-α

18-20

IFN-β

20

IFN-γ

20-25

Coestimula la producción de la célula T, induce la secreción de la IL-6, IL-8 y G-CSF a partitr de las células endoteliales, epiteliales y f ibroblástica. Incrementa la expresión de antígenos de clase I y II HLA. Y la Fibroblastos y células actividad de células NK.Induce el factor Inductor del IFN-gamma amnióticas similar a la IL-1. Linfocitos CD 4+ y CD Posee efectos antivirales e inmunomodulatorios. Es quimiotáctico 8+, células NK y Th 1. para monolitos y aumenta en ellos la expresión de HLA clase I.

Linfocitos

FACTORES DE NECROSIS TUMORAL (TNF) TNF-α (caquectina)

17

Fibroblastos, células NK, neutrófilos, astrositos, Proinflamatorio, antitumoral. Agente células endoteliales y estimulante de la resorción ósea. células del músculo liso.

TNF-β (linfotoxina)

25

Linfocitos

16

neovascularizante

Idem anterior.


y

Citoquinas

TABLA 1 – CITOCINAS (continuación) Citocina

Masa Molecular (Kd)

Origen

Principales efectos

FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS (CSF) GM-CSF

14-35

G-CSF

18-22

M-CSF

70-90

Eritropoyetina

30

Trombopoyetina

18-70

Células T, endoteliales, macrófagos, y fibroblastos Monocitos-macrófagos, células endoteliales, células T, neutrófilos y fibroblastos. Monocitos-macrófagos, células endoteliales y fibroblastos. Células intersticiales peritubulares renales, hígado y macrófagos de médula ósea. Hígado, riñón y músculo liso.En menor proporción en bazo y células ítem.

Estimulación de proliferación y diferenciación de precursores mieloideos, potencia las funciones de neutrófilos y monocitos maduros (lisis y fagocitosis) Estimula la proliferación y diferenciación de la línea de granulocitos neutrófilos. Estimula la actividad de PMN maduros. Estimulación de diferenciación de precursores hemopoyéticos hacia la línea monolítica . Funcionalidad de monolitos y macrófagos maduros. Regula la producción de eritrocitos en condiciones normales y recuperación post anemica. Estimula la proliferación y la diferenciación progenitoras megacariocíticas . Aumnenta plaquetaria .

de las células la producción

FACTORES ESTIMULADORES DEL CRECIMIENTO PDGF

Activa la activación plaquetaria,principalmente actúa regulando mecanismos de adherencia . Induce la proliferación de los progenitores de los granulocitos y de Monocitos, fibroblastos y los monocitos, activa a los macrofagos, aumenta producción de Leucotrienos en el eosinófilo, actividad tumoricida del monocito. células endoteliales Induce la proliferación del granulocito. Monocitos, fibroblastos y Induce la proliferación de monocitos células endoteliales Proliferación de fibroblastos, síntesis de colágena y Tejido conectivo macromoléculas de matriz intersticial Células de lámina basal Crecimiento y diferenciación de epitelios epidermal

Plaquetas

TGF-α

5-20

TGF-β

25

FGF EGF ILGF-1 55-70 ILGF-2

Hígado y células sincitiotrofoblasto respectivamente

del

Promueve proliferación y diferenciación de múltiples tejidos contribuyendo al desarrollo corporal postnatal y embrionario.

QUIMIOCINAS C (carece del primer y tercer residuo cisteina Variable conservados) Ej: LINFOTAXINA (LPTN) C-C varios ej: MIP-1a, RANTES, MIP-1b, Variable EOTAXINAS, MCP-1 Y MCP-3 CXC (varios ej: Variable IL-18, IP-10, SDF.

Plaqueta, placenta, riñón, Induce la angiogénesis , la proliferación de los queratinocitos, la hueso, células T y B, resorción ósea y la proliferación tumoral.

CD8 mastocitos


activados,

Induce la quimiotaxis de las células Ty NK

Induce la quimiotaxis de las células T, NK, basófilos y eosinófilos.

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Bibliografía general Abbas AK, Lichtman A. H. Inmunología Celular y Molecular. Interamericana 1995. Roitt Ivan . Inmunología. Fundamentos. Editorial Médica Panamericana.9º Ed. 1998.

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Citoquinas

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