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u
Os Filamentos Intermedi\u00e1rios a
OBJETIVOS
Ao \ufb01 nal desta aula, voc\u00ea dever\u00e1 ser capaz de:
\u2022 Compreender a organiza\u00e7\u00e3o estrutural dos \ufb01lamentos intermedi\u00e1rios; \u2022 Compreender a diversidade e as fun\u00e7\u00f5es das prote\u00ednas que formam os \ufb01 lamentos intermedi\u00e1rios.
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Biologia Celular I | Os Filamentos Intermedi\u00e1rios Como j\u00e1 vimos na aula 21, o sucesso do modelo eucarionte de c\u00e9lula se deve, em INTRODU\u00c7\u00c3O
grande parte, \u00e0 exist\u00eancia do citoesqueleto, sistema din\u00e2mico de \ufb01 lamentos pro-
t\u00e9icos que confere \u00e0s c\u00e9lulas forma, motilidade, resist\u00eancia e suporte das estrutu intracelulares. Tr\u00eas classes de \ufb01 lamentos formam o citoesqueleto: os micro\ufb01 lamentos, os microt\u00fabulos e os \ufb01 lamentos intermedi\u00e1rios, assunto desta aula.
Os filamentos intermedi\u00e1rios conferem \u00e0s c\u00e9lulas resist\u00eancia mec\u00e2nica ao esticame to. Essa propriedade \u00e9 importante para os tecidos de modo geral e particularmente para aqueles que normalmente s\u00e3o submetidos a tens\u00e3o e compress\u00e3o, como as c\u00e9lulas musculares, card\u00edacas e a pele (Figura 22.1).
Figura 22.1: A for\u00e7a e a resist\u00eancia de um organismo complexo dependem da for\u00e7a e resist\u00eancia das c\u00e9lulas que o comp\u00f5em.
Dados hist\u00f3ricos
Estes \ufb01lamentos foram denominados \u201cintermedi\u00e1rios\u20
rem sido descritos pela primeira vez em c\u00e9lulas musculares lisas, onde seu di\u00e2metro (~10nm) se situava entre o dos micro\ufb01 lamentos de acti
e o dos feixes espessos de miosina. Se, por um lado, a denomina\u00e7\u00e3o fo incorreta, na medida em que os feixes de miosina n\u00e3o s\u00e3o \ufb01 lame
por uma feliz coincid\u00eancia, quando comparados com os micro\ufb01 lamen e os microt\u00fabulos (os dois outros tipos de \ufb01 lamento do citoesqueleto),
eles tamb\u00e9m apresentam uma espessura intermedi\u00e1ria, o que torna a designa\u00e7\u00e3o correta.
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Caracteriza\u00e7\u00e3o
2 2
Quando comparados aos demais elementos do citoesqueleto
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(microt\u00fabulos e micro\ufb01lamentos), s\u00e3o os mais resistentes e dur\u00e1veis: em
c\u00e9lulas submetidas a tratamento com detergentes n\u00e3o i\u00f4nicos e solu\u00e7\u00 concentradas de sais, o citoesqueleto \u00e9 praticamente todo destru\u00eddo,
com exce\u00e7\u00e3o dos \ufb01lamentos intermedi\u00e1rios. Nas c\u00e9lulas de nossa pe que naturalmente se descamam, tamb\u00e9m s\u00f3 existem praticamente os \ufb01 lamentos intermedi\u00e1rios. Os \ufb01lamentos intermedi\u00e1rios s\u00e3o encontrados no citoplasma de quase todas as c\u00e9lulas eucariontes, embora haja exce\u00e7\u00f5es, como as hem\u00e1cias. Tipicamente formam uma rede no citoplasma, envolvendo o n\u00facleo e se distribuindo para a periferia. Freq\u00fcentemente se ancoram \u00e0
membrana plasm\u00e1tica em \u00e1reas de jun\u00e7\u00e3o c\u00e9lula-c\u00e9lula (desm ou c\u00e9lula-l\u00e2mina basal (hemidesmossomas). H\u00e1 tamb\u00e9m um tipo de \ufb01 lamento intermedi\u00e1rio que se distribui na face interna do envolt\u00f3rio nuclear, formando a l\u00e2mina nuclear.
Estrutura J\u00e1 comentamos na aula 21 que, diferentemente dos micro\ufb01 lamentos e microt\u00fabulos, os \ufb01 lamentos intermedi\u00e1rios s\u00e3o formados por prote\u00ednas \ufb01brilares. Estas formam d\u00edmeros em que as duas extremidades
NH2 das mol\u00e9culas participantes se alinham na mesma dire\u00e7\u00e3o. Esses d\u00edmeros d\u00e3o origem a tetr\u00e2meros \u201cponta-cabe\u00e7a\u201d, isto \u00e9, NH2 de um d\u00edmero se alinham com as extremidades COOH do outro. Os tetr\u00e2meros assim formados se \u201cencaixam\u201d com outros tetr\u00e2meros, formando longos \ufb01 lamentos helicoidais que se justap\u00f5em e se retorcem, formando cord\u00f5es muito resistentes (Figura 22.2). Os \ufb01 lamentos assim formados, ao contr\u00e1rio de microt\u00fabulos e micro\ufb01lamentos, n\u00e3o
s\u00e3o polarizados, isto \u00e9, suas extremidades s\u00e3o equivalentes. Essa organiza\u00e7\u00e3o torna os \ufb01 lamentos intermedi\u00e1rios compar\u00e1veis aos cord\u00 sapatos: ao mesmo tempo que podem ser dobrados ou enrolados com facilidade, s\u00e3o muito resistentes e dif\u00edceis de arrebentar quando puxados. A espessura de um \ufb01 lamento intermedi\u00e1rio corresponde a oito tetr\u00e2meros, isto \u00e9, 32 unidades da prote\u00edna inicial.
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Biologia Celular I | Os Filamentos Intermediários COOH
NH2 (A) NH2
região em α-hélice
COOH
(B) NH2 COOH 0,5µm
filamento intermediário observado ao microscópio eletrônico
(C) COOH
dímero trançado
COOH NH2
COOH
NH NH2 tetrâmero formado 2
COOH
NH2
pela justaposição dos dímetos
(D)
dois tetrâmeros interligados
(E)
resultado da adição tetrâmeros para formação do filamento 10nm
Figura 22.2: Os filamentos intermediários são formados pela adição de tetrâmeros — grupos de 4 moléculas fibrilares — que se organizam de modo que as extremidades do filamento são idênticas.
Dinâmica Comparados a microtúbulos e microfilamentos, sabe-se relativamente pouco sobre a dinâmica de polimerização/despolimerização desses fi lamentos. Entretanto, embora eles sejam responsáveis pela estabilidade mecânica das células, são claramente estruturas dinâmicas, que se reorganizam constantemente, aumentando ou diminuindo seu comprimento e mudando sua localização na célula. Acredita-se que a adição de um grupo fosfato à extremidade amino (NH2) da proteína formadora de um fi lamento promova a desassociação desta do filamento.
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Diversidade Diferentemente dos microtúbulos e dos microfi lamentos, formados pelas proteínas tubulina e actina respectivamente, cada tipo celular possui
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fi lamentos intermediários específicos. Dentre os tipos de proteínas que formam os filamentos intermediários, as queratinas formam o maior grupo. Mais de 20 tipos de queratina já foram identifi cadas em células epiteliais humanas e outros 10 tipos em cabelos e unhas. Cada tipo de epitélio possui determinados tipos de queratina.
Filamentos intermediários são, praticamente, o que resta de nós após a morte Além de dentes e ossos, as sepulturas antigas contêm, em geral, restos de pele, cabelos e unhas dos falecidos. Nessas estruturas, a queratina é estabilizada por pontes de dissulfeto entre os filamentos, o que confere uma grande estabilidade a essa proteína. O ditado “do pó vieste, ao pó retornarás” é bem mais do que filosofia. Grande parte da poeira que se acumula nas nossas casas é formada por células mortas que se descamam naturalmente de nossa pele. Dessas células já mortas, resta apenas uma rede de queratina que serve de alimento para ácaros microscópicos que coabitam conosco e são causadores de vários tipos de alergia.
As queratinas são especialmente abundantes nas células epiteliais de locais sujeitos a estresse mecânico (no focinho dos bovinos e suínos, no nosso calcanhar etc.). Nos desmossomas e hemidesmossomas dos epitélios, os filamentos intracelulares de ancoragem são de queratina, ou seja, o “cabeamento” para a transdução da tensão aplicada ao tecido é feito por estes filamentos (desmossomas e hemidesmossomas são estruturas que se formam entre duas células (os primeiros) ou entre uma célula e o tecido conjuntivo (os segundos), para aumentar a adesão entre elas. Você estudará mais sobre eles em Biologia Celular II).
Os filamentos intermediários podem ajudar no tratamento do câncer A célula cancerosa perde muitas das características da célula normal da qual se originou; entretanto, os filamentos intermediários característicos de determinado tipo celular permanecem presentes mesmo quando este se torna canceroso. Ao identificar os tipos de filamento intermediário das células de um tumor, o médico pode saber em que tipo celular ele se originou e com isso escolher o melhor tratamento, evitando usar drogas ou outras terapias que não seriam efi cazes para aquele tipo de câncer.
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Biologia Celular I | Os Filamentos Intermediários Indivíduos que possuem um gene para queratina mutado produzem fi lamentos incapazes de suportar as tensões que, ao se romperem, levam à formação de bolhas. Essa anomalia, bastante grave, é conhecida como epidermolisis bullosa (Figura 22.3).
pressão lâmina basal queratina defeituosa hemidesmossomas
Figura 22.3: Na anomalia genética conhecida como epidermolisis bullosa, os filamentos de queratina são muito frágeis, rompendo-se. O acúmulo de fluido extracelular sob a pele forma bolhas, já que a pressão exercida pelo fluido não é suportada pela adesão da pele ao tecido subcutâneo.
Mutações em outros tipos de queratina podem provocar doenças relacionadas ao epitélio da boca, do esôfago e da córnea, todas provocando o aparecimento de bolhas.
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Neurofi lamentos Enquanto os fi lamentos de queratina são característicos de células epiteliais, os neurofilamentos são tipicamente encontrados nos neurônios (Figura 22.4).
Figura 22.4: O axônio é um prolongamento do corpo celular do neurônio através do qual são transportadas as vesículas contendo os neurotransmissores. Alguns podem chegar a medir 1m ou mais, dependendo do tamanho do animal.
Os neurofi lamentos se distribuem ao longo dos axônios, contribuindo tanto para a sustentação destes quanto para o transporte axonal. Alguns neurofi lamentos atingem grande comprimento e sua estrutura difere da de outros filamentos intermediários pela presença de “espaçadores” que mantêm os neurofi lamentos paralelamente dispostos ao longo do axônio (Figura 22.5).
(A)
(B)
microtúbulos (C) neurofilamentos
Figura 22.5: Os neurofilamentos (A) possuem “pontes”que os mantêm eqüidistantes ao longo de sua extensão. Outros filamentos intermediários(B) não possuem esses espaçadores. (C) Num corte transversal de um axônio vê-se um grande número de neurofilamentos regularmente espaçados e uns poucos microtúbulos dispersos.
Já foram identificadas três proteínas formadoras de neurofilamentos — uma de baixo peso molecular (NF-L), outra de peso molecular médio (NF-M) e a terceira de alto peso molecular (NF-
H). Durante o crescimento da fibra nervosa, novas subunidades são adicionadas a ambas as extremidades dos neurofilamentos já existentes, CÉLULA EFETORA
aumentando seu comprimento. Quando o axônio termina seu crescimento É aquela que efetivamente responde a e se conecta a uma cÉLULA EFETORA, seu diâmetro ainda pode aumentar um estímulo. No caso de
cerca de cinco vezes, aumentando a velocidade com que os estímulos uma glândula, a resposta é a secreção de uma elétricos serão transmitidos. Por outro lado, a proliferação excessiva de no caso do substância;
músculo, a contração. neurofi lamentos pode prejudicar o fl uxo dos neurotransmissores, levando
a doenças neurológicas (veja Box). CEDERJ 21
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Biologia Celular I | Os Filamentos Intermediários Em exagero, tudo faz mal Na doença degenerativa conhecida como esclerose amiotrófica lateral ou doença de Lou Gehrig (um esportista norte-americano vitimado por ela), ocorre acúmulo de neurofilamentos no interior do axônio, o que dificulta e termina por impedir o transporte de neurotransmissores para a extremidade do axônio onde eles são utilizados.
Proteína acídica glial, periferina, vimentina e desmina Em outras células do sistema nervoso que não os neurônios, os fi lamentos intermediários são formados pela proteína acídica glial (GFAP). Essas células, coletivamente chamadas glia, compreendem os astrócitos, as células de Schwan e outros tipos celulares responsáveis pela imunidade, nutrição e proteção mecânica dos neurônios. Nos neurônios do sistema nervoso periférico, foi identifi cado mais um tipo de fi lamento intermediário, formado pela proteína periferina, sobre o qual pouco se sabe. A proteína acídica glial e a periferina fazem parte de um grupo de proteínas formadoras de filamentos intermediários que também inclui a vimentina e a desmina. A vimentina é característica de CÉLULAS DE ORIGEM
Os tecidos que possuem CÉLULAS DE
MESENQUIMAL . Esse tipo de fi lamento intermediário é encontrado na maior
ORIGEM MESENQUIMALdiversidade de tipos celulares. Sua distribuição geralmente acompanha a
são as cartilagens, os tecidos conjuntivo e ósseo, o sangue e o endotélio, epitélio que reveste os vasos sanguíneos.
dos microtúbulos. Já foi inclusive identificada uma proteína, a plectina, que forma pontes entre os filamentos de vimentina e os microtúbulos. Os fi lamentos de vimentina ajudam a sustentar a membrana plasmática e a defi nir a posição do núcleo e outras organelas. Alguns tipos de epitélio podem ter simultaneamente vimentina e queratina. Já a desmina é encontrada em células musculares (esqueléticas, lisas e cardíacas). No músculo esquelético seu papel é contribuir para estabilizar as unidades contráteis, os sarcômeros. Miócitos unidos jamais serão vencidos! A importância dos fi lamentos intermediários para a integridade dos tecidos pode ser bem compreendida se analisarmos a estrutura e o funcionamento do músculo cardíaco. Formado por células uninucleadas que se contraem em seqüência, esse tecido deve exercer uma pressão efi ciente sobre o sangue nas câmaras cardíacas para bombeá-lo. É natural portanto, que existam entre as células cardíacas muitas junções formadas por fi lamentos de desmina (Figura 22.6).
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Figura 22.6: Junções que reforçam a adesão entre as células musculares cardíacas. Filamentos intermediários formados por desmina participam dessas estruturas.
célula 1
junções
célula 2
As laminas nucleares Não, não está faltando um acento circunfl exo em lamina nuclear. Diferentemente dos filamentos intermediários exemplificados até aqui, todos localizados no citoplasma das células e formando arranjos tridimensionais, as laminas nucleares (pronuncia-se lamína) formam uma malha na superfície interna do envoltório nuclear — a lâmina nuclear (Figura 22.7). Essa rede de fi lamentos intermediários reforça o envoltório nuclear e se despolimeriza a cada divisão celular, refazendo-se depois, assim como o próprio envoltório. A organização e a desorganização da lâmina nuclear são controladas por proteínas quinases que fosforilam as laminas, enfraquecendo as ligações entre elas e causando o colapso da lâmina nuclear. A posterior defosforilação dessas proteínas — ao fi nal da mitose — leva à recomposição da lâmina. Coincidência ou não, nas células que sofrem mitose fechada (sem o desaparecimento do envoltório nuclear), não foi identificada a presença desses filamentos. Você vai saber mais sobre esse assunto em Biologia Celular II. Figura 22.7: Os filamentos formados por laminas se dispõem como uma rede entre a face interna do envoltório nuclear e a cromatina (A). Formam uma rede bidimensional (B). (A) envoltório nuclear
lâmina nuclear
(B)
1µm
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Biologia Celular I | Os Filamentos Intermediários Grupos e principais características dos fi lamentos intermediários.
Tabela 22.1 Tipo de fi lamento
Proteínas componentes
Localização celular
Queratina
Queratinas tipo I (ácidas) Células epiteliais e seus Queratinas tipo II (básicas) derivados (cabelos, unhas, pêlos, cascos)
Neurofi lamento
NF-L (baixo peso molecular) neurônios NF-M (médio peso molecular) NF-H (alto peso molecular)
Vimentina
Vimentina
Tecido conjuntivo, cartilaginoso, células do sangue
Desmina Músculo Proteína acídica glial (GFAP) Células da glia (astrócitos, células de Schwan, microglia)
Lamina
Periferina
Alguns neurônios periféricos
Laminas A, B e C
Revestimento interno do envoltório nuclear (lâmina)
RESUMO Os fi lamentos intermediários são formados por proteínas fi brilares que se organizam em tetrâmeros onde as duas extremidades são idênticas. Os fi lamentos intermediários não são polarizados, isto é, suas duas extremidades são idênticas. Novos tetrâmeros podem ser acrescentados ou subtraídos de ambas as extremidades. Embora se comportem dinamicamente, os fi lamentos intermediários são mais estáveis que microfi lamentos e microtúbulos. Os fi lamentos intermediários são mais resistentes à deformação que microfi lamentos e microtúbulos. As principais funções dos filamentos intermediários estão ligadas à sustentação da membrana plasmática, do envoltório nuclear e ao posicionamento das organelas no citoplasma. 24 CEDERJ
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Os fi lamentos intermediários conferem aos tecidos muscular e epitelial resistência2 às tensões. 2 Os fi lamentos intermediários podem ser agrupados em “famílias” de acordo com ALa tabela 22.1. U A Os fi lamentos intermediários podem formar conexões com os microtúbulos, acompanhando sua distribuição celular.
EXERCÍCIOS DE AUTO-AVALIAÇÃO 1. Diferencie uma proteína fi brilar de uma globular, fazendo um esquema da cada tipo. 2. Que tipo de proteína forma os filamentos intermediários: fi brilar ou globular? 3. O que é um tetrâmero? Por que os tetrâmeros que formam os filamentos intermediários não são polarizados? Como as proteínas poderiam se organizar para formar tetrâmeros polarizados?
4. Em que tipos celulares são encontrados filamentos de queratina? Que outras estruturas são formadas por queratina? 5. Quais os tipos de filamentos intermediários encontrados nas células do sistema nervos (neurônios, células gliais e neurônios periféricos)? 6. Como os filamentos intermediários podem ser úteis no diagnóstico do câncer? 7. De que tipos celulares são característicos os filamentos de vimentina e desmina, respe tivamente?
8. Qual a doença associada ao aumento excessivo de neurofilamentos? 9. Por que as laminas nucleares devem se despolimerizar durante a divisão mitótica? O que ocorre durante a divisão nas células que não possuem laminas? 10. Com os conhecimentos adquiridos nesta aula, comente a frase: “do pó vieste e ao pó retornarás”.
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