Teratogénesis química.
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Capítulo 5. Teratogénesis Química. El trabajo experimental de Warknay y colaboradores durante los años 40 La teratogénesis es el estudio de las anormalidades estructurales o funcionales
mostraron la susceptibilidad de pescados, anfibios y pollos en condiciones
que se producen durante el desarrollo embrionario.
adversas. Estos investigadores demostraron que la influencia de factores ambientales, tales como la deficiencia en la dieta materna o las radiaciones
5.1 Aspectos históricos
podrían afectar el desarrollo intrauterino de diversos organismos. Sin embargo, para los mamíferos se creyó que la madre y en última instancia, la
Históricamente en las diferentes culturas la aparición de niños deformes fue atribuida a la hibridación entre humanos y dioses, o humanos y demonios. Entre los antiguos griegos y romanos, se consideraba a los niños deformes como divinidades, de ahí que sus figuras mitológicas se encuentren derivadas de alteraciones morfológicas. En Europa, durante los siglos XV y XVI, la presencia de malformaciones estaba asociad a con los demon ios, hechicero s, u otras criaturas malignas. La teratogénesis es una ciencia moderna que ha cobrado ímpetu en los últimos años. Trata principalmente de las alteraciones persistentes (inalterables o
placenta, fun cionaban c omo verdad eras barreras a la influencia de los agentes ambientales, y por tanto las malformaciones que se presentaban estaban genéticamente determinadas. Durante los años 20, se reportó que las mujeres embarazadas expuestas a radiaciones ionizantes procrearon hijos con defectos en el sistema nervioso central y alteraciones del esqueleto. En 1941, Gregg, señaló la asociación de la rubéola materna con muertes, ceguera, sordera en los niños engendrados. Algunos otros eventos posteriormente reportados se presentan en la siguiente tabla.
modificables) del desarrollo que se originan en la gestación y que se manifiestan después del nacimiento. Muchos de los primeros trabajos en este campo, se concentraron en reportar sólo cambios morfológicos observables, referidos como “taras”, por lo que originalmente esta disciplina estuvo asociada con la anatomía. Las investigaciones de las últimas dos décadas, han
Tabla 5.1 Reportes de efectos teratogénicos por xenobióticos Año
Xenobiótico
Actividad farmacológica
1948 1950 1959 1960 1961
mustina aminopterina metilmercurio Hormonas sexuales talidomida
antineoplásico Antiabortivo Enfermedad de Minamata (Japón) Antiabortivos y anticonceptivos (progesterona) hipnótico
señalado el origen prenatal de otras alteraciones que no son de índole morfológicas, tales como defectos mentales, incapacidad reproductiva,
Por los acontecimientos citados, entre 1950 y 1960, se empezó a estudiar con
disfunción metabólica, incoordinación motora, neoplasias, disfunción
mayor atención el papel que jugaba la barrera placentaria en el nacimiento de
inmunológica y otras alteraciones provocadas por defectos en sistemas u
hijos deformes, de mujeres que habían consumido los diferentes compuestos
órganos (corazón, riñón, hígado, etc.) que puedan presentarse sin manifestar
antes reportados. Con lo que se llegó a la conclusión de que los factores
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ambientales podían afectar a los embriones humanos aunque la integridad de
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5.2.1 Tipos de anormalidades más frecuentes:
la madre no fuese alterada. a) Anormalidades del esqueleto.
5.2 Definición de términos y tipo de anormalidades.
•
Espina bífida, en la cual no hay un cierre completo de las vértebras (2.5 de cada 10 000 nacidos vivos).
Para iniciar el estudio de la teratogénesis es necesaria dar definiciones de
•
Anencefalia, falta de la bóveda craneana, el feto muere al nacer.
algunos términos utilizados en el desarrollo e investigación de este tema.
•
Microcefalia, cabeza pequeña y retraso mental.
•
Hidrocefalia, cabeza de gran volumen por acumulación de líquido cefalorraquídeo.
Agente fetotóxico. Cualquier agente (xenobiótico, fármaco, virus, rayos X) que cause daño fetal de cualquier clase.
•
Plidactilia, presencia de dedos supernumerarios.
•
Luxación congénita de cadera.
Teratógeno. Un agente (químico o físico) que provoque desarrollo de anormalidades de naturaleza estructural o funcional.
b) Atresias. Malformación en la cual hay ausencia congénita o cierre de orificio de algún tejido u órgano tubular (tubo digestivo, vías
Zigoto. Es la célula que resulta de la fertilización de un ovocito con un
nasofaríngeas).
espermatozoide. c) Deformaciones faciales. Labio leporino y paladar hendido. Embrión. El producto de la concepción desde la implantación hasta la octava semana después del periodo menstrual.
d) Defectos cardiacos y en el sistema genitourinario.
Feto. El producto de concepción desde la octava semana hasta el nacimiento.
Cuando alguna de estas malformaciones se presenta durante el periodo del embarazo, la probabilidad de supervivencia del embrión es baja. Como se
Malformaciones congénitas. Cualquier cambio estructural o funcional de
muestra en la siguiente tabla, la mayoría de estos trastornos provocan procesos
origen prenatal. Se divide en:
abortivos.
v
menores: no tienen ninguna significación funcional que comprometan la existencia del individuo: un dedo extra.
v
Mayores: dificultan la supervivencia: ciclopía (ojo único)
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Tabla 5.2 Trastornos de viabilidad por teratogénesis .
Evento
Muerte neonatal Nacidos muertos Abortos espontáneos 1° mes
Causados por malformación
15% 12% 35%
5.3 Factores a considerar en el estudio de la teratogénesis.
blancos son extremadamente susceptibles a sus efectos, mientras otros mamíferos son resistentes. 5.3.2 Periodos críticos de susceptibilidad.
El complejo proceso de la embriogénesis involucra procesos de proliferación celular, diferenciación, migración y finalmente organogénesis; cada uno de los
En el estudio de la teratogénesis se han establecido seis generalizaciones
cuales debe ocurrir en una secuencia de tiempo determinada. Las primeras dos
principales que hay que tomar en cuenta para su estudio, estos son:
semanas del desarrollo embrionario es un periodo de rápida proliferación
•
Factores genéticos
celular. Después de la fertilización, las células se dividen aceleradamente
•
Periodos críticos de susceptibilidad
formando el blastocito, con muy poca diferenciación morfológica. Muy pocos
•
Mecanismos de iniciación
efectos teratogénicos específicos son conocidos que ocurran en este tiempo. El
•
Consecuencias del desarrollo anormal
efecto que más se ha presentado es la muerte del embrión debido al daño
•
Acceso hacia el embrión y feto
sustancial que sufren las células no diferenciadas.
•
La relación dosis-respuesta y alteraciones fisiológicas en la mujer embarazada.
El periodo de mayor susceptibilidad a teratógenos se presenta durante la organogénesis. La extensión del tiempo del desarrollo de los órganos varía
5.3.1. factores genéticos.
entre las diferentes especies. En todas las especies, sin embrago, la organogénesis esta comprendida entre la diferenciación de la capa germinal y
La susceptibilidad a la teratogénesis depende del genotipo del organismo,
la formación del órgano mayor.
incluyendo especie y razas. La variación en la respuesta puede ser debida en 5.3 tiempos de embarazo en diversas especies .
parte a las diferencias en la distribución, metabolismo materno o capacidad de un xenobiótico para atravesar la barrera placentaria. Esto llevará a un efecto de exposición diferente del feto a los agentes que lo pueda afectar. Por ejemplo, los ratones y los conejos son susceptibles a la inducción de paladar hendido por cortisona, mientras que las ratas no lo son. La talidomida es otro teratógeno que presenta especificidad de especie; los humanos, ciertos
Especie Humano Conejo Rata Ratón
Implantación 6-7 7-8 6-8 4-6
Días después de la concepción Periodo embrionario Periodo fetal 20-56 56-280 8-16 17-32 9-17 18-22 7-16 17-20
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En los seres humanos el periodo crítico se presenta entre los días 20 al 56 de
El tipo de respuesta teratogénica esta determinada por el estado de desarrollo
embarazo. El siguiente esquema presenta gráficamente la sensibilidad a
del feto en el momento de la exposición. Hay “periodos críticos” para
efectos teratogénicos en el ser humano.
diferentes malformaciones de órganos y sistemas. 5.3.3 Mecanismos de iniciación.
Las diversas publicaciones en teratogénesis experimental, muestran que muchos compuestos con frecuencia provocan malformaciones similares si son administrados durante el mismo periodo crítico. Debido a que los eventos iniciales del desarrollo anormal generalmente ocurren a nivel subcelular o molecular, el daño no es detectado fácilmente hasta que la célula muere, sufre algún tipo de cambio morfológico o se presenta algún cambio funcional. Esta observación ha permitido proponer que los agentes teratogénicos son capaces de iniciar desarrollos anormales a nivel molecular por los siguientes mecanismos. a) Microlesión genética (mutaciones puntuales). Se han estimado que Esquema 5.1 Sensibilidad a efectos teratogénicos en el ser humano
aproximadamente del 20 al 30% de los desarrollos anormales son debidos a mutaciones en las células germinales de los padres, tales cambios son hereditarios. Asímismo, cambios en las células somáticas del embrión pueden llegar a alterar la suficiente cantidad de células como para provocar defectos estructurales o funcionales en el individuo. b) Macrolesiones
(anormalidades
cromosómicas).
El
exceso,
deficiencia, y rearreglo de cromosomas son los responsables del 3% de desarrollos anormales en los seres humanos, este porcentaje bajo, probablemente se debe a que un exceso o deficiencia de cromosomas Esquema 5.2 órganos o tejidos dañados según el periodo de exposición a teratógenos.
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provoca la muerte del embrión; la excepción se presenta cuando se
separación de los cromosomas en la anafase. Las células tetraploides
existe exceso o deficiencia de cromosomas sexuales.
generadas ocasionan la fetotoxicidad. d) Interferencia con las funciones de los ácidos nucléicos. Muchos
Cambio inicial
Patogénesis
Alteraciones comunes
Efecto
antibióticos y antineoplásicos son teratogénicos porque interfieren con la replicación, la transcripción o el translado del RNA. Ejemplos de estas sustancias son la arabinosin citosina, la cual inhibe la DNA
Microlesión genética
polimerasa; y la 6-mercaptopurina, la cual detiene la incorporación
Macrolesión genética
de adenina y guanina al DNA.
Interferencia mitótica Alteración de la integridad o funcionalidad de los ácidos nucleicos Falta de precursores o sustratos normales Fuentes energéticas alteradas Balance osmolar alterado Cambios en las características de las membranas.
e) Deficiencias nutricionales. La falta de vitaminas y minerales inhiben
Excesiva muerte celular Fallas en las interacciones celulares. Biosíntesis reducidas. Migración impedida de células Desorganización mecánica de los tejidos.
Presencia de pocas células o productos celulares para efectuar morfogénesis localizadas o maduraciones funcionales
el crecimiento o provocan efectos teratogénicos. Los embriones muestran efectos teratogénicos antes que la madre presente los síntomas por desnutrición. El cretinismo endémico, caracterizado por Embrión anormal
Otros desbalances en el crecimiento y la diferenciación.
Inhibición enzimática.
retardo mental y físico, parecidos al síndrome de Down, se rpesenta en áreas donde el yodo en el suelo está en baja concentración. f) Deficiencias o alteraciones en las fuentes energéticas. El crecimiento del embrión requiere de altos niveles de energía por lo que aquellos factores que interfieran con esta función provocarán efectos teratogénicos. Estos factores son aquellos que provocan un inadecuado suplemento de glucosa, aquellos que interfieren con la glucólisis (iodoacetato, 6-aminonicotinamida), aquellos que inhiben
Esquema 5.3 Etapas suscesivas en el desarrollo de una malformación, comenzando con los cambios iniciales en las células o tejidos (el mecanismo) y continuando hasta el defecto final. Tomado y adaptado de Wilson J. G., Fraser F. C. Handbook of Teratology, New York, Plenum Press. 1977.
el ciclo del ácido cítrico o cíclo de Krebs (deficiencia en riboflavina,
c) Interferencia mitótica. Ciertos citotóxicos, tales como la hidroxiurea
g) Cambios en la osmolaridad. Acumulación anormal de fluidos
6-aminonicotinada), aquellos que bloquean el transporte de electrones (hipóxia, cianuro, dinitrofenol).
o las radiaciones, detienen la síntesis de DNA, por lo tanto inhibien el
provocan distorisión en los tejidos que ocasionan teratogénesis. Por
proceso de mitósis. Otros agentes q uímicos, tales como la colchicina
ejemplo, la hipoxia en embriones de pollo provoca edema,
y la vincristina, interfieren con la formación del huso y previenen la
hematomas, los cuales provocan desarrollo anormal de los ojos, cerebro y alas. Asimismo, sustancias como las hormonas adrenales
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provocan este “síndrome de edema” con las consecuencias
funcionales, los daños más frecuentes a nivel fetal. Aunque los daños
mencionadas.
estructurales son generalemtne considerados como los criterios principales
h) Cambios
ultraestructurales
en
la
membrana
celular.
La
para evaluar el riesgo teratogénico por ser los más obvios, hay que señalar
permeabilidad alterada de la membrana provoca desbalance
también que los desordenes funcionales pueden llegar a provocar serias
osmolares como los descritos previamente. Se ha sugerido que el
incapacidades o provocar una alta mortalidad entre los fetos al igual que las
disolvente como el dimetilsulfóxido (DMSO) y un exceso de
anormalidades morfológicas.
vitamina A actuan en esta forma. i) Inhibición enzimática. Los compuestos químicos que inhibien la
5.3.5 Acceso al embrión y al feto.
actividad de aquellas enzimas que participan en el metabolismo normal, provocan alteraciones en el desarrollo de los fetos. Aquellos
Solo unos cuantos agentes físicos tales como la radiación o el ultrasonido
xenobióticos que detienen los procesos de reparación del DNA, o
pasan directamente a través del tejido de la madre. Para los compuestos
aquellos que inhiben el proceso de polimerización de la tubulina,
químicos o sus metabolitos, la ruta de acceso es por medio del cuerpo de la
necesaria para la formación del huso. Algunos compuestos que
madre a través del fluido que rodea al embrión y una vez que se ha rebasado la
actuan por este mecanismo son: el 5-fluorouracilo, inhibe la
barrera placentaria. Antes del desastre de la talidomida, se pensaba que la
timidilato sintetasa; la hidroxiurea, inhibe la ribonucleasa difosfato
placenta p rotegía al feto de las sustanc ias químicas administradas a la madre.
reductasa; y la citosina arabinosa, inhibe la DNA polimerasa.
Ahora se sabe que muchos fármacos u otros compuestos pueden fácilmente pasar de la sangre materna al torrente sanguíneo fetal. Generalmente,
5.3.4. Consecuencias del desarrollo anormal.
compuestos con pesos moleculares menores a 600 dalton y poco polares, pasan a través de la placenta por difusión simple. El tiempo de vida media de
Existen cuatro manifestaciones de desarrollo anormal: la muerte, la
un compuesto determina si éste puede viajar desde su sitio demetobolismo, en
malformación, el crecimiento retardado, y el desorden funcional. Previa a la
el hígado de la madre, hacia el tejido del embrión. Metabolitos muy reactivos
diferenciación, el embrión no es generalmente dañado por muchos agentes; sin
serán inestables y reaccionarán en el sitio de su formación y no alcanzarán al
embargo, una dosis suficientemente alta provoca frecuentemente la muerte del
feto. Por otro lado, existen también compuestos que pueden atravesar la
mismo. Los xenobióticos embriotóxicos no son usualmente calificados como
placenta y ser bioactivados, en la sangre o tejidos fetales, para ejerecer sus
teratógenos, pero si son administrados a dosis pequeñas o en diferentes
efectos dañinos.
periodos de tiempo ellos pueden ser teratogénicos. El periodo de la organogénesis es el más sensible a malformaciones específicas siendo las alteraciones estrucutrales a nivel de órganos y tejidos, o las deficiencias
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5.3.7 Alteraciones fisiológicas en la mujer embarazada.
Al estudiar el comportamiento de los diversos compuestos sometidos a un proceso de investigación, es necesario tener presen te que durante el embarazo se presentan algunas alteraciones fisiológicas en realción a las mujeres que no se encuentran en ese estado. Dichas alteraciones pueden llegar a modificar los parámetros toxocinéticos determ inados para un determina do xenobiótico. Las alteraciones referidas se manifiestan como:
Esquema 5.4 Importancia de la placenta en el paso de agentes teratógenos hacia el feto.
Después que los xenobióticos atraviesan la placenta, se encuentran disponibles para el metabolismo hepático fetal. Los sistemas enzimáticos de biotransformación en el feto se detectan en las primeras 5 a 6 semanas de gestación, y sus actividades se incrementan entre la semana 12 a 14, aunque dicha actividad es menor con relación a la de los adultos.
•
Disminución del vaciamiento gástrico
•
Incremento del peristaltismo intestinal
•
Incremento en el volumen plasmático
•
Disminución del hematocrito
•
Incremento del agua corporal
•
Incremento de la grasa corporal
•
Disminución de albúmina plasmática
•
Disminución de la unión a proteínas
•
Deficiencia de ácido fólico
•
Incremento del flujo plasmático renal.
•
Incremento de filtración glomerular.
5.3.6 La relación dosis-teratogénica y daños en la mujer embarazada.
Uno de los aspectos importantes a señalar, es que la dosis para que un compuesto provoque efectos teratogénicos, es mucho menor a aquella que le pueda producir alguna molestia a la madre para ponerla en alerta, y evitar su exposición o consumo. Esto se ilustra con la sustancia 5-fluorodesoxiuridina. 5-fluorodesoxiuridina
Dosis teratogénica: Dosis letal embrionaria
50 mg/Kg 200 mg/Kg
Estos cambios fisiológicos van a influir en los parámetros toxocinéticos de algunos xenobióticos como son incrementos en el t1/2 de los fármacos o cambios en los volúmenes de distribución, como se ilustra a continuación.
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A pesar de la lista mencionada, la mayoría de los efectos teratogénicos en humanos no han sido del todo elucidados.
Tabla 5.5 t1/2 de varios fármacos durante el embarazo Fármaco 10
Semanas de gestación 20 30
40
Ampicilina 36 45 57 68 Cafeína 2 8 16 32 furosemida 1 9 20 29 Meperidina (analgésico, sedante) 32 27 21 16 Tomado y adaptado de Matthew J. Ellenhorn, D.G. Barreloux. Medical Toxicology. Edit Elsevier, USA. 188
5.4 Agentes teratógenos para el ser humano.
5.4.1. Sustancia de abuso y la teratogénesis.
Con relación a las sustancias que causan adicción (drogas), en general las madres que consumen este tipo de sustancias dan productos prematuros y/o de bajo peso al nacer. Uno de los compuestos que esta siendo estudiado para tratar de elucidar los mecanismos de acción con los cuales provocan cambios teratogénicos es la cocaína, de quien se ha mencionado que provoca daños en
Cientos de agentes químicos han sido reportados que inducen malformaciones
el desarrollo del ser humano como se muestra a continuación:
en pruebas de animales de laboratorio y en el ser humano; estos incluyen antimetabolitos, fármacos, productos químicos, y contaminantes ambientales. Además de las radiaciones ionizantes y ciertos factores genéticos, mutaciones cromosómicas, y desórdenes hormonales son conocidos como causas de malformaciones estructurales, crecimiento retardado, defectos funcionales y abortos espontáneos. Tabla 5.6 Sustancias con alto potencial teratógenico en seres humanos
Xenobiótico Talidomida (sedante e hipnótico) andrógenos Antagonistas de folato (metrotexato) Dietilestilbestrol (anticonceptivo) metilmercurio Yoduros inorgánicos etanol Fenitoina (anticonvulsivo)
Malformación Focomelia Masculinización Efectos múltiples Adenosis vaginal Lesión en SNC Bocio congénito Síndrome de alcoholismo fetal Labio leporino, paladares microcefalia, hipoplasia de dedos. Agentes alquilantes (sulfato de dimetilo) Efectos múltiples Compuestos de tiourea (antitiroideas: Bocio congénito carbimazol) Warfarina (anticoagulante) Defectos en la nariz tetraciclinas Manchas en los dientes Bifenilos policlorados Múltiples (bebes con cola) Ácido 13-cis-retinoico Hidroencéfalo Ácido valproico (antiepiléptico) Defectos en el tubo neural Penicilamina (agente quelante) Piel arrugada
hendidos,
Esquema 5.5 Efectos adversos de la cocaína consumida por la madre sobre el feto. Las flechas punteadas indican eventos que requieren de más evidencia experimental para su confirmación. Adaptado de Joseph J. Volpe, M.D . The New England Journal of Medicine. 1992; 237:399-406.
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5.4.2 Interacciones de xenobióticos y la teratogénesis.
Tabla 5.7 Ejemplos de interacciones de las diferentes áreas. Xenobiótico
Las interacciones químicas en la teratogénesis pueden ser clasificadas en cinco áreas de estudio. Área 1. Nutrientes o productos de procesos metabólicos endógenos que al interaccionar con otros compuestos afectan el efecto teratogénico de estos últimos. La investigación en este campo ha utilizado fundamentalmente embriones de pollo como modelo.
Comentarios
Área 1. Insulina N reduce la ocurrencia de teratogénesis inducida por insulina en nicotinamida (N) embriones de pollo cuando se administran simultáneamente entre 24 y 30 ó α-cetoglutarato hr de incubación. Se piensa que la insulina produce este efecto por alterar el metabolismo de carbohidratos. La inyección de α-cetoglutarato tienen efectos similares a la nicotinamida. Cloropromacinainsulina Vitamina Cortisona
La cloropromacina un no teratógeno incrementa la teratogenicidad de la insulina.
A- La administración de cortisona durante el embarazo provoca que la vitamina A en dosis altas, manifieste efectos teratogéncos en ratas. La cortisona por si sola no presenta efectos de inducir malformaciones.
Área 2 Plomo-cadmio
El plomo causa efectos teratogénicos en ratas relacionados con el desarrollo defectuoso de las colas de estos animales asociados con la vértebra caudal; el cadmio provoca anormalidades faciales en ratas. La administración conjunta presenta un sinergismo con a) anormalidades faciales, b) simpodia (malformación severa de las extremidades inferiores) . El tolueno incrementa los efectos tóxicos de la aspirina. Se ha sugerido que el tolueno disminuye la cantidad de glicina lo que permite que la toxicidad de la aspirina se incremente.
Área 2. contaminantes ambientales. En este campo, las investigaciones se dirigen hacia la predicción de posibles riesgos en humanos a quedar expuestos a sustancias contaminantes y la interacción de las mismas. Esta es un área en
Tolueno-aspirina
donde la cantidad de estudios es escasa. Área 3. Interacción de la cafeína y análogos de cafeína en el efecto teratogénico de una variedad de agentes causales de este daño.
Salicilatomanganeso hierro
El Mn(II) incrementa marcadamente el efecto teratogénico de salicilatos o en ratas. El Fe(II) también incrementa el efecto teratogénico de los salicilatos aunque en menor extensión que el Manganeso.
Área 3 Cafeína-rayos X
Área 4. Inhibidores metabólicos, tales como agentes que inhiben la síntesis de DNA, RNA o proteínas. Esta es un área reciente de investigación. Área 5. Influencia e interacción de disolventes y vehículos para afectar los resultados teratogénicos en pruebas de laboratorio.
La cafeína incrementa el efecto teratogénico de los rayos X en ratas y en ratones.
Cafeína-aspirina
Esta combinación incrementa el efecto teratogénico del analgésico en ratas.
Cafeína-fenitoína
La cafeína incrementa el efecto teratogénico de la fenitoína en ratas.
Área 4. Inhibidores de la síntesis de DNA, RNA y proteínas Área 5 Dimetilsulfóxido (DMSO)-AZT
Todos incrementan la letalidad y efectos teratogénicos de embriones de ratas. El DMSO reduce significativamente el efecto teratogénico en embriones de pollo del AZT aunque no tienen efecto en la mortalidad provocada por esta sustancia.
DMSO ó El DMSO y el propilenglicol incrementan el poder teratogénico de la propilenglicolsulfonamida.
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En el siguiente esquema a manera de ejemplo se ilustra la interacción entre el
3.
tolueno y el ácido acetilsalicílico (Área 2)
4. Joseph J. Volpe, M.D . The New England Journal of Medicine. 1992; 237:399-406 5. Matthew J. Ellenhorn, D.G. Barreloux. Medical Toxicology. Elsevier, USA. 188
Esquema 5.6. Mecanismos de interacción tolueno-acetilsalicílico que incrementa la cantidad de ácido salicílico libre.
Durante la exposición a tolueno, la concentración plasmática del ácido benzoico se incre menta; este ácido se conjuga c on glicina para formar el ácido hipúrico. Esta reacción disminuye la cantidad de glicina hepática disponible que se pueda conjugar con el ácido acetilsalicílico para formar el ácido salicilúrico (el 75% del ácido salicílico se conjuga de esta forma). Por otro lado, el ácido benzoico compite con el ácido acetilsalicílico para su unión a proteínas
plasmáticas.
Ambos
mecanismos
logran
incrementar
la
concentración de ácido acetilsalicílico libre. Bibliografía 1.
Curtis D. Klassen, et al. Casarett and Doull’s Manual de Toxicologia. 5a ed. Mc Graw Hill, Interamericana 2001.
2.
Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 9 th. Edition, McGraw-Hill, 1995.
Wilson J. G., Fraser F. C. Handbook of Teratology. New York, Plenum Press. 1977.
