Receptores para fármacos y farmacodinámica La mayoría de los fármacos actúan a través de su unión a receptores específicos para modificar la actividad de los componentes del cuerpo. Los receptores determinan en gran medida la relación cuantitativa entre la dosis de un fármaco y sus efectos. La concentración requerida de un fármaco para conseguir un efecto significativo depende de la afinidad de su receptor por el mismo. Además, el número de receptores puede limitar el efecto máximo de un fármaco. Las propiedades de los receptores determinan el tamaño, la forma y la carga eléctrica que deben tener los fármacos para poder unirse a ellos y, así, producir sus efectos. Los receptores, finalmente, median los efectos de los agonistas y los antagonistas farmacológicos.
Naturaleza macromolecular de los receptores farmacológicos Casi todos los receptores son proteínas, aunque sus estructuras son muy variables. Las proteínas reguladoras median la acción de las señales endógenas, como los neurotransmisores y las hormonas, y de muchos transportadoras , las proteínas estructurales y las enzimas (que de los fármacos más comunes. Las proteínas transportadoras pueden inhibirse, e incluso activarse, por la unión de un fármaco) también pueden actuar como receptores. .
Relación entre la concentración del fármaco y la respuesta Curvas de concentración-efecto y unión del receptor con agonistas En general, el efecto de un fármaco es directamente proporcional a la dosis En sistemas ideales o in vitro, la relación entre la concentración de un fármaco y su efecto describe una curva hiperbólica según la ecuación: =
á × + 50
donde E es el efecto observado con la concentración C , Emáx es es el efecto máximo y EC 50 50 es la concentración del fármaco que produce el 50% del mismo. Para producir sus efectos, los fármacos deben unirse a sus receptores. La relación entre las concentraciones concentraciones de fármaco unido ( B ) y fármaco libre ( C C ) se describe con la ecuación: =
á × +
en la que Bmáx indica la concentración total de receptores y K d d (la constante de disociación de equilibrio) representa la concentración del fármaco libre a la cual se observa la mitad de la unión máxima. La constante K d d representa a afinidad del receptor por el fármaco: si la K d d es es baja, la afinidad de unión es alta, y viceversa. En ocasiones, EC 50 son idénticas, aunque no es necesario que esto ocurra. 50 y K d d son La relación dosis-efecto también puede mostrarse en una gráfica del efecto (como ordenada) contra el logaritmo de la dosis o d e la concentración (como abscisa). En una gráfica así, se describen curvas sigmoideas con una porción lineal intermedia.
Acoplamiento receptor-efector receptor-efector y receptores de reserva
El acoplamiento consiste en el proceso de transducción que vincula la unión de un fármaco a su receptor con el efecto que esto produce. La eficiencia relativa del acoplamiento unión-efecto depende en parte del cambio inicial en la conformación del receptor, por lo que los agonistas totales tienen un acoplamiento más eficiente que los agonistas parciales. La eficiencia del acoplamiento también depende de los fenómenos bioquímicos que traducen la unión del fármaco en una respuesta celular. En algunos casos, la relación entre el número de receptores ocupados y el efecto de un fármaco es lineal; en otros, el efecto es una función más compleja del número de receptores ocupados, como ocurre cuando los receptores se vinculan con cascadas enzimáticas. Muchos factores propician un acoplamiento unión-efecto no lineal, como la presencia de receptores “de reserva”. Un receptor es “de reserva” si es posible inducir un efecto máximo con una concentración del agonista insuficiente para ocupar todos los receptores disponibles. El estado “de reserva” de un receptor puede ser temporal , cuando la respuesta máxima puede inducirse mediante la activación de pocos receptores debido a que la respuesta persiste durante un tiempo mayor al de la unión del fármaco al receptor, o numérico, cuando, por ejemplo, la ocupación de los receptores está limitada por componentes ajenos al complejo fármaco-receptor y la respuesta máxima puede inducirse sin la ocupación de todos los receptores.
La sensibilidad de una célula o un tejido a una concentración determinada de un agonista depende, en consecuencia, tanto de la afinidad del receptor como de su grado de reserva , es decir, el número total de receptores comparado con el número de receptores necesarios para obtener un máximo efecto. Por tanto, la sensibilidad d los tejidos con receptores de reserva puede alterarse al modificar la cantidad de receptores.
Antagonistas competitivos e irreversibles Los antagonistas son moléculas que se unen a los receptores sin activarlos e impiden que los agonistas los activen. Algunos antagonistas, los “agonistas inversos ”, reducen la actividad de los receptores a niveles inferiores a los basales. Los antagonistas competitivos inhiben los efectos de los agonistas en proporción directa a sus concentraciones (cuando las concentraciones de los agonistas permanecen constantes), aunque una concentración bastante alta de agonista puede contrarrestar el efecto de cualquier concentración fija de antagonista. La concentración ( C’ .) necesaria de un agonista para producir un efecto determinado en presencia de una concentración fija ( [I] ) de un antagonista competitivo es mayor que la concentración ( C ) de agonista requerida para producir el mismo efecto en ausencia del antagonista. La ecuación de Schild relaciona la proporción entre estas dos concentraciones de agonista, la proporción de dosis, con la constante de disociación del antagonista ( K ): d ′
=1+
[]
Aunque el grado de inhibición producida por un antagonista competitivo depende de su concentración, el efecto antagónico depende también de la concentración del agonista. Los antagonistas irreversibles , al formar enlaces covalentes con los receptores o unirse a ellos con tanta fuerza, prácticamente bloquean por completo la unión de los agonistas. La duración del efecto de un antagonista irreversible es relativamente independiente de su propio ritmo de eliminación y más dependiente de la velocidad de recambio de los receptores. Los antagonistas no competitivos se unen a los receptores en sitios distintos a los ocupados por los agonistas y, por tanto, inhiben el efecto de estos últimos sin bloquear su unión a los receptores Los moduladores alostéricos , que también se unen a sitios diferentes a los ocupados por los agonistas, alteran la función de los receptores sin desactivarlos.
Agonistas parciales
Los agonistas pueden dividirse en agonistas parciales y agonistas totales . Los agonistas parciales producen un efecto menor que el producido por los agonistas totales, y las curvas de concentración-efecto producidas por ellos son similares a las producidas por los agonistas totales en presencia de un antagonista irreversible. La incapacidad de los agonistas parciales para producir un máximo efecto no se debe a su poca afinidad para unirse a los receptores, sino a que inhiben competitivamente las los efectos delos agonistas totales. Muchos fármacos usados como antagonistas son realmente agonistas parciales.
Otros mecanismos de antagonismo farmacológicos No todos los antagonistas actúan sobre los mismos receptores que los agonistas; algunos, incluso, no se relacionan con ningún receptor. Los antagonistas químicos inhiben los efectos de los agonistas al unirse a ellos, no a sus receptores. Los antagonistas fisiológicos actúan sobre receptores distintos a los ocupados por los agonistas y tienen efectos opuestos a los de estos últimos. Generalmente, los efectos de los antagonistas fisiológicos son menos específicos y menos fáciles de controlar que los efectos del antagonista de un receptor específico.
Mecanismos de señalización y acción farmacológica Los mecanismos implicados en al transducción de señales involucran receptores en la superficie celular y dentro de la célula, enzimas y otros componentes que generan, amplifican, coordinan y terminan con los procesos de señalización. Los cinco mecanismos de señalización transmembrana emplean estrategias diferentes para traspasar la membrana plasmática. Estas estrategias involucran:
Un ligando liposoluble que actúa sobre un recepto intracelular. Un receptor transmembrana con actividad enzimática intracelular regulada alostéricamente por la unión de un ligando en su superficie extracelular. Un receptor transmembrana que se une y estimula a una proteína tirosina cinasa. Un canal iónico activado por ligando. Un receptor transmembrana acoplado a una proteína G que modula la producción de un segundo mensajero.
Receptores intracelulares para sustancias liposolubles Los ligandos suficientemente liposolubles para atravesar la membrana actúan sobre receptores intracelulares. Las hormonas esteroideas (como los corticoesteroides, mineralocorticoides, esteroides sexuales y la vitamina D) y la hormona tiroidea se unen a receptores que estimulan la transcripción de determinados genes al unirse a secuencias específicas de ADN. Por su mecanismo de acción, estas hormonas producen sus efectos únicamente tras el tiempo necesario para la síntesis proteica inducida por ellas. No obstante, el efecto de estas sustancias puede persistir horas o días después de su desaparición. Esto se debe principalmente a que el recambio de la mayoría de las enzimas y proteínas es relativamente lento y, por tanto, estas pueden permanecer activas después por horas o días después de su síntesis.
Enzimas transmembrana reguladas por ligando, incluidas tirosina cinasa del receptor La insulina, el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor transformador de crecimiento β (TGF -β) y el péptido auricular natriurético (ANP), entre otras moléculas señalizadoras, emplean receptores peptídicos con un dominio extracelular para la unión del ligando y un dominio enzimático citoplasmático que puede tener actividad tirosina cinasa, serina cinasa o ciclasa de guanililo.
La unión de un ligando a un receptor tirosina cinasa induce en éste un cambio conformacional que promueve la unión de varios receptores, lo que favorece que los dominios tirosina cinasa se aproximen y se activen para fosforilar residuos de tirosina en diferentes proteínas señalizadoras. Esto permite que un solo tipo de receptor module varias respuestas bioquímicas. Los inhibidores de las tirosina cinasas son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de los trastornos neoplásicos, en los que suele existir una excesiva actividad de diferentes factores de crecimiento. La intensidad y la duración de la actividad de diversos factores de crecimiento que actúan a través de receptores tirosina cinasa, como EGF y PDGF, están limitadas por la regulación descendente de los receptores. La unión del ligando suele inducir la endocitosis de los receptores y la posterior degradación tanto de ligandos como de receptores. Esto reduce el número total de receptores en la superficie celular y, por tanto, la capacidad de respuesta de la célula ante el ligando. Las mutaciones genéticas que interfieren con este proceso generan una proliferación celular excesiva y se relacionan con una mayor su sceptibilidad a ciertos tipos de cáncer. Varios factores de crecimiento y diferenciación, como el TGF- β, actúan sobre enzimas receptoras que fosforilan residuos de serina y treonina. El ANP actúa sobre un receptor cuyo dominio intracelular guanilil ciclasa genera GMPc.
Receptores de citosinas Los receptores de citocinas responden a ligandos peptídicos, como la hormona del crecimiento, la eritropoyetina, diversos interferones y otros factores de crecimiento y diferenciación. Estos receptores están unidos covalentemente con una tirosina cinasa de la familia de cinasas Janus (JAK). La unión de un ligando a estos receptores permite que las JAK se activen y fosforilen residuos de tirosina del receptor. Los residuos de tirosina fosforilados en la superficie citoplasmática activan una compleja secuencia de señalización al unirse a las proteínas STAT (transductores de señal y activadores de la transcripción, que también son fosforiladas por las JAK. Dos moléculas STAT forman dímeros STAT/STAT que se disocian del receptor y viajan al núcleo para regular la transcripción de genes específicos.
Conductos activados por ligando y por voltaje Muchos fármacos bloquean o simulan los efectos de los ligandos endógenos (acetilcolina, serotonina, GABA y glutamato) que regulan el flujo a través de los conductos iónicos de la membrana plasmática. Los receptores de estas sustancias actúan al incrementar la conductancia de un ion particular y, por tanto, alterar el potencial eléctrico de la membrana. Los conductos iónicos activados por ligando pueden regularse por diversos mecanismos, como la fosforilación y la endocitosis. En el sistema nervioso central, estos mecanismos c ontribuyen a la plasticidad sináptica implicada en el aprendizaje y la memoria. El cierre y la apertura de los conductos iónicos activados por voltaje están regulados por el potencial de membrana, no por la acción directa de algún ligando.
Proteínas G y segundos mensajeros Muchos ligandos actúan al incrementar la concentración intracelular de segundos mensajeros como el AMPc, el calcio y las fosfoinositidas. Cuando el ligando se une al receptor, éste desencadena la activación de una proteína G citoplasmática, que modifica la actividad de una molécula efectora (generalmente una enzima o un conducto iónico). La actividad del efector altera la concentración de un segundo mensajero intracelular. El AMPc es producido, a partir del ATP, por la ciclasa de adenililo, una enzima efectora estimulada por la proteína Gs. Los adrenorreceptores β, los receptores para glucagón y tirotropina, y algunos recep tores para dopamina y serotonina, están acoplados a proteínas G s.
El mecanismo de acción de las diferentes proteínas G implica la unión y la hidrólisis de una molécula de GTP. Algunos ligandos endógenos pueden unirse con receptores acoplados a distintas proteínas G, por lo que pueden inducir diferentes respuestas en células distintas. Los receptores acoplados a proteínas G ( GPCR ) conforman la familia de receptores de siete segmentos transmembrana (7-TM), también llamados receptores serpentinos.
Regulación del receptor Los efectos de los agonistas que actúan sobre receptores acoplados a proteínas G suelen atenuarse con el tiempo. Esta desensibilización puede ser producto de la fosforilación de los receptores. El cambio conformacional inducido por los agonistas sobre los receptores favorece que estos actúen como sustratos de las cinasas de receptores acoplados a proteínas G (GRK), que fosforilan residuos de serina en los mismos. La presencia de fosfoserinas incrementa la afinidad de los receptores por la arrestina β. La unión de la arrestina β a los receptores disminuye la capacidad de estos para interactuar con las proteínas G, reduciendo así los efectos de los agonistas. Al desaparecer el agonista, las GRK se inactivan y la desensibilización puede revertirse por la acción de diversas fosfatasas. En los adrenorreceptores β y otros receptores serpentinos, la unión de la arrestina β t ambién acelera su endocitosis. La endocitosis de estos receptores promueve su desfosforilación por acción de una fosfatasa presente en las membranas endosómicas. Los receptores desfosforilados pueden, posteriormente, volver a la membrana plasmática, recuperándose así la sensibilidad de las células a las señales mediadas por estos receptores. No obstante, varios receptores serpentinos, después de ser endocitados, se transportan a los lisosomas para ser degradados. Este proceso, en vez de restaurar la capacidad de respuesta de la célula, la atenúa de manera efectiva. La endocitosis, por tanto, puede contribuir a recuperar o a atenuar la capacidad de respuesta de las células, dependiendo del tipo de receptor y de la duración de su activación.
Segundos mensajeros bien establecidos Monofosfato de adenosina cíclico (AMPc)
El AMPc es un segundo mensajero implicado en el metabolismo energético (estimulado por catecolaminas adrenomiméticas β), la conservación renal de agua (mediada por vasopresina), la homeostasis del calcio (reg ulada por la paratohormona) y el aumento de la frecuencia y la fuerza contráctil del miocardio (inducido por catecolaminas adrenomiméticas β). El AMPc también regula la síntesis de esteroides suprarrenales y sexuales (como respuesta a la corticotropina o a la hormona foliculoestimulante) y la relajación del músculo liso, entre otros procesos. El AMPc actúa principalmente al estimular y activar cinasas de proteína dependientes de AMPc (PKA). Cuando los estímulos hormonales terminan, la fosforilación promovida por el AMPc es revertida por la acción de diversas fosfatasas. El AMPc, además, es degradado a 5’ -AMP por varias fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDE). Las metilxantinas, como la cafeína, la teofilina y la teobromina, inhiben a las fosfodiesterasas, permitiendo la producción de AMPc y prolongando, por tanto, los efectos mediados por este segundo mensajero. Calcio y fosfoinositidas
Algunos hormonas, neurotransmisores y factores de crecimiento se unen a receptores que estimulan a la fosfolipasa C (PLC), que convierte al 4,5-bifosfato de fosfatidil inositol (PIP 2 ), un fosfolípido de la membrana plasmática, en los segundos mensajeros diacilglicerol (DAG) y 1,4,5-trifosfato de inositol (IP 3 o InsP3 ). El diacilglicerol, que actúa únicamente en la membrana, activa la proteína cinasa C, una proteína cinasa sensible a los fosfolípidos y al calcio. El IP 3, que es hidrosoluble y difunde por el citoplasma, promueve la liberación de Ca 2+ al unirse a los conductos de calcio activados por ligando de las membranas de las contenedores de calcio. El Ca 2+ liberado se une a la calmodulina, una proteína que regula la actividad de otras enzimas, como las cinasas dependientes de calcio. Los mecanismos que amortiguan o terminan la señalización de esta vía incluyen la desfosforilación del IP3 y la fosforilación del diacilglicerol. La fosforilación del diacilglicerol produce ácido fosfatídico, que puede convertirse nuevamente en fosfolípidos o, al desacilarse, en ácido araquidónico. El calcio citoplasmático es transportado activamente mediante las bombas de calcio.
Monofosfato de guanosina cíclico (GMPc)
El GMPc actúa como segundo mensajero únicamente en algunas células. Este compuesto, producido a partir del GTP por las ciclasas de guanililo, estimula diferentes proteínas cinasas dependientes de GMPc. Los efectos del GMPc terminan cuando este nucleótido es degradado y los sustratos de las cinasas son desfosforilados. El aumento en la concentración de GMPc relaja el músculo liso vascular y produce, por tanto, vasodilatación. Este incremento puede ser inducido por el péptido auricular natriurético o por el óxido nítrico generado por el endotelio como respuesta a agentes vasodilatadores como la acetilcolina y la histamina. Algunos fármacos, como el sildenafil, producen vasodilatación al inhibir fosfodiesterasas específicas e interferir, por tanto, con la degradación del GMPc.
Interrelación entre mecanismos de señalización Las vías de señalización de calcio-fosfoinositida y AMPc pueden, en células distintas, tener efectos opuestos o complementarios.
Fosforilación: un tema común Casi todos los sistemas de señalización implican procesos de fosforilación reversible. La fosforilación permite la amplificación y la regulación flexible de las señales transmitidas. La amplificación es producto del prolongado tiempo que dura la fosforilación. La regulación flexible es posible gracias a que las diferentes proteínas y enzimas implicadas representan ramificaciones en las vías de señalización que pueden regularse de forma independiente.
Clases de receptores y desarrollo farmacológico Cada clase de receptores pueden incluir diferentes subtipos de los mismos. En algunos casos, una misma sustancia actúa sobre receptores completamente distintos o sobre diferentes subtipos de un mismo receptor. Todo esto permite el desarrollo de fármacos más eficaces, selectivos para uno o unos cuantos receptores específicos. Las funciones y las propiedades de cada clase o subclase de receptores pueden ser más o menos distintas. El propanolol, por ejemplo, es un antagonista selectivo de lo adrenorreceptores β y, por tanto, puede reducir la frecuencia cardiaca sin impedir la vasoconstricción producida por el estema nervioso simpático a través de los adrenorreceptores α1. Además, un mismo receptor puede estar presente en células y tejidos diferentes, desempeñando también funciones distintas. El tamoxifeno, por ejemplo, actúa como antagonista en los receptores estrogénicos del tejido mamario (por lo que se emplea en el tratamiento y la profilaxis del cáncer mamario) y como agonista de los receptores estrogénicos óseos (por lo que es útil para prevenir la osteoporosis).
Relación entre la dosis del fármaco y la respuesta clínica El régimen de dosificación, la posología de un medicamento, debe elegirse con el fin de producir un beneficio máximo con una mínima toxicidad.
Dosis y respuesta en pacientes Relaciones graduadas dosis-respuesta
La elección de un fármaco y de su dosis apropiada debe considerar la potencia farmacológica relativa y la eficacia máxima de los medicamentos que producen el efecto deseado. Tanto la potencia como la eficacia pueden representarse en las curvas dosis-respuesta graduadas de las gráficas que relacionan la dosis (en el eje de las abscisas) con la respuesta (el efecto, en el eje de las ordenadas).
Potencia
La potencia representa la concentración (EC 50 ) o dosis (ED50 ) requerida de un fármaco para producir el 50% de su efecto máximo. Este valor corresponde al punto sobre el eje de la dosis que interseca el punto medio, sobre el eje de la respuesta, de la curva dosis-respuesta. La potencia de un fármaco depende de la afinidad de los receptores para unirse a él y de la eficiencia de la interacción entre el complejo fármaco-receptor y el efecto. No obstante, la efectividad clínica de un fármaco no depende de su potencia (EC 50 ), sino de su eficacia máxima. Esta, a su vez, depende de la vía de administración, la absorción, la distribución y la eliminación del medicamento. La elección de un medicamento debe basarse más en la efectividad relativa de un fármaco y no en su potencia relativa. La potencia farmacológica puede, no obstante determinar en gran medida la dosis administrada del fármaco elegido. La potencia de un compuesto debe señalarse en unidades de dosis, generalmente en términos de un parámetro de valoración particular (como 50 mg para sedación leve o 1 μg/kg/min para un aumento de 25 lpm en la FC ). La potencia relativa, la proporción entre dosis con efectividad equivalente (como 0.2 , 10, etc.) puede usarse para comparar dos fármacos entre sí. Eficacia máxima
La eficacia máxima, correspondiente al límite superior de la curva dosis-respuesta sobre el eje de la respuesta, representa la respuesta máxima que puede inducir un fármaco, y está determinada por las características del receptor y las de la interacción fármaco-receptor, y limitada por los efectos tóxicos que puede producir el medicamento. Forma de las curvas dosis-respuesta
La pendiente de una curva dosis-respuesta, al indicar el intervalo que media entre la dosis de un fármaco que produce su efecto mínimo y la que produce el efecto máximo, refleja la seguridad de un medicamento. Una mayor pendiente revela que los efectos adversos de un medicamento están más próximos de los efectos terapéuticos del mismo. Curvas dosis-efecto cuánticas
Las curvas graduadas dosis-respuesta pueden ser imposibles de construir cuando la respuesta farmacológica consiste en un fenómeno cuántico, de todo o nada. Además, la relación dosis-respuesta en un paciente puede no ser similar a la existente en otros pacientes. Las curvas cuánticas dosis-efecto muestran el porcentaje de individuos de una población que alcanza un efecto de magnitud determinada (un efecto cuántico específico) a diferentes dosis de un fármaco. A partir de estas curvas cuánticas puede establecerse la dosis efectiva media (ED 50) de un medicamento, correspondiente a la dosis con la cual el 50% de los individuos presentan el efecto cuántico especificado. La dosis requerida para producir un efecto tóxico en el 50% de una población corresponde a la dosis tóxica media (TD 50). La dosis letal media (LD 50) representa la dosis que provoca la muerte del 50% de una población. Las curvas cuánticas dosis-efecto también proporcionan información sobre el margen de seguridad de un medicamento particular empleado para producir un efecto específico. El índice terapéutico (IT) , definido como la razón de la TD50 y la ED50, relaciona la dosis de un fármaco requerida para obtener el efecto deseado y la dosis que produce un efecto indeseable. =
50 50
Un índice terapéutico elevado refleja un mayor margen de seguridad. Conforme el índice terapéutico de un medicamento se aproxima a 1 ( = 1 ), su consumo se vuelve más peligroso.
Tanto las curvas cuánticas de dosis-efecto como las curvas graduadas de dosis-respuesta brindan información sobre la potencia y la selectividad de los fármacos; la curva graduada de dosis-respuesta indica la eficacia máxima de un fármaco y la curva cuántica de dosis-efecto refleja la variabilidad en la respuesta entre distintos individuos.
Variación en la capacidad de respuesta farmacológica Algunos individuos presentan respuestas farmacológicas idiosincráticas, observadas pocas veces en la mayoría de los pacientes. Las respuestas idiosincráticas suelen deberse a diferencias genéticas en el metabolismo de los compuestos o a mecanismos inmunitarios. Un individuo es hiporreactivo o hiperreactivo a un fármaco cuando la intensidad del efecto de una dosis determinada del mismo está disminuida o aumentada en comparación con el efecto obtenido en la mayoría de los individuos. La intensidad de la respuesta a dosis determinadas de algunos fármacos puede disminuir como consecuencia de la administración continua de los mismos, lo que produce tolerancia a sus efectos. Cuando la capacidad de respuesta disminuye rápidamente tras la administración de un fármaco, se obtiene una respuesta de taquifilaxia. Cuatro mecanismos generales pueden contribuir a las variaciones en la respuesta farmacológica.
Alteración en la concentración del fármaco que llega al receptor (como respuesta a diferencias en la velocidad de absorción del fármaco, en su distribución o en su eliminación). Variación en la concentración de un ligando endógeno para el receptor. Alteraciones en el número o función de los receptores. Cambios en los componentes de la respuesta distal al receptor.
Selectividad clínica: efectos farmacológicos beneficiosos frente a los tóxicos Los fármacos, al unirse a uno o a unos cuantos receptores específicos, y al existir estos en distintas células con funciones diferentes, pueden producir más de un efecto. Por tanto, los fármacos son únicamente selectivos, y no específicos, en sus acciones. La selectividad de los fármacos puede medirse al comparar las afinidades de un compuesto con diferentes receptores o al comparar las ED 50 para diferentes efectos de un mismo fármaco. La selectividad suele considerarse mediante la división de los efectos en efectos beneficiosos (efectos terapéuticos) y efectos tóxicos (efectos secundarios) . Efectos beneficiosos y tóxicos mediados por el mecanismo receptor-efector
Muchos efectos tóxicos representan una extensión directa de los efectos terapéuticos de un medicamento. La toxicidad, en estos casos, puede evitarse al emplear una dosis prudente del medicamento, bajo la estricta vigilancia del efecto que éste produce y con el uso de medidas auxiliares. En otros casos, la toxicidad puede evitarse si no se administra el fármaco, si la indicación terapéutica es débil o si existe otro tratamiento disponible. Cuando la toxicidad de un fármaco es producida por la misma dosis que produce su efecto terapéutico óptimo, puede ser necesario administrar un medicamento adicional que permita reducir la dosis y toxicidad del primero. Efectos beneficiosos y tóxicos mediados por receptores idénticos, pero en tejidos distintos o por vías efectoras diferentes
En algunos casos, los efectos terapéuticos y tóxicos de un fármaco son producidos por su acción en un solo tipo de receptor presente en tejidos distintos. Para evitar o mitigar este tipo de toxicidad, el fármaco siempre debe administrarse en la dosis más baja que produzca un beneficio aceptable. El empleo de medicamentos adicionales que permitan reducir la dosis del primer
fármaco y la manipulación de las concentraciones del mismo en sus diferentes sitios de acción también constituyen medidas útiles y aplicables para reducir la toxicidad farmacológica en estos casos. Efectos beneficiosos y tóxicos mediados por distintos tipos de receptores
Los fármacos que actúan sobre distintos receptores pueden, a través de ellos, producir simultáneamente efectos terapéuticos y tóxicos. En estos casos, puede resultar útil el empleo de antagonistas que actúen sobre los receptores que median los efectos tóxicos de un compuesto, inhibiendo así la toxicidad del medicamento sin bloquear sus efectos terapéuticos.
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