BIOKIMIA SISTIM KARDIOVASKULER dr. Agnes Kwenang
8. T.I.K. : mahasiswa mampu menjelaskan regulasi metabolik organ jantung.
8. T.I.K. : mahasiswa mampu menjelaskan regulasi metabolik organ jantung.
Pokok bahasan : 8.1 Metabolisme Jantung. Sub pokok pokok bahasan : 8.1.1. Mekanisme umum pengaturan metabolik 8.1.1.1. Regulasi glikolisis 8.1.1.2. Regulasi lipolisis. 8.1.1.3. Regulasi turnover protein 8.1.1.4. Regulasi lipoprotein
Kepustakaan 1. Assmann G. (1982), (1982 ), Lipid Metabolisme (1982), 2. Barany M & K. (2002) : Blochemistry of muscular contractKion. Homepage PHYBBCHE 516, 1975-1997. University of Illionis, Chicago. 3. Campbell PN. (1993) : Biochemistry Illustrated. Longman Singapore Publishers Ltd. Singapore. 1. Davidson VL. (1994) : Biochemistry. 3rd ed. Harwal Publishing, USA.
5. Mc Gilvery G.(1983) : Biochemistry : A Functional Approach. 3rd ed. Igaku-Shoin / Saunders, Tokyo. 6. Hartono A.(2003) : 25 th ed. Biokimia Harper, EGC, Jakarta. 7. Pendit BU.(2000) : Biokimia Kedokteran Dasar Sebuah Pendekatan Klinis. Terjemahan, Cetakan I, EGC, Jakarta. Basic Medical Biochemistry : Marks. DB, 1996. 8. Stryer L. (1995) : Biochemistry W.H. Freeman and Company. New York. 9. Voet D & JG. (1995) : Biochemistry 2nd ed. John Wiley & Sons, Inc. Singapore.
Mitochondria -
Organel subseluler dgn membran berlapis dua. Fungsi : - mengubah energi makanan → energi kimia (ATP). Sintetis ATP : > aerobik melalui Rx oksidasi sempurna asam-asam organik → CO2 + H2O
= derivat seny. sederhana (hasil metabolisme KH2 LEMAK) asam asetat sebagai ACETYLCOA yang oksidasinya memerlukan oksigen molekuler. Jaringan-2 berkemampuan oksigenasi yang tinggi : JANTUNG mengandung sel dengan Mitokondria berjumlah besar. - Didalam Mitokondria berlangsung Rx Biokimia yang kompleks.
OTOT JANTUNG : Beda dengan otot skelet : berfungsi memompa darah. - Organ Aerobik : metabolisme aerobik : Mt : - 40% dari ruang Cytoplasma / hpr ½ isi sel. - Harus mempertahankan aktivitas secara terus menerus, ritmik. - Dapat memetabolisme Fatty Acids, Ketonbodies, glucose, pyruvate dan Lactate.
- Konsumsi Fatty Acid pd jantung dalam suasana istirahat. Tetapi dalam keadaan beban kerja yang berat, jantung jantung meningkatkan konsumsi glucose, terutama berasal dari simpanan glycogen yg relatif terbatas. - Tidak mengandung cadangan bahan bakar dan harus disuplai terus dengan bahan bakar dari darah. - Jalur utama : Jalur aerobik : ß oks, CAC. - Substr at at utama : FFA, Lactate, Ketonbodies, TG – VLDL, TG – Chylomicron, sedikit glucosa.
- Enzym khusus :
- Lipoprotein Lipase - Rantai Respirasi (enzym complex) - Memompa darah → kontraksi r itmik itmik konstan, butuh ATP → ADP ADP keberadaan Mt dalam jumlah besar, menjamin bahwa oksidasi di jantung perlu selalu suasana aerobik. - Otot jantung : mengandung filamen myosim & Aktin tapi beda dgn at. rangka : aktif terus menerus dlm suatu keteraturan irama kontraksi & relaksasi.
Meskipun harus bekerja > keras & > cepat dp biasa mis : kebutuhan O2 me↑ atau bila diR u/ Adrenalin, tidak mempunyai kisaran ‘Output’ kerja yg sgt besar spt pd otot kerangka. * menjalankan metabolisme Aerobik secara penuh. Pd setiap saat, beda dgn ot. kerangka yang dapat berfungsi secara aerobik untuk wkt yg singkat.
* Sbg bahan bakar, menggunakan campuran glukosa, A Asam lemak bebas & benda keton asal dari darah & dioksidasi dlm SAS u/ produksi energi yg dibutuhkan u/ membtk ATP melalui fosforilasi oxidatif . * Tidak meyimpan Lipida / Glikogen dlm jumlah banyak.
Sejumlah kecil energi cadangan disimpan fosfokreatin. Setiap konstraksi diawali / dicetuskan o/ impuls-2 saraf mc. Pelepasan Ca2+ kedlm sarkoplasmik retikulum yg di P ATP. Karena jtg bersifat aerobik dan mendapatkan hampir semua energinya melalui fosox, kegagalan O2 u/ memenuhi kebutuhan sebagian dari otot jtg bila perlu dihalangi u/ tumpukan lemak dapat menyebabkan darah ot jtg akan † os infark miokard.
Pengendalian pergantian LEMAK. Diatur oleh: Hormon. Saraf. Insulin ADIPOSA KATEKOLAMIN - Merangsang penyimpanan Saat mulai kerja otot butuh TG. BBM. - Menghambat pembebasan→ Katekolamin dilepas di A.L. dari TG (keteranganujung saraf simpatis/masuk dibawah). darah. - Merangsang sintesis lemak dari glukosa. A.L. dibebaskan dari adiposit.
-Serta memungkinkan pemakaian Cara: kotekolamin. glukosa oleh otot. (+) ∆ Merangsang pemakaian glukosa adenilat & penyimpanan TG. Plasma membran siklase Pada kenaikan insulin :lama. P.diesterase + insulin ↓ ATP CAMP 5’AMP Peningkatan jumlah LPL adiposa (+) ( mungkin akibat banyaknya glukosa protein yg masuk adiposit). HSL: LPL otot kapiler →(VLDL,chylomixra) adiposit: afinitas > kecil (Km nya > besar) Nanti efektif bila kadar TG besar.
lipase peka hormon inaktif
kinase lipase peka hormon aktif TG
AL
∆Asam lemak dibebaskan sebagai tanggapan terhadap kotekelamin.
Insulin dapat menghambat efek dari Katekolomin. mengaktifkan enzim fosfodiesterase (menghasilkan CAMP → S’AMP) melalui hambatan terhadap pompa kalsium.
Aktifitas fosfodiesterase perlu kalmodulin yg berikatan kalsium. Kadar kalsium dalam sel biasanya rendah oleh karena kalsium yg masuk sel segera dikeluarkan o/ pompa kalsium, pengeluaran kalsium berlangsung melawan gradien kadar shg butuh ATP. Insulin menghambat pompa → kadar kalsium sel tinggi shg memungkinkan kalmodulin mengikat kalsium yg selanjutnya me- ↑-kan aktifitas fosfodiesterase. Insulin menghambat lipolisis/pergerakan lemak di adiposit.
Pengendalian KREB’S CYCLE Jalur utama proses pembakaran senyawa penghasil energi pada sebagian besar sel. Proses pembakaran tidak boleh berlangsung terus saat tidak diperlukan atau berlangsung terlalu lambat saat diperlukan → Harus ada cara pengendalian laju siklus tsb.
Acetyl ko.a citrate (-)
Oxaloacetate
*
Isocitrate
NADH
NADH→ (-) ADP ↓ (+)
NAD+
NADH
Malate NAD+
*NADH
QH2 Q
succinate
*
α - ketoglutarate
Fumarate
*
NAD+
succinylcoa GTP
GDP
Co ASH
Co ASH (-)
*Reaksi butuh coenzyme teroksidasi. Co. Enz .Ox
Rasio =
Co. Enz .red
dipengaruhi persediaan
ADP & Pi untuk fosforilasi oksidatif. Pengendalian khusus lainnya mencegah agar Rx irreversibel tidak berakibat habisnya kofaktor & senyawa antara siklus. (-) = efektor negatif (+)= efektor positif
Isocitrate dehydrogenase Penting krn hanya berfungsi pd siklus Kreb’s saja, dan (reaktan intraseluler) Rx bersifat irreversibel. (Sintetis citrate selain terdpt pd siklus Kreb’s juga dijumpai pd sintetis Asam Lemar). Ada dua efek allosterik penting. ADP = aktivator khusus yg melibatkan Km ISOC itrate.
Pe-↑-an kadar ADP merupakan tanda pe- ↑-an kebutuhan fosf at at energi tinggi dan sebagai jawaban terhadap tanda ini adalah pe-↑-an pamasukan substrat kedlm siklus Kreb’s. Enzim ini dihambat secara allosterik oleh NADH dan selain ber
. Ketoglutarate dehydrogenase:
α
Mengurangi persediaan CoA bagi Rx lain. Jaringan : 70% persediaan CoA terdpt sebagai succinyl-CoA, walaupun enzim ini dikendalikan. Istirahat : Succinyl-CoA cenderung menumpuk karena adanya GDP & Pi yg berperan pd Rx tsb.
Tingkat penumpukan succinyl-CoA dapat diatur karena succinyl-CoA merupakan Inhibitor Kompetitif dari CoA. Ada efek ganda penghambatan Rx. Peningkatan succinyl-CoA menghambat enzim secara kompetitif terhadap CoA tetapi kenaikan kadar succinyl-CoA berarti pula penurunan kadar CoA sehingga hambatan menjadi lebih efektif.
Keterangan gambar Pengendalian oksidasi glukosa. A. Aktivitasi transport glukosa kedalam otot oleh Insulin & Exercise. B. Hambatan heksokinase oleh produk, glukosa-G-fosfat. C. Phosphofructokinase dihambat oleh ATP (tidak ditunjukkan) hambatan dikurangi oleh AMP dan lebih berkurang lagi oleh adanya produk, Fructose 1,6-Diphosphate. Enzim dihambat oleh citrat yang masuk cytosol dari mitochondria dengan mekanisme antiport.
D. Perubahan Triose-phophate menjadi Pyruvate tergantung pada adanya ADP (yang merupakan substrat pula) kecuali bila ATP digunakan, kadar ADP akan turun dan oksidasi triase-phospate akan melambat. E. Pengendalian pemindahan Pyruvate melalui membran dalam mitochondria masih belum jelas.
F. Komponen Pyruvate decarboxylase dari kompleks Pyruvate dehydrogenase diinaktivasi melalui fosforilasi. Fosforilasi ditingkatkan oleh NADH atau Acetyl-CoA dan dihambat oleh ADP. G. Citric Acid Cycle (=Kreb’s cycle) maupun sistem rantai respirasi tergantung pada persediaan ADP untuk mempertahankan proses Fosforilasi oksidatifnya (tidak ditunjukkan dalam gambar).
Pengendalian stoikiometrik oleh ADP. Siklus dpt berlangsung bila cukup ADP & Pi. Istirahat : kebutuhan O2 me↓ : penumpukan elektron tereduksi. kekurangan ADP : menghambat reoksidasi NADH →NAD↓ Isocitrate α. K Glutarate L-malate
menghambat oksidasi
Ubiquinol juga menumpuk karena tidak dpt dioks kembali → ubiquinol ↓ → menghambat oksidasi NADH succinate Laju pertukaran ATP & ADP melalui membran dalam me↑ bila kadar ADP diluar membran ↑. Perubahan laju fosf orilasi orilasi oksidatif sebanding pangkat perubahan kadar ADP → sedikit saja perubahan keseimbangan ATP-ADP mt. sudah cukup u/ mengendalikan metabolisme oksidatif. * ADP merupakan faktor pengendali utama.
Pengendali lain : Pi Kelemahan otot & gangguan jantung dijumpai pd Hipofosfatemia (antasida >> →fosfat usus ↓ → penyerapan fosfat ↓)
Pengendalian oleh Efektor. Keadaan fisiologis : Rx irreversibel : perlu dicegah agar Rx stop u/ menghindari substrat & coenzyme habis.
Mis : Rx yg dikatalisis oleh : Citrate synthetase : Keseimbangan jauh menuju kepembentukan citrate sehingga semua persediaan Acetyl CoA dan OAA akan terpakai walau citrate tetap ada. Hal ini dapat dicegah dgn membuat Rx tergantung pd kadar OAA. Km OAA berada dlm batas kadar fisiologis selain itu citrate merupakan inhibitor kompetitif bagi OAA pd enzim.
Ada efek ganda : penumpukan citrate me↑ = [citrate]↑ sebagai inhibitor, tetapi me↓ [OAA] sebagai substrat. Siklus secara keseluruhan harus berlsg dgn kecepatan sama agar pembentukan kembali OAA = pemakaian awal siklus. Setiap penumpukan seny. antar siklus akan berakibat ke
Body storage in adipase tissue Triacylglycerols Fatty acids
Transport In blood
Organ storage as Triacyglycerols Complex lipids
Fattyacids bound to albumin + Triacylglycerols in lipoprotein + Ketone bodies
Fatty acids
Prostaglandin Ketone bodies HMG COA Sterols
Cell structures Carbohydrate and amino catabolism
Dietory Dietory fatty acids
Metabolism in a functioning organ
oxidation biosynthesis Acetyl CoA
Intestinal absorptron
TCA cycle
Energy
Reducing equivalents
Electron Transport Chain
The metabolic interrelationships of fatty acids in the human body
Pengendalian LEMAK
oksidasi
ASAM
Didalam Mitochondria oksidasi A.L. → Acetyl Acetyl CoA → Kreb’s butuh ADP u/ dipakai didlm fos.ox. Isitrahat : kebutuhan ~P ↓ mk tidak ada pbtk ADP, tidak ada pengangkutan elektron. tidak ada oksidasi A.L.
Kebutuhan ~P tertentu, pengendalian oksidasi A.L. terutama bergantung pd jumlah substrat yg tersedia. Senyawa-2 3-hidroksi > condong dipakai o/ jaringan perifer bila memang tersedia. Kadar A.L. bebas yang tinggi merangsang pembtk benda keton di hepar.
Pengendalian Pembakaran Bakar Makanan = BBM
Bahan
Pengalihan elektron terkait erat didalam mitokondria. Oksidasi BBM tergantung ADP & Pi, alasannya : 1. BBM dioksidasi oleh NAD & koenz. Flavin. 2. Oksidasi mengubah NAD koenz. Flavin ke bentuk ter Red. 3. Bentuk tered. koenz. harus kembali ke bentuk ter OKS, bila pembakaran harus tetap berlangsung (Jumlah NAD dalam Mt. terbatas, bila jumlah NADH me↑ maka jumlah NAD menjadi kurang.
4. Perubahan bentuk teRed ke bentuk terOKS koenz. memerlukan pengalihan elektron melalui kompleks enzim pemompa proton yang akan me-↑-kan gradien elektrokimia. Pe-↑-an gradien elektrokimia tsb mempunyai batas, pengalihan elektron berhenti bila batas ini tercapai. 5. pe-↓-an gradien elektrokimia agar pengaliran elektron dapat tetap berlangsung dilakukan dengan pembentukan ATP dari ADP & Pi.
6. Pengadaan ADP & Pi bergantung pada pemecahan ATP menjadi ADP & Pi oleh proses-proses lain, seperti kontraks otot, Na, K-ATP ase, sintetis kimia.
Kecepatan penggunaan ATP langsung mengendalikan kecepatan pembakaran BBM dan penggunaan oksigen mitokondria.
