Capítulo VIII
BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
BIOSÍNTESIS DE LÍPIDOS INTRODUCCION Los lípidos son componentes fundamentales de las células ya ue no solo fo!man pa!te de todas las mem"!anas "iol#$icas sino ue muc%os de ellos cumplen impo!tantes funciones& adem's de constitui! un p!oducto de !ese!(a) *ay ue tene! en cuenta la impo!tancia de los lípidos en los alimentos ya ue son necesa!ios pa!a la a"so!ci#n y t!anspo!te de (itaminas liposolu"les +,& D& E y -.) El coleste!ol es un lípido de $!an inte!és& componente de las mem"!anas y p!ecu!so! de "iomoléculas como las %o!monas este!oideas y (a!ias moléculas se/al) , la in(e!sa de los p!ocesos de de$!adaci#n& la "iosíntesis es un p!oceso ende!$#nico en el cual se $asta ene!$ía en fo!ma de ,TP ,TP y utili0a un a$ente !educto!& el N,DP*) En este capítulo se desc!i"e p!ime!amente la "iosíntesis de 'cidos $!asos y t!i$licé!idos y lue$o se conside!a!' la "iosíntesis de coleste!ol
Biosíntesis de ácidos grasos Como en el caso del meta"olismo del $luc#$eno ue comien0a y te!mina con $lucosa121 fosfato& la "iosíntesis y la de$!adaci#n de los 'cidos $!asos tam"ién comien0a y te!mina te!mina con un mismo compuesto3 Acetil CoA. El p!incipal p!oducto fo!mado en la "iosíntesis de 'cidos $!asos es el palmitato li"!e& 'cido $!aso de 24 'tomos de ca!"ono) O!i$inalmente se pens# ue la "iosíntesis de 'cidos $!asos satu!ados se efectua"a en la mitocond!ia po! simple !e(e!si#n de las etapas de "eta o5idaci#n) Sin em"a!$o %oy se conoce ue la síntesis completa de 'cidos $!asos satu!ados a pa!ti! de acetato acti(o ocu!!e en el citosol& en #!$anos tales tales como %í$ado& $l'ndulas $l'ndulas mama!ias& mama!ias& te6ido te6ido adiposo& adiposo& !i/#n y pulm#n siendo mas acti(a en te6ido adiposo)
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Capítulo VIII
BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Esta sepa!aci#n de compa!timentos pe!mite ue ten$an lu$a! simult'neamente los dos p!ocesos& de$!adaci#n y síntesis& síntesis& y p!o(ee un cuidadoso cont!ol de am"as) *u"o adem's dos %ec%os e5pe!imentales ue llama!on la atenci#n3 21El cit!ato inte!(enía en la !eacci#n acti('ndola& pe!o no se inco!po!a"a como tal al 'cido $!aso sinteti0ado) 71El sistema e!a tam"ién acti(ado en p!esencia de "ica!"onato +*CO 81.& como fuente de an%íd!ido ca!"#nico pe!o tampoco se inco!po!a"a al 'cido $!aso) Se encont!# encont!# ue el sistema sistema de síntesis p!esenta p!esenta"a "a un componente componente dife!ente dife!ente adem's de acetil1Co, el cual apo!ta"a los ca!"onos en la "iosíntesis& descu"!iéndose ue el compuesto en cuesti#n cuesti#n e!a el malonil1Co,& malonil1Co,& esto cont!i"uy# cont!i"uy# a acla!a! la acti(idad acti(idad del comple6o comple6o de la ácido graso sintasa )
Precrsores de la síntesis Los p!ecu!so!es de la "iosíntesis de los 'cidos $!asos son3 a. ,cetil Co,3 Co,3 P!o(eniente P!o(eniente de ca!"o%id!ato ca!"o%id!atos& s& o5idaci#n o5idaci#n de 'cidos $!asos $!asos # de$!adaci#n de$!adaci#n de amino'cidos) ". 9alonil 9alonil Co,)3 Compuesto Compuesto ue se sinteti0a sinteti0a a pa!ti! pa!ti! de ,cetil1Co, ,cetil1Co, en una !eacci#n !eacci#n ue !euie!e ene!$ía p!o(eniente de la %id!#lisis del ,TP ,TP) Dado ue la molécula de ,cetil Co, se encuent!a en la mitocond!ia y los 'cidos $!asos se sinteti0an sinteti0an en el citosol& citosol& es necesa!io necesa!io ue la misma sea t!ansfe!ida t!ansfe!ida al e5te!io! e5te!io! de las mitoco mitocond!i nd!ias) as) La mem"!a mem"!ana na mitocon mitocond!i d!ial al inte!na inte!na no es pe!mea pe!mea"le "le a acetil acetil Co,& Co,& no o"st o"stan ante te la célu célula la cuen cuenta ta con con una una p!ot p!oteí eína na t!an t!ansp spo!t o!tad ado!a o!a +PT. en la
mem" mem"!a !ana na
mitocond!ia mitocond!ial&l& la cual pe!mite el t!anspo!te t!anspo!te de cit!ato cit!ato +p!ime! p!oducto p!oducto sinteti0ado sinteti0ado en el ciclo de -!e"s.& al citosol .
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Capítulo VIII
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:na (e0 en el citosol& el cit!ato se con(ie!te
nue(amente en o5alacetato y acetil Co, a
t!a(es de una !eacci#n catali0ada po! la en0ima citratoliasa& la !eacci#n t!anscu!!e con $asto de ene!$ía meta"#lico +,TP.)
Citratoliasa
Cit!ato ; Co,1S*
,cetil Co, ; O5alacetato
,TP
,DP ; Pi
El ,cetil Co, es utili0ado pa!a la síntesis de los 'cidos $!asos) El o5alacetato& se$
)2. /ITOCONDRIA
CITOSOL
Ciclo de -!e"s
Cit!ato
Biosíntesis de 'cidos $!asos ,cetil Co, Cit!ato O5alacetato
Enzima málica
MDH
9alato
N,D* N,D;
PT
?luconeo$énesis
Pi!u(ato NADP0 NADP!
9itocond!ia
9itocond!ia
"igra.# $.%& Trans'orte de citrato ( destino de ss 'rodctos
Co)'le*o )ltien+i)ático ,e inter-iene en la iosíntesis de ácidos grasos La "iosíntesis de 'cidos $!asos es lle(ada a ca"o po! un complejo multienzimático llamado ácido graso sintasa & el ue se encuent!a en el citosol y est' compuesto po! un con6unto de
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Capítulo VIII
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en0imas ue se unen a una p!oteína t!anspo!tado!a de !estos acilos& denominada PT, o se$
*S 9e!captoetilamina 1 β alanina ,cido pantoténico 1 Cadena Polipeptídica @F fosfopantoteína
En "acte!ias +E) coli. las en0imas del comple6o est'n asociadas al!ededo! de una molécula cent!al de ,CP y se pueden sepa!a! en las dife!entes en0imas conse!(ando su acti(idad) El $!upo acilo en c!ecimiento es t!anspo!tado de en0ima en en0ima& como en un monta6e en se!ie fi6ado al ,CP tioéste!) En animales& la fo!ma acti(a de la ácido graso sintasa es un díme!o ue al sepa!a!se en sus dos pa!tes pie!de acti(idad) En este díme!o las dos su"unidades idénticas tienen una o!ientaci#n opuesta) Los dos mon#me!os idénticos I y II est'n constituidos cada uno po! acti(idades en0im'ticas sepa!adas y la p!oteína t!anspo!tado!a de acilos +,CP.) :no de los $!upos S* pe!tenece al amino'cido cisteína de la en0ima condensante y el ot!o $!upo S* a la @Afosfo pantoteína del ,CP) Los dos $!upos est'n en est!ec%a p!o5imidad& lo cual su$ie!e un o!denamiento ca"e0a a cola de los dos mon#me!os)
,unue cada mon#me!o contiene todas las acti(idades pa!ciales de la secuencia de la !eacci#n& la unidad funcional efica0 consiste en la mitad de un mon#me!o inte!actuando con
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Capítulo VIII
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la mitad complementa!ia del ot!o) De este modo se p!oducen simult'neamente dos cadenas de acilo)
Acetil
Malonil
Hidratasa
Transacilasa
Transacilasa
Enoil
Cetoacil
reductasa
reductasa
Tioesterasa
Cetoacil Sintasa
|
ACP
|
@A=osfopanteteína
SUBUNIDAD I
|
Cisteína
S*
|
S* S*
|
S*
Cisteína
|
@A=osfopanteteína
|
|
S:B:NID,D II
Cetoacil Sintasa
ACP Cetoacil Enoil Hidratasa Reductasa Reductasa Tioesterasa
Malonil Transacilasa
Acetil Transacilasa
"ig. $.1# Es,e)a de la ácido graso sintasa) La línea de puntos indica la sepa!aci#n de funcionalidad& las dos su"unidades inte!accionan ent!e sí compa!tiendo pa!te de las en0imas)
"or)aci2n de /alonil CoA. El )alonil CoA necesa!io pa!a la "iosíntesis de los 'cidos $!asos se o"tiene a pa!ti! del ,cetil Co, p!o(eniente de la escisi#n del cit!ato) En la !eacci#n pa!ticipa una molécula de CO7& la cual lue$o se li"e!a en las !eacciones de "iosíntesis& de mane!a ue no fo!ma pa!te del 'cido $!aso) La en0ima ue catali0a la !eacci#n de "iosíntesis de malonil1Co, es la acetil CoA carboxilasa, en0ima !e$ulado!a del p!oceso) La misma utili0a "iotina +(itamina del comple6o
B. como coen0ima& actuando ésta como t!anspo!tado! de CO 7)
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acetil CoA
ca!"o5ilasa1Biotina
0 CO1
,TP
SCoA
,DP ; Pi
Acetil CoA
/alonil CoA
Esta !eacci#n es irre-ersile y li)itante de la (elocidad de "iosíntesis de los 'cidos $!asos)
Eta'as de la iosíntesis de Acidos 3rasos La "iosíntesis de 'cidos $!asos es un p!oceso ue ocu!!e en etapas) Comien0a con la uni#n de una molécula de acetil Co, a un !esto de cisteína de la en0ima condensante y lue$o la adici#n !epetida de malonil Co, y la pé!dida de CO 7) Esto ocu!!e a t!a(és de un mecanismo mediante el cual& una (e0 !educida la molécula del 'cido $!aso ue se (a fo!mando& %ay un continuo t!aspaso de la misma a la en0ima condensante de mane!a ue siemp!e el S*1,CP ueda li"!e pa!a !eci"i! una nue(a molécula de malonil1Co,) El 'cido palmítico es el p!incipal p!oducto de este sistema) Los C24 y C2G son p!o(istos po! la acetil Co, y los !estantes 2@ ca!"onos po! la malonil Co,) Todos los dem's 'cidos $!asos de cadena la!$a satu!ados o no satu!ados& pueden o!i$ina!se a pa!ti! del palmitato& con la e5cepci#n de los 'cidos $!asos esenciales)
Reacci2n % En un p!ime! paso una molécula de ,cetil Co, es t!ansfe!ida al $!upo S* de cisteína de la en0ima condensante # β cetoacilAC! sintasa & la cual fo!ma pa!te del comple6o de la ácido graso sintasa
Acetil transacilasa
; *S1Econd) Acetil CoA
S#Econd Acetil#EC
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Capítulo VIII
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De esta mane!a el comple6o ueda ce"ado& pe!mitiendo ue el malonil se inco!po!e y acti(e el "!a0o de ,CP pa!a lle(a! a ca"o la secuencia de !eacci#n !eue!idas en el p!oceso de p!olon$aci#n) La acetil transacilasa no es una en0ima muy específica pudiendo !eacciona! con ot!os acil1 Co,& como po! e6emplo con p!opionil Co,& dando lu$a! en este caso a la síntesis de 'cidos $!asos de n
Reacci2n 1 El malonil Co, se une al $!upo sulf%id!ilo del ,CP fo!mando malonil ,CP y li"e!ando una molécula de Coen0ima , la cual ueda disponi"le pa!a la "iosíntesis de ot!a molécula de malonil Co,) La !eacci#n es catali0ada po! la malonil transacilasa & en0ima pe!teneciente al comple6o de la ácido graso sintasa)
malonil transacilasa
; *S1,CP SCo, O
S,CP ; Co,S*
9alonil1,CP
/alonil CoA
Reacci2n 4
:na (e0 acti(ados los $!upos acetilo y malonilo& los cuales se encuent!an unidos al comple6o de la ácido graso sintasa& se p!oduce la condensaci#n de am"os po! acci#n de la en0ima
ACP sintasa ó enzima condensante y se sinteti0a el ,cetoacetil1S1,CP el cual
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cetoacil-
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a t!a(és de t!es !eacciones ue implican3 !educci#n& des%id!ataci#n y !educci#n& da lu$a! a la fo!maci#n de "uti!il1S1,CP y de esta fo!ma comien0a el ala!$amiento de la cadena po! !epetici#n del ciclo& dando lu$a! a la síntesis completa del 'cido $!aso) cetoacil-ACP sintasa
S#Econd
Acetoacetil#S#ACP
0 SACP
Acetil#S#Ec
CO1
/alonil#S#ACP
El CO7 ue in$!es# pa!a la "iosíntesis de malonil Co, es li"e!ado en esta !eacci#n de mane!a ue la molécula no inte!(iene en la síntesis neta del 'cido $!aso) Las si$uientes !eacciones +@& G y 4. co!!esponden a las t!es etapas ue pe!miten la !educci#n del acetoacetil1S1,CP a "uti!il1S1,CP& !epitiéndose nue(amente el ciclo desde la !eacci#n 8& %asta la fo!maci#n del palmitoil1S1,CP)
Reacci2n 5& P!ime!a !eacci#n de !educci#n β Cetoacilreductasa
C*8 1C1 C*7 C1S,CP ; NADP! ; * O
C*81C1C*71 C1 S,CP ; NADP0
;
O*
O
O
Acetoacetil#S#ACP #4#!idro7itiril#S#ACP En esta !eacci#n ocu!!e la !educci#n del ca!"ono "eta y se consume el eui(alente de !educci#n de N,DP*) Acetoacetil#S#ACP D181*id!o5i"uti!il ,CP
Reacci2n 6 :na (e0 !educido el ca!"ono "eta se p!oduce la des%id!ataci#n del %id!o5i"uti!il fo!m'ndose una do"le li$adu!a y un compuesto t!ans) 214
Capítulo VIII
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* C*81CHC1 C 1 S,CP
β #Hidroxiacil des$idratasa
C*81C1C*71 C1 S,CP O*
*
*7O
O
O
7
t!ans "utenoil ,CP #
#4#!idro7itiril#S#ACP
C!otonil ,CP
Reacci2n 8 Se fo!ma el "uti!il1,CP po! acci#n de la en0ima ",# transenoilAC! reductasa ue !educe el do"le enlace del c!otonil1,CP) Acetoacetil#S#ACP D181*id!o5i"uti!il ,CP * C*81CHC1 C 1 S,CP NADP! ;* * 1
;
",#transenoilAC! reductasa
C* 8 C*7 C*7 1 C 1 S,CP ; NADP0
O
O
trans tenoil ACP 2
Btiril#ACP
Crotonil ACP
Acetoacetil#S#ACP D181*id!o5i"uti!il ,CP
El "uti!il ,CP se t!ansfie!e al 1S*1 de cisteína de la en0ima condensante en la su"unidad opuesta pa!a de6a! li"!e el 1S*1 del ,CP y así se pueda inco!po!a! ot!o malonil) La uni#n del tiril#S#Ec al )alonil#ACP & po! el mismo mecanismo de la reacci2n 4& da lu$a! a la fo!maci#n del β1ceto1*e5il1,CP& continuando el ciclo) Después de !epeticiones del mismo se sinteti0a 'al)itoil#ACP +=i$u!a >)8.) :na (e0 finali0ada la "iosíntesis de 'al)itoil#ACP9 de"e li"e!a!se el palmitato ue se encuent!a unido al ,CP& pa!a ello se p!oduce una %id!#lisis a t!a(és de una !eacci#n catali0ada po! la en0ima tioesterasa)
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Capítulo VIII
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Tioesterasa
Pal)itoil#ACP
Pal)itato 0 ACP
,ntes de ue pueda p!ose$ui! ot!a (ía meta"#lica el palmitato de"e se! acti(ado a palmitoil1 Co,)
E 3 Comple6o de la 'cido $!aso sintasa *S1Cis
,cetil1S1Cis
,cetil1S1Co, ;
E
Co,S* ;
E
*S1,CP
*S1,CP
,cetil1S1Cis
,cetil1S1Cis E ; 9alonil1Co,
Co,S* ;
E *S1,CP
9alonil1S1,CP CO7
,cetil1S1Cis
*S1Cis
Sintetasa
E
E
9alonil1S1,CP
,cetoacetil1S1,CP N,DP*
reductasa
N,DP; *7O
*S1Cis E
*S1Cis E
Des$idratasa
T!ans1∆71"utenoil1S1,CP N,DP*
D181O*1Buti!il1S1,CP
Reductasa ;
N,DP
*S1Cis
Buti!il1S1Cis E
Buti!il1S1,CP
*S1,CP
9alonil1Co,
Buti!il 1S1Cis E
CO7
9alonil1S1,CP
*S1Cis E +*e5il.1S1,CP
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Palmítico +24 C.
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Los 'cidos $!asos de cadena co!ta son sinteti0ados en al$unos te6idos como $l'ndula mama!ia y donde la acti(idad de la tioeste!asa es dife!ente& fo!ma acil Co, cuya cadena ca!"onada es de > a 27 'tomos de ca!"ono) La p!incipal (ía p!oducto!a del N,DP* necesa!io pa!a la "iosíntesis de 'cidos $!asos& es la (ía de las pentosas& !a0#n po! la cual los te6idos ue sinteti0an acti(amente 'cidos $!asos& como po! e6emplo la $l'ndula mama!ia& %í$ado y te6ido adiposo& poseen tam"ién muy acti(a la (ía de las pentosas) Ot!a !eacci#n ue apo!ta N,DP* es la catali0ada po! la en0ima m'lica)
Balance de la iosíntesis esumen de la "iosíntesis de palmitato3 -
Se necesitan en total > moléculas de ,cetil1Co, de las cuales se utili0an pa!a la síntesis de malonil1Co, y una molécula in$!esa como tal en la p!ime! !eacci#n del ciclo)
-
Pa!a la síntesis de malonil1Co, se $asta una uni#n !ica en ene!$ía p!o(eniente del ,TP& como se !euie!en en total moléculas de malonil1Co, se $astan en total ,TP pa!a la síntesis de una molécula de 'cido palmítico
-
Cada (e0 ue se inco!po!an dos ca!"onos p!o(enientes de malonil1,CP se necesitan 7 moléculas de N,DP* pa!a la
!educci#n del $!upo ceto de
posici#n β& necesit'ndose en total 2@ moléculas de N,DP* pa!a los ciclos de !educci#n) -
Los ca!"onos 2G y 24 del 'cido palmítico p!o(ienen de acetil Co, mient!as ue los !estantes p!o(ienen de malonil1Co,)
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Capítulo VIII
BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
ES:9EN3 B1 ED:CCION& SINTESIS DE ,CIDOS ?,SOS) Es la p!oducci#n de 'cidos $!asos& se lle(a a ca"o en el citosol de todas las células& so"!e todo en las del %í$ado y de te6ido adiposo) Se p!oduce cuando en el meta"olismo se encuent!a ni(eles "a6os de $!asas& 'cidos $!asos yJo un alto ni(el de ca!"o%id!atos) La mayo!ía de los 'cidos $!asos se sinteti0an a pa!ti! de la ,cetil1Co,) La fo!ma en ue sale la ,cetil1Co, del citosol es la si$uiente3 La ,cetil1Co, de"e de t!ansfo!ma!se en O5alacetato con(i!tiéndose en Cit!ato pa!a así pode! pasa! a la mitocond!ia) El cit!ato sale al citosol po!ue a%í un "a6o !eue!imiento de este) Este cit!ato ue sali# de la mitocond!ia se (uel(e a t!ansfo!ma! a ,cetil1Co, y a O5alacetato& pa!a así pode! ent!a! al citosol) La !eacci#n neta es la si$uiente3 > ,cetil 1 Co, ; 2@ N,DP* ; 2@* ; ,TP Palmitato ; 2@ N,DP ; ,DP ; Pi ;> Co,S* ; 4 *7O Pa!a su síntesis se necesitan $!andes cantidades de N,DP* p!o(enientes de Pentosas =osfato& ot!as cantidades de este N,DP* pe!o en po!ciones muy peue/as p!o(ienen de la des%id!o$enasa y de la en0ima 9'lica) DI=EENCI,S ENTE B1 O5idaci#n) B1educci#n) Se p!oduce en la mitocond!ia) Se p!oduce en el Citosol) Co, es el po!tado! del $!upo acilo) ,CP es el po!tado! del $!upo ,cilo) =,D acepta elect!ones) N,DP* da los elect!ones) Se p!oduce ,cetil Co,) Se p!oduce 9alonil) Las !eacciones son las si$uientes) 2K Es I!!e(e!si"le y su acci#n es po! la ,cetil Co, ca!"o5ilasa& es una de las !e$ulado!es de la (elocidad de la !eacci#n) Encont!amos 7 tipos de Ca!"o5ilasa de ,cetil Co, en mamífe!os3 La ,CC 2 en te6idos %ep'tico& adiposo y mama!io) La ,CC7 pa!a el te6ido del mioca!dio y musculo esuelético) 7K La ,cetil t!ansacila0a catali0a la t!ansfe!encia del $!upo acético de la ,cetil Co1,) 8K ,cetil Co, se con(ie!te en ,cetil ,CP po! la ,cetil t!ansacilasa) @K Se 6unta la ,cetil ,CP
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Capítulo VIII
BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
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Capítulo VIII
BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Reglaci2n de la Biosíntesis La "iosíntesis de 'cidos $!asos est' !e$ulada a ni(el de la fo!maci#n de malonil1Co,& !eacci#n catali0ada po! la acetil CoA carboxilasa ) La Acetil CoA carboxilasa es una
en0ima alosté!ica& cuya acti(idad aumenta cuando
aumentan los ni(eles de cit!ato e isocit!ato y disminuye po! aumento de 'cidos $!asos li"!es y acil1Co, de cadena la!$a +palmitil Co,.)
,cetil Co,
; ,TP
Acetil CoA Carboxilasa 1Biotina
9alonil Co, ; ,DP ; Pi
+ ; . Cit!ato e Isocit!ato + 1 . ,cidos $!asos& ,cidos $!asos de cadena la!$a
"ig. $.5 Es,e)a 3eneral de la Reglaci2n alost:rica de la acetil CoA caro7ilasa
,dem's de esta! !e$ulada alosté!icamente& la acetil CoA carboxilasa modula su acti(idad po! la acci#n de %o!monas y de la dieta) La !e$ulaci#n %o!monal p!oduce un efecto in)ediato& de co!to tiempo& a t!a(és de un mecanismo de fosfo!ilaci#n # desfosfo!ilaci#n de la en0ima& mient!as ue la dieta act
una dieta !ica en %id!atos de ca!"ono yJo p!oteínas& supe!a las
necesidades ene!$éticas de la célula en consecuencia la acetil Co, ue se p!oduce en la de$!adaci#n de dic%os compuestos se utili0a pa!a la síntesisM ". una dieta po"!e en $!asas no apo!ta la cantidad de lípidos suficientes pa!a las distintas funciones celula!es& en consecuencia se fa(o!ece la síntesis de 'cidos $!asos) :n !esumen de la !e$ulaci#n total de la en0ima se encuent!a en la =i$) >)@)1
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Capítulo VIII
BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Elongaci2n de ácidos grasos La célula necesita de 'cidos $!asos de cadena la!$a& supe!io!es a 24 'tomos de ca!"onos& como po! e6emplo el 'cido este'!ico+2> C. y el 'cido a!auid#nico +7 C.& los cuales& con6untamente con los 'cidos $!asos insatu!ados& se encuent!a fo!mando pa!te de mem"!ana& influyendo so"!e la fluide0 de la misma) ,dem's éstos 'cidos $!asos son el punto de pa!tida pa!a la "iosíntesis de ot!as sustancias de inte!és "iol#$ico& como son la "iosíntesis de ce!e"!#sidos& sulf'tidos& eicosanoides +p!osta$landinas y lecucot!ienos.& etc) El p!oceso de "iosíntesis de 'cidos $!asos ue ocu!!e en citosol p!oduce p!imo!dialmente palmitato) En el te6ido adiposo& %í$ado y ot!os te6idos& e5isten sistemas pa!a elon$a! 'cidos $!asos y o"tene! 'cidos $!asos de 2> y 7 'tomos de ca!"ono) Este p!oceso de elongaci%n ocu!!e po! adici#n de unidades de 7 C y puede tene! lu$a! en dos compa!timentos celula!es dife!entes3 el !etículo endopl'smico +mic!osomas. y& en meno! medida& en la mitocond!ia) En am"os casos p!ime!amente se necesita acti(a! el acilo fo!m'ndose acil1Co,)
Siste)a )icroso)al La mayo! pa!te del ala!$amiento de 'cidos $!asos se !eali0a en los mic!osomas +!etículo endopl'smico.& la misma se p!oduce po! la uni#n de unidades de dos ca!"onos p!o(enientes del malonil Co,)
Siste)a )itocondrial El acilo acti(ado penet!a a la mitocond!ia po! el t!anspo!tado! de ca!nitina y lue$o se le adicionan unidades de acetil Co, so"!e el e5t!emo ca!"o5ilo a t!a(és de un p!oceso ue implica una !e(e!si#n de la "eta o5idaci#n)
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Capítulo VIII
BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Biosíntesis de Acidos 3rasos no satrados Los p!incipales 'cidos $!asos monoinsatu!ados de los te6idos animales son el palmitoleato +2432& ∆ . y el oleato +2>32& ∆ . cuyos p!ecu!so!es son los 'cidos $!asos satu!ados3 palmitato y estea!ato) Las !eacciones de desatu!aci#n de los 'cidos $!asos satu!ados tienen lu$a! en el !etículo endopl'smico) En la síntesis de los 'cidos $!asos monoinsatu!ados3 oléico y palmitoléico se le int!oduce una do"le li$adu!a ent!e los ca!"onos y 2& p!e(ia acti(aci#n del 'cido $!ado con Coen0ima ,)
2 C*81+C*7.2@ 1CO1Co,
C*81+C*7.G 1*CHC*1+C*7. CO1Co,
Pal)itato
Pal)itoleato ;%8&%9
<
=
C*81+C*7.24 CO1Co,
C*81+C*7. 1*CHC*1+C*7. 1CO1Co,
Estearato Oleato ;%$&%9 < = En (e!te"!ados y en la mayo!ía de los o!$anismos ae!o"ios& las en0imas ue catali0an esta !eacci#n son mic!osomales y se denominan acilCoA desaturasas o ∆& desaturasas ue es en !ealidad un sistema de o5idasa de funci#n mi5ta ue necesita O 7 y N,D+P.*) La !eacci#n final se esuemati0a en la fi$u!a >)G)
O7
7 *7O
,cido ?!aso satu!ado
,cido ?!aso no satu!ado N,DP*
N,DP;
=i$) >)G3 Esuema de la !eacci#n de "iosíntesis de un 'cido $!aso no satu!ado
222
Capítulo VIII
BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
La !eacci#n es comple6a y du!ante la misma se p!oduce una t!ansfe!encia de elect!ones& a t!a(és de una cadena t!anspo!tado!a de elect!ones fo!mada po! el citoc!omo "G& la citoc!omo "G1!eductasa +fla(op!oteína. y N,DP*) :n 'tomo de o5í$eno se com"ina con los 7 %id!#$enos del 'cido $!aso& y el ot!o con los 7 %id!#$enos de la coen0ima !educida +N,DP*. sinteti0'ndose dos moléculas de a$ua) Los (e$etales tienen las en0imas necesa!ias pa!a p!oduci! insatu!aciones desde la posici#n del 'cido $!aso %acia el ca!"ono ω +metilo te!minal.) Po! e6emplo& a pa!ti! del 'cido oléico pueden sinteti0a! los 'cidos3 linoléico +2>37& ∆)27. y linolénico +2>38& ∆ &27&2G.) Los mamífe!os no pueden sinteti0a!los y po! ello se conside!an a los mismos& ácidos grasos esenciales de"iendo se! p!o(istos po! la dieta) El 'cido a!auid#nico +73@ ∆G& >& 22& 2@. es pa!cialmente indispensa"le ya ue el o!$anismo puede sinteti0a!lo si dispone de 'cido linoleico) La nue(a do"le uni#n se int!oduce ent!e la ya e5istente y el $!upo ca!"o5ilo) Los 'cidos $!asos poliinsatu!ados +esenciales. inte$!an lípidos est!uctu!ales de mem"!anas p!incipalmente mitocond!ias& $ene!almente en la posici#n 7 de los $lice!ofosfolípidos) Son p!ecu!so!es de las p!osta$landinas& t!om"o5anos y leucot!ienos& +moléculas de $!an acti(idad "iol#$ica.M adem's pa!ticipan en la fo!maci#n de éste!es de coleste!ol)
Biosíntesis de Triglic:ridos ( "os>oglic:ridos Los t!i$licé!idos son sinteti0ados tanto po! células animales como (e$etales y p!incipalmente almacenados como !ese!(a ene!$ética& en te6ido adiposo +animales. o en semillas y f!utos +(e$etales. pa!a se! utili0ados como com"usti"le o du!ante el p!oceso de $e!minaci#n) Los fosfo$licé!idos son componentes de mem"!anas y su "iosíntesis aumenta du!ante el c!ecimiento) Los o!$anismos ue no se encuent!an en etapa de c!ecimiento tienden a disminui! la síntesis de fosfolípidos y aumenta! la síntesis de t!i$licé!idos& los cuales se acumulan en el te6ido $!aso)
223
Capítulo VIII
BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Biosíntesis de Triglic:ridos Los p!ecu!so!es pa!a la síntesis de t!i$licé!idos son& 3licerol#4#>os>ato ( Acil#Coen+i)a A. El $lice!ol181fosfato puede fo!ma!se a pa!ti! de dos (ías dife!entes) En la -ía glicolítica a pa!ti! del fosfato de di%id!o5iacetona& en una !eacci#n catali0ada po! la glicerol#'os'ato des$idrogenasa # a pa!ti! del $lice!ol po! acci#n de la glicerol (uinasa)
-ía glicolítica
"os>ato de di?idro7iacetona
degradaci2n de triglic:ridos
glicerol#'os'ato deshidrogenasa
N,D*
glicerol (uinasa
3licerol#4#>os>ato
N,D;
,DP
,TP
3licerol
Acil @CoA +2.
Acil trans'erasa
Co,1S*
219ono$licé!ido Acil @CoA +7. Acil trans'erasa
Co,1S*
Acido L# #>os>atídico *7O
*os'atasa
Pi
%91#acildiglic:rido Acil @CoA +8.
"os>atidilcolina +$lice!ofosfolípidos.
Acil trans'erasa
Co,1S*
Triacilglicerol "ig. $.8& Biosíntesis2deTriglic:rido triglic:ridos *7C−O*
C=O
*7C−O−PO8 =osfato de di%id!o5icetona
*7C−O*
*7C−O*
*C−O*
*C−O*
*7C−O−PO8
224
?lice!ol181=osfato
*7C−O* ?lice!ol
"os>atidiletanola)ina +$lice!ofosfolípidos.
Capítulo VIII
BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
O
O *7C−O− C −2
7 − C−O−C*
*7C−O−PO8 ,cido L1α1fosfatídico
Triglic:rido R% R1 8
=i$) )>)3 Est!uctu!as de inte!media!ios de la "iosíntesis de t!i$licé!idos
"os>olí'idos Los fosfolípidos se encuent!an p!esentes p!incipalmente en las mem"!anas "iol#$icas& cumplen funciones (itales en la célula !e$ulando la pe!mea"ilidad celula!& inte!(iniendo en la solu"ili0aci#n de compuestos poco pola!es& en el p!oceso de coa$ulaci#n san$uínea& fo!mando pa!te de la (aina de mielina de neu!onas y de pa!tículas t!anspo!tado!as de elect!ones& etc) Son lípidos compuestos po! :steres de ácidos grasos& >os>ato y en $ene!al de una ase nitrogenada) Se pueden conside!an dos $!upos dife!entes3 Los $lice!ofosfolípidos y las esfin$omielinas en donde inte!(iene& como molécula "ase pa!a la fo!maci#n de los éste!es de 'cidos $!asos& el $lice!ol # la esfin$osina !especti(amente) ) Dent!o de los $lice!ofosfolípidos e5isten una amplia (a!iedad de compuestos& dependiendo de la composici#n de los 'cidos $!asos así como de la "ase nit!o$enada& pudiéndose menciona! ent!e los m's impo!tantes& la fosfatidiletanolamina +cefalina. y fosfatidilse!ina) 225
Capítulo VIII
BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Bases nitrogenadas #O#C!1#C!1#N!4 "os>atidiletanola)ina Base nitrogenada
0
N!4 #O#C!1#C!#COO# "os>atidilserina
=i$)>)>3 Esuema de est!uctu!a de $lice!ofosfolípidos 0
#O#C!1#C!1#N;C!4=4 "os>atidilcolina Los fosfolípidos como la lecitina +fosfatidilcolina. de so6a y de la yema de %ue(o son utili0ados en la indust!ia de alimentos como emulsionantes natu!ales pa!a fa(o!ece! las emulsiones de aceite en a$ua) La lecitina se emplea en la fa"!icaci#n de c%ocolates& %elados& dulces y ma!$a!inas mient!as ue la yema de %ue(o en la p!epa!aci#n de mayonesas y ali/os pa!a ensaladas) La "iosíntesis de los fosfolípidos utili0a como sust!ato un diacil$lice!ol& 'cido fosf#!ico y una "ase nit!o$enada) El diacil$lice!ol se acti(a con CDP fo!m'ndose un CDP1diacil$lice!ol al cual se une la "ase nit!o$enada)& se li"e!a el C9P dando lu$a! a la fo!maci#n final del fosfolípido) ?ene!almente el 'cido $!aso del diacil$lice!ol de posici#n 2 es satu!ado y se encuent!a en posici#n cis mient!as ue el 'cido $!aso de posici#n 7 es insatu!ado& trans)
226
Capítulo VIII
BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
2)1 Etanolamina # colina ; ,TP 7)1 =osfo!iletanolamina # fosfo!ilcolina ; CTP
+uinasa
Citidil trans'erasa
=osfo!iletanolamina # fosfo!ilcolina CDP1etanolamina # CDP1colina
PPi 8)1 CDP1etanolamina # colina ; 2&71diacil$lice!ol
Diacilglicerol trans'erasa =osfatidiletanolamina # colina ; C9P
=i$) >)3 Esuema de la "iosíntesis de fosfolípidos
,
pa!ti! de >os>atidilserina en una !eacci#n catali0ada po! una descarboxilasa
específica& se sinteti0a >os>atidiletanola)ina y a pa!ti! de ésta os>atidilcolina& actuando en este caso la adenosilmetionina como dado! de $!upos metilos) No toda la fosfatidiletanolamina y fosfatidicolina utili0an estas !utas "iosintéticas& e5isten !utas alte!nati(as como po! e6emplo a pa!ti! de fosfatidilse!ina inte!cam"iando etanolamina po! se!ina se sinteti0a fosfatidiletanolamina # po! !eacci#n de un diacil$lice!ol con CDP1colina se puede sinteti0a! fosfatidilcolina) Los esfin$olípidos +esfin$omienlina& ce!e"!#sidos y $an$li#sidos. se dife!encian de los fosfolípidos en ue no posee $lice!ol en su molécula sino ue el 'cido $!aso fo!ma un éste! con un aminoalco%ol&
la es>ingosina) Los esfin$olípidos no s#lo son impo!tantes
constituyentes de mem"!anas sino tam"ién del SNC) Los $an$li#sidos a"undan en la mate!ia $!is del ce!e"!o y tam"ién en ot!os te6idos dife!entes de los ne!(iosos)
Biosíntesis de Colesterol El coleste!ol es esencial pa!a las funciones no!males del o!$anismo y pa!a lo$!a! un "uen estado de salud de"ido a ue fo!ma pa!te de las mem"!anas& es p!ecu!so! de la Vitamina D y de las %o!monas este!oideas +se5uales y ad!enales.)
227
Capítulo VIII
BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
El coleste!ol es un p!oducto del meta"olismo animal se encuent!a en %í$ado& ca!ne& yema de %ue(o& sesos& etc) :na pa!te del coleste!ol del o!$anismo p!o(iene de la alimentaci#n +o!i$en e5#$eno. y se inco!po!a a los uilomic!ones +li"!e # este!ificado con 'cido oleico.M lue$o se mo(ili0a a t!a(és de los uilomic!ones !emanentes %acia el %í$ado) La mayo! pa!te del coleste!ol se sinteti0a a pa!ti! de acetil Co, +o!i$en end#$eno.) especto al contenido de coleste!ol de al$unos alimentos& se %a constatado ue un (aso de lec%e contiene 7 m$) de coleste!ol& un %ue(o $!ande 7G m$ y& 2 $!s) de pescado de a$ua dulce& m$) de coleste!ol) De"ido a ue el coleste!ol se encuent!a en la mem"!ana del $l#"ulo $!aso& su concent!aci#n en un alimento $!aso est' !elacionado con el contenido $!aso) El coleste!ol ci!cula en el plasma de dos fo!mas3 este!ificado con 'cido $!aso y li"!e en p!opo!ci#n 832) El coleste!ol este!ificado ci!cula con las lipop!oteínas& ue es la fo!ma en ue se encuent!an los lípidos en plasma dado su insolu"ilidad) La "iosíntesis del coleste!ol ocu!!e en todos los #!$anos siendo m's acti(a en %í$ado +ue ela"o!a al$o menos de la mitad.& si$uiendo en o!den de impo!tancia3 intestino& $l'ndulas sup!a!!enales& $#nadas& te6ido muscula! y adiposo) :n adulto no!mal puede p!oduci! al!ededo! de 2$ po! día de coleste!ol)
Es,e)a 3eneral de la síntesis de colesterol Las en0imas ue pa!ticipan en la síntesis del coleste!ol son citoplasm'ticas& con la e5cepci#n de la escualeno oxidasa ue es mic!osomal) Todos los 'tomos de ca!"ono del coleste!ol p!o(ienen del $!upo acetilo de la acil1Co,& utili0'ndose como
a$ente !educto! en las
!eacciones de "iosíntesis el N,DP*) Pa!a fines p!'cticos se conside!an t!es etapas dife!entes en la !uta de "iosíntesis de coleste!ol3
228
Capítulo VIII
BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
21Con(e!si#n de acetatos en me(alonato) 71T!ansfo!maci#n de me(al#nico en escualeno) 81Con(e!si#n de escualeno en coleste!ol)
Eta'a % Tiolasa
Acetil#CoA ; Acetil#CoA
HM- CoA sintetasa
,cetoacetil1Co,
81O*181 9etil$luta!il1Co,
Co,
Acetil#CoA C*8
|
O
7 N,DP* ; *;
||
1
OOC1C*71C1C* 1C1S1Co, 7 |
HM- CoA reductasa
7 N,DP ;
O* !/3#CoA
Acido /e-al2nico C*8
|
1
OOC1C*71C1C* 1C*7O*1S1Co, 7 | O* Acido /e-al2nico
La !eacci#n catali0ada po! la $idroximetil glutarilCoA HM-CoA. reductasa es la etapa limitante de la (elocidad de síntesis de coleste!ol)
229
Capítulo VIII
BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Eta'a 1 +uinasa
+uinasa
Acido /e-al2nico
"os>o)e-alonato ATP
ADP
6#Piro>os>o)e-alonato
ATP
ADP
C*8 | Desca!"o5ilaci#n *7C H C1 C*7 1C*7 O)PP
Iso'entenil Piro>os>ato
COO*
|
+C*8.71 C H C*1+C*7.71CHC*1 C*7 O)PP
C*7
3eranil Piro>os>ato ;3PP=
C*Isome!i0aci#n 8
C*7
C*8
Isopentenil pi!ofosfato
*8C181 C
*8 C1 C IQO9EIQ,CION 3eranil Piro>os>ato ; ca!"ono. N,DP* ; *; +2 'tomos deN,DP 3eranil Piro>os>ato +2 'tomos
DESC,BOIL,CION
Geranil transferasa
Farnesil transferasa
de Ca!"ono.
+C*8.71 C H C*1C*713PP
3eranil Piro>os>ato Eta'a 4
Condensaci#n
"arnesil Piro>os>ato
Escaleno
"arnesil 'iro>os>ato Iso'entenil Piro>os>ato
"arnesil Piro>os>ato
Escualeno Monooxigenasa
Ciclasa
Escaleno
Lanosterol O7 N,DP* ; *;
N,DP;
2 !eacciones
N,DP* ; *;
Colesterol
Reglaci2n de la síntesis de colesterol Reglaci2n de la síntesis de colesterol
230
N,DP;
Colesterol
Capítulo VIII
BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Reglaci2n de la síntesis de colesterol El coleste!ol de la dieta& li"e!ado en %í$ado en fo!ma de R9 !emanente in%i"e la !uta de "iosíntesis %ep'tica& a ni(el de la *9? Co, !eductasa) ,simismo& el coleste!ol ue ci!cula en el plasma en fo!ma de LDL +una lipop!oteína. in%i"e la "iosíntesis de la !eductasa) :na dieta !ica en 'cidos $!asos satu!ados& p!o(oca un aumento de la concent!aci#n plasm'tica de coleste!ol pe!o si se !eempla0an las $!asas satu!adas po! $!asas !icas en 'cidos $!asos poliinsatu!ados +'cido linoléico. o monoinsatu!ados +'cido oleico. disminuyen la concent!aci#n plasm'tica de coleste!ol) Las ca!nes y ot!os alimentos de consumo dia!io suelen contene! "astante coleste!ol y $!asas satu!adas) Los p!oductos (e$etales po! lo $ene!al son !icos en $!asas poliinsatu!adas y no contienen coleste!ol) ,dem's del ni(el de coleste!ol plasm'tico& la síntesis de coleste!ol %ep'tico est' cont!olada po! %o!monas ue act
O7idaci2n de colesterol En al$unos p!oductos p!ocesados como po! e6emplo %ue(o en pol(o& p!oductos c'!nicos y l'cteos& alimentos f!itos y $!asas t!atadas té!micamente& se %an identificado p!oductos de o5idaci#n de coleste!ol ue& tienen efectos citot#5icos y ca!cino$énicos& po! lo ue de consumi!se en e5ceso son pe!6udiciales pa!a la salud)
cidos Biliares9 Biosíntesis ( "nciones El coleste!ol es el p!ecu!so! de la "iosíntesis de los 'cidos "ilia!es como así tam"ién de este!oles fecales y %o!monas este!oideas animales)
231
Capítulo VIII
BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Los 'cidos "ilia!es +c#lico y uenodeso5ic#lico.& se fo!man en el %í$ado& se con6u$an con amino'cidos +tau!ina y $licina. o!i$inando 'cido tau!oc#lico y $licoc#lico& lue$o pasan a la (esícula "ilia!) Puesto ue la "ilis contiene una cantidad impo!tante de Na ; y -; y el p* es alcalino& los 'cidos "ilia!es se encuent!an como sales "ilia!es) Estas son sec!etadas al intestino del$ado donde act
232
Capítulo VIII
BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Índice Capítulo VIII Biosíntesis de lípidos
p'$) 7
P!ecu!so!es de la síntesis
p'$) 7>
Comple6o multien0im'tico ue inte!(iene en la "iosíntesis de 'cidos $!asos
p'$) 72
=o!maci#n de 9alonil Co,
p'$) 722
Etapas de la "iosíntesis de cidos ?!asos
p'$) 727
Balance de la "iosíntesis
p'$) 72>
e$ulaci#n de la Biosíntesis
p'$) 72>
Elon$aci#n de 'cidos $!asos
p'$) 72
Sistema mic!osomal y mitocond!ial
p'$) 77
Biosíntesis de cidos ?!asos no satu!ados
p'$) 77
Biosíntesis de T!i$licé!idos y =osfo$licé!idos
p'$) 777
Biosíntesis de T!i$licé!idos
p'$) 777
Biosíntesis de Coleste!ol
p'$) 774
Esuema ?ene!al de la síntesis de coleste!ol
p'$) 77
e$ulaci#n de la síntesis de coleste!ol
p'$) 78
O5idaci#n de coleste!ol
p'$) 78
cidos Bilia!es& Biosíntesis y =unciones
p'$) 78
Índice de fi$u!as =i$)1 >)2)1 T!anspo!te de cit!ato y destino de sus p!oductos =i$)1 >)7)1 Esuema de la 'cido $!aso sintasa
p'$) 7 p'$) 722
=i$)1 >)8)1 Esuema de la "iosíntesis de un 'cido $!aso
p'$) 72
=i$)1>)@)1 Esuema ?ene!al de la e$ulaci#n alosté!ica de la acetil Co, ca!"o5ilasa
p'$)72>
=i$)1 >)G)1 Esuema de la !eacci#n de "iosíntesis de un 'cido $!aso no satu!ado
p'$) 772
233
Capítulo VIII
BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
=i$)1 >)4)1 Biosíntesis de t!i$licé!idos
p'$) 778
=i$)1 >))1 Est!uctu!as de inte!media!ios de la "iosíntesis de t!i$licé!idos
p'$) 77@
=i$)>)>)1 Esuema de est!uctu!a de $lice!ofosfolípidos
p'$) 77G
=i$) >))1 Esuema de la "iosíntesis de fosfolípidos
p'$) 774
234