INTERAKSI OBAT ANTIHIPERLIPIDEMIA KELOMPOK 2
PENDAHULUAN •
•
•
Hipolipidemik : obat yang digunakan untuk menurunkan kadar lipid plasma. Digunakan pada penyakit hiperlipidemia (Peningkatan salah satu atau lebih dari lipid plasma). Lipid plasma yang utama adalah: -Kolesterol -Trigliserida -Fosfolipid -Asam bebas tidak larut dalam cairan plasma Lipid plasma dibawa dalam sirkulasi darah dalam bentuk kompleks lipid-protein, yg dikenal sebagai Lipoprotein.
PENDAHULUAN •
•
•
Hipolipidemik : obat yang digunakan untuk menurunkan kadar lipid plasma. Digunakan pada penyakit hiperlipidemia (Peningkatan salah satu atau lebih dari lipid plasma). Lipid plasma yang utama adalah: -Kolesterol -Trigliserida -Fosfolipid -Asam bebas tidak larut dalam cairan plasma Lipid plasma dibawa dalam sirkulasi darah dalam bentuk kompleks lipid-protein, yg dikenal sebagai Lipoprotein.
Penggolongan obat-obat yang dapat menurunkan lipoprotein plasma : •
•
•
•
•
•
Asam fibrat (ex. Klofibrat, Gemfibrozil) Resin (ex. Kolestiramin , Kolestipol) Penghambat HMGCoA Reduktase (ex.Mevastatin, Pravastatin, Lovastatin dan Simvastatin ) Asam Nikotinat (ex.Niasin) Probukol Golongan Lain-lain (ex. Neomisin Sulfat, Beta Sitosterol, Dekstrotiroksin, & Bekatul).
(Klofibrat, Gemfibrozil) GOLONGAN ASAM FIBRAT
Klofibrat •
•
Klofibrat menurunkan kadar VLDL, kadar kolesterol dan LDL Mekanisme kerja : meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase sehingga katabolisme lipoprotein kaya-trigliserida seperti VLDL dan LDL meningkat.
Interaksi Obat •
•
Klofibrat-Rifampisin (Rifampin) Kadar plasma dari metabolit aktif Klofibrat (Chlorophenoxyisobutiric acid – asam CIPB) ↓ karena rifampisin me↑ metabolisme asam CIPB Penanganan dosis klofibrat dinaikkan Klofibrat + Probenesid Kadar serum klofibrat meningkat oleh adanya Probenesid karena probenesid mengurangi clearens ginjal dan clearens metabolit dengan menghambat proses konjugasi dengan as.glukoronat
•
•
•
•
Pemberian klofibrat bersama kolestiramin (gol.resin) sedikit menunda tercapainya kadar puncak plasma. Klofibrat menggeser antikoagulan oral dari ikatannya dengan albumin dan memperkuat efek obat antikoagulan (warfarin) Meningkatkan konsentrasi plasma dari beberapa inhibitor HMG-CoA (pravastatin) Efek hipoglikemik insulin (misalnya, sulfonilurea, meglitinides) dapat diperkuat oleh obat-obatan golongan fibrate sehingga perlu penurunan dosis dari hipoglikemik.
Antikoagulan + fibrate
Gemfibrozil Mekanisme Kerja : Gemfibrozil sangat efektif menurunkan trigliserid plasma, sehingga produksi VLDL dalam hati menurun. Gemfibrozil meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase sehingga klirens partikel kaya trigliserid meningkat. •
•
Interaksi Obat •
•
•
•
•
•
Gemfibrozil meningkatkan efek antikoagulan warfarin Kombinasi dengan resin (kolestiramin) menambah efek obat. Meningkatkan konsentrasi plasma dari beberapa inhibitor HMG-CoA (atorvastatin, lovastatin) dan konsentarsi plasma repaglinide. Efek hipoglikemik insulin (misalnya, sulfonilurea, meglitinides) dapat diperkuat oleh obat-obatan golongan fibrate. Bersamaan dengan antasid dan psyllium dapat mempengaruhi absorpsi gemfibrozil dalam lambung. Kolestipol dapat mengikat dan mengurangi penyerapan gastrointestinal dari gemfibrozil.
GEMFIBROZIL DAN RIFAMPISIN •
•
Rifampicin 600 mg per hari selama enam hari farmakokinetiknya tidak berpengaruh secara signifikan dgn gemfibrozil 600 mg pada 10 subjek normal Tidak diperlukan tindakan pencegahan khusus
Artovastatin dan Gemfibrozil Studi kasus
Wanita berumur 43 tahun dengan beberapa masalah medis (pankreatitis berulang, kurang terkontrol non-insulin - dependent diabetes dan hypertiglyceridaemia) kembali pankreatitis muncul. pengobatan nya dengan gemfibrozil (600 mg dua kali sehari) ditambahkan 10 mg artovastatin dan 2,5 mg glibenklamid (glyburide), dua kali sehari, dan kemudian dia diberikan dosis tinggi estrogen terkonjugasi, cimetidine, fluoxetine, medroksiprogesteron, furosemid dan supositoria trimethobenzamide. Sekitar 3 minggu setelah artovastatin ditambahkan ke gemfibrozil, dia mengalami urin coklat dan keruh, serum creatine kinase yang tinggi dan mialgia, dan dia didiagnosa menderita rhabdomyolysis. serum creatine kinase menurun cepat ketika pemberian atorvastatin
•
•
LOVASTATIN DAN GEMFIBROZIL Meningkatkan resiko miopati dan / atau rhabdomyolysis. FDA telah mendokumentasikan 12 laporan kasus miopati atau rhabdomyolisis terkait dengan penggunaan lovastatin dan gemfibrozil bersama-sama. Berarti tingkat serum creatin kinase pasien mencapai 15250 u/l. Hal ini 20x lebih besar dari tingkat yang dilihat jika gemfibrozil diberikan sendiri dan 30x lebih besar dibandingkan dengan pemberian lovastatin tunggal. Empat dari mereka yang diuji menunjukkan myoglobulinuria dan lima mengalami gagal ginjal akut. Enam kasus lain rabdomyolisis yang terkait dengan penggunaan obat yang sama, tiga dengan gagal ginjal, telah dijelaskan.
Carbamazepin dan gemfibrozil Carbamazepin sebagai •
•
•
antikonvulsan, antikolinergik, antineuralgik, antidiuretik,pelemas otot, antimanic, antidepresif dan antiaritmia. Menekan aktifitas ventralis nukleus pada talamus atau menurunkan transmisi sinaptik atau menurunkan jumlah stimulasi temporal yang menyebabkan neural discharge dengan cara membatasi influks ion natrium yang menembus membran sel atau mekanisme lain yang belum diketahui. Menstimulasi pelepasan ADH dan berpotensi meningkatkankemampuan ADH untuk mereabsorpsi air.
•
•
Studi kasus
•
Dua pasien dengan hyperlipoproteinaemia menunjukkan peningkatan kadar serum karbamazepin ketika ditambahkan gemfibrozil. Dua pasien dengan hyperlipoproteinaemia tipe IV menunjukkan peningkatan kadar serum karbamazepin ketika diberikan gemfibrozil 300 mg / hari. Satu menunjukkan peningkatan 8,8-11,4 mg / ml dalam empat hari. Peningkatan dari 8,3, g / ml menjadi 13,7 mg / ml ditemukan ketika tiga bulan pasien setelah pemberian gemfibrozil 300 mg dua kali sehari. Alasan yang disarankan adalah bahwa klirens dari carbamazepine meningkat dengan peningkatan kolesterol tinggi dan lipid total, saat kondisi pemberian dengan gemfibrozil, clearance menjadi lebih normal mengakibatkan peningkatan kadar serum carbamazepine.
(Kolestiramin , Kolestipol)
RESIN
Mekanisme kerja obat •
•
Keduanya menurunkan kadar kolesterol plasma dengan cara mengikat asam empedu dalam saluran cerna, mengganggu sirkulasi enterohepatik ekskresi steroid yang bersifat asam dalam tinja meningkat. Penurunan asam empedu oleh pemberian resin ini menyebabkan meningkatnya produksi asam empedu yang berasal dari kolesterol
Interaksi Obat •
•
Kolestiramin dan kolestipol mengganggu absorpsi vitamin A, D dan K karena gangguan absorpsi lemak. Obat ini mengganggu absorpsi klorotiazid, tiroksin, kortikosteroid oral, metronidazole, pravastatin, dan furosemid, sehingga obatobat ini harus diberikan 1 jam sebelum atau 4 jam sesudah kolestiramin atau kolestipol
Interaksi Gol. ResinKlortiazid •
•
Kolestipol menurunkan penyerapan diuretik thiazide Efek diuretik berkurang Mekanisme ini diyakini thiazide diikat oleh resin pertukaran anion dalam usus mengakibatkan penurunan kadar plasma dan penurunan ekskresi urin thiazides
Interaksi Gol. Resintiroksin •
•
Sequestrants asam empedu dapat mengikat dan mengurangi penyerapan gastrointestinal hormon tiroid. Mekanisme : meningkatkan kadar TSH setelah penambahan kolestiramin pada pasien yang menerima terapi penggantian tiroid.
Interaksi Gol.ResinKortikosteroid •
•
Dapat menunda dan / atau menurunkan penyerapan kortikosteroid oral. Mekanisme : Sequestrants asam empedu dapat mengikat obat-obatan tertentu dalam usus untuk membentuk kompleks tidak larut yang dikeluarkan dalam tinja.
Interaksi Gol.ResinPravastatin •
•
Kolestipol telah dilaporkan dapat menurunkan laju dan tingkat bioavailabilitas pravastatin Dengan cara menurunkan bioavailabilitas inhibitor HMG-CoA lainnya.
Interaksi Gol. resinfurosemid •
Bioavailabilitas oral furosemide berkurang sebesar 95% selama pemberian bersamaan cholestyramine dan 80% selama pemberian bersamaan colestipol. (Angka-angka ini berdasarkan data dari daerah di bawah kurva konsentrasi plasma-waktu dan data total eliminasi urin)
Interaksi Golonan resinMetronidazol •
•
Kolestiramin dapat mengikat dan mengurangi bioavailabilitas oral metronidazole Uji in-vitro tidak ditemukan interaksi fisikokimia antara metronidazol dan kolestiramin bila dicampur dalam larutan pada pH 7,38 pada berbagai rasio. Namun, bioavailabilitas metronidazol berkurang sebesar 21% selama pemberian dengan dosis 4gram kolestiramin
(Mevastatin, Pravastatin, Lovastatin dan Simvastatin)
PENGHAMBAT HMGCOA REDUKTASE
Reduktase
•
•
•
Golongan obat ini bersifat kompetitor kuat terhadap HMG CoA-reduktase (hidroksi metil glutamil koenzim-A reduktase), suatu enzim yang mengontrol biosintesis kolesterol. Penghambat HMG CoA-reduktase bekerja dengan menghambat sintesis kolesterol di hati sehingga menurunkan kadar LDL plasma Obat yang penting adalah mevastatin, pravastatin, levastatin dan simvastatin
substrat
Antaraktan
Efek
CYP3A4 Atorvastatin, simvastatin, lovastatin
Penghambat Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, diltiazem, verapamil Penghambat Gemfibrozil, asam nikotinat
↑kadar substrat miopati (miolisis dan rabdomiolisis)
P-glikoprotein Pravastatin, rosuvastatin
Penghambat Siklosporin
CYP3A4 Fluvastatin, simvastatin
t a
Penginduksi rifampisin
↓ekskresi statin melalui empedu↑kadar statinmiopati (miolisis dan rabdomiolisis) ↓ kadar plasma statin
Kumarin
simvastatin
Simvastatin
imatinib
Simvastatin
bosentan
Glukoronil transferase Simvastatin, atrovastatin, lovastatin
a r e t nI
s k
i
b O
↑↑kadar statinrabdomiolisis
Simvastatin menghambat enzim metabolisme kumarinmemperpanjang waktu protrombin Imatinib meningkatkan kadar serum simvastatin, meningkatkan resiko toksisitas. Bosentan mengurangi AUC simvastatin dan metabolit aktifnya, sehingga dapat menyebabkan penurunan keberhasilan simvastatin.
•
•
•
•
Kombinasi pravastatin dan gemfibrozil tidak dianjurkan karena terjadi peningkatkan konsentrasi plasma dari inhibitor HMG-CoA (pravastatin). Kombinasi dengan colchicine dapat meningkatkan risiko miopati. Kombinasi dengan fenofibrate, asam fenofibric, naisin, dan eritromisin dapat meningkatkan miopati parah dan rhabdomyolysis.
Studi Kasus •
•
•
Hingga kini, risiko efek samping miopati yang dialami oleh pasien-pasien yang diterapi dengan statin belum dapat dimengerti dengan jelas. Teori yang diterima hingga kini adalah terjadinya apoptosis miofiber dan penurunan biosintesis koenzim Q10 di dalam otot. Dalam penelititan, pemberian suplemen koenzim Q10 dengan dosis 100 mg sehari selama 30 hari mengurangi gejala miopati pada pasien yang diterapi dengan statin.
(Niasin)
ASAM NIKOTINAT
Asam nikotinat •
•
Salah satu dari komponen vitamin B komplek yang di gunakan untuk pengobatan hiperkolesterolemia tipe IIa dan tipe kombinasi IIb dan IV. Meknisme kerja : asam nikotinat menurunkan produksi VLDL, sehingga kadar IDL dan LDL menurun.
Interaksi Obat •
•
Menyebabkan miopati dan rhabdomyolysis dengan penggunaan bersama inhibitor HMG-CoA (statin). Kombinasi dengan leflunomide dapat menyebabkan risiko luka hati.
Asam Nikotinat (niasin) + salisilat
Lovastatin + Niasin Bukti klinis Dua kasus rhabdomyolysis dan satu kasus myositis telah dilaporkan pada pasien yang diberikan lovastatin dan niasin Rhabdomyolysis yang berkembang pada pasien lovastatin disebabkan oleh penambahan asam nikotinat (2,5 harian g) dan juga siklosporin. Tidak ada ES pada 22 pasien yang dirawat bersamaan dengan lovastatin, asam nikotinat, dan kolestipol. Myophaty lovastatin kejadiannya rendah (0,1%). Penggunaan niasin dengan lovastatin harus dipantau dengan sangat baik. Semua pasien harus diberi peringatan untuk melaporkan dengan segera rasa sakit otot, nyeri, kram, & kekakuan. •
•
•
•
•
PROBUKOL
Probukol •
•
•
Menurunkan kadar kolesterol serum dan menurunkan kadar LDL. Pravastatin + Probukol : Tidak ada perubahan yang signifikan secara klinis dalam bioavailabilitas dosis tunggal 20 mg pravastatin pada 20 subjek sehat yang diberikan 500 mg probukol. Kombinasi dengan agen lain yang dapat memperpanjang interval QT (prokainamida ) dapat menyebabkan efek aditif dan meningkatkan resiko aritmia ventrikel dan kematian mendadak.
(Neomisin Sulfat, Beta Sitosterol, Dekstrotiroksin, & Bekatul)
GOLONGAN LAIN-LAIN
Neomisin Sulfat Diberikan per oral menurunkan kadar kolesterol dengan cara mirip resin, yaitu membentuk kompleks tidak larut dalam asam empedu. Interaksi Obat : 1) Kombinasi dengan resin pengikat asam empedu mungkin lebih efektif daripada obat tunggal manapun dalam mengobati sejumlah pasien hiperkolesterolemia. 2) Kombinasi dengan asam nikotinat saling melengkapi. •
•
Beta Sitosterol, Dekstrotiroksin & Bekatul •
Sekarang obat ini sudah tidak digunakan lagi
DAFTAR PUSTAKA •
•
•
Ganiswara, Sulistia G. 1995. Farmakologi dan Terapi Edisi 4. Jakarta : Bagian Farmakologi FKUI. Staf Pengajar Departemen Farmakologi FKUniversitas Sriwijaya. 2008. Kumpulan Kuliah Farmakologi Edisi 2. Jakarta : EGC. Stockley, Ivan H. 1999. Drug Interactions Fifth Edition. UK : Pharmaceutical Press.
