Tablet Evaluation รองศาสตราจารย ดร.พรศักด กด ศรอมรศั อมรศักด กด ภาควชาเทคโนโลย ชาเทคโนโลยเภสั เภสัชกรรม ชกรรม คณะเภสัชศาสตร ชศาสตร มหาวทยาลั ทยาลัยศ ยศลปากร ลปากร
Outline บทนา ณสมบัตตของยาเม ข องยาเมด การทดสอบคณสมบั ปราง าง และลักษณะภายนอก กษณะภายนอก ขนาด รปร อน ความหนา ความแขง ความกรอน าหนั าหนัก (USP 20) ความแปรปรวนของน
Uniformity of dosage unit (USP 27) Uniformity of weight or mass (BP) Uniformity of content (BP)
การแตกตัวของยาเม วของยาเมด วยาสาคั าคัญจากยาเม ญจากยาเมด การละลายของตั วยาส กษาความคงตัว การศกษาความคงตั ปรายและซักถาม กถาม การอภปรายและซั
1
Learning Learni Obj bje ect ctives ives rni ng Objectives Objecti ves เม อจบการศ อจบการศกษาหั กษาหัวข วขอน อน แล แลว นักศ กศกษาสามารถ กษาสามารถ งความสาคั าคัญของการประเม ญของการประเมนคณภาพยาเม นคณภาพยาเมด บอกถงความส งคณสมบั ณสมบัตตตต างๆ า งๆ ของเภสัชภั ชภัณฑ ณฑรรปแบบของแขงท งท ทราบถงค ตองน องนามาประเม ามาประเมน ทราบถงหลั งหลักการ กการ อปกรณ ปกรณและเคร และเคร องม องมอ รวมทั รวมทั งว งวธธการท ก ารท ใช ใน การประเมนค นคณภาพยาเม ณภาพยาเมด แปลผลการประเมนท นท ได อย อยางถ างถกต กตอง อง ทราบถงแหล งแหลงข งขอม อมลและสามารถหาข ลและสามารถหาขอม อมลเพ ลเพ อใช อใช ในการ ทดสอบหรอประเม อประเมนผลยาเม นผลยาเมดได าความร ภาคทฤษฎ ไปประย ภาคทฤษฎ ไปประยกต ใช ในภาคปฏบับัตต ได นาความร
Suggest Suggested ed Readi Rea ding ngs s Suggeste ed Readin Re adings gs
Ansel, H.C. (1985). Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms. Forms. 4th ed. Philadelphia: Lea & Febiger.
Ansel, H.C., Allen, L.V. and Popovich, N.G. (1999). Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. 7thed. New York: Lippincott Williams & Wilkins.
Banker, G.S. and Chalmer, R.K. (1982). Pharmaceutics and Pharmacy Practice. Philadelphia: J.B. Lippincott.
Gennaro, A.R. (2000). Remington’s Pharmaceutical Sciences. 20thed. Pennsylvania: Mack Publishing Company.
Hoover, J.E. (1987). Dispensing of Medication. 8thed. Pennsylvania: Mack Publishing Company.
Rhodes, M.J. (1990). Principles of Powder Technology. New York: John Wiley & Sons.
2
Introduction ยาเมดเป ดเปนร นรปแบบยาเตร ปแบบยาเตรยมท ยมท ผล ผลตออกมาจ ตออกมาจาหน าหนายเป ายเปนจ นจานวน านวน มากในทองตลาด องตลาด ซ งม งมทั ท ังท งท ผล ผลตในประเทศและต ตในประเทศและตางประเทศ างประเทศ ดอาจจะมลัลักษณะท กษณะท เหม เหมอนหร อนหรอต อตางกั างกันในด นในดานร านรปร ปราง าง ลักษณะ กษณะ ยาเมดอาจจะม ขนาด ส กล น และรส ซ งลั งลักษณะต กษณะตางๆ างๆ ท กล กลาวมาน าวมาน ผผบร บร โภค สามารถสังเกตและเปร งเกตและเปรยบเท ยบเทยบความแตกต ยบความแตกตางของยาแต างของยาแตละชน ละชนดได ดได ดวยประสาทสั วยประสาทสัมผั มผัส แต ในดานค านคณภาพและประส ณภาพและประสทธ ทธภาพในการ ภาพในการ รักษาของยาเม กษาของยาเมดเหล ดเหลานั านั นผ น ผบร บร โภคจะไมสามารถสร สามารถสรปได ปได โดยอาศัย การสังเกตเท งเกตเทานั านั น ตัวอย วอยางเช างเชนปร นปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญม ญมครบหร ครบหรอไม อไม การแตกตัวและการละลายตั วและการละลายตัวช วชาหร าหรอเร อเรว มความคงตั ความคงตัวเป วเปนอย นอยางไร างไร และท สสาคั าคัญให ญใหผลในการรั ผลในการรักษาด กษาดหร หรอไม อไม
Introduction คณภาพต ณภาพตางๆ างๆ เหลาน าน นันับเป บเปนป นปญหาท ญหาท สสาคั าคัญของทั ญของทั งผ ง ผผล ผลตและ ตและ ผบร บร โภค จงต งตองหาว องหาวธธ ในการตรวจสอบยาเม ในการตรวจสอบยาเมดหลายๆ ดหลายๆ วธธ เพ อใช อใช ในการประเม ในการประเมนผล นผล (evaluation) ยาเมด ในขณะเดยวกั ยวกันผ น ผผล ผลตจะ ตจะ ไดนนาข า ขอสร อสรปจากการประเม ปจากการประเมนผลแต นผลแตละว ละวธธมาจั ม าจัดตั ดตั งเป งเปนข นขอก อกาหนด าหนด (specification) เพ อใช อใชควบค ควบคมค มคณภาพ ณภาพ (quality control) ในการ ผลตยาเม ตยาเมดแต ดแตละชน ละชนดต ดตอไปเพ อไปเพ อท อทาให าใหยาเม ยาเมดท ดท ผล ผลตในแต ตในแตละครั ละครั งม งม คณภาพท ณภาพท ดดและม แ ละมมาตรฐานสม มาตรฐานสม าเสมอด าเสมอดวย วย จะผลตยาเม ตยาเมดให ดใหมมคคณภาพท ณภาพท ดดและม แ ละมมาตรฐานส มาตรฐานสงสม งสม าเสมอ าเสมอ การท จะผล ไดนัน ันต นตองอาศั องอาศัยหลั ยหลักการและขั กการและขั นตอนในการควบค นตอนในการควบคมค มคณภาพท ณภาพท มม ประสทธ ทธภาพ ภาพ
3
Quality Cont ontrol rol for Tabl ble ets วัตถ ตถดดบ (Raw Materials) างการผลต (In-Process) ระหวางการผล
แกรนล (Granules) ยาเมด (Tablets)
ผลตภั ตภัณฑ ณฑสสาเร า เรจร จรป (Finished Products)
Quality Cont ontrol rol for Tabl ble ets In-process Control for Tablets
โดยการควบคมค มคณภาพยาเม ณภาพยาเมดในระหว ดในระหวางการผล างการผลต จากการส มตั มตัวอย วอยาง าง ยาเมดใน ดใน ขณะตอกมาประเมนผลเป นผลเปนระยะๆ ในกรณ นระยะๆ ในกรณทท เก เ กดผ ดผดพลาดจะ ไดแก แก ไขไดทัทันท นทวงท วงท ทาให าใหเก เกดการเส ดการเสยหายน ยหายนอยลง การประเมนผลยา นผลยา เมดในระหว ดในระหวางผล างผลตน ตน ได ไดแก แก น าหนั าหนักยาเม กยาเมดเพ ดเพ อหา อหา weight variation ความแขง ความหนา ความกรอน อน หรอในกรณ อในกรณทท มม สส งอ ง อานวยความ านวยความ สะดวกพรอมอาจหาเวลาในการแตกตัวและการละลายยาด วและการละลายยาดวย วย
4
Quality Cont ontrol rol for Tabl ble ets Finished Products
ในขั ในขั นน นน เป เปนการตรวจสอบค นการตรวจสอบคณภาพของยาเม ณภาพของยาเมดท ผล ผลตเสร ตเสรจเร จเรยบร ยบรอยแล อยแลว จากการส มตั มตัวอย วอยางจากยาเม างจากยาเมดทั ดทั งหมด งหมด ซ งจั งจัดท ดทาโดยฝ าโดยฝายควบค ายควบคมค มคณภาพ เพ อเปนการประเม นการประเมนผลยาเม นผลยาเมดก ดกอนท อนท จะส จะสงออกไป งออกไป มคณภาพในขั ณภาพในขั นน นน จะต จะตองท องทาท าทกๆ กๆ อยางท างท ไดกกาหนดเป า หนดเปน การควบคมค มาตรฐาน หรอตามท อตามท ได ขข นทะเบ นทะเบยนยาไว ยนยาไวทท กระทรวงสาธารณส ก ระทรวงสาธารณสข ไดแก แก น าหนั าหนักเม กเมดยา ดยา weight variation, content uniformity, amount of active ingredient, loss on drying การแตกตัว การละลายของตัวยา วยา รวมทั รวมทั ง ชวประส วประสทธ ทธผล ผล (bioavailability) เปนต นตน
Ta blet bl et Evaluati E valuation ablet Evalu Eva lua ation ti on คณสมบั ณสมบัต ทางกายภาพ ทางกายภาพ (Physical properties) นการประเมนค นคณสมบั ณสมบัต โดยอาศั โดยอาศั ยการเปล ยการเปล ยนแปลงทางกายภาพ ยนแปลงทางกายภาพ เปนการประเม ไดแก แก รปร ปราง าง ลักษณะ กษณะ ส กล นและรส นและรส ซ งมั งมักใช กใชประสาทสั ประสาทสัมผั มผัสในการวั สในการวัด แตอาจม อาจมการพั การพัฒนาใช ฒนาใชเคร เคร องม องมอเพ อเพ อเพ อเพ มประส มประสทธ ทธภาพในการสั ภาพในการสังเกต งเกต การ เปล ยนแปลงเหล ยนแปลงเหลาน าน ได ไดแก แก ความแปรปรวนของน าหนั าหนัก (weight variation) ความหนา (thickness) ความแขง (hardness) ความกรอน อน (friability) การแตกตัวของยาเม วของยาเมด (disintegration) การละลายของตัวยาส วยาสาคั าคัญ (dissolution)
5
Ta blet bl et Evaluati E valuation ablet Evalu Eva lua ation ti on คณสมบั ณสมบัต ทางเคม ทางเคม (Chemical (Chemical properties) นการประเมนค นคณสมบั ณสมบัต โดยอาศั โดยอาศั ยการเปล ยการเปล ยนแปลงทางเคม ยนแปลงทางเคม โดยการ โดยการ เปนการประเม ใชสารเคม สารเคมหร หรอปฏ อปฏกกรร ยาทางเคม ยาทางเคม เพ อช อชวยให วยใหเห เหนการเปล นการเปล ยนแปลงต ยนแปลงตางๆ างๆ ไดแก แก การพสสจน จ นเอกลั เอกลักษณ กษณ (identification) (identification) การวเคราะห เคราะหความ ความ สม าเสมอของตั าเสมอของตัวยาส วยาสาคั าคัญในเม ญในเมดยา ดยา (uniformity of content) การ วเคราะห เคราะหปร ปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญ (assay) เปนต นตน คณสมบั ณสมบัต ทางช ทางชวภาพ วภาพ (Biological properties) นการประเมนค นคณสมบั ณสมบัต โดยอาศั โดยอาศั ยการเปล ยการเปล ยนแปลงในส ยนแปลงในส งม งมชชวว ต เชน เปนการประเม คน สัตว ตว หรอจ อจลช ลชพบางชน พบางชนด ไดแก การทดสอบชวประส วประสทธ ทธผล ผล (bioavailability) การทดสอบความปลอดภัย (toxicity test) การทดสอบ ทางคลนนก (clinical test) เปนต นตน
ขนาดและรปร ปรางข างข นอย นอย กักับแบบของแม บแบบของแมพพมพ มพ ดมรรปร ปรางได างไดหลายแบบเช หลายแบบเชน กลม ร สามเหล ยม ยม หกเหล ยม ยม เปนต นตน ยาเมดม นขนาด รปร ปราง าง และลักษณะภายนอกของยาเม กษณะภายนอกของยาเมดเป ดเปน การประเมนขนาด คณสมบั ณสมบัต ของยาเม ของยาเมดท ดท ไม ไดระบ ระบ ไว ในเภสัชต ชตารั ารับ แต ผผผล ผ ลตน ตนามาใช ามาใช ประเมนเพ นเพ อควบค อควบคมค มคณภาพของยาเม ณภาพของยาเมดให ดใหมมมาตรฐานท ม าตรฐานท สม สม าเสมอ าเสมอ ปราง าง และลักษณะภายนอกของยาเม กษณะภายนอกของยาเมดมความส ความสาคั าคัญเป ญเปนอย นอยาง าง ขนาด รปร มากตอการยอมรั อการยอมรับหร บหรอการบร อการบร โภคของผ ใช าหนดขนาดของยาเมดข ดข นอย นอย กักับป บปจจั จจัยหลายประการ ได ยหลายประการ ไดแก แก การกาหนดขนาดของยาเม ปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญ ความหนาแนนของผงยาหร นของผงยาหรอแกรน อแกรนลท ลท นนามาเตร ามาเตรยม ยม ยาเมด รวมทั งน งน าหนั าหนักของยาเม กของยาเมด สวนร วนรปร ปรางและลั างและลักษณะภายนอกของ กษณะภายนอกของ ยาเมดรวมทั ดรวมทั งสั งสัญลั ญลักษณ กษณตตางๆ างๆ ผผล ผลตน ตนยมก ยมกาหนดไว าหนดไวเพ เพ อให อใหเป เปน เอกลักษณ กษณเฉพาะตั เฉพาะตัวและง วและงายต ายตอการจดจ อการจดจา
6
Thickness ใชควบค ควบคมค มคณภาพได ณภาพไดทัท ังระหว งระหวางการผล างการผลตและเม ตและเม อผล อผลตเสร ตเสรจเร จเรยบร ยบรอย อย แลวด วดวยการก วยการกาหนดมาตรฐานความหนาของยาเม าหนดมาตรฐานความหนาของยาเมดแต ดแตละชน ละชนดซ งไม งไม เทากั ากัน ข นกั นกับปร บปรมาณของตั มาณของตัวยา วยา สารชวยต วยตางๆ างๆ และขนาดของแมพพมพ มพ ท ใช และท และท สสาคั า คัญค ญคอแรงอั อแรงอัดท ท ใช ในการตอกยาเมด เพราะความหนาและ แรงอัดน น มมความสั ค วามสัมพั มพันธ นธกักัน มความหนาเปนการควบค นการควบคมความแข มความแขงของเม งของเมดยา ซ งจะส งจะสงผล งผล การควบคมความหนาเป ไปยังการแตกตั งการแตกตัวและการละลายตั วและการละลายตัวอ วอกด กดวย โดยทั วย โดยทั วไปความหนาของเม วไปความหนาของเมด ยาท ผล ผลตได ตไดควรม ควรมคคาอย า อย ในช วง วง ±5% ของคาท าท กกาหนดไว า หนดไว การแปรปรวน ของความหนาสามารถแสดงถงป งปญหาท เก เกดจากส ดจากสตรต ตรตารั ารับหร บหรอ กระบวนการผลต
Thickness ปจจั จจัยท ยท ททาให า ใหความหนาของเม ความหนาของเมดยาไม ดยาไมสม สม าเสมอ าเสมอ สม สม าเสมอของแกรน าเสมอของแกรนลหร ลหรอผงยาท อผงยาท นนามาตอก า มาตอก ทั งน งน อาจ อาจ การไหลท ไม เน องมาจากการกระทบของแกรนลไม ลไมเหมาะสม เหมาะสม เชน แกรนลเล ลเลก หรอใหญ อใหญมากเก มากเกนไป นไป ลและขนาดของแมพพมพ มพ ไมมมความสั ความสัมพั มพันธ นธกักัน เชน ขนาดของแกรนลและขนาดของแม แมพพมพ ม พมมขนาดเล ข นาดเลกแต กแตแกรน แกรนลท ลท นนามาใช า มาใชตอกใหญ ตอกใหญมากท มากทาให าใหเก เกด ชองว องวางมากไป างมากไป สงผลให งผลใหน น าหนั าหนักของยาเม กของยาเมดไม ดไมสม สม าเสมอแรงอั าเสมอแรงอัดของ ดของ เมดยาไม ดยาไมสม สม าเสมอ าเสมอ ซ งส งสงผลให งผลใหความหนาแน ความหนาแนนแตกต นแตกตางกั างกันไปด นไปดวย วย มความหนาของเมดยาม ดยามประโยชน ประโยชน ในการบรรจ เพราะถา การควบคมความหนาของเม เมดยาหนาไม ดยาหนาไมสม สม าเสมออาจจะเป าเสมออาจจะเปนป นปญหาในการนั ญหาในการนับเม บเมดยาและการ ดยาและการ บรรจลงภาชนะได ลงภาชนะไดดดวย วย
7
Thickness
Mechanic chanica al pr properti opertie es properties pro perties คณสมบั ณสมบัตเช งกล งกล (mechanical properties) เปนค นคณสมบั ณสมบัตตทางกายภาพท ทางกายภาพท สาคั าคัญอั ญอันหน นหน งซ งซ งใช งใชสสาหรั า หรับประเม บประเมนผลและควบค นผลและควบคมค มคณภาพของยาเม ณภาพของยาเมด ดท ดควรรักษาร กษารปร ปรางลั างลักษณะเด กษณะเดมไว มไว ไดเม เม อเก อเกดการกระทบกระแทก ดการกระทบกระแทก ยาเมดท เน องจากการบรรจ องจากการบรรจและการขนส และการขนสง นั นค นคอไม อไมควรเกดรอยบ ดรอยบ น ขดขวน วน แตก หัก ซ งม งมผลท ผลทาให าใหยาเม ยาเมดม ดมตัตัวยาไม วยาไมครบขนาด ครบขนาด และมผลกระทบถ ผลกระทบถง การแตกตัวและการกระจายตัวด วดวย วย ธการวั การวัดความแข ดความแขงแรงเช งแรงเชงกล งกล (mechanical strength) ของยาเมดม ดม วธ หลายวธธ เชน fracture resistance, bending strength, crushing strength, tensile strength, hardness และ friability
8
Mechanic chanica al pr properti opertie es properties pro perties
การวัดแรงน ดแรงน เก เกดจากการเปล ดจากการเปล ยนแปลงค ยนแปลงคณลั ณลักษณะ กษณะ 2 ประการ ในระหว ประการ ในระหวาง าง การตอกยาเมดหรอแรงย อแรงยดเหน ดเหน ยวระหว ยวระหวาง าง particle กับ porosity (density) แตหลั หลักการท กการท นนยมใช ยมใชกักันทั นทั วๆ ไป วๆ ไป คอ crushing strength เพราะจะมคคาท า ท คล คลายคล ายคลงกั งกับแรงอั บแรงอัด (compression force) ในการตอก ยาเมดจร ดจรงๆ โดยการใช งๆ โดยการใชแรงกดตามแนวเส แรงกดตามแนวเสนผ นผาศ าศนย นยกลางของยาเม กลางของยาเมด diametrical compression force ซ งเร งเรยกว ยกวา “horizontal crushing strength test” หรอ “Brazilian test”
ความแขง (hardness) อน (friability) ความกรอน
Hardness กาหนดมาตรฐานความแข าหนดมาตรฐานความแขงของยาเม งของยาเมดแต ดแตละประเภทหร ละประเภทหรอแต อแตละชน ละชนดได ดได จากการประเมนผลค นผลคณภาพเม ณภาพเมดในระหว ดในระหวางพั างพัฒนาต ฒนาตารั ารับ ยหลักท กท ววายาเม ายาเมดจะต ดจะตองสามารถรั องสามารถรักษาร กษารปร ปรางให างใหคงทนต คงทนตอแรง อาศัยหลั กระทบกระแทกได แตทท สส าคั า คัญค ญคอยาเมดจะตองมคคณสมบั ณ สมบัตตออ นๆ น ๆ เขา มาตรฐานตามเภสัชต ชตารั ารับด บดวย วย เพราะความแขงของยาเม งของยาเมดนั ดนั นจะม นจะม ความสัมพั มพันธ นธกักับการแตกตั บการแตกตัวและการละลายตัว
การใชแรงตอกมากข แรงตอกมากข นจะท นจะทาให าใหยาเม ยาเมดแข ดแขงข งข น ความพรน (porosity) ของเมด ยานอยลงท อยลงทาให าใหของเหลวซ ของเหลวซมผ มผานเข านเขาในเม าในเมดยาช ดยาชาลง าลง ดังนั งนั นการแตกตั นการแตกตัวและ วและ การละลายตัวช วชาลง าลง ความกรอนของเม อนของเมดยาลดลง ดยาลดลง ถาเพ าเพ มแรงตอกมากข มแรงตอกมากข นถ นถงจ งจดจ ดจดหน ดหน ง แรงน จะท จะทาให าใหแกรน แกรนลหร ลหรอ particle แตก ดังนั งนั นของเหลวจะซ นของเหลวจะซมผ มผานเข านเขาไปภายในเม าไปภายในเมดยาได ดยาไดตามรอยแตก ตามรอยแตก ทาให าใหการแตก การแตก ตัวและการละลายตั วและการละลายตัวลดลง วลดลง และยังเพ งเพ มความกร มความกรอนมากข อนมากข นเพราะแรงย นเพราะแรงยดเกาะ ดเกาะ ในแกรนลถ ลถกท กทาลายไป าลายไป
9
Hardness โดยทั วไป วไป ยาเมดควรม ดควรมความแขงไม งไมตต ากว ากวา 4 กก. ธการทดสอบความแข การทดสอบความแขงแบบง งแบบงายๆ ไม ายๆ ไมตตองใชเคร เคร องม องมอย อย งยาก งยาก คอ ใช วธ หลักการน กการน วหั วหัวแม วแมมมอ (Rule of thumb) โดยจับยาเม บยาเมดไว ดไวระหว ระหวางน างน วช วช และ และ น วกลาง ใช วกลาง ใชนน วหั วหัวแม วแมมมอเป อ เปนจ นจดกลาง ดกลาง หักยาเม กยาเมดด ดดวยน ยน วทั วทั งสาม งสาม ยาเมดท ดท มความแข ความแขงพอเหมาะจะแตกโดยไม งพอเหมาะจะแตกโดยไมมมรอยหั ร อยหักเป กเปนคมชั นคมชัด สามารถบอกถงค งคาของความแข าของความแขงของเม งของเมดยาได ดยาไดอยางแน างแนนอน นอน ไมสามารถบอกถ าเคร องม องมอส อสาหรั าหรับวั บวัดค ดคาความแข าความแขงมาใช งมาใช โดยแสดงผลเป โดยแสดงผลเปนค นคาของแรงท าของแรงท นาเคร ใช ในการทาให าใหเม เมดยาแตก ดยาแตก แรงท ใช อาจกระท อาจกระทากั ากับเม บเมดยาในแนวด ดยาในแนวด ง (axial) โดยใหแรงกดลงบร แรงกดลงบรเวณกลางเม เวณกลางเมดยาท ดยาท วางอย วางอย บนท บนท รองรั รองรับหร บหรอใช อใช แรงบบกระท บกระทาท าท ดดานข า นขางของเม างของเมดยา ดยา (radial) แรงท ใช นน อาจเป อาจเปนแรงจาก นแรงจาก การหมน แรงจากสปรง แรงจากความดันอากาศ นอากาศ แรงจากความดัน น ามั ามันหร นหรอแรงจากเคร อแรงจากเคร องยนต องยนต เปนต นตน
Hardness Stokes-Monsanto hardness tester
10
Hardness Erweka hardne hardness ss t este esterr (portable) (portable)
Friability การเสยดส ยดสและการกระทบกระแทกเป และการกระทบกระแทกเปนสาเหต นสาเหตทท ทท าให าใหยาเม ยาเมดเก ดเกดการบ ดการบ น ราว าว แยกหรอแตกก อแตกกอนจะถ อนจะถงม งมอผ อ ผบร บร โภค ดท มมคาความกร าความกรอนน อนนอยจะแสดงถ อยจะแสดงถงความทดทานต งความทดทานตอแรงในระหว อแรงในระหวาง าง ยาเมดท กระบวนการผลต การบรรจและการขนส และการขนสง อนของยาเมดเก ดเกดได ดไดจากหลายสาเหต จากหลายสาเหตและสาเหต และสาเหตเหล เหลาน าน อาจจะ อาจจะ ความกรอนของยาเม มความสั ความสัมพั มพันธ นธตตอเน อเน องกั องกันได นได านวนสารยดเกาะไม ดเกาะไมพอเหมาะ พอเหมาะ เชน อาจจะนอยเก อยเกนไปแกรน นไปแกรนลท ลท ได จานวนสารย จะมขนาดเล ขนาดเลก แรงยดเกาะม ดเกาะมนนอย อย ความกรอนท อนท แกรน แกรนลและยาเม ลและยาเมด จะสงเพราะแกรน งเพราะแกรนลม ลมความแข ความแขงน งนอยแต อยแตถถาใช าใชจจานวนมากเก า นวนมากเกนไป นไป แกรนลจะม ลจะมความแข ความแขงมากแต งมากแตอาจจะเปราะ อาจจะเปราะ เม อตอกเป อตอกเปนยาเม นยาเมด อาจจะทาให าใหมมความกร ค วามกรอนส อนสงได งไดดัดังนั งนั นจะต นจะตองใช องใช ใหพอเหมาะ พอเหมาะ
11
Friability ปรมาณความช มาณความช นในแกรน นในแกรนลน ลนอยไป อยไป ความช นในแกรน นในแกรนลต ลตองม องม พอสมควร จะทาให าใหชชวยเพ ว ยเพ มแรงย มแรงยดเกาะในเม ดเกาะในเมดยาได ดยาได ความแขงก งกจะ จะ สงด งดวย วย ยดมจจานวนมาก านวนมาก การไหลไมสม สม าเสมอ าเสมอ น าหนั าหนักแปรปรวน กแปรปรวน ผงละเอยดม ความแขงและความหนาไม งและความหนาไมสม สม าเสมอ าเสมอ ดเมดไม ดไมพอเหมาะ พอเหมาะ เชน ใชแรงอั แรงอัดน ดนอยเก อยเกนไปจะท นไปจะทาให าใหแกรน แกรนล แรงอัดเม ไมมมแรงย แ รงยดเกาะระหว ดเกาะระหวางกั างกันพอ นพอ หรอถ อถาใช าใชแรงอั แรงอัดมากแกรน ดมากแกรนลอาจจะ ลอาจจะ แตกหมดและในขณะเดยวกันแรงย นแรงยดในแกรน ดในแกรนลก ลกจะถ จะถกท กทาลายด าลายดวย วย เปนเหต นเหต ใหเก เกดความกร ดความกรอนมาก อนมาก ดังนั งนั นจะต นจะตองใช องใชแรงอั แรงอัดให ดใหพอเหมาะ พอเหมาะ
Friability ความกรอนของยาเม อนของยาเมดแต ดแตละชน ละชนด และการผลตจากโรงงานแต ตจากโรงงานแตละ ละ แหงจะก งจะกาหนดไว าหนดไว ไมเท เทากั ากัน ย งม งมคคาน า นอยๆ อยๆ ย งด งด แต โดยทั วไปไม วไปไมควร ควร เกน 1% จานวนยาเม า นวนยาเมดท ดท ใช หาความกร หาความกรอนแต อนแตละครั ละครั งคงม งคงมน น าหนั า หนัก โดยปกตจ อย ในช วงท วงท ใกล เค เคยงกั ยงกัน หรอแตกต อแตกตางกั างกันไม นไมมาก มาก เพราะถาน าน าหนั าหนัก ตางกั างกัน ยาเมดจะเก ดจะเกดการกระแทก ดการกระแทก เสยดส ยดสระหว ระหวางเม างเมดยากั ดยากันเอง นเอง ดวยแรงต วยแรงตางกั างกันในระหว นในระหวางหม างหมน ถาใช าใชยาเม ยาเมดท ดท มมน น าหนั า หนักมากอาจ กมากอาจ เกดการกร ดการกรอนได อนไดมากกว มากกวายาเม ายาเมดท ดท มมน น าหนั า หนักน กนอยกว อยกวาได าได ทาให าใหผล ผล จากการประเมนน นนามาเปร ามาเปรยบเท ยบเทยบกั ยบกันไม นไม ไดแต แตอย อยางไรก างไรกตามไม ตามไมมม การกาหนดน าหนดน าหนั าหนักของเม กของเมดยาทั ดยาทั งหมดในการประเม งหมดในการประเมนแต นแตละครั ละครั ง
12
Friability
เคร องม องมอวั อวัดความกร ดความกรอนอาศั อนอาศัยหลั ยหลักเกณฑ กเกณฑการส การสญเส ญเสยน ยน าหนั าหนักของ กของ ยาเมดภายหลั ดภายหลังท งท ถถกเขย ก เขยาหร าหรอหม อหมนในเวลาคงท นในเวลาคงท Erweka Erweka abrasion abrasion tester
เคร องม องมอชนดน มมลัล ักษณะเป กษณะเปนวงล นวงลอหม อหมนท นทาด าดวย วย plexiglass มเส เสน ผานศ านศนย นยกลาง กลาง 20 เซนตเมตร เมตร มขั ข ันกั นกั นต นตดในวงล ดในวงลอหม อหมนเป นเปนชั นชั นๆ นๆ วง ลอน อน หม หมนด นดวยความเร วยความเรว 25 รอบ / นาท
Roche friabilator
เคร องม องมอชนดน มมลัล ักษณะเป กษณะเปนวงล นวงลอหม อหมนท นทาด าดวยพลาสต วยพลาสตก เสนผ นผาน าน ศนย นยกลาง กลาง 12 น ว มขั ข ันกั นกั นในวงล นในวงลอ หมนอย นอย 1 1 ขั น วงลอน อน หม หมนด นดวย วย ความเรว 100 รอบ /4 นาท
Friability Roche friabilator
13
Friability Roche friabilator
Friability
For tablets with a unit mass equal to or less than 650 mg, take a sample of whole tablets corresponding to 6.5 g. For tablets with a unit mass of more than 650 mg, take a sample of 10 whole tablets.
The tablets should be carefully carefully dedusted prior to testing. Accurately weigh the tablet sample, and place the tablets in the drum. Rotate the drum 100 times, and remove the tablets.
Remove any loose dust from the tablets as before, and accurately weigh.
14
Friability คาความกร าความกรอนสามารถค อนสามารถคานวณได านวณไดจาก จาก W
% friability
=
o
−W
x 100
W
o
การประเมนผล นผล โดยทั โดยทั วไปการทดสอบจะท วไปการทดสอบจะทาเพ าเพยงครั ยงครั งเด งเดยว ยว ความกรอนไม อนไมควรเก ควรเกนค นคาท าท กกาหนดไว า หนดไว ถาม ามการแตกหั การแตกหักของเม กของเมดยาระหว ดยาระหวางการทดสอบหร างการทดสอบหรอค อคาท าท ได มากกว มากกวาท าท ตัต ังเป งเปน เปาหมายไว าหมายไว ให ใหททาการทดสอบซ าการทดสอบซ าอ าอก 2 ครั ครั งและน งและนามาหาค ามาหาคาเฉล าเฉล ย องมอแตกต อแตกตางกั างกันในลักษณะของขั กษณะของขั นกั นกั นท นท ตตดอย ด อย กักับวงล บวงลอหม อหมน จงม งมผลท ผลทาให าใหการ การ เคร องม เคล อนท อนท ของเม ของเมดยาท ดยาท นนามาทดสอบแตกต ามาทดสอบแตกตางกั างกัน โดยเฉพาะเมดยาท ดยาท มมลัลักษณะแบน กษณะแบน และโคงจะม งจะมการกล การกล งตั งตัวท วท แตกต แตกตางกั างกัน ดังนั งนั นค นคาความกร าความกรอนท อนท ไดจากการทดสอบ จากการทดสอบ โดยการใชเคร เคร องม องมอแต อแตละแบบจ ละแบบจงยากต งยากตอการท อการทาให าใหเป เปนมาตรฐานเด นมาตรฐานเดยวกั ยวกัน จงไม งไม สามารถนามาเปร ามาเปรยบเท ยบเทยบกั ยบกันได นได
We ight ig ht of o f Tabl ets eight Tablets
ความแปรปรวนของน าหนั าหนัก หรอ Weight variation (USP 20)
Uniformity of dosage unit (USP 27)
Uniformity of weight or mass (BP)
15
Weight Weig ht vari variatio ation n (USP (USP 20 20)) variati on การควบคมน มน าหนั าหนักยาเม กยาเมดท ดท ผล ผลตในแต ตในแตละครั ละครั งให งใหอย อย ในขอบเขตท กกาหนด า หนด สามารถใชเปนว นวธการควบค ก ารควบคมตั มตัวยาส วยาสาคั าคัญในยาเม ญในยาเมดให ดใหเข เขามาตรฐานได ามาตรฐานได เหมาะสาหรั าหรับยาเม บยาเมดท มมตัต ัวยาส วยาสาคั าคัญปร ญปรมาณมาก มาณมาก (> 50 mg) เน องจาก องจาก โอกาสท ตัวยาส วยาสาคั าคัญกระจายตั ญกระจายตัวได วไดอย อยางสม างสม าเสมอม าเสมอมมาก มาก าหนั าหนักของยาเม กของยาเมดจงต งตองท องทาตลอดเวลาในระหว าตลอดเวลาในระหวาง าง การทดสอบน กระบวนการผลต เน องจากสามารถบงบอกถ งบอกถงปร งปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญอย ญอยาง าง คราวๆ ได าวๆ ได ในเวลาอันรวดเร นรวดเรว ดท มมตัวยาส วยาสาคัญปร ญปรมาณน มาณนอย อย (< 50 mg) mg) การควบคมค มคณภาพด ณภาพดวย วย ยาเมดท น าหนั าหนักยาเม กยาเมดอาจเก ดอาจเกดความผ ดความผดพลาดได ดพลาดไดสสง จงต งตองทาการทดสอบความ าการทดสอบความ สม าเสมอของตั าเสมอของตัวยาส วยาสาคั าคัญ (content uniformity) ควบค ไปด วย วย
Weight Weig ht vari variatio ation n (USP (USP 20 20)) variati on
ไดกกาหนดการประเม าหนดการประเมนผลยาเม นผลยาเมด โดยอาศัยน ยน าหนั าหนักของเม กของเมด ยาไว โดยก โดยกาหนดขอบเขตของน าหนดขอบเขตของน าหนั าหนักยาเม กยาเมดไว ดไวเป เปนช นชวงๆ วงๆ ดังตาราง งตาราง USP20
น าหนั าหนักยาเม กยาเมดโดยเฉล ดโดยเฉล ย (mg) USP20
ความแตกตางของน างของน าหนั าหนักยาเม กยาเมด จากคาเฉล าเฉล ย (%)
X < 130
10
130 < X < 324
7.5
X > 324
5
การประเมนผล นผล
ยาเมดจะเข ดจะเขามาตรฐานเม ามาตรฐานเม อ มยาเม ยาเมดไม ดไมเก เกน 2 เมดท ดท มมความเบ ค วามเบ ยงเบนมากกว ยงเบนมากกวาจ าจานวน านวน 2 รอยละท อยละท กกาหนดและจะต า หนดและจะตองไม องไมมมยาเม ย าเมดใดเลยท ดใดเลยท มมความเบ ความเบ ยงเบนมากกว ยงเบนมากกวา เทาของ าของ จานวนร านวนรอยละท อยละท กกาหนด า หนด
16
Unif niformi ormity ty of dosa dos age unit หมายถงความสม งความสม าเสมอหร าเสมอหรอความเป อความเปนเน นเน อ เดยวกั ยวกันของยาเม นของยาเมดแต ดแตละหน ละหนวย วย าการประเมนได นไดจาก จาก 2 วธธ สามารถทาการประเม าหนั าหนัก (weight variation) ความแปรปรวนของน าเสมอของตัวยาส วยาสาคั าคัญในยาเม ญในยาเมด (content uniformity) ความสม าเสมอของตั Uniformity of dosage unit
Unif niformi ormity ty of dosa dos age unit ความแปรปรวนของน าหนั าหนัก (weight variation USP27) เปนการประเม นการประเมนผลโดยอาศั นผลโดยอาศัยน ยน าหนั าหนักยาเม กยาเมดเช ดเชนเด นเดยวกั ยวกับ USP 20 แตววธธการท ก ารท ใช และการ และการ ประเมนผลอาจแตกต นผลอาจแตกตางกั างกันไปบ นไปบาง าง ใชสสาหรั า หรับยาเม บยาเมดชน ดชนดไม ดไมเคล เคลอบหร อบหรอยาเม อยาเมดท ดท มมตัตัวยาส วยาสาคั าคัญในปร ญในปรมาณ มาณ > 50 การทดสอบน มก. หรอม อมปร ปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญ > 50% าหนั าหนักของเม กของเมดยา ดยา (ตัวยาส วยาสาคั าคัญอาจม ญอาจมเพ เพยง ยง 50% ของน ชนดเด ดเดยวหร ยวหรอม อมมากกว มากกวาหน าหน งชน งชนดก ดก ได)
วธธทดสอบ ท ดสอบ
ส มตั มตัวอย วอยางยาเม างยาเมดจ ดจานวนไม านวนไมนนอยกว อ ยกวา 30 เมด ชั งน งน าหนั าหนักยาเม กยาเมดแต ดแตละเม ละเมดจ ดจานวน านวน 10 เมดอย ดอยางละเอ างละเอยด ยด คานวณหาน านวณหาน าหนั าหนักเฉล กเฉล ย คานวณปร านวณปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญในยาเม ญในยาเมดแต ดแตละเม ละเมดทั ดทั ง 10 เมด โดยอาศัยผลการว ยผลการวเคราะห เคราะห ธทท กก าหนดใน าหนดใน monograph content uniformity ตามวธ นาปร าปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญในแต ญในแตละเม ละเมดท ดท คคานวณได า นวณไดจากข จากขอ 4 มาคดเป ดเปนร นรอยละโดยเท อยละโดยเทยบจาก ยบจาก ปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญท ญท ระบ ระบ ไวบนฉลาก บนฉลาก
17
Unif niformi ormity ty of dosa dos age unit ความแปรปรวนของน าหนั าหนัก (weight variation USP31) เปนการประเม นการประเมนผลโดยอาศั นผลโดยอาศัยน ยน าหนั าหนักยาเม กยาเมดเช ดเชนเด นเดยวกั ยวกับ USP 27 แตกกาหนดปร าหนดปรมาณตั มาณตัว ยาสาคั าคัญแตกต ญแตกตางกั างกัน ใชสสาหรั า หรับยาเม บยาเมดชน ดชนดไม ดไมเคล เคลอบหร อบหรอยาเม อยาเมดท ดท มมตัตัวยาส วยาสาคั าคัญในปร ญในปรมาณ มาณ > 25 การทดสอบน มก. หรอม อมปร ปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญ > 25% าหนั าหนักของเม กของเมดยา ดยา (ตัวยาส วยาสาคั าคัญอาจม ญอาจมเพ เพยง ยง 25% ของน ชนดเด ดเดยวหร ยวหรอม อมมากกว มากกวาหน าหน งชน งชนดก ดก ได)
วธธทดสอบ ท ดสอบ
ส มตั มตัวอย วอยางยาเม างยาเมดจ ดจานวนไม านวนไมนนอยกว อ ยกวา 30 เมด ชั งน งน าหนั าหนักยาเม กยาเมดแต ดแตละเม ละเมดจ ดจานวน านวน 10 เมดอย ดอยางละเอ างละเอยด ยด คานวณหาน านวณหาน าหนั าหนักเฉล กเฉล ย คานวณปร านวณปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญในยาเม ญในยาเมดแต ดแตละเม ละเมดทั ดทั ง 10 เมด โดยอาศัยผลการว ยผลการวเคราะห เคราะห ธทท กก าหนดใน าหนดใน monograph content uniformity ตามวธ นาปร าปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญในแต ญในแตละเม ละเมดท ดท คคานวณได า นวณไดจากข จากขอ 4 มาคดเป ดเปนร นรอยละโดยเท อยละโดยเทยบจาก ยบจาก ปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญท ญท ระบ ระบ ไวบนฉลาก บนฉลาก
Unif niformi ormity ty of dosa dos age unit ความแปรปรวนของน าหนั าหนัก (weight variation) การประเมนผล นผล ยาเมดจะเข ดจะเขามาตรฐานเม ามาตรฐานเม อ มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญในยาเม ญในยาเมดแต ดแตละเม ละเมดทั ดทั ง 10 เมดอย ดอย ในช วง วง 85.0-115.0% ของความ ปรมาณตั แรงท ระบ ระบฉลาก ฉลาก และคา RSD < 6.0% 6.0% ามยาเม ยาเมด 1 เมดอย ดอย นอกช นอกชวง วง 85.0-115.0% ของความแรงท ระบ ระบบนฉลากและไม บนฉลากและไมมมยา ย า ถาม เมดใดเลยท ดใดเลยท อย อย นอกช นอกชวง วง 75.0-125.0% ของความรนแรงท นแรงท ระบ ระบบนฉลาก บนฉลาก หรอ RSD> อทั ง 2 กรณ ให ใหททาการว า การวเคราะห เคราะหเพ เพ มอ มอก 20 เมด 6.0% หรอทั ามยาเม ยาเมดไม ดไมเก เกน 1 เมดจากยาเม ดจากยาเมดทั ดทั งหมด งหมด 30 เมดอย ดอย นอกช นอกชวง วง 85.0-115.0% ของความ ถาม แรงท ระบ ระบบนฉลากและไม บนฉลากและไมมมยาเม ยาเมดใดเลยอย ดใดเลยอย นอกช นอกชวง วง 75.0-125.0% ของความรนแรงท นแรงท ระบบนฉลาก บนฉลาก และ RSD ของยาเมดทั ดทั ง 30 เมดไม ดไมเก เกน 7.8%
18
Unif niformi ormity ty of dosa dos age unit ความสม าเสมอของตั าเสมอของตัวยาส วยาสาคั าคัญในยาเม ญในยาเมด (content uniformity USP27) เปนการประเม นการประเมนผลโดยว นผลโดยวเคราะห เคราะหหาปร หาปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญในยาเม ญในยาเมดแต ดแตละเม ละเมด ซ งเป งเปนการ นการ แสดงใหเห เหนถ นถงความสม งความสม าเสมอของตั าเสมอของตัวยาส วยาสาคั าคัญในเม ญในเมดยานั ดยานั นๆ นๆ เน องจากปร องจากปรมาณตั มาณตัวยา วยา สาคั าคัญในเม ญในเมดยาเป ดยาเปนส นส งส งสาคั าคัญมาก ญมาก ยาเมดท ดท มมตัตัวยาส วยาสาคั าคัญไม ญไมครบตามท ครบตามท ระบ ระบ ไวบนฉลาก บนฉลาก หรอไม อไมอย อย ในขอบเขตท กกาหนด าหนด ถอว อวายาเม ายาเมดนั ดนั นไม นไมเข เขามาตรฐาน ามาตรฐาน ใชประเม ประเมนยาเม นยาเมดชน ดชนดเคล ดเคลอบทกร กรปแบบหร ปแบบหรอยาเม อยาเมดชน ดชนดไม ดไมเคล เคลอบท อบท มมตัตัวยา วยา การทดสอบน สาคั าคัญ > 50 มก. หรอม อมปร ปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญ > 50% าหนั าหนักยาเม กยาเมดนั ดนั น 50% ของน
วธธทดสอบ ท ดสอบ
ส มตั มตัวอย วอยางยาเม างยาเมดจ ดจานวนไม านวนไมนนอยกว อ ยกวา 30 เมด วเคราะห เคราะหหาปร หาปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญในยาเม ญในยาเมดแต ดแตละเม ละเมดจ ดจานวน านวน 10 เมด ตามวธธวว เคราะห เคราะหทท กาหนดใน าหนดใน monograph
Unif niformi ormity ty of dosa dos age unit ความสม าเสมอของตั าเสมอของตัวยาส วยาสาคั าคัญในยาเม ญในยาเมด (content uniformity USP31) เปนการประเม นการประเมนผลโดยว นผลโดยวเคราะห เคราะหหาปร หาปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญในยาเม ญในยาเมดแต ดแตละเม ละเมด ซ งเป งเปนการ นการ แสดงใหเห เหนถ นถงความสม งความสม าเสมอของตั าเสมอของตัวยาส วยาสาคั าคัญในเม ญในเมดยานั ดยานั นๆ นๆ เชนเด นเดยวกั ยวกับ USP 27 แต กาหนดปร าหนดปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญแตกต ญแตกตางกั างกัน ใชประเม ประเมนยาเม นยาเมดชน ดชนดเคล ดเคลอบทกร กรปแบบหร ปแบบหรอยาเม อยาเมดชน ดชนดไม ดไมเคล เคลอบท อบท มมตัตัวยา วยา การทดสอบน สาคั าคัญในปร ญในปรมาณ มาณ > 25 มก. หรอม อมปร ปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญ > 25% าหนั าหนักของเม กของเมดยา ดยา (ตัว 25% ของน ยาสาคั าคัญอาจม ญอาจมเพ เพยงชน ยงชนดเด ดเดยวหร ยวหรอม อมมากกว มากกวาหน าหน งชน งชนดก ดก ได)
วธธทดสอบ ท ดสอบ
ส มตั มตัวอย วอยางยาเม างยาเมดจ ดจานวนไม านวนไมนนอยกว อ ยกวา 30 เมด วเคราะห เคราะหหาปร หาปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญในยาเม ญในยาเมดแต ดแตละเม ละเมดจ ดจานวน านวน 10 เมด ตามวธธวว เคราะห เคราะหทท กาหนดใน าหนดใน monograph
19
Unif niformi ormity ty of dosa dos age unit ความสม าเสมอของตั าเสมอของตัวยาส วยาสาคั าคัญในยาเม ญในยาเมด (content uniformity) การประเมนผล นผล ยาเมดจะเข ดจะเขามาตรฐานเม ามาตรฐานเม อ ปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญในยาเม ญในยาเมดแต ดแตละเม ละเมดทั ดทั ง 10 เมดอย ดอย ในช วง วง 85.0-115.0% ของความ แรงท ระบ ระบบนฉลาก บนฉลาก และคา RSD < 6.0% 6.0% ถาม ามยาเม ยาเมด 1 เมดอย ดอย นอกช นอกชวง วง 85.0-115.0% ของความแรงท ระบ ระบบนฉลาก บนฉลาก และไมมมยา ย า เมดใดเลยท ดใดเลยท อย อย นอกช นอกชวง วง 75.0-125.0% ของความแรงท ระบ ระบบนฉลาก บนฉลาก หรอ RSD > อทั ง 2 กรณ ให ใหททาการว า การวเคราะห เคราะหเพ เพ มอ มอก 20 เมด 6.0% หรอทั ถาม ามยาเม ยาเมดไม ดไมเก เกน 1 เมดจากยาเม ดจากยาเมดทั ดทั งหมด งหมด 30 เมดอย ดอย นอกช นอกชวง วง 85.0-115.0% ของ ความแรงท ระบ ระบบนฉลาก บนฉลาก และไมมมยาเม ยาเมดใดเลยอย ดใดเลยอย นอกช นอกชวง วง 75.0-125.0% ของความ แรงท ระบ ระบบนฉลาก บนฉลาก และ RSD ของยาเมดทั ดทั ง 30 เมดไม ดไมเก เกน 7.8%
Unif niformi ormity ty of o f weight (BP) (BP nifo rmity (BP))
เปนการประเม นการประเมนความสม นความสม าเสมอของน าเสมอของน าหนั าหนักยาเม กยาเมดตามเภสั ดตามเภสัชต ชตารั ารับ อังกฤษ งกฤษ (BP2001) (BP2001) กาหนดให าหนดใหททาการทดสอบส า การทดสอบสาหรั าหรับยาเม บยาเมดชนดไม ดไมเคลอบ อบ และยาเมดชน ดชนดเคล ดเคลอบฟ อบฟลลม ยาผง ยาแกรนล ยาแคปซล ยาผงท ใช สาหรั าหรับฉ บฉดเข ดเขาหลอดเล าหลอดเลอดดา ยาเหนบช บชองคลอด องคลอด และยาเหนบทวารหนั บทวารหนัก
วธธทดสอบ ท ดสอบ
ส มตั มตัวอย วอยางยาเม างยาเมดจ ดจานวน านวน 20 เมด ชั งน งน าหนั าหนักยาเม กยาเมดแต ดแตละเม ละเมดอย ดอยางละเอ างละเอยด ยด คานวณหาน านวณหาน าหนั าหนักเฉล กเฉล ย คานวณความเบ านวณความเบ ยงเบนของน ยงเบนของน าหนั าหนักยาเม กยาเมดแต ดแตละเม ละเมดเปร ดเปรยบเท ยบเทยบกั ยบกับน บน าหนั าหนักเฉล กเฉล ยท ยท คานวณได านวณได ( (คดเป ดเปนร นรอยละ อยละ)
20
Unif niformi ormity ty of o f weight (BP) (BP nifo rmity (BP)) การประเมนผล นผล
ยาเมดจะเข ดจะเขามาตรฐานเม ามาตรฐานเม อม อมยาเม ยาเมดไม ดไมเก เกน 2 เมดท ดท เบ เบ ยงเบนจากน ยงเบนจากน าหนั าหนักเฉล กเฉล ยโดยม ยโดยมคคา มากกวาร ารอยละของการเบ อยละของการเบ ยงเบนดั ยงเบนดังแสดงในตาราง งแสดงในตาราง และจะตองไม องไมมมยาเม ยาเมดใดเลยท ดใดเลยท มม ความเบ ยงเบนมากกว ยงเบนมากกวา 2 เทาของร าของรอยละของการเบ อยละของการเบ ยงเบน ยงเบน
น าหนั าหนักยาเม กยาเมดโดยเฉล ดโดยเฉล ย (mg) BP2001
ความเบ ยงเบนของน ยงเบนของน าหนั าหนักยาเม กยาเมด จากคาเฉล าเฉล ย (%)
X < 80
10
80 < X < 250
7.5
X > 250
5
Unif niformi ormity ty of cont conte ent (BP) (BP)
เปนการว นการวเคราะห เคราะหปร ปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญในยาเม ญในยาเมดแต ดแตละเมด การทดสอบน ไมครอบคล ครอบคลมถ มถงยาเม งยาเมดวตาม ตามนรวมแร นรวมแรธาต ธาต
วธธทดสอบ ท ดสอบ
ส มตั มตัวอย วอยางยาเม างยาเมดจ ดจานวน านวน 10 เมด วเคราะห เคราะหปร ปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญในยาเม ญในยาเมดแต ดแตละเม ละเมดทั ดทั ง 10 เมด ตามวธธทท กก าหนดไว าหนดไว ใน monograph
21
Unif niformi ormity ty of cont conte ent (BP) (BP) การประเมนผล นผล ยาเมดจะเข ดจะเขามาตรฐานเม ามาตรฐานเม อ ยาเมดแต ดแตละเม ละเมดต ดตองม องมปร ปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญอย ญอย ในช วง วง 85.0-115.0% ของคาเฉล าเฉล ย ปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญ ามยาเม ยาเมด 1 เมดอย ดอย นอกช นอกชวง วง 85.0-115.0% แต ไมอย อย นอกช นอกชวง วง 75.0-125.0% ของ ถาม คาเฉล าเฉล ยปร ยปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญ ใหสส มตั มตัวอย วอยางยาเม างยาเมดอ ดอก 20 เมด วเคราะห เคราะหปร ปรมาณตั มาณตัวยา วยา สาคั าคัญในยาเม ญในยาเมดแต ดแตละเม ละเมด ยาเมดจะเข ดจะเขามาตรฐานเม ามาตรฐานเม อม อมยาเม ยาเมดไม ดไมเก เกน 1 เมดจากยาเม ดจากยาเมด ทั ทั งหมด งหมด 30 เมดอย ดอย นอกช นอกชวง วง 85.0-115.0% ของคาเฉล าเฉล ยปร ยปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญ และไมมมยา ย า เมดใดเลยอย ดใดเลยอย นอกช นอกชวง 75.0-125.0% ของคาเฉล าเฉล ยปร ยปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญ
ยาเมดจะไม ดจะไมเข เขามาตรฐาน ามาตรฐาน
ถาม ามยาเม ยาเมดมากกว ดมากกวา 1 เมดม ดมปร ปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญอย ญอย นอกช นอกชวง วง 85.0-115.0% ของคาเฉล าเฉล ย ปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญ หรอถ อถาม ามยาเม ยาเมด 1 เมดอย ดอย นอกช นอกชวง วง 75.0-125.0% ของคาเฉล าเฉล ย ปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญ
Disintegration ยาเมดจะออกฤทธ ดจะออกฤทธ ได ชชากว า กวายาน ายาน า (solution) ทั งน งน เพราะยาเม เพราะยาเมดต ดตองม องม การแตกตัว (disintegration) กอน อน แลวจ วจงจะปล งจะปลอยตั อยตัวยาให วยาใหเข เขาส าส ของเหลวในทางเดนอาหารโดยการละลายตั นอาหารโดยการละลายตัว (dissolution) กอนถ อนถกด กดด ซมเข มเขาส าส กระแสโลห กระแสโลหตเพ ตเพ อให อใหผลในการรั ผลในการรักษาต กษาตอไป อไป ดท แตกตั แตกตัวได วไดรวดเร รวดเรวย วยอมม โอกาสละลายตัวและส วและสงผลในการรั งผลในการรักษา กษา ยาเมดท ไดเร เรวกว วกวายาเม ายาเมดท ดท แตกตั แตกตัวช วชา นผลยาเมดจากเวลาการแตกตั ดจากเวลาการแตกตัวและการละลายตั วและการละลายตัวจะม วจะมสสวน ว น การประเมนผลยาเม ชวยในการควบค วยในการควบคมค มคณภาพยาเม ณภาพยาเมดได ดได โดยสะดวกกว โดยสะดวกกวาการประเม าการประเมนโดย นโดย การศกษาระดั กษาระดับยาในเล บยาในเลอด อด
22
Disintegration เวลาในการแตกตัวและการละลายตั วและการละลายตัวของยาเมดมความสั ความสัมพั มพันธ นธกักันค นคอ ตัวยาเม วยาเมดมการแตกตั การแตกตัวเร วเรว การละลายตัวจะเร วจะเรวตามไปด วตามไปดวย วย ดบางชนดแตกตั ดแตกตัวเร วเรวมากแต วมากแตมมการละลายตั ก ารละลายตัวช วชามาก ามาก ซ งม งม บางกรณ ยาเมดบางชน ปจจั จจัยท ยท เก เก ยวข ยวของหลายประการ องหลายประการ เชน ถาตั าตัวยาม วยามการละลายต การละลายต า โอกาสท ตัวยาจะละลายจะช วยาจะละลายจะชาด าดวย วย ทาให าใหเวลาในการละลายตั เวลาในการละลายตัวนานมาก วนานมาก เปนต นตน ดจะเรวหร วหรอชาข าข นกั นกับค บคณสมบั ณสมบัตตและปร แ ละปรมาณตั มาณตัวยา การแตกตัวของยาเม ดจะเร ตางๆ างๆ ท ใช ในตารั ารับ เชน ขนาดและรปร ปรางของตั างของตัวยา วยา ขนาดของแกรนล ชนดและปร ดและปรมาณของตั มาณของตัวยาและสารย วยาและสารยดเกาะ ดเกาะ และแรงอัดหร ดหรอความเร อความเรว ของเมดยา ดยา เปนต นตน
Disintegration
เภสัชต ารั ารับทั บทั ง USP และ BP กาหนดให าหนดใหททาการทดสอบการแตกตั าการทดสอบการแตกตัวของยา วของยา เมดหลายประเภท ดหลายประเภท ดังแสดงในตาราง งแสดงในตาราง USP27
BP2001
Uncoated tablets
Uncoated tablets
Plain-coated tablets
Enteric-coated tablets
Delayed-release (enteric coated) tablets
Effervescent tablets
Buccal tablets
Coated tablets
Sublingual tablets
Soluble tablets Dispersible tablets Vaginal tablets
ยาเมดท ดท ใช อม อม (lozenges) เค ยว ยว (chewable tablets) หรอ sustainedrelease tablets ไมต ตองทดสอบการแตกตั อ งทดสอบการแตกตัว
23
Disintegration Disintegration appa apparatus ratus
Disintegration Disintegration appa apparatus ratus
24
Disintegration การหาเวลาในการแตกตัว โดยปกตถถอว อวาจ าจดส ดส นส นสดของการแตกตั ดของการแตกตัวของ วของ ยาเมดค ดคอไม อไมมมชช นส น สวนใดของยาเม วนใดของยาเมดค ดคางบนตะแกรงลวดของเคร างบนตะแกรงลวดของเคร อง อง ยกเวนช นช นส นสวนของเคล วนของเคลอบยาเม อบยาเมดเท ดเทานั านั น บเวลาในการแตกตัวท วทาได าได 2 2 วธธ การนับเวลาในการแตกตั
ตองการร องการร เวลาแตกตั เวลาแตกตัวท วท แน แนนอน นอน จะตองนั องนับเวลาตั บเวลาตั งแต งแตเร เร มใส มใสยาเม ยาเมดลงใน ดลงใน งยาเมดแตกตั ดแตกตัวหมด วหมด basket rack จนกระทั งยาเม ท เภสั เ ภสัชต ชตารั ารับก บกาหนดเวลาในการแตกตั าหนดเวลาในการแตกตัวไว วไวแล แลว การหาเวลาแตกตัวเร วเร ม กรณท ตั งแต งแต ใสยาเม ยาเมดลงใน ดลงใน basket rack และส นส นสดตามเวลาท ดตามเวลาท กกาหนด า หนด
Disintegration การประเมนผล นผล ยาเมดจะเข ดจะเขามาตรฐานเม ามาตรฐานเม อ
ยาเมดท ดทกเม กเมดจะต ดจะตองแตกตั องแตกตัวอย วอยางสมบ างสมบรณ รณภายในระยะเวลาท ภายในระยะเวลาท กกาหนดตาม า หนดตาม ามยาเม ยาเมด 1 หรอ 2 เมด แตกตัวไม วไมหมด ให หมด ใหททาการทดสอบเพ า การทดสอบเพ มอ มอก 12 เมด monograph ถาม ยาเมดไม ดไมนนอยกว อ ยกวา 16 เมดจากยาทั ดจากยาทั งหมด งหมด 18 เมด ตองแตกตั องแตกตัวอย วอยางสมบ างสมบรณ รณภายใน ภายใน ระยะเวลาท กกาหนด า หนด ดจะผานการทดสอบเม านการทดสอบเม อยาเม อยาเมดทั ดทั ง 6 เมด เกดการแตกตั ดการแตกตัวอย วอยางสมบ างสมบรณ รณ BP2001 ยาเมดจะผ ภายในระยะเวลาท กกาหนด าหนด USP27
25
Dissolution ภายหลังจากท งจากท ยาเม ยาเมดแตกตัวแลว ตัวยาจะถ วยาจะถกด กดดซ ดซมเขาร ารางกายได างกายไดชชา หรอเร อเรวไม วไมเท เทากั ากัน ทั งน งน ขข นอย น อย กักับค บคณสมบั ณสมบัตตของตั ของตัวยาท วยาท นนามาใช า มาใช ตัวยาท วยาท ละลายน าได าไดดดจะถ จ ะถกด กดดซมได มไดรวดเร รวดเรวกว วกวาตั าตัวยาท วยาท ไม ละลายน ละลายน าหร าหรอละลาย อละลาย น าได าไดนนอย อย ตราการละลายตัวของยาเม วของยาเมด (Tablet Dissolution) จะชวย วย การหาอัตราการละลายตั ช แนะได แนะไดววายาเม า ยาเมดชนดใดจะให ดใดจะใหผลในการรั ผลในการรักษาได กษาไดดดกว ก วากั ากัน เน องจากม องจากม ผผ ศกษาว กษาวจัจัยพบความสั ยพบความสัมพั มพันธ นธระหว ระหวางการละลายตั างการละลายตัวของยาเม วของยาเมดกั ดกับช บชวประ วประ สทธ ทธผล ผล ตราการละลายตัวของยาเม วของยาเมดยั ดยังม งมประโยชน ประโยชนอย อย มาก มาก ทั งน งน การหาอัตราการละลายตั เน องจากการศกษาทางช กษาทางชวประส วประสทธ ทธผลยั ผลยังม งมปปญหาย ญ หาย งยากมากเม งยากมากเม อเท อเทยบ ยบ กับการหาอั บการหาอัตราการละลายตั ตราการละลายตัว
Dissolution
Tablet Tablet Dissolution is a standardized standardized method for measuring the rate of drug release release from a d osage form. The principle function of the dissol ution test may be summarized summarized as follows:
Optimization Optimization o f therapeutic therapeutic effectiveness effectiveness during product development and stability assessment.
Routine assessment assessment of production quality to ensure uniformity between between production lo ts.
As ses sm ent of ‘b io equ iv alen ce’ , th at i s t o s ay, p ro du ct io n o f t he same biological availability availability fr om discrete batches of products from one or different manufacturers. manufacturers. Prediction Prediction of ‘in-vivo’ availability, availability, i.e. bioavailability bioavailability (where applicable).
26
Dissolution ปจจั จจัยต ยตางๆ างๆ มผลท ผลทาให าใหการละลายตั การละลายตัวของยาเม วของยาเมดต ดตางกั างกัน เชน ขนาด อนภาคของตั ภาคของตัวยาส วยาสาคั าคัญ ชนดและปร ดและปรมาณของสารช มาณของสารชวยต วยตางๆ ในยาเม างๆ ในยาเมด (เชน สารยดเกาะ ดเกาะ สารชวยล น สารชวยการแตกตั วยการแตกตัว เปนต นตน) รวมถง ความแขงของเม งของเมดยา จจบับันเภสั นเภสัชต ชตารั ารับได บไดกกาหนดชน า หนดชนดของยาท ดของยาท ตตองหาการละลายตัวเพ วเพ ม ในปจจ มากข น สวนเคร วนเคร องมอท อท ใช หาการละลายตั หาการละลายตัวของยาเม วของยาเมดของ USP และ BP ไดม มการพั ก ารพัฒนามาเร ฒนามาเร อยๆ อยๆ จนในปจจ จจบับันน นน ายคลงกั งกันมาก นมาก สวนว วนวธทท าและการ าและการ ใน USP27 และ BP2001 คลายคล ประเมนผลจะแตกต นผลจะแตกตางกั างกันในรายละเอ นในรายละเอยด ยด เคร องม องมอท อท ใช ในการทดสอบ การละลายเรยกว ยกวา dissolution apparatus ซ งม งมมาตรฐานก มาตรฐานกาหนดทั าหนดทั งใน งใน USP และ BP เคร องม องมอน อน ได รัรับการพั บการพัฒนาข ฒนาข นมาเร นมาเร อยๆ อยๆ
Dissolution Dissolution appa apparatus ratus
เคร องม องมอทดสอบ
USP (
ชนด /รปแบบ ปแบบ)
ชนด /รปแบบ ปแบบ)
BP (
apparat apparatus us 1
rotating basket
rotating basket
apparat apparatus us 2
paddle
paddle
apparat apparatus us 3
reciprocating cylinder
flow-through cell
apparat apparatus us 4
flow-through cell
apparat apparatus us 5
paddle over disk
apparat apparatus us 6
cylinder
apparat apparatus us 7
reciprocating holder
27
Dissolution Dissolution appa apparatus ratus
Dissolution Dissolution appa apparatus ratus
USP Dissol ution Apparatus 1 (Basket)
USP Dissolu tion Apparatus 2 (Paddle)
28
Dissolution เคร องม องมอทดสอบการละลายชน อทดสอบการละลายชนดท ดท 1 1 (Appara (Apparatus tus 1; Basket Basket)) ประกอบดวย วย ภาชนะท มมฝาป ฝ าปด (covered vessel) ทาด าดวยแก วยแกวหร วหรอวั อวัตถ ตถเฉ เฉ อยโปร อยโปรงใส งใส รปทรงกระบอก ปทรงกระบอก ความสง นผานศ านศนย นยกลางภายใน กลางภายใน 98-100 mm กนภาชนะท นภาชนะท รรปคร ป คร งวงกลม งวงกลม มความจ ความจ 1000 160-175 mm เสนผ 1000 mL าทรงกระบอก (cylindrical basket) ใชสสาหรั า หรับใส บใสยาเม ยาเมด มลัลักษณะเป กษณะเปนตะกร นตะกราตาข าตาขายร ายรป ตะกราทรงกระบอก ทรงกระบอก ทาด าดวยโลหะไร วยโลหะไรสน สนม ชนด 316 ขนาดสง 36.8 ± 3 mm เสนผ นผานศ านศนย นยกลาง กลาง 25.4 ± 3 mm ตาขายรอบตะกร ายรอบตะกราม ามขนาดช ขนาดชองเป องเปด 425 micron (40 mesh) (motor) ตดอย ดอย กักับแกนหม บแกนหมน (drive shaft) ใชสสาหรั า หรับหม บหมน basket ดวยความเร วยความเรวท วท มอเตอร (motor) สม าเสมอ าเสมอ มอเตอรนน สามารถปรั ส ามารถปรับความเร บความเรวได วได โดยปรับความเร บความเรวตามข วตามขอก อกาหนดตาม าหนดตาม monograph าจากโลหะไรสน สนม บรเวณปลายของแกนหม เวณปลายของแกนหมนจะย นจะยดต ดตดกั ดกับตะกร บตะกราร ารป แกนหมน (drive shaft) ทาจากโลหะไร ทรงกระบอก ตัวกลางท วกลางทาละลาย าละลาย (medium) ชนดปละปร ดปละปรมาณของ มาณของ medium ท ใช จะแตกต จะแตกตางกั างกันไปตามท นไปตามท กกาหนดไว า หนดไว 36.5-37.5 Cตัวควบค ใน monograph โดยตัวกลางท วกลางท ใช ตตองปรั องปรับให บใหมมออ ณหภ ณหภมม 36.5-37.5 วควบคมอ มอณหภ ณหภมม (thermostat) ใชควบค ควบคมอ มอณหภ ณหภมมของตั ข องตัวกลางให วกลางใหอย อย ในช วง วง 36.5-37.5 C
o
o
Dissolution Dissolution appa apparatus ratus 1
(a)
(b)
(c)
(d)
Baskets for dissol ution apparatus: (a) standard 40-mesh basket, (b) 20-mesh 20-mesh basket, (c) 10-mesh 10-mesh bask et and (d) suppository baske baskett
29
Dissolution เคร องม องมอทดสอบการละลายชน อทดสอบการละลายชนดท ดท 2 2 (Appar (Apparatus atus 2; 2; Paddle Paddle))
paddle ซ งม ประกอบดวยเคร วยเคร องม องมอชน อชนดเด ดเดยวกั ยวกับ apparatus 1 แตกตางกั างกันตรงท นตรงท ใช paddle งมลัลักษณะเป กษณะเปนใบ นใบ พายแทน basket
Dissolution Dissolution appa apparatus ratus 2
Paddles Pa ddles for dissolution appa apparatus; ratus; PTFE PTF E coated paddle (left) and sol id PTFE paddle (right)
30
Dissolution วธธทดสอบ ท ดสอบ 36.5-37.5 C (37 (37 ± 0.5 0.5 C) ใสน น าในอ า ในอางควบค างควบคมอ มอณหภ ณหภมม ควบคมให มใหมมออ ณหภ ณ หภมม 36.5-37.5 นาภาชนะใส าภาชนะใส ในอางควบค างควบคมอ มอณหภ ณหภมม เตมตั มตัวกลางท วกลางทาละลายท าละลายท เหมาะสมตามท เหมาะสมตามท ระบ ระบ ไว ใน monograph ลงในภาชนะแตละใบ ละใบ 37 ± 0.5 C มอณหภ ณหภมมของตั ข องตัวกลางท วกลางทาละลายในภาชนะให าละลายในภาชนะใหมมออ ณหภ ณหภมม 37 ควบคมอ ตดตั ดตั งแกนหม งแกนหมนกั นกับตั บตัวเคร วเคร อง อง เมดยา ดยา 1 เมด ลงในแตละ ละ basket (apparatus 1) หรอในแต อในแตละ ละ vessel (apparatus 2)ปดฝา ดฝา บรรจเม ภาชนะ เปดเคร ดเคร องและปรั องและปรับความเร บความเรวรอบตามท วรอบตามท ระบ ระบ ไว ใน monograph เกบตั บตัวอย วอยางตามเวลาท างตามเวลาท กกาหนด า หนด ตาแหน าแหนงท งท เก เกบตั บตัวอย วอยางควรอย างควรอย ชชวงกลางระหว ว งกลางระหวางผ างผวของตั วของตัวกลางท วกลางทา ละลายกับขอบบนของ บขอบบนของ basket หรอ paddle และหางจากผนั างจากผนังภาชนะบรรจ งภาชนะบรรจ ไมนนอยกว อ ยกวา 1 cm ถาเก าเกบตั บตัวอย วอยางมากกว างมากกวา 1 ครั ครั ง จะตองเต องเตมตั มตัวกลางท วกลางทาละลายใหม าละลายใหมลงไปแทนท ลงไปแทนท ปร ปรมาตรตั มาตรตัวอย วอยางท างท เกบมาว บมาวเคราะห เคราะห ในแตละครั ละครั ง เพ อรั อรักษาระดั กษาระดับของตั บของตัวกลางท วกลางทาละลายในภาชนะให าละลายในภาชนะใหคงท คงท นาตั าตัวอย วอยางท างทเก เกบมาว บมาวเคราะห เคราะหปร ปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญตามว ญตามวธธทท ระบ ระบ ไว ใน monograph o
o
o
Dissolution การประเมนผล นผล BP2001
จานวนยาเม านวนยาเมดท ดท ใช ทั ท ังหมด งหมด 6 เมด เกบตั บตัวอย วอยางตั างตัวยาส วยาสาคั าคัญท ญท ละลายออกมาจากยาเม ละลายออกมาจากยาเมดท ดท เวลา 45 นาท ( (หรอตามช อตามชวงเวลาท วงเวลาท กกาหนด าหนด) ดจะเขามาตรฐานเม ามาตรฐานเม อว อวเคราะห เคราะหปร ปรมาณตั มาณตัวยาส วยาสาคั าคัญในตั ญในตัวกลางได วกลางได ไมนนอยกว อ ยกวา 70% ยาเมดจะเข ของท ระบ ไว ระบ ไวหร หรอตามข อตามขอก อกาหนดของ าหนดของ monograph ถาม ามยาเม ยาเมด 1 เมด ไมเข เขาตาม าตาม มาตรฐาน ให มาตรฐาน ใหททาเพ า เพ มอ มอก 6 เมด ยาเมดจะเข ดจะเขามาตรฐานเม ามาตรฐานเม อผ อผานตามเกณฑ านตามเกณฑดัดังกล งกลาว าว ขางต างตน
USP27
กาหนดการทดสอบการละลายไว าหนดการทดสอบการละลายไว 3 3 ขั นตอน นตอน ดังแสดงในตาราง โดยเร งแสดงในตาราง โดยเร มการทดสอบขั มการทดสอบขั นท นท อน ถาท าทาการทดสอบในขั าการทดสอบในขั นท นท 1 1 แลวยาเม วยาเมดนั ดนั นไม นไมผผานมาตรฐานท านมาตรฐานท กกาหนด า หนด จงให งใหททา 1 กอน การทดสอบขั นท นท 2 2 และ 3 ตอไปตามล อไปตามลาดั าดับ
31
Dissolution Accep Ac ceptan tan ce tabl t abl e fo r d is so solu lu ti on (USP 27)
Stage
Number tested
Acceptance criteria
S1
6
Each unit is not less than Q-5%
S2
6
Average of 12 units (S1+S2) is equal to or greater than Q and no unit is less than Q-15%
S3
12
Average of 24 units (S1+S2+S3) is equal to or greater than Q, not more than 2 unit are less than Q-15% and no unit is less than Q-25%
Dissolution Dissolution appa apparatus ratus 3
32
Dissolution Dissolution appa apparatus ratus 4
Dissolution Dissolution appa apparatus ratus Flow-through cell
33
Dissolution Dissolution appa apparatus ratus 6 (cylinder)
Inn-vivo vivo Dissolutio Dissol ution n Disso Dissoluti luti on
Source: Bønløkke et al. (1997). A new approach for direct in vivo dissolution studies of poorly soluble drugs. Pharmaceutical Research, 14 (10), 1490-1492.
34
Sta tabil bility ity study stu dy tability ความคงตัวของยาเม วของยาเมดเป ดเปนส นส งส งสาคั าคัญ การศกษาความคงตั กษาความคงตัวของยาเม วของยาเมดไม ดไม เพยงแต ยงแตเป เปนการประกั นการประกันค นคณภาพทั ณภาพทั งในเร งในเร องของประส องของประสทธ ทธภาพและความ ภาพและความ ปลดภั ดภัยของเภสั ยของเภสัชภัณฑ ณฑเทานั านั น ยังเป งเปนการก นการกาหนดอาย าหนดอายของเภสั ของเภสัชภัณฑ ณฑ ตามท ควรจะเป ควรจะเปนโดยอาศั นโดยอาศัยหลั ยหลักและว กและวธธการทางว การทางวทยาศาสตร ทยาศาสตรและหลั และหลักสถ กสถต วท เช อถ อถอได อไดมากท มากท สสดค ด คอการศ อการศกษาจากสภาวะจร กษาจากสภาวะจรง การทดสอบความคงตัวท ในการเกบและการขนส บและการขนสง อยางไรก างไรกตามการศ ตามการศกษาโดยว กษาโดยวธธนน จะต จ ะตองใช เวลานานนับเป บเปนป นปๆ ดังนั งนั นจ นจงท งทาการทดสอบความคงตั าการทดสอบความคงตัวโดยอาศั วโดยอาศัยสภาวะ ยสภาวะ เรงเพ งเพ อช อชวยละระยะเวลาในการทดสอบ วยละระยะเวลาในการทดสอบ
Sta tabil bility ity study stu dy tability
การทดสอบความคงตัวในสภาวะเร วในสภาวะเรงน งน เป เปนการทดสอบโดยอาศั นการทดสอบโดยอาศัยป ยปจจั จจัย ตางๆ างๆ ท มมผลต ผ ลตอความคงตั อความคงตัวของเภสั วของเภสัชภั ชภัณฑ ณฑนั น ัน เชน อณหภ ณหภมม, ความช น และแสง เปนต นตน เพ อดการเปล การเปล ยนแปลงค ยนแปลงคณสมบั ณสมบัตตทางกายภาพและทาง ทางกายภาพและทาง เคมของยาเม ของยาเมด อยางไรก างไรกตามการศ ตามการศกษาความคงตั กษาความคงตัวอขงยาเม วอขงยาเมดควรท ดควรทาการ าการ ทดสอบทั งในสภาวะเร งในสภาวะเรงและสภาวะปกต งและสภาวะปกตควบค ควบค กักันไป นไป เพ อเปนการ นการ เปรยบเท ยบเทยบ ยบ
35
A c et Ac etam amii n o p h en Tabl Tab l et ets s USP27 » Acetaminophen Tablets contain not less than 90.0 percent and not more than 110.0 percent of the labeled amount of acetaminophen (C8H9NO2). Packaging and storage — Preserve in tight containers, and and store at controlled roomtemperature. ( USP27 ) Labeling — Label Tablets that must be chewed chewed to indicate that they are to be chewed chewed before swallowing. USP Reference Reference standard s < 11 >— USP Acetaminophen RS . Identification — Identification — A: The retention time of the the major peak in the chromatogram chromatogram of the Assay the Assay preparation corresponds to that in the chromatogram of the Standard preparation, as obtained in the Assay the Assay.. B: Triturate an amount of powdered Tablets, equivalent to to about 50 mg of acetaminophen, with 50 mL of methanol, and filter: the clear filtrate (test solution) responds to the Thin-layer Chromatographic Identification Test < 201 >, a solvent system system consisting of a mixture ofmethylene chloride and methanol (4:1) being used. Dissolution < 711 >— Medium: Medium: pH 5.8 phosphate buffer buffer (see Buffer Solutions in the section Reagents, Indicators, Indicators, and Solutions); Solutions); 900 mL. Apparatus 2: 2: 50 rpm. Time: Time: 30 minutes. Procedure — Determine the amount of C8H9NO2 dissolved by employing UV absorption at the the wavelength of maximum absorbance at about 243 nm on filtered portions of the solution under test, suitably diluted with Dissolution Medium, Medium, if necessary, in comparison with a Standard solution having a known concentration of USP Acetaminophen RS in the same Medium. Medium. Tolerances — Not less than 80% (Q) of the labeled amount of C8H9NO2 is dissolved in 30 minutes. FOR TABLETS LABELED AS CHEWABLE— Medium: Medium: pH 5.8 phosphate buffer buffer (see Buffer Solutions in the section Reagents, Indicators, Indicators, and Solutions); Solutions); 900 mL. Apparatus 2: 2: 75 rpm. Time: Time: 45 minutes. Procedure — Proceed as directed for Procedure for Acetaminophen for Acetaminophen Tablets Tablets. Tolerances — Not less than 75% (Q) of the labeled amount of C8H9NO2 is dissolved in 45m inutes.
A c et Ac etam amii n o p h en Tab Tabll et ets s USP27 Uniformity of dosage units < 905 >: meet the requirements. Assay — Assay — Mobile phase, Standard preparation, and Chromatographic system — system — Proceed as directed in the Assay the Assay under Acetaminophen Capsules Capsules.. Assay preparation — Weigh and finely powder not fewer than 20 Tablets. Transfer an accurately weighed portion of the powder, equivalent to about 100 mg of acetaminophen, acetaminophen, to a 200-mL volumetric flask, add about 100 mL of Mobile phase, shake by mechanical means for 10 minutes, sonicate for about 5 minutes, dilute with Mobile phase to volume, and mix. Transfer 5.0 mL of this solution to a 250-mL 250-mL volumetric flask, dilute with Mobile phase to volume, and mix. Pass a portion of this solution through a filter having a 0.5-µm or finer porosity, discarding the first 10 mL of the filtrate. Use the clear filtrate as the Assay the Assay preparation. Procedure — Proceed as directed for Procedure in the Assay the Assay under Acetaminophen under Acetaminophen Capsules. es. Calculate the quantity, in mg, of acetaminophen (C8H9NO2) in the portion of Tablets taken by the the formula: 10,000 C (rU/ rS), in which C is the concentration, in mg per mL, of USP Acetaminophen RS in the Standard preparation; preparation; and rU and rS are the acetaminophen peak responses obtained from the Assay the Assay preparation and the Standard preparation, respectively. Auxiliary Information — Staff Liaison : Clydewyn M. Anthony, Ph.D., Senior Scientific Associate Expert Committee : (PA2) Pharmaceutical Analysis 2 USP27–NF22 Page 19 USP27–NF22 Supplement : No. 1 Page 3037 Pharmacopeial Forum : Volume No. 27(3) Page 2495 Phone Number : 1-301-816-8139
36
Para aracetamol cetamol Tabl Tablets ets BP200 BP2001 1 Definition Paracetamol Paracetamol Tablets contain Paracetamol. Paracetamol. With the exception of the requirements for shape, the tablets comply with the requirements stated under Tablets and with the following requirements. requirements. Content of parace paracetamol, tamol, C8H9NO2 95.0 to 105.0% of the stated amount. Identification Extract a quantity of the powdered tablets containing 0.5 g of Paracetamol Paracetamol with 20 ml of acetone , filter, evaporate the filtrate to dryness and dry at 105 o . The residue complies with the followi ng tests. A. The infrared absorption spectrum , Appendix II A, is concordant with the reference spectrum of paracetamol (RS 258). B. Boil 0.1 g with 1 ml of hydrochloric acid for 3 minutes, add 10 ml of water and cool; no precipitate is produced. Add 0.05 ml of 0.0167M potassium dichromate; a violet colour is produced slowly which does not turn red. C. Melting point , about 169 o, Appendix V A. Dissolution Comply with the dissolution test for tablets and capsules, Appendix XII D, using Apparatus II. Use as the medium 900 ml of phosphate buffer pH 5.8 and rotate the paddle at 50 revolutions per minute. Withdraw a sample of 20 ml of the medium and filter. Dilute the fil trate with 0.1M sodium hydroxide to give a solution expected expected to contain about 0.00075 0.00075% % w/v of Paracetamol. Measure the absorbance of this solution, Appendix II B, at the maximum at 257 nm using 0.1M 0.1M sodium hydroxide in the reference cell. Calculate the total content of paracetamol, C8H9NO2, in the medium taking 715 as the value of A(1%, 1 cm) at the maximum at 257 nm. 4-Aminophenol Carry out the method for liquid chromatography , Appendix III D, using the following solutions. Solution (1) contains 0.001% 0.001% w/vof 4-aminophenol in methanol (15%). For solution (2) shake shake a quantity of the pow dered tablets containing 1.0 g of Paracetamol Paracetamol with 15 ml of methanol , dilute to 100 ml with water and filter. The chromatographic procedure may be carried out using (a) a stainless steel column (20 cm 4.6 4.6 mm) packed with stationary phase C (10 ตm) (Nucleosil C18 is suitabl e), (b) 0.01M sodium butanesulphonate butanesulphonate in a mixture of 0.4 volume of formic acid , 15 volumes of methanol and 85 volumes of water as the mobile phase with a flow rate of 2 ml per minute and (c) a detection wavelength of 272 nm.
Para aracetamol cetamol Ta Tabl blets ets BP2 BP200 001 1 In the chromatogram obtained with solution (2) the area area of any peak corresponding to 4-aminophenol is not greater than the area of the peak in the chromatogram obtained with solution (1).In the chromatogram obtained with sol ution (2) peaks with a long retention time may occur due to excipients (0.1%). (0.1%). Related substances thin-layer chromatography, Appendix III A, using silica gel GF254 as the coating substance and a Carry out the method for thin-layer mixture of 10 volumes of toluene, 25 volumes of acetone and 65 volumes volumes of chloroform as the mobile phase. Pour the mobile phase into an unlined tank, immediately place the prepared prepared plate in the tank, close the tank and allow the solvent front to ascend 14 cm above the line of application. Apply separately to the plate 200 ตl of solution (1) and 40 ตl of each of solutions (2), (3) and and (4). For soluti on (1) transfer a quantity of the finely-po wdered tablets cont aining 1.0 g of Paracetamol Paracetamol to a groundglass-stoppered glass-stoppered 15-ml 15-ml centrifuge tube, add 5 ml of peroxide-free ether , shake mechanically for 30 minutes, centrifuge at 1000 revolutions per minute for 15 minutes or until a clear supernatant supernatant liquid is obtained and use the supernatant liquid. For solution (2) dilute 1 ml of solution (1) to 10 ml with ethanol (96%). Solution (3) contains 0.0050% 0.0050% w/v of 4ด-chloroacetanilide in ethanol (96%). For solution (4) dissolve 0.25 g of 4ด-chloroacetanilide and 0.10 g of paracetamol in sufficient ethanol (96%) to produce 100 ml. After removal of the plate, dry it in a current of w arm air and examine under ultraviolet light (254 nm). Any spot corresponding to 4 ด-chloroacetanilidein the chromatogram obtained obtained with solution (1) is not more intense than the spot in the chromatogram obtained with soluti on (3). Any secondary spot in the chromatogram obtained with solution (2) with an Rf value lower lower than than than that of 4 ด-chloroacetanilideis not more intense than the spot in the chromatogram obtained obtained with solution (3). The test is not valid unless the chromatogram obtained with solution (4) shows tw o clearly separated separated principal spots, the spot corresponding to 4 ด-chloroacetanilidehaving the higher Rfvalue. Assay Weigh and powder 20 tablets. Add a quantity of the powder containing 0.15 g of Paracetamol to 50 ml of 0.1M 0.1M sodium hydroxide, dilute with 100 ml of water , shake for 15 minutes and add sufficient water to produce 200 ml. Mix, filter and dilute 10 ml of the filtrate to 100 ml with water . Add 10 ml of the resulting solution t o 10 ml of 0.1M sodium hydroxide, dilute to 100 ml with water and measure the absorbance of the resulting solution at the maximum at 257 nm, Appendix II B. Calculate the content of C8H9NO2 taking 715 as as the value of A(1%, 1 cm) at the maximum at 257 nm. Storage Paracetamol Paracetamol Tablets should be protected from light.
37
Summary TABLETS (USP27)
Tablets Tablets are solid dosage forms containing medicinal substances with or without suitable diluents. They They may be classed, according to the method of manufacture, as compressed tablets or molded tablets.
The vast vast major ity of all tablets manufactur ed are made by compression, and compressed tablets are the most widely used dosage form in this country. Compressed tablets are prepared by the application of high pressures, utilizing steel steel punches and dies, to powders or granulations. Tablets Tablets can be produced i n a wide variety of sizes, shapes, and surface markings, depending upon the design of the punches and dies.
............
Summary WEIGHT VARIATION and CONTENT UNIFORMITY (USP27)
Tablets are required to meet a weight variation t est (see Uniformity of Dosage Units < 905 >) where the active ingredient comprises a major portion of the tablet and where control of weight may be presumed presumed to be an adequate adequate control of dr ug content unifor mity.
Weight Weight variation is not an adequate adequate indication of content uniformity where the drug substance comprises a relatively relatively minor portion of the tablet, or where the tablet is s ugar-coated. Thus, the Pharmacopeia Pharmacopeia generally generally requires that coated tablets tablets and tablets containing 50 mg or less of active ingredient, ingredient, comprising less than 50% by weight of the dosage-form dosage-form unit, pass a content unif ormity test (see Uniformity of Dosage Units < 905 905 >) >),, wherein individual tablets are assayed for actual actual drug content.
38
Summary DISINTEGRATION and DISSOLUTION (USP27)
Disintegration Disintegration i s an essential attribute of tablets intended for administration by mouth, except for those intended to be chewed before being swallo wed and for some types of ext ended-release ended-release tablets. tablets. A disin tegration tegration test is provided (see Disintegration < 701 701 >) >),, and limits on the times in which disintegration is to take place, place, appropriate for the types of tablets concerned, are given in the individual monographs.
For drugs of l imited water-solubilit water-solubilit y, dissolution may be a more meaningful meaningful quality attribute than disintegration. disintegration. A dissol ution test (see Dissolution < 711 >) is required in a number of monographs on tablets. tablets. In many cases, it is possible to c orrelate dissolution rates with biological availability of the active ingredient. However, such tests are useful mainly as a means of sc reening reening preliminary f ormulations and as a routine quality-control procedure.
Summary < 701 > DISINTEGRATION (USP27)
This test is provi ded to determine compliance compliance with the limi ts on Disintegration Disintegration s tated tated in the individual monographs except where the label states that the tablets or capsules are intended for use as troch es, or are to be chewed, or are design design ed as modifi ed-release ed-release dosage forms (see Drug Release < 724 724 >). >). Determine Determine the type of uni ts under test from the l abeling abeling and fr om observation, and apply the appropriate procedure to 6 or more dosage units.
For the purposes of this t est, disintegration disintegration does not i mply complete solution of the unit or even of its active constituent. Complete Complete disintegration is defined as that state in w hich any residue of t he unit, except except fragments of i nsoluble coating or capsule shell, remaining remaining on the screen of the test apparatus apparatus is a soft mass having no palpably firm core.
39
Summary < 711 > DISSOLUTION (USP27)
This test is provi ded to determine compliance compliance with the dissolu tion requirements requirements where stated in the indi vidual monograph for a tablet tablet or capsule dosage form. Of Of the types of apparatus apparatus described herein, herein, use the one specified in the individual monograph. Where the label states that an article is enteric-coated, enteric-coated, and a dissolution or dis integration test that does not specifically state that it is to be applied to enteric-coated enteric-coated articles is inclu ded in the individual monograph, the test for DelayedRelease Ar Release Ar ti cl es u nd er Drug Relea Release se < 724 > is applied unless otherwise specified in the indivi dual monograph.
For hard or soft gelatin capsules and gelatin-coated tablets that do not conform to the Dissolution specification, repeat repeat the test as fol lows. Where water water or a medium w ith a pH of less than 6.8 is sp ecified as the Medium in the individual monograph, the same Medium specified may be used with the addition of puri fied pepsin that results in an activity of 750,000 750,000 Units o r less per 1000 1000 mL. For media wi th a pH of 6.8 or greater, pancreatin pancreatin can be added added to prod uce not more than 1750 USP Units of pr otease acti acti vity p er 1000 1000 mL.
Summary TABL ETS (BP2001 (BP2001 / Ph.Eur. 3 rd Ed.)
Tablets are solid preparations each containing a single dose of one or more active substances substances and usually obtained by compressing uni form volumes of particles. Tablets Tablets are intended for oral administration. Some are swallo wed whol e, some after after being c hewed, some are dissolved or dispersed in w ater ater before being administered and some are retained in the mouth where the active substance is liberated.
The particles particles consis t of one or more active substances substances with or without excipients such as diluents, binders, disintegrating agents, glidants, lubricants, substances substances capable of modifying t he behaviour behaviour of the preparation preparation in the digestive tract, tract, colouring matter matter authorised by the competent competent authority and flavouring substances.
Tablets Tablets are usually solid cylinders, the end surfaces of whi ch are flat or con vex and the edges of whi ch may be bevelled. They may have lines or break-marks and may bear a symbol or other markings. Tablets may be coated.
40
Summary TESTS TESTS FOR TABLETS (BP2001 / Ph.Eur. 3rd Ed.)
Uniformity of content (2.9.6 ( 2.9.6). ). Unless Unless otherwise prescribed or justified and authorised, tablets with a content of active substance less than 2 mg or less than 2 per per cent of the total mass comply with test A f or uniformity of content of si ngle-dose prepara preparations. tions. If the preparation preparation has more than one active substance, substance, the requirement requirement applies only to those substances which corr espond to the above conditions.
Uniformity of mass (2.9.5 ( 2.9.5). ). Uncoated tablets and, unless otherwise ju st if ied and aut hor is ed, f il m-c oat ed ta bl ets co mp ly wi th th e tes t f or uniformity of mass of single-dose prepara preparations. tions. If the test for uniformity of content is prescribed for all the active substances, the test for uniformity of mass is not required.
Summary TESTS TESTS FOR TABLETS (BP2001 / Ph.Eur. 3rd Ed.)
Disintegration Uncoated Uncoated tablets comply wi th the test for Disintegration of tablets and capsul es (2.9.1 (2.9.1)) . Use water R as the liquid medium. Add a disc to each tube. Operate Operate the apparatus for 15 min, unless otherwise justified and authorised, and examine the state of the tablets. If the tablets fail to com ply because of adherence to the discs , repeat repeat the test on a further six tablets omitting the discs. The tablets tablets comply wi th the test if all si x have disintegrated. disintegrated. Chewable tablets are not required to comply with the test.
Dissolution A Dissolution A s ui tab le t est may be c arr ied ou t t o dem on st rat e th e appropri ate release release of the activ e substance(s), for example one of the tests described in Dissolution test for sol id dosage forms (2.9.3 2.9.3)). Where Where a dissolution test is p rescribed, a disintegration disintegration test may no t be required.
41
