PHEOCHROMOCYTOMA
Patogenesis Pheochromocytomas sebagian besar sporadis. Tapi sebagian kecil bisa diturunkan sebagai bagian dari sindrom herediter, seperti MEN jenis 2A dan 2B, penyakit von Hippel-Lindau, neurofibromatosis tipe 1, dan sindrom McCune-Albright.
Sindrom MEN tipe 2, terbagi menjadi 2: MEN-2A (Sipple SINDROM): Sebagian besar pasien (95%) MEN-2
diklasifikasikan diklasifikasikan sebagai 2A. MEN-2B: Gangguan ini menyerupai MEN-2A, tetapi berkembang 10 tahun
lebih cepat. RET protoonkogen pada kromosom 10q11.2 bertanggung jawab untuk sindrom MEN-2. RET mengkode reseptor transmembran dari keluarga tirosin kinase.
Morfologi
Penyakit Von Hippel-Lindau Adalah sindrom autosomal dominan yang diturunkan yang disebabkan oleh mutasi pada Gen VHL di kromosom 3p25-26 yang mengkodekan protein penekan tumor VHL. Neurofibromatosis tipe 1 Disebabkan oleh adanya mutasi pada gen NF1 pada kromosom 17 qll.2 yang mengkodekan produk protein, neurofibromin, yang d itemukan dalam neuron, oligodendrocytes, dan sel-sel Schwann, keratinosit, medula adrenal, dan leukocytes. Sindrom McCune-Albright Disebabkan oleh mutasi di GNAS-1.
MAKROSKOPIK Ukuran pheochromocytomas berkisar dari kecil, lesi terbatas sampai adrenal, sampai besar, massa hemoragik yang beratnya beberapa kilogram. Di permukaan, pheochromocytomas kecil berwarna kuning kecokelatan, lesi yang jelas yang menempel pada adrenal terdekat. Lesi yang lebih besar cenderung hemoragik, nekrotik, dan cystic dan biasanya menutupi kelenjar adrenal.
MIKROSKOPIK Secara mikroskopis, pheochromocytomas terdiri dari sel chromaffin yang berbentuk polygonal - gelendong dan sel pendukung mereka, yang terkotak ke dalam sarang kecil, atau "Zellballen," oleh jaringan pembuluh darah yang kaya. Sitoplasma sel neoplastik sering memiliki penampilan halus granular, disorot oleh berbagai noda perak, karena kehadiran butiran yang mengandung katekolamin. Inti sel neoplastik seringkali cukup pleomorfik.
ADENOMA HOPOFISIS
Patogenesis Eksogen
Endogen
Radiasi
Mutasi
Sinar ɤ
M1
M2A
Apoptosis Menurun dan Mitosis Meningkat
Pheohcromocytoma
Makroskopis dan Mikroskopis Adenoma Hipofisis MAKROSKOPIK Biasanya berdiferensiasi dengan baik. Sel berbentuk poligon, papilary tipis
MIKROSKOPIK
NF - 1
Supresor Tumor Inactive
Onkogen Aktif
atau gepeng.
M2B
Jaringa ikat sekitarnya hanya sedikit sehingga lunak.
konsistensisnya Nukleus
pleomorfik,
cenderung
uniform
sitoplasma
bisa
ataupun bersifat
asidofilik, basofilik, dan kromofik.
Clinical Manifestations of Pituitary Adenomas
Prolactinomas: amenorrhea, galactorrhea, hilangnya libido, and infertilitas
Growth hormone (somatotroph cell) adenomas: gigantism (children), acromegaly
(adults), gangguan toleransi glukosa, and diabetes mellitus (DM)
Corticotroph cell adenomas: Cushing syndrome, hyperpigmentation
All pituitary adenomas, particularly nonfunctioning adenomas, may be associated with mass effects and hypopituitarism.
TIROIDITIS HASHIMOTO (Struma limfomatosa)
Tiroiditis Hashimoto disebabkan oleh gangguan toleransi diri (self-tolerance) terhadap autoantigen tiroid, sehingga terdapat antibody terhadap antigen tiroid yang beredar pada sebagian besar pasien yang menunjukan deplesi progresif sel epitel tiroid (tirosit), yang di gantikan oleh infiltrate sel mononukleus dan fibrosis. Ke adaan yang memicu terjadinya gangguan toleransi diri belum sepenuhnya dipahami, namun telah diidentifikasi sejumlah mekanisme imunologis yang dapat berperan pada kerusakan tirosit, meliputi :
Kematian sel yang dimediasi oleh sel T sitotoksik CD8+ : Sel T sitotoksik CD8+ dapat menyebabkan kerusakan tirosit. Kematian sel yang di mesiasi oleh sitokin : Aktivitas sel T yang berlebihan menyebabkan diprosuksi sitokin inflamasi seperti interferon-γ pada kelenjar tiroid, dengan akibat tertarik dan aktivasinya makrofag serta kerusakan folikel. Berikatannya antibody antitiroid (antibody antitiroglobulin dan peroksidase antitiroid), diikuti oleh sitotoksisitas yang di mediasi oleh sel yang tergantung pada antibodi (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)
Peranan penting unsur genetic pada pathogenesis tiroiditis Hashimoto didukung oleh penemuan penyakit ini pada 40% kembar monozigot, selain adanya antibody antitiroid yang beredar pada sekitar 50% saudara kandung pasien, yang tak bergejala (asimptomatik). Meningkatnya kerentanan terhadap tiroiditis Hashimoto berhubungan dengan polimorfisme pada berbagai gen yang terkait dengan pengaturan sistem imun, terutama yang berhubungan dengan gen cytotoxic T lymphocyte-associated antige-4 (CLTA4) yang mengkode regulator negative fungsi sel T.
MAKROSKOPIK Tiroid biasanya diffused dan membesar secara simetris. Kapsul bentuknya utuh. Glandula
bisa
dibedakan
diantara
struktur – struktur disekitarnya.
MIKROSKOPIK
Menunjukan infiltrasi parenkim secara luas oleh infiltrate radang mononuclear yang mengandung sel limfosit kecil, sel plasma, dan sentrum germinativum yang berkembang dengan baik. Folikel tiroid tampak atrofik dan dilapisi oleh sel epitel dibedakan dengan banyaknya eosinofilik & sitoplasma granular yang disebut sel hurthle. Sel hurthle biasanya ditandai oleh banyak mitokondria.
GIANT CELL THYROIDITIS (Subacute Granulomatous / de Quervain)
Pathogenesis Eksogen
Endogen
•
Radiasi pengion
•
Mutasi gen
•
Radiasi foton
•
Protoonkogen
•
Ardiasi Elekromagnet
•
Autoimunitas
Aktivasi sel T sitotoksik CD4 8+ ↓
Menodulasi infiltrate limfosit ↓
Terjadi akumulasi Subsequen ↓
Kemotaksis makrofag ↓
Hiperplasia sel germinativum ↓
Penambahan massa + volume sel ↓
Giant Cells Thyroiditis
MAKROSKOPIK
Glandula
bisa
dibedakan
diantara
struktur – struktur disekitarnya.
Kelenjar tiroid membesar dan asimetris dengan kapsul yang utuh.
Daerah secara keseluruhan mengeras.
Ada daerah yang berwarna kuning dan elastis.
MIKROSKOPIK
Folikel atropik dikelilingi oleh sel epitel menonjol dengan
adanya
eosinofilik
sel
dengan
sitoplasma granular yaitu oxyphil / Hurthle Cell
Follicle cell dari tiroid rusak
Sel parenkim mengandung “Chronic Inflammatory Infiltrate” (Lympocyte, plasma cells, dan machropages) dan Juga PMN (polimononuclear).
.
ADENOMATOUS GOITER
PATHOGENESIS Kekurangan Yodium
Thyroid Stimulating Imunoglobulin Berikatan dengan Reseptor TSH
Kelenjar Thyroid Terus Terstimulus
Hyperplasia Sel Epitel Thyroid Adenomatosa Goiter
MAKROSKOPIK Kelenjar membesar secara asimetris dengan nodul – nodul yang tidak berakhiran, fibrosis
dan
ditemukan
karakteristik morfologi kista,
MIKROSKOPIK
Folikel – folikel memiliki ukuran dan bentuk yang bervareasi yang dibatasi sel epitel yang normal. Massa koloid ada dalam lumen folikel – folikel dan parenkin tiroid, ditemukan fibrokolagenus struma ( dalam keadaan yang normal )
Adenoma Foliculer Thyroid
Adenoma Foliculer Thyroid adalah neoplasma jinak yang berasal dari epitel folikular. Seperti dalam semua kasus neoplasma tiroid, adenoma f olikuler biasanya soliter. Jika dilihat dari klinis dan morfologi nya sulit dibedakan, satu sisi nodul hiperplastik dan sisi lain karsinoma folikuler yang kurang umum. Sebagian dari adenoma yang nonfungsional, sebagian kecil memproduksi hormon tiroid (adenoa toksik) yang menyebabkan tiroktositosis.
Patogenesis Endogen
Eksogen
Faktor Radiasi
Faktor Makanan
Mutasi PAX 8 / PPARG
Sinar α, β, dan δ
Makanan bersifat karsinogenik
Proliferasi Aktif
Mutasi RAS
Siklus Sel
Transkripsi Gen
Autonomy Thyroid
Sekresi T4 dan T 3 ↑
Epitel Folikel mengalami proliferasi/hiper plasia
Penumpukan Massa Sel dan volume sel (Jumlah Sel)
Gen supressor ↓
Adenoma Folikuler Thyroid
PIK-3 CA
Makroskopis dan Mikroskopis Adenoma Follikular Thyroid
MAKROSKOPIK
Kelenjar secara
tiroid
membesar
asimetrits
berwarna
merah
kecoklatan
dan
berbetuk bulat.
Suatu
solid
berbatas Pasien
soliter
tegas yang
yang
(tabung). menderita
penyakit ini biasanya kesulitan untuk menelan dan biasanya pasien
terkena
dapat
menunjukkan tiroktositosis.
MIKROSKOPIK
terlihat sel parafolikular menjadi lebih banyak dari normalnya. Dan sifatnya berdiferensiasi baik. Juga terlihat sel folikularnya lebih banyak dari biasanya (normalnya). Terdiri dari epitel kuboid yang mengalami hyperplasia sehingga berubah menjadi tubular. Koloid ditemukan pada lumen. Tapi sebagian besar lumennya kosong. Nukleus atau inti sel masih normal
Berbatas tegas (tabung)
Koloid
Sel Folikular
Sel C
FOLLICULAR CARCINOMA THYROID Merupakan bentuk kanker tiroid kedua yang paling umum terjadi. Biasanya ditemukan pada wanita (3:1) dan bermanifestasi pada usia tua dibandingkan dengan papillary carcinoma, dengan puncak insidensi pada usia pertengahan dewasa (40 dan 60 tahun). Insidensi follicular carcinoma meningkat di daerah dengan defisiensi asupan yodium, melihat hal tersebut, p ada beberapa kasus, nodular goiter dapat mempengaruhi terhadap perkembangan neoplasma. Frekuensi tinggi mutasi RAS pada follicular adenoma dan carcinoma bahwa mereka mungkin tumor yang berhubungan. Secara mikroskop, kebanyakan follicular carcinoma tersusun dari sel yang relative seragam yang membentuk folikel kecil, menyerupai tiroid normal. Pada kasus lain, diferensiasi follicular dapat kurang jelas terlihat. Seperti halnya adenoma follicular, follicular carcinoma varian sel Hurthle dapat ditemukan. Follicular carcinoma dapat invasive luas, menginfiltrasi parenkim tiroid dan jaringan lunak ekstratiroidal, atau invasive minimal, jenis invasive minimal merupakan lesi berbatas tegas yang pada pemeriksaan makroskopik sulit dibedakan dari adenoma follicular. Untuk membedakannya, dibutuhkan sampling histologis yang ekstensif dari perbatasan simpai tumor-jaringan tiroid, untuk menyingkirkan adanya invasi simpai dan/atau pembuluh darah. Seperti telah disebutkan sebelumnya, lesi follicular dengan gambaran inti yang khas untuk carcinoma papillary, harus digolongkan sebagai kanker papiler varian folikuler.
MAKROSKOPIK Tiroid membesar secara asimetris, terkadang secara jelas tidak dapat dibedakan dari adenoma folikular. Pada pemotongan terlihat light-tan, ssingle-well circumscribed nodule mengandung foci kecil pendarahan. Kapsul mungkin tidak lagi utuh.
MIKROSKOPIK Folikel tiroid dilapisi dengan epitel kuboid hiperplastik dengan polimorf, nucleus hiperkromatik. Beberapa lumen glandular mengandung koloid. Kapsular dan vascular telah diinvasi oleh sel tumor.
PAPILLARY CARCINOMA THYROID
KARSINOMA TIROID
Frekuensi dari karsinoma tiroid adalah sebagai berikut: 1. Papillary carcinoma (75% -85% kasus) 2. Follicular carcinoma (10% - 20% kasus) 3. Medullary carcinoma (5% kasus) 4. Anaplastic carcinomas (<5% kasus) Hampir semua karsinoma tiroid berasal dari epitel follicular, kecuali medullary carcunomaMost thyroid carcinomas are derived from the follicular epithelium, except for medullary carcinomas berasal dari parafollicular sel C.
MORFOLOGI PAPILLARY CARCINOMA
Papillary carcinoma dapat bermanifestasi sebagai lesi soliter atau mu ltifocal di dalam tiroid
Dalam beberapa kasus, papillary carcinoma dapat mempunyai batas yang tegas bahkan dilindungi kapsul, dalam beberapa kasus papillary carcinoma menginfiltrasi parenkim disekitarnya dengan batas yang tidak jelas.
Lesi bisa mengandung area dari fibrosis dan kalsifikasi dan sering berupa cystic (mengandung kista). Pada permukaan potongan, papillary dapat muncul dalam bentuk granular dan kadang mengandung bentuk papillary (menjari) yang sangat jelas.
Diagnosis dari papillary carcinoma tergantung dari ciri-ciri nuklirnya walaupun tidak ada arsitekrur papillary (menjari). Nukleus sel papillary carcinoma mengandung kromatin yang bertebaran yang memberi tampilan jernih ketika dilihat hal ini membuat ciri khas nuklei sel papillary yang disebut “ground glass/Orphan Annie eye”
Sebagai tambahan, Invaginasi “intranuclear inclusions”.
A papillary architecture is present in many cases , although some tumors are composed predominantly or exclusively of follicles; these follicular variants still behave biologically as papillary carcinomas if they have the nuclear features described.
Arsitektur papillary ada di banyak kasus, walau beberapa tumor terdiri dari sebagian besar folikel, folikel-folikel ini dapat bekerja secara biologis sebagai papillary carcinomas jika memiliki ciri nuclear seperti yang telah dijelaskan sebelumnya
Papillae neoplastik memiliki inti fibrovascular yang padat. Struktur kalsifikasi konsentrik yang disebut psammoma bodies sering berada di dalam papillae.
sitoplasma dapat memunculkan gambaran
Fokus dari penyebaran limfatik oleh tumor sering ditemukan namun invasi pembuluh darah relatif tidak umum, khususnya di lesi yang lebih kecil
Metastases to adjacent cervical lymph nodes are estim4 ated to occur in about half
Metastasis ke nodus limfa cervikal yang berdekatan diperkirakan terjadi pada setengah kasus papillary carcinoma
A, papillary carcinoma dengan struktur papillary yang jelas. Contoh khusus ini megandung bentuk papillary yang sempurna ( B)Papilary carcinoma dilapisi oleh sel-sel yang memiliki ciri khas nukleusnya tampak kosong, yang terkadang disenut nuklei “Orphan Annie Eye” ( C). D, Sel-sel yang didapat dengan fine-needle aspiration. Karakteristik intranuclear inclusion terlihat di beberapa sel-sel yang teraspirasi. (Courtesy of Dr. S. Gokasalan, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, Texas.)
Folikel tiroid dilapisi oleh epitel kolumnar hyperplastic membentuk pola papillary (menjari). Nukleusnya polimorf, hyperkromatik mengandung kromatin yang tersebar yang memberi tampilan jernih/kosong memberi gambaran khas “ground glass appearance”
INSULINOMA
PATHOGENESIS
Mutasi gen TNEP di sel β langerhans
MEN 1
PTEN & TSC 2
Pertumbuhan tumor di organ endokrin
Peningkatan aktivasi mTOR onkogenik Peningkatan proliferasi sel aktif
Peningkatan sel β aktif tanpa regulasi
Insulinoma MAKROSKOPIK Insulinoma dapat terbentuk dibagian mana saja pada pulau langerhans pankreas dan biasanya bersifat jinak (benign). Ukurannya kecil, dengan ukuran dameter kurang dari 2 cm, terbungkus kapsul yag berbatas tegas, berwarna pucat hingga merah kecoklatan.
MIKROSKOPIK Bentuknya secar histologis mirip dengan suatu pulau langerhans raksasa dan memiliki karakterisktik yang teratur terhadap vaskularisasi (tidak ada tanda invasi). Di bawah pengamatan mikroskop elektron sel beta mirip dengan aslinya, dikelilingi granula sekretorik baik yang berfungsi menghasilkan aktivitas hormon ataupun tidak.
DIABETES TIPE 1 DAN DIABETES TIPE 2
PATHOGENESIS DIABETES MILLITUS TIPE 1
MUTASI GEN HLA-D
MUTASI GEN CTLA 4 & PTPN 22
LINGKUNGAN (VIRUS , INFEKSI) PADA PULAU LANGERHANS
ADANYA HLA-DR3 HLA-DR4
AKTIVASI SEL T BERLEBIH
DESTRUKSI SEL B
DIABETES MELLITUS TYPE 1
PATHOGENESIS DIABETES MILITUS TIPE 2
Prediposisi Genetik
Obesitas dan Life Style
Resistensi Insulin Normoglikemia Toleransi Glukosa Terganggu
Diabetes Militus Tipe 2
MAKROSKOPIK
Tidak terjadi perubahan yang signifikan karena sebagian besar sel pankreas berfungsi sebagai eksokrin. Namun pada tahap awal dari diabetes mellitus tipe 2 pankreas mengalami
hipertropi sebagai kompensasi dari tingginya gula darah dalam plasma, keadaan ini akan menghilang seiring dengan lamanya penyakit yang menandakan rusaknya sel-sel pada pulau langerhans pankreas.
MIKROSKOPIK Diabetes Mellitus Tipe 1 memberi gambaran mikroskopik dengan ditemukannya sekumpulan sel limfosit pada islet dari langerhans pankreas yang menandakan terjadinya proses autoimune. Pengerusakan yang terjadi menyebabkan sel tidak mampu menghasilkan hormon insulin (defisiensi insulin absolute) yang menjadi karakteristik pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 1. Posisi sel yang rusak akan digantikan oleh jaringan ikat.
Keterangan: bintik-bintik hitam merupakan gambaran dari sel limfosit.
Diabetes Mellitus Tipe 2 menunjukan adanya gambaran sel berwarna pink yang terhialinisasi (sel terdeposisi oleh amiloid, suatu peptidoglikan yang dihasilkan sel amilosit di pankreas) pada langerhans pankreas. Hal ini menyebabkan menurunnya sintesis dari hormon insulin (defisiensi insulin relatif) dan menjadi gambaran dari diabetes mellitus tipe 2.
