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Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS
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Arlindo Ugulino Netto.
ANTIDEPRESSIVOS Todo ser humano apresenta periodicamente depressão do humor; entretanto dentro de uma resposta normal do cérebro. A depressão (também chamada de transtorno depressivo maior ) é um problema médico-psiquiátrico caracterizado por diversos sinais e sintomas, dentre os quais dois são essenciais (duranto, pelo menos, duas semanas): humor persistentemente rebaixado, apresentando-se como tristeza, angústia ou sensação de vazio; ou redução na capacidade de sentir satisfação ou vivenciar prazer. A depressão se caracteriza por contínua alteração no humor e falta de interesse em atividades prazerosas. Diferencia-se do comportamento de "tristeza" ou melancolia por uma condição duradoura, de origem neurológica e com sintomas específicos. Dentre os sintomas, destacamos os que seguem: Emocionas: aflições, apatia, pessimismo, baixa autoestima, indecisão indecisão e perda da motivação. Biológicos: perda perda da libido, perda do sono, perda do apetite, retardo do pensamento e da ação. Sintomas da depressão nas crianças: tristeza persistente; incapacidade de se divertir com suas atividades atividades favoritas; irritabilidade acentuada; queixas frequentes dores de cabeça e cólicas abdominais; mau desempenho escolar; desânimo.
IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Depressão afeta 1 em cada 5 pessoas. É a segunda maior causa de “anos vividos com incapacitação” entre todas as doenças. Aumenta a taxa de mortalidade de enfermidades como diabetes, câncer, AVC, fratura do fêmur e doenças cardíacas. Cerca de 15% dos afetados cometem suicídio. CLASSIFICAÇÃO A depressão pode estar presente, basicamente, em dois quadros psiquiátricos distintos: na depressão maior e no transtorno bipolar, cujo tratamento é diferenciado. Por esta razão, a depressão pode ser classificada de duas formas: Depressão unipolar ou reativa: flutuação do humor que ocorre em “uma única direção”, manifestando apenas um tipo de sintomas: baixa autoestima, retração do humor, etc. Este quadro depressivo não deve ser intercalado por quadros maníacos (que, ao contrário, exaltação do humor). Depressão bipolar ou endógena: é a depressão que se alterna com momentos maníacos, caracterizados por extrema autoestima e exuberância excessiva. FISIOPATOLOGIA As primeiras hipóteses biológicas da fisiopatologia f isiopatologia dos Transtornos T ranstornos Afetivos nasceram juntamente com o estudo dos possíveis mecanismos de ação dos antidepressivos. As primeiras hipóteses biológicas foram da deficiência de catecolaminas, logo seguida pela hipóteses da deficiência de indolaminas. Esta hipótese postulava, em síntese, que a depressão seria o resultado de um déficit central de noradrenalina, e que a mania poderia dever-se a um excesso cerebral desse neurotransmissor. Acreditava-se que a depressão estaria relacionada ao hipofuncionamento bioquímico da atividade de neurotransmissores, notadamente da serotonina, noradrenalina e dopamina ( Teoria das Monoaminas Cerebrais ). E de fato, a hipótese de hipofuncionamento dos sistemas de neurotransmissores passou a ser muito questionada depois que alguns produtos, incluindo os antidepressivos, agiam melhorando a depressão, concomitante ao aumento desses neurotransmissores que produziam. Entretanto, estas hipóteses não explicavam a falta de eficácia imediata dos tratamentos antidepressivos, apesar dos rápidos efeitos dos antidepressivos no aumento das concentrações sinápticas de serotonina e de noradrenalina. Atualmente, a ideia de que o aumento da disponibilidade de neurotransmissores melhora o quadro depressivo é aceita, que é o que fazem os antidepressivos. Entretanto, cada vez mais, parece também verdadeira a ideia de que a depressão não pode ser atribuída exclusivamente ao hipofuncionamento desses neurotransmissores ou à diminuição de seus níveis no cérebro. Pode tratar-se de uma fisiopatologia multifatorial. 1
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CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIDEPRESSIVOS Baseado na teoria de monoaminas, pressupõe-se que as drogas de escolha para um tratamento que minimize esses efeitos depressivos são drogas que favoreçam a elevação das taxas da noradrenalina e da serotonina (5hidroxitriptamina ou 5-HT). Como agentes antidepressivos, temos: Antidepressivos Tricíclicos (ADT): foram os protótipos dos medicamentos antidepressivos unipolares. Tem como mecanismo de ação a inibição da recaptação neuronal dos neurotransmissores noradrenalina e serotonina. Ex: Imipramina (Tofranil®, Imipra®, Clomipran®); Clomipramina (Anafranil®, Clo®); Amitriptilina (Amytril®, Limbitrol®, Trisomatol®); Nortriptilina (Pamelor®). Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina (ISRS): representam uma classe de fármacos utilizada no tratamento da síndromes depressivas, ansiedade e alguns tipos de transtorno de personalidade. Eles bloqueiam a recaptação de aminas pelas terminações nervosas através de sua competição pelo sítio de ligação das proteínas transportadoras, priorizando e potencializando a transmissão realizada pela 5-HT (a recaptação de NA não é insenta na administração destes inibidores). Ex: Citalopram (Alcytam®, Cipramil®, Citta®); Fluoxetina (Prozac®, Daforin®, Depress®); Paroxetina (Aropax®, Arotin®, Parox®, Ponderar); Sertralina (Assert®, Dieloftr, Zoloft®). Inibidores da Monoamina Oxidase (iMAO): atuam bloqueando a ação da enzima monoamina oxidase, sendo, desta forma, utilizados no tratamento da depressão. Os iMAOs causam uma inibição que é irreversível e nãoseletiva, pelo que bloqueiam a ação dos dois subtipos da enzima ( MAO-A: responsável por degradar 5-HT e NA; MAO-B: degrada, preferencialmente, a dopamina). Esta característica confere-lhes uma longa duração de ação, mas está também relacionada com os seus efeitos adversos, uma vez que a inibição não-seletiva (e irreversível) leva à acumulação e consequente toxicidade de vários dos subtratos da MAO, sobretudo a serotonina. Ex: Selegilina (Deprilan®, Jumexil®, Niar®); Moclobemida (Aurorix®); Tranilcipromida (Parnate®). Antidepressivos Atípicos: são mais novos e não apresentam um mecanismo de ação bem elucidado. Ex: Bupropiona (Zyban®, Zetron®, Wellbutrin®); Maprotilina (Ludiomil®); Venlafaxina (Efexor®, Novidat®); Mirtazapina (Remeron®). ANTIDEPRESSVISO TRICÍCLIOS Os antidepressivos tricíclicos (ADT) são uma classe de fármacos usados no tratamento sintomático da depressão e outras síndromes depressivas. São assim denominados devido a presença de três aneis aromáticos em sua estrutura. Eles bloqueiam os transportadores membranares dos neurônios pré-sinapticos que recolhem monoaminas neurotransmissoras do exterior e, portanto, maximizam a duração da sua ação nos neurônios pós-sinápticos, ao permitir que atuem na biofase durante mais tempo. A maioria dos tricíclicos bloqueia os transportadores de noradrenalina, dopamina e serotonina. Os ADT são usados no tratamento da depressão crônica ou profunda, e das fases depressivas na doença bipolar. Também usados no tratamento de dor neuropática (dor por disfunção nos neurônios das vias da dor) que não responde a opioides. REPRESENTANTES Os principais representantes são: Imipramina: protótipo dos ADT, apresentando efeito sedativo moderado. É indicada nos quadros depressivos, síndrome do pânico, transtorno obsessivo-compulsivo e pode ser usada em alguns casos de hiperatividade e déficit de atenção. O efeito é notado após duas a oito semanas. Clomipramina: é um antidepressivo tricíclico, sedativo moderado, podendo ser utilizado para distúrbio obsessivo-compulsivo e como auxiliar na dor crônica. É muito utilizado, atualmente, no tratamento do transtorno do pânico. Amitriptilina: antidepressivo tricíclico com forte efeito sedativo e antienxaqueca. Pode ser utilizado no tratamento da depressão, dor crônica, enxaqueca e da neuropatia diabética dolorosa. Nortriptilina: antidepressivo tricíclico de efeito sedativo suave, podendo ser utilizado tanto na depressão quanto na profilaxia da enxaqueca. É importante frisar que este fármaco apresenta menos ação colinérgica e, portanto, é mais indicado para os idosos. EFEITOS ADVERSOS Disfunção sexual; Sedação; Efeitos anticolinérgicos (constipação, boca seca, retenção urinária); Mania (ilusões de grandiosidade e otimismo irrealista devido a uma excessiva elevação dos neurotransmissores), principalmente quando utilizados para tratar depressão bipolar; Possibilidade de suicídio no início da terapia (desespero devido à continuação dos sintomas); 2
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Dependência e síndrome de privação. Super-dosagem: arritmias ventriculares (devido ao excesso de catecolaminas que podem desencadear um tônus simpático) e alto risco com depressores do SNC.
INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA (ISRS) Ao invés de atuar como os ADT, bloqueando toda a receptação de neurotransmissores em nível sináptico, os ISRS atuam bloqueando especificamente a proteína receptadora de serotonina (5-HT). Por esta razão, eles são menos perigosos que os tricíclicos e não causam efeitos secundários autonômicos, mas são possivelmente menos eficazes em casos de depressão profunda. REPRESENTANTES Os principais representantes desta classe são: Fluoxetina: antidepressivo de terceira geração, inibidor seletivo da recaptação da serotonina, útil no tratamento da depressão associada a distúrbios compulsivos, hiperfagia (compulsão alimentar) e da bulimia nervosa. Muitos endocrinologistas utilizam esta droga para aproveitar-se de seu efeito anorexígeno. É classicamente conhecida pelo seu nome comercial Prozac®, também conhecido como “pílula da felicidade”. Paroxetina: inibidor da receptação da serotonina que também apresenta vida média longa, e que também pode cursar com interações medicamentosas. É útil na depressão, no distúrbio obsessivo-compulsivo, fobias e no transtorno do pânico. A Paroxetina pode ser associada com o Alprazolam em casos de depressão com ideação suicida. Sertralina: inibidor da receptação da serotonina útil no tratamento da depressão, distúrbio obsessivo compulsivo e pânico. É considerado o iMAO mais seguro, podendo ser utilizado para idosos e pacientes cardiopatas, por apresentar menos interações medicamentosas e por possuir vida média curta. Citalopram: inibidor da receptação da serotonina mais moderno, inclusive, que a Sertralina. O Escitalopram (Lexapro® 10mg) é um derivado do Citalopram de eficácia ainda melhor. EFEITOS ADVERSOS Náuseas; Diarreia; Anorgasmia; Perda de apetite; Agitação; Insônia; Aumento no tempo de sangramento do paciente Aumento na secreção de prolactina Dependência e síndrome de privação. Super-dosagem: baixo risco. Pode ocorrer síndrome serotoninérgica (excesso de serotonina na fenda sináptica) quando em associação com inibidores da MAO. A tríade clássica das manifestações clínicas inclui alterações do estado mental, motor e autonômico. OBS1: Efeito adaptativo ao ISRS: Tratamento inicial: autorreceptores inibitórios 5-HT1A expostos a altas concentrações de 5-HT; Diminuição do disparo neuronal e na liberação de 5-HT. Tratamento prolongado: dessensibilização dos autorreceptores inibitórios 5-HT1A; aumento de liberação de 5-HT. INIBIDORES DA MONOAMINO-OXIDASE Os fármacos inibidores da MAO inibem a enzima monoamina oxidase (MAO), responsável por metabolizar monoaminas como a noradrenalina, dopamina e serotonina, aumentando assim a concentração sináptica destas e condicionando maior excitação dos neurônios que possuem receptores para estes mediadores. Existem dois subtipos específicos de MAO: MAO-A: possui como substrato essencial a noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT). Seu bloqueio é desejado para o tratamento específico da depressão. MAO-B: possui como substrato essencial a dopamina. Seu bloqueio é desejado para o tratamento específico da Doença de Parkinson. Os IMAO nunca são a droga de primeira escolha para o tratamento da depressão, sendo aconselhável o seu uso em última instância, uma vez que apresentam efeitos tóxicos e adversos bastante eminentes. Os iMAOs causam uma inibição que é irreversível e não-seletiva, pelo que bloqueiam a ação dos dois subtipos da enzima (MAO-A e MAO-B). Esta característica confere-lhes uma longa duração de ação, mas está também relacionada com os seus efeitos adversos, uma vez que a inibição não-seletiva (e irreversível), levando ao acúmulo e consequente toxicidade de vários 3
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dos subtratos da MAO, sobretudo a serotonina. Por este motivo, é muitas vezes necessária a instituição de uma dieta alimentar específica para reduzir o consumo de substratos da enzima, para evitar, por exemplo, a chamada reação do Queijo, caracterizada por sinais e sintomas simpáticos (como hipertensão arterial) depois da ingestão de derivados da tirosina.
REPRESENTANTES Fenelzina, Iproniazida,Tranilcipromina: são bloqueadores tanto da MAO-A como da MAO-B, ligando-se a estas enzimas de maneira irreversível. Estão em desuso por apresentar efeitos colaterais mais intensos. Clorgilina: inibidor irreversível da MAO-A utilizado para o tratamento da depressão, uma vez que MAO-A tem como substrato a NA e 5-HT. Moclobemida: inibidor reversível da MAO-A. É um antidepressivo muito seguro, mas pouco efetivo. Seleginina: inibidor irreversível da MAO-B, sendo assim, um antidepressivo que também pode ser utilizado para o tratamento da doença de Parkinson (uma vez que esta doença está relacionada com a depleção da dopamina na via nigro-estriatal). EFEITOS ADVERSOS Aumentam consideravelmente os níveis de 5-HT e NA, cujo efeito central gera euforia e excitação, e como efeito periférico, uma exacerbação da ação do SN simpático. De um modo geral, seus principais efeitos colaterais são: Aumento do peso corporal Estimulação do SNC Inquietação, insônia Convulsões com super-dosagem Resposta hipertensiva grave a alimentos contendo tiramina (“reação do queijo”), como o queijo, a soja, ervilhas, etc., que promovem o aumento de precursores de adrenalina em nível do SN. ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS É um grupo representado por fármacos que não se enquadram nas propriedades dos ADT, dos iMAO ou dos ISRS. Na realidade, eles não têm nenhum mecanismo de ação comum (alguns são bloqueadores fracos da captação de monoamina). De um modo geral, apresentam resposta terapêutica demorada como ADT e IMAO, mas com ação curta. Apresentam efeitos colaterais indesejáveis e toxicidade aguda variáveis, porém mais fracas que dos ADT. Os principais representantes a serem citados são: Mianserina: promove o bloqueio dos receptores 2, 5-HT2 e H1, embora não tenha nenhum efeito sobre a captação de monoamina. Seus principais efeitos adversos são sedação, convulsões, reações de hipersensibilidade; não apresenta efeitos da atropina ou cardiovasculares. Bupropiona: é um antidepressivo inibidor da recaptação de dopamina que pode ser utilizado como adjuvante no tratamento do tabagismo, sendo mais seguro em super-dosagens. Seus principais efeitos adversos são vertigem, ansiedade e convulsões. É utilizado principalmente quando o indivíduo não responde bem ao uso de ISRS, uma vez que seu mecanismo de ação está relacionado com um receptor diferente. Tem uma vantagem por não interferir na libido do paciente, evitando disfunções sexuais. Em contrapartida, está mais associada com aumento dos riscos de crises convulsivas. Venlafaxina: é um inibidor fraco da captação de 5-HT. Promove náusea, ansiedade e disfunção sexual (semelhante ISRS), além de hipertensão arterial (ocorre aumento da pressão arterial com o aumento da dosagem deste medicamento). É considerado um potente antidepressivo, podendo ser utilizado em depressão refratária, isto é, que não responde às outras medicações. Mirtazapina: é um antidepressivo noradrenérgico-serotoninérgico seletivo (realiza o bloqueio dos receptores α2 adrenérgicos, 5-HT2 e 5-HT3), apresentando um mecanismo de ação particular, que consiste no bloqueio de receptores serotoninérgicos pós-sinápticos. É útil em casos de depressão ansiosa, por apresentar efeito sedativo e regulador do sono. Além da sonolência, está envolvido com o aumento do apetite e ganho de peso. Trazodona: supõe-se que inibem a recaptação de 5-HT Maprotilina e Reboxitina: inibem a recaptação de NA. VISÃO GERAL DO TRATAMENTO DA DEPRESSÃO UNIPOLAR O tratamento antidepressivo deve ser entendido de uma forma globalizada, incluindo as dimensões biológicas, psicológicas e sociais. As intervenções psicoterápicas podem ser de diferentes formatos, como psicoterapia de apoio, psicodinâmica breve, terapia interpessoal, terapia comportamental, terapia cognitiva comportamental de grupo, de casais e de família. Os antidepressivos produzem, em média, uma melhora de 60 a 70% dos sintomas depressivos no prazo de um mês. A melhor maneira de escolher o antidepressivo seria responder à seguinte pergunta: qual o melhor antidepressivo pra quem? A escolha, portanto, deve ser baseada nas características da depressão, nos efeitos colaterais, no risco de 4
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suicídio, em outros distúrbios clínicos, etc. Atualmente, duas classes mais utilizadas para tratar a depressão são os antidepressivos tricíclicos (Amitriptilina, Nortriptilina, Imipramina, Clomipramina) e os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Citalopram).
VISÃO GERAL DO TRATAMENTO DA DEPRESSÃO BIPOLAR O tratamento da depressão bipolar é a parte mais desafiadora durante a abordagem terapêutica do transtorno de humor bipolar, pois, como se sabe, os antidepressivos (principalmente os tricíclicos) induzem à instabilidade e alternância rápida do humor, fazendo com que o paciente com depressão bipolar evolua para a sua fase maníaca de forma mais rápida. De fato, é comum que pacientes com transtorno bipolar apresentem transição de depressão para mania induzida após o início de um antidepressivo. No entanto, o uso cuidadoso dessas drogas é muitas vezes necessário, pois o efeito antidepressivo da maioria dos estabilizadores de humor é fraco demais. Podemos optar pelo uso de Paroxetina 20mg/dia. Estes fármacos, por questões óbvias, não são necessários durante a fase maníaca da doença. OBS2: Ação do Lítio no transtorno de humor bipolar. Os sais de lítio funcionam como estabilizadores do humor (assim como alguns anticonvulsivantes) e, por esta razão, ainda representam o tratamento de escolha para a maioria dos casos de mania aguda e para a profilaxia de recorrências das fases maníaco-depressivas. O lítio é administrado via oral na forma de Carbonato de Lítio. Embora seja bastante tóxico em doses séricas elevadas (causando náuseas, vômitos e diarreias), é uma opção extremamente válida para o tratamento da depressão bipolar. Apresenta um mecanismo de ação complexo: inibição da liberação de catecolaminas; depleção de Fosfatidilinositol (IP); e redução da produção de AMPc. Portanto, o Li+ é responsável por controlar a mania e a depressão (bipolar), e seus níveis séricos devem ser constantemente avaliados e mantidos na faixa terapêutica entre 0,6 – 1,2mEq/L durante o seu uso.
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