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Síndrome de Brugada

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Pedro Brugada Andrés Ricardo Pérez Riera José Carlos Pachón Mateos

DEFINIÇÃO

Entidade clínico-eletrocardiográfica caracterizada pela associação de episódios de síncope ou MS abortada ou não em pacientes predominantemente do gênero masculino, (8:1) na idade produtiva, sem cardiopatia estrutural e com um padrão eletrocardiográfico de BRD freqüentemente atípico (sem ondas S nas derivações esquerdas) ou distúrbio de condução por este ramo (DCRD ou BIRD) associado a supradesnivelamento persistente, transitório, variável ou flutuante do ponto J e do segmento ST que pode mudar substancialmente no tempo e quando típico, de convexidade superior (coved type) ou menos caracteristicamente côncavo para cima (saddle type) nas derivações precordiais V1 a V 2 ou de V1 a V3 correspondentes ao território ântero-septal 4 (Fig. 7.1). Raramente, o supradesnivelamento do ponto J e do segmento ST pode ser observado nas derivações da parede inferior5-8 (Fig. 7.2). Em 50% dos casos observa-se prolongamento do intervalo PR. O QTc é sempre normal. Os episódios de síncope ou MS se devem a surtos de taquicardia ventricular polimórfica muito rápida (entre 260 a 352bpm) que facilmente degeneram em fibrilação ventricular (Fig. 7.5). Tipicamente, ocorrem de forma aleatória, inesperada, sem pródromos e predominantemente durante o sono noturno (85%). Excepcionalmente, podem ser precedidos de ciclos longos-curtos-longos (bradicardia-dependentes) semelhantes aos observados nas TV tipo torsades de poi pointe ntess (TdP) das síndromes de QT longo9. © Direitos reservados à EDITORA ATHENEU LTDA

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Fig. 7.1 — Eletrocardiograma de portador da síndrome de Brugada. Supradesnivelamento

do ponto J e do segmento ST, convexo para cima em V 1 e V 2 (flechas pretas): sinal de Brugada. A derivação unipolar aVR localizada em frente à via de saída do ventrículo direito mostra discreta elevação do ponto J e do segmento ST (flecha branca). As derivações inferiores revelam a imagem recíproca (flechas cinzas).

Os surtos de TVP não são desencadeados pelo aumento da freqüência cardíaca, como ocorre caracteristicamente na TVP catecolaminérgica 10. Excepcionalmente, surtos de TV monomórfica espontânea (TVM) podem ocorrer11, porém, a TVM se observa apenas quando induzida por fármacos. Assim, há referências de aparecimento de TVM sustentada (TVMS) após a administração da ajmalina 12. HISTÓRIA

O primeiro paciente foi um menino polonês de três anos que apresentara vários episódios de síncope e MS abortada pelo próprio pai. A irmã tinha falecido subitamente, mesmo com a associação de marca-passo de demanda e amiodarona. Pedro Brugada percebera que os ECGs destes irmãos poloneses eram muito semelhantes, o que lhe fez suspeitar que ambos seriam portadores de uma mesma entidade, provavelmente de caráter genético-hereditário. Em 1991, após terem sido identificados outros dois pacientes, os quatro casos foram apresentados na reunião anual do NASPE nos Estados Unidos13. Em 1992, com o aporte de outros colegas, adicionaram-se mais quatro pacientes, sendo publicado o primeiro artigo da nova entidade com um universo de oito pacientes14. 194

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Fig. 7.2 — Síndrome de Brugada com ECG menos típico em jovem imigrante tailandês de

26 anos. Observam-se ondas J idiopáticas (onda de Osborn) em parede ínfero-apical: DII, DIII, aVF, V5 e V6.

Atualmente, na base de dados da Ramon Brugada Foundation existem mais de 600 casos ralatados, além de outros 400 publicados por outros investigadores no mundo todo. ETIOLOGIA E ASPECTOS GENÉTICOS

A doença é hereditária, autossômica dominante e heterogênea, tendo sido identificadas várias mutações no cromossomo 3, na subunidade alfa do canal rápido de Na+, do gene SCN5A. Mutações neste gene podem ocasionar um amplo espectro de fenótipos, incluindo a variante 3 da síndrome do QT longo (SQTL3), a doença de Lenègre ou fibrose progressiva “primária” do sistema His-Purkinje, a síndrome de Brugada e formas mistas, todas consideradas alélicas entre si. Estas mutações fazem com que no epicárdio, e não no endocárdio, preferencialmente na via de saída do ventrículo direito (derivações V 1,V2 ou V3 e aVR) o canal Ito das fases 1 e 2 do potencial de ação transmembrana (PAT) seja mais manifesto (com entalhe mais pronunciado por maior saída de K+) e que a duração da fase 2 seja 70% mais rápida, ocasionando uma marcada diminuição na duração do PAT no epicárdio em relação ao endocárdio (Fig. 7.3). Este fenômeno eletrofisiológico, que ocorre predominantemente na espessura do ventrículo direito, ocasiona significativa dispersão da repo© Direitos reservados à EDITORA ATHENEU LTDA

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Fig. 7.3 — No epicárdio da via de saída do ventrículo direito, e não no endocárdio, nas fases 1 e 2 de repolarização inicial, ou de corrente transitória para fora de K + (transient outward current-Ito), ocorre uma saída maior de K + ocasionando um encurtamento do

portencial de ação e uma dispersão de refratariedade do potencial de ação. Este fenômeno se manifesta como um supradesnivelamento de ST nas derivações precordiais direitas.

larização e refratariedade, constituindo-se no substrato para a deflagração dos surtos de TVP rápidas, cuja base eletrofisiológica denominou-se reentrada em fase 2 por afetar principalmente este tempo do PAT 20-23. INCIDÊNCIA E DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA

A síndrome é a causa mais freqüente de MS entre homens tailandeses menores de 50 anos sem cardiopatia estrutural. Neste país, é conhecida como Lai-tai, e a mortalidade tem sido calculada em 26 a 38 mortes cada 100.000 habitantes por ano 24. Outras áreas endêmicas são as Filipinas e o Japão. No primeiro, a entidade se conhece como Bangungut (lamento seguido de MS durante o sono) e no Japão, Pokkuri (MS inesperada noturna). Aproximadamente 50% das FV idiopáticas (FVI) corresponderiam à síndrome de Brugada, considerada um subgrupo da FVI. Por este motivo, todo paciente que tenha sofrido de síncope ou MS recuperada por FVI deveria realizar as provas farmacológicas com o intuito de desmascarar eventuais formas ocultas ou intermitentes da síndrome. 196


Um número desconhecido de MS em lactentes podem ter como causa subjacente a síndrome de Brugada25. Mesmo existindo áreas endêmicas, tem sido encontrada em quase todo o mundo, o que se explica pelo grande deslocamento atual das populações e o caráter genético da entidade. Num estudo eletrocardiográfico realizado no Japão, com universo de 22.027 adultos normais encontrou-se 12 ECGs compatíveis com o padrão da síndrome (0,05%)26. Extenso estudo eletrocardiográfico prospectivo realizado em jovens japones japo neses es com idad idades es entr entree 6 e 18 anos most mostrou rou uma inci incidên dência cia de 0,0006% de ECGs sugestivos da síndrome27. Hermida e col., na França, encontraram uma prevalência do padrão eletrocardiográfico Brugada em 1/1000 pessoas sadias 28. Monroe e Littmann29, de 12.000 ECGs consecutivos realizados num hospital-escola, encontraram o padrão eletrocardiográfico Brugada em 52. PATOGENIA

Além da anomalia do canal de sódio, existem vários fatores capazes de deflagrar os eventos taquiarrítmicos por ocasionarem maior supradesnivelamento do ponto J e do segmento ST ou piora na repolarização. Estes fatores são: antiarrítmicos da classe IA (ajmalina e procainamida) e IC (flecainida, pilsicainida), antimaláricos, antidepressivos tricíclicos, hiperglicemia, febre, vagotonia e bradicardia, (explica a maior incidência dos eventos durante a noite), consumo de álcool e uso de cocaína. Recentes estudos, utilizando técnicas de neuroimagem com 123I-metaiodobenzilguanidina (MIBG) assinalam a existência de disautonomia pré-sináptica no coração30-33. Mesmo assim, as alterações do tônus autonômico apenas constituem um fator desencadeante, e não uma causa da síndrome. ESTUDOS DA BIOPSIA ENDOMIOCÁRDICA E ANATOMOPATOLÓGICO

Tanto a biopsia endomiocárdica quanto os dados de autópsia são normais. Em dez anos de seguimento não se encontrou aparecimento de cardiopatia estrutural em nenhum caso. A ressonância nuclear magnética (RNM) e a ecocardiografia são sempre normais. Existem casos de displasia arritmogênica do ventrículo direito (DAVD), onde as manifestações do ECG são muito semelhantes, porém a biopsia endomiocárdica revela substituição dos cardiomiócitos por tecido gorduroso e fibrose34. Os defeitos genéticos da síndrome e Brugada e da DAVD são diferentes. © Direitos reservados à EDITORA ATHENEU LTDA

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Na DAVD, a RNM mostra brilho intenso na parede ventricular direita pela substituição das células miocárdicas (áreas de alta densidade) por tecido fibroadiposo no infundíbulo, região apical e póstero-diafragmática (triângulo da displasia). Infelizmente, em 15% dos corações normais pode-se observar substituição gordurosa transmural35. FORMAS DE APRESENTAÇÃO CLÍNICA

Os pacientes podem ser: A. Si Sint ntom omát átic icos os:: 1. Com a síndrome completa: caracterizada por ECG típico espontâneo associado a síncope/s ou MS recuperada secundários a surtos muito rápidos de TVP que degenera em FV; 2. Sintomáticos com ECG normal: são pacientes que sofreram síncope ou MS recuperada, inicialmente de causa desconhecida por um episódio de FVI. Nestes casos, o seguimento pode revelar o padrão típico de ECG ou após o emprego das provas farmacológicas. B. As Assi sint ntom omát átic icos os:: 3. Assintomáticos com ECG típico espontâneo: detectados casualmente ou num parente de alguém que tenha sofrido síncope ou MS; Estes grupos têm elevada taxa de mortalidade na sua história natural. 4. Assintomáticos com ECG normal só evidenciáveis após provas farmacológicas e sem taquicardias induzidas. Este grupo é de melhor prognóstico. Estima-se que nestes casos o grau do dano do canal de Na+ é nulo. Recomenda-se não expor os pacientes a drogas perigosas. O melhor preditor de eventos cardíacos é a presença de ECG espontâneo anormal associado a história positiva de síncope 36-37. DIAGNÓSTICO

Muito fácil nos casos onde o ECG típico associa-se a síncope ou MS recuperada secundária a taquiarritmia ventricular. O ECG se caracteriza por BIRD ou BCRD comumente atípico (sem ondas S nas derivações esquerdas) e supradesnivelamento convexo para cima do ponto J e do segmento ST de V1 a V 2 ou V 3, com freqüente prolongamento do intervalo PQ ou PR (50% dos casos) às custas do aumento do intervalo HV e QTc normal. Existem circunstâncias que podem ocasionar supradesnivelamento do segmento ST e que eventualmente suscitam dúvidas, tais como a síndrome da repolarização precoce, pectum excavatum, angina variante, aneurisma ventricular, pericardite, miotonia de Steinert e outros. 198


O padrão de repolarização típico de Brugada é influenciado pelo sistema nervoso autônomo (o parassimpático aumenta e o simpático diminui), aumenta com drogas antiarrítmicas da classe IA (ajmalina e procainamida) e IC (flecainida e pilsicainida) e muda com variações da freqüência cardíaca (a taquicardia diminui e bradicardia aumenta). Em aproximadamente 80% dos pacientes, o estudo eletrofisiológico induz a TVP/FV sustentada que tem como substrato a reentrada em fase 2. Em aproximadamente 10% dos casos, observam-se arritmias atriais, em especial a fibrilação atrial paroxística ou crônica que pode ter início em pacientes jovens, sugerindo sua origem genética38. Recentes pesquisas assinalam que um prolongamento do intervalo PQ ou PR ≥ 210ms e intervalo HV ≥ 60ms, é preditivo da presença da mutação no gene SCN5A e que os portadores da mutação tem um intervalo PQ prolongado e duração do QRS maior perante provas farmacológicas com os bloqueadores dos canais de Na+. Estes resultados assinalam que é possível diferenciar os pacientes com a mutação no gene SCN5A daqueles que não a possuem40. MECANISMOS CELULARES

Os canais do PAT afetados na síndrome são primariamente o canal rápido de Na+ e em forma secundária, o de saída inicial de K + e o de entrada lenta de Ca2+ ou ICa2+ (Fig. 7.4). Estas alterações ocorrem preferencialmente nas células do epicárdio da via de saída do ventrículo direito, ori-

Fig. 7.4 — Mecanismos iônicos da origem do sinal eletrocardiográfico de Brugada.


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Fig. 7.5 — Exemplo de taquicardia ventricular polimórfica espontânea em portador da

síndrome de Brugada. Observa-se que antes do episódio existe supradesnivelamento supradesnivelamento do segmento ST e extra-sístoles ventriculares monomórficas que deflagram o surto de taquicardia. Neste caso, a arritmia apresentou resolução espontânea (Ramon Brugada Fundation, www.brugada.org.br).

ginando uma heterogeneidade e dispersão da repolarização. Esta anormalidade na espessura da parede ventricular, propicia o substrato para a reentrada em fase 2, mecanismo aceito como responsável pelo desencadeamento das TVP muito rápidas da síndrome de Brugada. Toda condição que ocasione bloqueio dos canais de Na + ou da corrente lenta de entrada de Ca 2+ ou aumente a corrente de saída inicial do canal de K+ pode agravar a anormalidade da repolarização e desencadear as taquiarritmias fatais. Assim, a ajmalina, a procainamida, a flecainida, o pinacidil41, as drogas que abrem os canais de K +, a hipercalcemia, a inibição metabólica e a isquemia 42-43 podem desencadear os temidos surtos taquiarrítmicos. O ESTUDO ELETROFISIOLÓGICO

Em 80% dos casos, é possível a indução de surtos de TVP/FV sustentada com 1, 2 ou 3 extra-estímulos. Esta indutibilidade é abolida com o uso prévio de isoproterenol. Em 50% dos casos, observa-se discreto prolongamento do intervalo HV do eletrograma para valores em média de 60ms a 75ms ou desdobramento do potencial H. Este fenômeno, explica o bloqueio AV de primeiro grau eventualmente observado no ECG de superfície. PROGNÓSTICO E TRATAMENTO

A história natural é extremamente maligna em pacientes com ECG típico e que tiveram síncope ou MS recuperada. Nestes casos, 30% apresentam recorrência em dois anos (Fig. 7.6). 200


Fig. 7.6 — À esquerda observa-se a curva atuarial dos portadores da síndrome de Brugada

quanto à ocorrência de taquiarritmias graves ou de morte súbita. À direita observam-se as curvas de sobrevida nos pacientes sem tratamento, tratados com drogas e tratados com desfibriladores. Neste último grupo, a mortalidade foi nula.

Em pacientes com ECG típico espontâneo e sem episódio prévio de síncope ou MS recuperada, o prognóstico é semelhante. Apenas nos assintomáticos com ECG normal, só evidenciáveis com as provas farmacológicas, o prognóstico é benigno. Até o presente momento nenhuma droga é segura, a despeito de a quinidina e o cilostazol se terem mostrado promissoras. O único tratamento seguro é o cardioversor-desfibrilador automático implantável (CDAI), com o qual a mortalidade observada tem sido próxima de zero. Podemos considerar quatro tipos básicos de pacientes com relação à conduta: 1. Si Sinto ntomá máti tico cos: s: o CDAI CDAI é a esc escol olha ha;; 2. Assi Assintomá ntomático ticoss com históri históriaa familia familiarr positiva positiva,, com TV indutí indutível vel por estudo eletrofisiológico, e com HV prolongado: devem receber o CDAI; 3. Assi Assintomá ntomático ticoss sem história história famil familiar iar positiv positiva, a, com TV indutí indutível vel por estudo eletrofisiológico: devem receber o CDAI, e; 4. Assintomát Assintomáticos, icos, com ECG normal que aprese apresenta nta padrão de Brugad Brugadaa somente após as provas farmacológicas, sem história familiar e sem TV indutível por estudo eletrofisiológico: não necessitam tratamento. CONCLUSÕES

A síndrome de bloqueio de ramo direito, elevação do segmento ST de V1 a V2 ou V3 e morte súbita é uma nova síndrome cardiológica, a última descrita no século XX. É geneticamente determinada, autossômica domi© Direitos reservados à EDITORA ATHENEU LTDA

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nante e afeta a subunidade alfa do canal de Na + por alteração no cromossomo 3 no gene SCN5A. A história natural assinala um prognóstico sombrio com elevado índice de MS secundária a surtos de TVPI muito rápidos que degeneram em FV. O único tratamento seguro até o presente momento é o implante do CDAI. Acreditamos que no futuro a solução definitiva encontra-se na farmacogenômica 45 ou na manipulação genética. EFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS R EFERÊNCIAS 1. Alings Alings M, Dekker Dekker L, Sadee Sadee A, Wilde Wilde A. Quinidi Quinidine ne induced induced electr electrocar ocardiogr diographi aphicc normalization in two patients with Brugada syndrome. Pacing Clin Electrophysiol 24:1420-1422, 2001. 2. Sicour Sicourii S, Moro S, Litovsky Litovsky S, Elizari Elizari MV MV, Antzelevitch Antzelevitch C. Chronic Chronic amioda amiodarone rone reduces transmural dispersion of repolarization in the heart. J Cardiovasc Electrophysiol 8:1269-1279, 1997. 3. Tsuchiya T, Ashikaga Ashikaga K, Honda Honda T, T, Arita M. Prevention Prevention of ventricular ventricular fibrillation by cilostazol, an oral phosphodiesterase inhibitor, in a patient with Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 13:698-701, 2002. 4. Cau C. The The Brugada Brugada syndrome syndrome.. A predicte predicted d sudden sudden juvenil juvenilee death. death. Minerva Minerva Med Sep;90(9):359-364, 1999. 5. Nakamur Nakamuraa W, W, Segawa K, Ito H, et al. Class Ic antiarr antiarrhytmic hytmic drugs: drugs: flecainide flecainide and pilsicainide, produce segment elevation simulating inferior myocardial ischemia. J Cardiovasc Electrophysiol 9: 855-858, 1998. 6. Kalla H, Yan Yan GX, Marinchak Marinchak R. Ventricula Ventricularr fibrillation fibrillation in a patient patient with prominent J (Osborn) waves and ST segment elevation in the inferior electrocardiographic leads: a Brugada syndrome variant? J Cardiovasc Electrophysiol 11:95-98, 2000. 7. Takagi M, M, Aihara N, Takaki Takaki H, et al. Clinical Clinical charact characteristic eristicss of patients patients with spontaneous or inducible ventricular fibrillation without apparent heart disease presenting with J wave and ST segment elevation in inferior leads. J Cardiovasc Electrophysiol 11:844-848, 2000. 8. Sahara M, Sagara Sagara K, Yamashi amashita ta T, T, et al. al. J wave and ST segment segment elevatio elevation n in the inferior leads: a latent type of variant Brugada syndrome? Japanese Heart J 43:55-6 43:55-60, 0, 2002. 2002. 9. El-Sher El-Sherif if N, Turitto Turitto G. Torsade Torsade de pointes pointes.. Curr Opin Cardi Cardiol ol 18:6-13, 2003. 10. Leenhardt A, Lucet V, Denjoy I, et al. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in children. A 7-year follow-up of 21 patients. Circulation 91:1512-1519, 1995. 11. Sastry BK, Narasimhan Narasimhan C, Soma Raju Raju B. Brugada syndrome syndrome with monomormonomorphic ventricular tachycardia in a one-year-old child. Indian Heart J 53:203205, 2001.

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