FAKTORBOLESTI 3. NASLEDEKAOETIOLOSKI Radoslav Borota
rv/; '
Po svojojulozi u nastankubolesti,nasledemoZe Nasledeje po definiciji prenoienjeosobinasa je biti i primarni i sekundarnietiolo5kifaktor. roditeljaili predakana potomstvo.To proceskojim potomstvo ielije ili organizma stite karakteristike Nasleifekao primarnietioloiki faktor roditeljskeielije ili organizma.Pri tome,pod karakteristikamau medicini se ne podrazumevasamo Primarni etioloikifaktorje nasledeu monogenspoljaSnjiizgled(boja odiju, izgledlicaitd.) negopre skim bolestima gde mutacija jednog genaizazivatasvegagrada i funkcija svih delovaorganizma (unukav poremeiaj koji je dovoljan za nastanakbolesti. tra5njihorgana,imunskogsistema,nespecifitneodOvakve se bolesti ispoljavaju spontano, tije_t_lq*pq:_ brane,regulatornihmehanizama,metabolizmau cetrebno nikakvo sadejstvodrugih faktora i naiiq!(e lini itd.).Nasledneosobinesu kontrolisanegenimai _sepojjlljuju vei rr ranom detinjstvu. Bolestiiz ove kompletansetgenau genomujednog organizmazove grupe prenose po se @o dosenjegovgenotip.Kompletan setispoljenih osobina minantnom ili recesivnomtipu nasledivanjai ima ih koje dinestrukturu i ponaSanjeorganizmanazivase veoma mnogo. Najizrazitiji primer j"_bg-ofillp, bonjegovfenotip, a onje rezultat interakcije genotipasa lest kod koje postoji monogenskiizazvan nedostatak njegovim okruZenjem. Kroz nasledivanje,varijacije antihemqfl4ggglqbulina a bolestce seispoljiti veoispoljeneod stranepojedinacamogu da seakumulima rano nakon rodenjau vidu krvarenja kod svakog rajuiizazovu evolucijucelevrste.Proudavanje naslemu5kog deteta koje posedujepatolo5ki gen b_gz_ru_ divanja u biologiji sezovegenetika,a ona obuhvata moii drrgih ii:.ilqca Qu-o u r"tki* -o"og.askiry i oblastepigenetike(naslednepromenefenotipanaporemeiajimaza ispoljavanjenaslednebolestineqp:_ stalezbograzliditeekspresije normalnih gena). hodno je i dejstvodrugog pomazqscg_c_iryeqL Tako, na primer,u urodenomporemeiajueritrocita_u kome FAKTOR NASLEDE KAOETIOLOSKI postoji urodeni ryd9!99lg?141 6 Slukgza- -fostat-aenidroge,n-aze, l1g1ngli4q anemij a ce sei spolj it i -+ Nasledeje Wcjt1rytrnutra5nji etioloiki faktor tek ako takva osobauneselek ili hranu kpjavr5rpqjajer on izazivaporemeiajekoji su poslediceporemedanuoksidacijupojedinih sastojakaopneeritrocita. cenefunkcijegenakoji sespontanoispoljavajuu vidu nasle'lnih bolesti.Danas je dobro poznato kako se Naslecfe kaosekundarni etioloikifaktor nasledneosobineprenosesajednegeneracijena sledeSekundarnietioloikifakfor je nasledeu bolestiiu preko DNK molekulakoji kodira genetskeinforma u kojima viSepatolo5kihgenaprenosepredispomacrje.PNK je dugadakpolimer sastavljenod detiri ziciiu za bolest (polisenskonasledivanie).Kod ovih vrste bazatiji redosleddui molekulepredstavljagebolestinasledujesesklonost(predispoziclja), ali je za netskuinformaciju. PrenegoStosecelijapodeli, DNK nastanak poremeiaja potrebno i delovanje drugog, sekopira. tako da svakaod dve ielije dobijapEnNK primarnog etioloikog faktora koji ie dovestido razsekvencu.Delovi DNK molekulekoii odreduju jedvoja bolesti.SuStinaje u tome da je sr.akiod potennu funkcionalnu celinu nazivajusegenima. 57
IZIOLOGIJE OSNOVI KLINICKEPATOF
crjalrroukljutenih genaodgovoranza sintezunekog proteinskogmolekulakoji je odgovoranza poremecaj, a na njih se, na razliditenadine,nadovezujui faktori sredine.Kod ovih bolesti nevai.eMendelovi zakoni nasledivanjajer je potrebno da sestekneporemeiaj viSegenaza nastanaksklonostia onda jo5 i delovanjespolja5njegetiolo5kogfaktora koji ie da izazove poremecaj.Postojeodredene bolesti koje imaju tendenciju mnogo deSiegjavljanja u nekim porodicamanegou op5tojpopulaciji- tzv.poroditno grupisanje(engl.familial clustering),5to neosporno dokazujeulogu nasledakao sekundarnogetioloikog ne podlefaktora,iako natin njihovognasledivanja ie j asni m zakonitosti m u. lrg1g.qLqliglq5ki faktor iesto nije poznat,ali su pored naqp-v!r1_bo-lgstima sledapoznatij^gilqttgri rizika dijim se uklanjanjem moZeuticati na tok bolesti.Rizik za nastanak ovih bolestiu direktnoj je proporciji sa stepenom srodstva,brojemobolelihosobau porodici,teZinom klinidke slike,pojavombolestikod osobaodredenog pola i uiestalostiu opStojpopulaciji. -7
--> Diabetesmellitusjeveomarasprostranjena bolestkod kojepoligenskonasledivanjeigra veliku ulogu; u tipu I ovebolestiporemeienaje ekspresrja molekompleksana memkula glavnoghistokompatibilnog brani betaielija Langerhansovih ostrvaca,Stopokreie autoimunskiprocesi njihovu insuficijenciju;u tipu II postojigenetskidefektu funkciji receptoraza insulin i relativnarezistencijana insulin koia \od nepravilne ishranebogate.g!9ry1 h rd.atima ili kod goiazrart i filogpenkleasa._ {ovoat ao rccrpti Uloga genetskihfaktora l nastanku-malignih
turng-f\e!:9:p9Ta , 4gbrgp_oznat.L. PsJeag_iaji v_e-
ces broia gena Dovezanisu
ze: naipre i e dokazana uloga_p{aloonkaggIl4-i fqgr om (izazvanom spoljn i m kancerogeni m fak_mutacij torima - h-emijs[-1p kihcerogenima,virusima, zra""tt"i" ont oeiniioji su na razliditenadieni"m.tld) ne ukljudeniu mallgnu transformacijuielije. Potom su otkrivenei druge grupe genakoji nosenazivtumor-supresorskigeni a koji svojimproteinskimproduktima inhibi5u celijskirasti time spedavaju nastanak tumora. Mutacijom ili inaktivacijom ovih gena izostajenormalnaregulacijacelijskogciklusai dolazi Bolestikojesepoligenskinasleduju do maligne transformacijeielije. Najboljeproudeni -> Esencijalnaarterijska hipertenzijaje jedna od tumor-supresorski gen,koji sesmatraglavnim ,,duvanajie5cihbolestisapoligenskimtipom nasledivanja. .l rom" ljudskoggenomaj..ffl_p!l, tiji je proteinski Buducida je nivo krvnog pritiskaregulisanmnogoprodukt ukljuien u aktivacijudrugih genakoji po-_ brojnim fiziolo5kimmehanizmima,veliki broj veoma pravljajuo5teienjaDNK ili indukrrjuprogramiranu raznovrsnihmolekulamoZebiti odgovoranzapromeielijsku smrt. Poslemutaciietog genaolakSanje naangiotenzin, nu krvnog pritiska (angiotenzinogen, stanaktumora (mutacijeovog genadetektovanesu kalikrein i drugi), a genetskifaktori mogu uticati u vi5e od 50% tumora).Takodeje dokazanauloga na nivo sintezetih molekula.I faktori sredine(pomutacijaBRCA I i BRCA 2 tumor-supresorskihgena ve6anunos soli, gojaznost,stresi smanjenafizidka ilijarnog oblika aktivnost)kod osobasagenetskompredispozicijom !" tr^d"lk" Antrtt Cg"ttl mogu uticati na razvojhipertenzijemada primarni Uloga genetskihfaktora u nastankute5kihpsietiolo5kifaktor ove bolestijo5 uvek nije poznat. hijatrijskih obolieniakojaseutestalojavljajuu poje--\ Poznatoje takode da osobekoje u porodidnoj dinim porodicama(shizofreniiai manidno-depresivanamneziimaju bliske srodnike koji su bolovali (ili a' Sasvim boluju) od koronarnesrtane bolestiimaju veii rizik je sigurno da genetskaprqdispozicijapostoji ali geni i da obole od iste bolesti.Veliki je broj faktora rizika njihovi proteinski produkti koji bi bili direktno u\!jgza nastanakishemijskebolestisrca,od kojih su najceni u patogenezu ovegrupebolestinisu identifikohipertenzija,puienjei vaZniji:hiperholesterolemija, vani. Buduii da su ovebolestiveomakompleksne, u gojaznost.Ulogagenetskihfaktorau nastankukorjlho,r.rpatogenezu bi moglobiti ukljudenovi5egeronarnebolestinajboljeje ispitanakod bolesnikasa netskihfaktora,kao i faktorasredine. jer do nje mogu dovestimuhiperholesterolemijom tacije gena smanjenjemsintezereceptoraza LDL, Naslednei urodenebolesti promenomgradeapoproteinai drugim poremeiaN asledne (hereditarne)bolestisu oboljenjaizajern u transportui metabolizmulipida. zvana promenom nasledne osnove tj. gena.Od njih 58
FAKTOR BOLESTI NASLEDE KAOETIOLOSKI trebarazlikovatiurodenebolestikoje su ispoljenevei pri rodenju a nastajuintrauterino zbog poremeiaja u razvoju ploda njegovim direktnim o5teienjemili oSteienjemnjegovoggenetskogmaterijala(TORCH virusima - Toxoplasma,Rubeola,9tt*g]g Uet iid.). lako i pes, teratogenim lekovima, z-rggenj-em ene pri ro denju, u ro rylogq_bi!_ l sp_olj lg:]ga5jg!$i denebolestikao Stosu urodenesrdanemane,rascep goilfe-usnei tvrdog nepca.rascepkitmenog kanala fl4r"gg.-g-!1yez1o1u lgpoljenepri rodenju ali se ne nasledujupa spadajuu poremeiajerastai razvoja. Nasledne bolesti se mogu podeliti u tri osnovne grupe: hromozomskeaberacije(hromozomop atij e), genskemutacije (genopatij e), multifaktorski poremeiaji (poligenskebolesti) r
-
...L=
A
TX tTtr t
z
J
Unutar ielijskogjedra,dugeniti DNK formiraju saodredenimproteinimakondenzovane strukture pod nazivomhromozomi. Odredenomestogenana homolognipar hromozoma
w \
6 A v
nromozom oo oca -............."....-.-..#^a Y I I F - V C t t A -
a 8 R H-7 o"no € 6 A X b J b Y /^(normalanf\
hromozomod maike ffiN|CENr--*-'
PATOLOSKI G EN DOM IN-ANTAN
n\-V8roYA n8
6h6A €,t El
osoba bolesna
osoba bolesna
PATOLOSKIGEN RECESIVAN
G 8A 8 \,Y'oV/ /_n\ / ^\ ftt\ 6A !,/ \J
a
22.3-1
3
te
.{
llI
--^-
IZAZVANE BOLESTI NASLEDNE HROMOZOMA NENORMALNOSTIMA (HROMOZOMOPATIJE)
L/ \)
s|| f n
illtttttil/ t"fiqJlft lrlt D
iln fifi ilil rt ra t5
f./ kl
Aleh.rigeni na homolognomparu Slika-3.1. hr''.r.z9r.1ir.pe = patoloSkigen tj. izmenjenaDNK
22.!{L ?t !a\_ 21.2-\2'.t{\
Z!r\\ !r 22{\ rt 2raN rr.!a\! --\ tl !2.1t2 ?-! 3 2t.12t .2_
Hlliltttn
?r t?2 122 2Ja2.tJ/23 -z 2 4 r Z j J 26 -
17
18
rt
F
'tN,t,r' t9
20
2t
e?
Fp
ilr r if,\' I
E
if, rr
\1
tru uu
2 7 -
I at N
-
I
I
q
n U
=
T Y
lokusa Slika3.2.Normalan kariotip i obeleZavanje n a hromozomu
DNK sekvenciu hromozomu poznatoje kao /okas. U svakomparu homolognihhromozomapostojiveliki broj lokusana kojima senalazegenskesekvence DNK i to za svakigenodgovarajuiasekvencana oba hromozoma. To znaii da je svakanaslednaosobinadeterminisanasadve DNK sekvence,jedna na hromozomu koji potide od majke i druga na homolognom hromozomu koji potite od oca. Geni koji se nalazena istom lokusu homolognih hromozoma i koji kodoraju istu funkciju zorrusealeli ill alelni geni.Ako su alelni geniidentidniza odredenosvojstvo,onofD6:-su rtliaiti, svojstvoje heterozigotno. Wflg;jn;iako Dq:minantni geni su ispoljeni u &nS!pu_t u hoJqs_ doksu.rece: zigotnoji"h.t.rorigottroik sivni geni ispoljenisamoqbqrnezEotnoi kombilJa-_ giil Osim dominantnogi recesivnognasledivanja, postojii@kadasuoba genau heterozigotnojkombinaciji genaravnopravno eksprimirana.Za mnogegenepostoji samojedna normalnavarijanta,dok drugi imaju viSeod jednog normalnogalela(alternativneforme) na odredenom lokusu,Stoseoznadavakao polimorfizarn(naslediprimer vanjeABO antigenakrvnih grupapredstavlja i polimorfizma). kodominantnognasledivanja Normalanhumani genomima 46 hromozoma od kojib su 22 para autozomnih.+iq&Lpar-psbih hromo-orna,X\ kod iena i YY kod muikaraca59
OSNOVIKLINICKEPATOFIZIOLOGIJE
(ukupno46 hromozoma,46XX ili 46XY). Hromozomi su -r4zylqt3nl-gz-g1gpgkojeseobeleZavajuslovima qd A do G, a pojedini parovi hromozomase od najvecihdo najmanjih,brojevima obeleZavaju od I do 22. Kratki krak hromozoma obeleZavase unutar sloysg-rp,ll@ke hromozomazavisnood poloZajau okviru kraka i dodatnim rednim brojevimapodevod centromere prvo p krak, a zatim senastavljana q krak. Na ovaj natin se u citogenetskimnalazima skraienicama mestou hromozomugdesenapreciznoobeleZava lazi nekanepravilnost.
n+1
anataza
gamete
monozomije i trizomije nastanka Slika3.3.Shema hromozoma
Aneuploidije
zomskihaberacija velikih i srednjihhromozoma zbog obimnog poremecajagenetskogmaterijalaorganizam i ne moZeda serazvijei to je razlogmnogobrojnih pobadajau ranoj fazi trudno6e.Kod aberacija malih ili polnih hromozomaorganizammoie neki put da serazvijeali detekoje serodi testo ima velike poremeiajekoji dinenaslednubolest. Aneuploidija,promenabroja hromozoma,moZe imati dva oblika: monozomija- kadaje brojhromozoma manji od a6 @5)jer jedan hromozom nema sr'ogpara, ili trizomija - kada je broj hromozoma veii od 46 (47) zbogtogaStona jednom paru postoje tri umesto dva hromozclma.
Najte2iporemeiaji kao posledicepromenanasledneosnovenastajukada dode do manjka ili viSka celoghromozoma ili kada su izmenjeni ditavi delovi pojedinih hromozoma. U prvom sluiaju dolazi do promene ukupnog broja hromozoma tj. do numeridke aberacijehromozomai takav poremeiaj senazivaaneuploidija,dok:udrugom sludajunastajustrukturne aberacijehromozoma. Ovako velike promene genetskogmaterijala nastajuzbog poremeiaja u mejotskoj deobi tokom sazrevanjaroditellskihgametau momentu kada doIazi do redukcijebroja hromozomasa46 na23. Ako u tom momentu ne dode do razdvajanjanekoghromozoma,onda ie jedna gametaimati vi5ak (24) a druga manjak (22) hromozoma, 5to ce se u sludaju oplodnjepreneti i na zigot i svecelijebuduieg organizma. Odmah trebanaglasitida u sludajuhromo-
Sirokvrat zvonasttoraks nerazvijene doJke 5irokebradavice
i
L
J[ ii i{ ic }i r
tlt
!i
.t
zdepasto telo
Monozomijaje moguia samo ako nedostajeY polni hromozom jer je to veomamali hromozom koji
4
t
pigmentni nevusl
Monozomija
'll '}f"' ..)i.j{
+ rudimentarni ovarijumi
tt
t
fe ' -r ts^i
r
1 l '-; ?.
l
.r
'li
l
'
a
Slika3.4.Fenotipi kariotip Tarnerovogsindroma
60
'rQli n-1
I
ff tq - . l !
.t r,l
n i +{
{*" t l I
I
j ;
rt [tr Ji. T i
RBOLESTI NASLED EKAOETIOLOSKIFAKTO Vecpri rodenjuovakvih osobazapaZajusespone nosi vaZnegenetskeinformacije, dok su sveostale monozomijeletalne.Ovakva monozomijaseobele- lja5njetelesnepromeneod kojih su najupadljivije: izmeduotnih kapaka,zaravnjennos i vekosi Zavakao 45,X0 a ispoljavaseklinidki kao @ - otvori - jezi@: ?ajetr-aiakteiistidan liki (Turner)sindrom. -Osoba lica,samojednapalmarsa ovakvom genetskomstrukturom je @ed nabrazdaumestodve i kratki prsti na rukama,kao i xegkgg-pgb jer ima jedan X polni hromozom koji jako razdvojenpalacod ostalih prstiju na stopalima. inra dovoljno infbrmacrja za LivotnovaZnefunkcije, nakon rodenja primeiuje se usporen fizitki a Ubrzo a u odsustvuY hromozomauvekse razvtjaZenskifenaroditopsihidkirazvojdetetaa neretkosu prisutni i notip. Mentalni razvoj ovih osobaje normalan ali drugi poremeiajikao Stosu labavizglobovi,smanjen postoje te5ke X hromozoma zbognedostatkadrugog tonus mi5iia, urodenesrdanemane,rekurentneinanomalijeurazvoju jajnika u kojima nemafolikula, fekcije, hipotireozai druge.Ono 5to naroiito hensmanjenaje sintezaestrogenapa postoji primarna amenoreja,odloZenje razvojsekundarnihseksualnih dikepira ovakvu decu jeste jako usporen psihidki razvojtako da njihov koeficijentinteligencijeretko karakteristika. Zbogsvihnavedenihporemeiajaosoprelazi 50. U tom pogledupostojevelike razlike jer be saTarnerovimsindromomsu neplodne.Kod njih njih uspejuda zavrie srednjuSkoluili zananeka od postoji niz llziikih karakteristikakoje daju karakfunkcijei neteristidnu sliku zdepasteosgbgsq-Sirokimvr_alqtg te, dok druga imaju samovegetativne Zivot zbog &ga im je i su za samostalan sposobna ali ne ugroZavaiuz{ravlje,_iakou nekim sludajevima jako Zivotni vek skracen. mogu postojatiteSkekongenitalneanomalije,naro1 sludajna 3 000porodaja, Drugapo udestalosti, iito na srcu i velikim krvnim sudovima. jeste trizomija 18.lg1g !rg!qqzg!L" 47,XY E(18)+
iIi aZXX-E(IBJT+oZnataX"oedrq4:!! (E!y-?_l 4l)
Trizomija
sJnQlgrn-Ovakvadecaimaju brojne malformacijei obidnoumiru ubrzo posleporodaja. PostojiviSeoblika trizomijepolnih hromozoma od kojih mnoge i ne izazivajufenotipskeporemeiaje, jer seviSakX hromozomainaktivira i moZesevideti u vidu BarovogtelaSca.Oblik koji izazivanajveie promene i najie5ie se sreie u klinidkoj praksi kao r iestetrizomiiakod Kline koje pored para polnih hromozomaXY imaju jedan vi5ak X hromozoma pa seto obeleZava kao 47XXY.
Trizomijaautozomnihhromozomakoja senajdeiie dogada,I sluiaj na 700porodaja,jesle !{2gg!jg21.oarahromozoma. Ovakva osobau svim somatskim ielijama ima 47 hromozoma, jer u 2l paru umekao sto dva ima tri hromozomapa se to obeleZava 47,XYG(21)+lli 47,XX G(21)+.Vi5ak hromozoma ne samo da ne predstavljabolju genetskuinformaciju negodovodi do mnogobrojnihte5kihmentalnih i fizidkih nedostatakakoji su poznati kao Daunov (Down)sindrom.
)t tilt
,l
..
Y V
ll ll
)ff i' il illt 3
,o
ilt 9
8
leona palmarna ofazoa. kratki prsti
Qau / ' /
- i razdvojen l:| 1 outu" 17 lna stoPalima \r-i
tll
nron i l h l5
l3
xx l9
xx 20
4
illl
tl
r;
,lt
ll
L2
I X
5
[]l l0
lf ,t
lt ll
fi) l
l6
t7
l8
A A
A
22
Y
A A A 2l
Slika3.5.Fenotipi kariotip Daunovogsindroma
61
OSN OVI KUNICKEPATOF IZIOLOGIJE nisko delo
retka brada uska ramena
matagruona dlakavost
ffinttll Dil
dnilro
razvrJene Siroki kukovi
Zenska pubidna
mall testisi
'
dugadki ekstremiteti
fril l f f i r t l l 9
l
o
t
l
1
2
fl i l $ I l r r ll 14
t5
t6
t7
t8 a. t)
tt l9
fr
20
tr
2t
l.
22
II
uur X X Y
Slika 3.6.Fenotip i kariotip Klinefelterovogsindroma
Zbog prisustva Y hromozoma ove su osobe mu5kogpola ali zbogdva X hromozomaimaju jako nagla5eneZenskeosobine. Kod njih postoje mali atrofiini testisikoji ne proizvodespermatozoide zbog iega su prirodno sterilni,imaju visok i neproporcionalan rast (vedidonji deo tela u odnosu na gornji),za muikarca neuobidajenovisok glas,a mogu imati i uvetanedojke (ginekomastiju).Poito u testisimapostojeLajdigoveielije, testosteron je prisutanali u sniZenojkoncentracijipa su koncentracijegonadotropnih hormonajako poveiane(primarni hipogonadizam).Mentalni razvoj ovih osobaje normalan. Struktu rne a beracije h rom ozom a Str ukturne aberacij e hromozoma nastajutakode nepravilnim deobamapolnih celija ili njihovim izlaganjemmutagenimdiniocima,pri demusene menjaju ditavi hromozomi nego samo njihovi delovi.
2.
1
^n
Glavni naiini za promenu strukture hromozoma su: delecija- kada sejedan deo hromozoma otkine i izgubi,rlitranslokacija-kadase deohromozoma odvoji i ugradi u drugi hromozom. Posledice strukturnih aberacijahromozomanisu letalneali zavisnood veliiine promeneimaju za posledicufizidkai psihidkao5teienjaili nastanakte5kihurodenih bolesti.Na primer, delecijana 5. paru hromozoma - 46,XY,del(5)(pl5.2),kada se razvljadetesate5kom mentalnom zaostaloiiu i telesnimporemeiajima a karakteristidnoje mijaukanjeumestoplada(LeZenov (Lejeune)sindrom). Takodei translokacijasa 9. na 22. par hromozoma- 46,XY,t(9;22)(q3a;qll) kada nastajetzv. filadelfijski hromozom sa BCR-ABL fuzionim onkogenom koji se nalazikod 95%bolesnika sa hroniinom granulocitnom leukemijom. Uloga delecijai translokacijau nastajanjubolestiljudi nije jo5 dovoljnoispitanaali su one sigurno dokazanei u mnogim drugim malignim bolestima.
genad D e l e c i j ag e n a d Insercija
nn
\
,-.
,t rF-j
VRSTE POREM ECAJA IZAZVAN IH MUTACIJAMA GENA(GENOPATIJ E)
;H:H
0 t- tt ilufI[ J Slika-1.7. Shen.ratski prikaz delecijei tr anslokacije hromozoma
62
U prirodi postoje mnogobrojni faktori koji mogu da izmenei o5tetepojedinesegmente DNK u hromozomima.Mutacijenastajui tokornnorrrralnog procesareplikacijeDNK zbognepravilnogsparivanjebaza,tako da sejavljajugreike u genetskommaterijalu koje se nazivajuspontanemutacije.Kolika je udestalost spontanihmutacijanije sigurnoutvrdeno,
BOLESTI FAKTOR KAOETIOLOSKI NASLEDE ali se ti poremecaji efikasno popravljaju dejstvom enzima, dija je funkcrla popravljanje nastalih o5teienja u gradi DNK molekula. Osim spontanih,mutacije nrogu Ltttiindukovane dejstvom razliditih faktora (flzitkih, hemiiskih ili bioloSkih)koji se nazivajumutttgeni. Od fizickih t-aktorakoji uzrokuju nastanak mutacija posebno ie va2r-rodejstvo nejonizujuceg' ultravioletnog, i jonizujuieg zradenja.Hemijski faktori koji izazivzrju mutacije n-rogu biti uneti spolja (ksenobiotici) ili nastati u metabolidkim procesima u celiji. Od endogeno stvorenih molekula koji mogu izaz.vatirrrutacijenajva2niji su reaktivni oblici kiseorrlftrrkoji nastaju tokoul ielijskog disanja. Slobodni kiseoniini radikali ti. reaktivni oblici kiseonika kao veoma snaZnaoksidacionai redukciona sredstvareaguju sa mnogobrojnim molekulima u celiji' pa i sa molekulirla DNK, pri temu mogu nastati manje ili vece mutacije. Bez obzira na to da Ii su r-nutacijespontane ili indukovane, ako se pod dejstvom enzima ne poprave ostecenjaDNK, ostaju trajne mutacije iije posledice zaviseod toga da li su lokalizovane u somatskim ili germinativnirn celijama. Mutacije nastaleu germinativnim celijamaPrenosese na potomstvo' u nekim sluiajevima su korisne i obezbeduju evolutivnu prednost, a u drugim predstavljaju genetsku osnoYu za nastanak razliiitih bolesti. Prema duZini o5teienja rnolekula DNK razlikuju se tadkastemutacije koje predstavljaju zamenu jedne ili nekoliko baza u istom genu, genskerlutacije - ako je zahvaien jedan ili nekoliko gena i hromozomske rnutacije koje predstavljaju veca strukturna o5tecenjahromozoma.
Taikaste mutacije mogunastatiusledzamene mutnci.ie Taiknste (supstitucije)para baza, kao i usled dodavanja (adicije) ili gubitka baze (delecije). Posledicernutaci.iazaviseod mesta na kome je nastirla nrutacija. Ako se rnutacija dogodila u delu DNK nrolekula sa kojeg se prepisuju RNK doii ie do poremecajasintezeodredenog polipeptidnog lanca, ciok ie izvan tih delovamutaciie ostati nemanifestne. Uslecisupstitucijejedne azotne baze u strukturnom ger-ru,nrenja se odgovarajuci triplet nukleotida' Sto i z . a z l a p o r e m e i i r j u g r a d n j ej e d n e a m i n o k i s e l i n et o korn sinteze polipeptidnog lanca, koji moZe (ali ne mora) da izn-reninjegovu funkciju. Druge tadkaste
mutacije (adicije ili delecije) izazivaju mnogo teZe posledicejer je usled vi5ka ili nedostatka baze genski zapis odreden redosledom tripleta nukleotida z n a t n o i z m e n j e n . K a d a m u t a c i j a n a s t a n eu o k v i r u regulatornih delova DNK, moZe doci do prestanka sinteze ili promene brzine sinteze onih proteina za diju je sintezu odgovoran taj regulatorni gen. Ako se trajna mutacija funkciono vaZnog gena dogodi u germinativnim ielijama, tada ce se ovaj poremecaj preneti na sve ielije novog organizrna ukljudujuci i germinativne pa ce se prenositi i na sve sledeie generacije.Promenjeni deo DNK predstavlja mutirani llipatoloiki gen koji ce svojom izmenjenom funkcijom dovoditi do odredenih promena u gradi i/ili funkciji organizma a ove ce se promene prenositi i u naredne generacije.Hromozom u kome se nalazi mutirani gen nije norfoloiki promenjen te se stoga ne moZe otkriti pregledomkariotipa ali se njegova promenjena funkcija ispoljava u fenotipu u razuim vidovima poremecajagrade i funkcije. Mutacije mnogih gena danas se mogu dokazati metodama DNK tehnologije (molekularna dij agnostika). Izmenjena funkcija patoloSkoggena imate uvek za posledicuporemeiaje u sintezi odgovarajuiegproteina t najSiremsmislu (strukturnog proteina' enzima, transportnog proteina, kontraktilnog proteina, receptora,membranskog proteina, proteohormona, antitela, faktora rasta, gen regulatornog proteina i dr.). Iz biohemije je poznato da svaki gen kontroli5e sintezu jednog proteina ili enzima na dva naiina: njegovu strukturu (strukturni gen) i njegovu ekspresiju (kontrolni gen). Zavisno od toga koji je deo gena zahvacenmutacijom, i posledice ie biti razlitite. Vrstepromena izazvanih mutaciiama gena ( i ) A k o j e p r o m e n a z a h v a t i l as t r u k t u r a l n i g e n , t a d a c e s e s i n t e t i s a t ip r o t e i n i z m e n j e n e p r i m a r n e strukture sa promenjenom sekvencon.raninokiselina. Posledicatoga je r poremetaj funkcije togoProteinaubiohernijskom pogledu ili u pogledu njegove strukturne uloge. Na primer, patoloiki henroglobin kod srpasteanemije ima poremeienu funkciju i izaziva srpastoblik eritrocita.Medutim, ako je pronlena zahvatila genza strukturu nekog enzirntt,sintetisace se enzim izmenjene grade koji ne moie da obavlja svoju funkciju i nastaju poremecaji odgovar.rjtrceg metabolizma.
OJ
FIZIOLOGIJ E KLINICKEPATO OSNOVI (2) Ako je promena zahvalllagen regulator,tada nastajupromeneu brzini sintezeodgovarajuiegproteinaili enzima.Poveianabrzinasintezenekogprou orgateinaima za posledicunjegovonagomilavanje nizmu - a pove(anabrzina sintezenekogenzima dovodi do povecanogstvaranjaprodukta koji taj tog propa doiazido nagomilavanja enzim sintetiSe dukta. Na primer, poveianostvaranjesintezedelta aminolevulinskekiselinedovodi do nagomilavanja ALA i porfobilinogena,Stoseispoljavakao akutna intermitentnahepatiikaporfirija. Smanjenabrzina sintezenekogproteinaveomaje destporemecaju naslednimbolestimai on dovodi do delimidnogili potpunog nedostatkatogaproteinau organizmu.Posledicaje nedostataki patolo5kiporemecajone funkcije koju taj proteinobavlja,na primer smanjenostvaranje antihemofilnih globulina dovodi do krvavljenjakod hemofilije. Smanjenabrzina sintezenekog enzimatakode je veomadestporemecaji ona izazivanedostatakili potpunoodsustvonekogenzima.Ovajporemeiajima te5keposlediceza metabolizamjer se usporavaili ne odvija biohemrjskareakcijakoju taj enzim katali5epa seprodukt ne stvara.Ako seovajporemecaj desina jednom mestunekelandanebiohemijskereakcije,tada mogu nastati najrazliditijiporeme6aji koji sekliniiki ispoljavajukao urodenebolestimetabolizma.Ako se Sematskipredstavinormalnabiohemijskareakcija:
nagomilavanje glikogenai mlednekiselineu FonGirkeovoj(von Gierke)bolestiuslednedostatkaenztma glukoza-6-fosfataze) REAKCIJA A.{AAAA-esn
-C---+
MoZesedesitida reakcijaskrenesporednimputem (npr.stvaranjefenilketonaiz fenilalaninakod fenilketonurijejer nemahidroksilazefenilalanina) REAKCIJA
---------+C-+ A ------------>B
i
X ------------->y -----------> 1,
Klini tko ispoljavanje m utacija gena
Bolestitzazvanemutacijamagenamogu dovesti do raznih patofiziolo5kihporemeiajai mogu sekliniiki ispoljiti na raznenatine od kojih su najteSci: (l) Morfoloiki defekti- mnogenaslednebolesti praienesu morfolo5kimdefektimacelijaili organa: ciste u pankreasukod cistiine fibroze pankreasa, loptasti eritrociti kod urodene sferocitozeitd. Sigurno je da su ovi morfoloSkidefektisamokrajnje poslediceporemeiajau sinteziproteinaali oni kod mnogih bolestijo5 nisu utvrdeni pa se vidi samo krajnji ishod kao morfoloSkapromena. (2) Poreme(ajimetabolizma- koji mogu biti mnogobrojnii posredstvomenzimamogu poremetiti metabolizambilo koje hranjivematerije. (3) SmanjenaotPornostprema infekcijamazbog genetskihporemeiajaimunog mehanizmai GEN AB CD BC drugih odbrambenihsistema- na primer,urodena cd bc ab ENZIM agamaglobulinemija. REAKCIJA A---------->B+a+P (4)Nenormalnoreagovanje na lekove* kadanedostajeenzim potrebanza metabolizamnekogleka onda,ako je promenjengen CD, ne stvaraseenzim on senagomilavau organizmui dajetoksiine efekte cd, i tada moie: - da se ne stvaraprodukt D (npr. nestvaranje koje ne dajekod zdravih osoba,ili kadalek poremeti neki metabolijskiproceskod osobasaurodentm netiroksinau endemskomkretenizmu) dostatkomenzima(deficitG-6-P eritrocita+ anti-f REAKCIJA A ------->B ---->6 malarici= hemolititkaanemija). (5) Izostanakneke normalne.funkcijeorgana - da sene stvaraprodukt D a da seporedtoga koja se onda klinidki ispolji,na primer, glikozurinagomilavaprodukt C (npr. nagomilavanjebilijom kod renalnogdijabetesaili krvavljenjemkod rubina u Krigler-Najarovom(Crigler-Najjar)sinhemofilije. dromu) zasnira sena trtutaci Velikavecinagenopatija -+ B---------->CCCC jamajedarneDNK kakoje to napredopisano.MeduREAKCUA A -> tim, nekeveomaretkebolestinasledujusena osnovu Ako su reakcrjepovratne,necesestvaratipromutacijamitohondrijalneDllK paje stogai njihovo dukt D ali ie senagomilavatipotetni produkti (npr. 64
NASLEDE KAOETIOLOSKI FAKTOR BOLESTI ispoljavanje neSto drugadije. Kako samo mitohondrije jajnih cehja doprinose razvoju embriona, samo majke mogu da prenesu mutiranu mitohondrijalnu DNK na svoju decu pa se ovaj tip naziva maternalno nasledivanje.Primer ovog tipa je nasledna optiika neuropatija.
Multifaktorskiporemetaji (poligenske bolesti) bolestinaMnogedanasveomarasprostranjene mutacij.e veiegbrojagena, stajuna osnoviistovremene a ispoljavajusesamouz sadejstvonekogfaktoraspoGenetljalnjesredine,kakoje to r'ei ranijeobjaSnjeno. ski poremecajiu ovim bolestimamogu biti veoma kompleksni,poligenski,Stoznadida su verovatnou vezisaefektimavi5egenai u kombinacijisanaiinom Zivotai faktorima sredine.Iako ove bolestiimaju tendencijuda semnogode5iepojavljujuu grupama u okviru isteporodice,onenemajujasanobrazacnasledivanjai ne mogu da sepojednostavljenouklope u Mendelovezakone.Iako se intenzivno izudavaju, geni koji bi mogli biti odgovorniza ovebolestinisu joS svi tatno locirani, a takodenisu sa sigurno5iu identi f i kovan i ni specifit n i faktori koji izazivajuve6Kako kod ovih bolestipostojii nu ovih poremecaja. jaka ekolo5kakomponenta,to stvaravelike te5koie u odredivanjurizika pojedineosobeza nasledivanje Rizik njihovognaili preno5enje ovih poremecaja. sledivanjadanassemoZepribliZnoizradunatisamo analizomna osnomultifaktorskommatematidkom vu dugotrajnihprospektivnihstudijaodredenepopulacijei uzimanjemu obzir velikogbroja iinilaca. Najie5cebolestikoje spadajuu ovu grupu su: koronarnasriana bolest,arterijskahipertenzija,ateroskleroza,dijabetesmelitus,svi oblici astme,autoimunskebolesti,multipla skleroza,rak, rascepnepca, inflamatornabolestcreva,mentainiporemeiaji,gojaznost,refrakcionegreike oka, neplodnosti mnoge na strani 59.). druge (r'idi obja5njenje
doveka obezbedenasa dva alelna gena i kako funkcija patolo5koggena moZe biti kvantitativno razlitito ispoljena, i prenoSenjebolesti ne mora biti apsolutno i kontinuirano (ne obolevaju sva deca u porodici). Nasledivanje monogenskih bolesti vr5i se u su5tini po poznatim Mendelovim zakonima, samo Sto oni nisu kod ljudi tako jasno ispoljeni kao kod biljaka, iz dva razloga: (1) Mendelove raspodele imaju statistidki smisao i ispoljavaju se samo ako je broj potomaka veoma velik. Broj dece kod ljudi je isuviSemali i ako se neki gen nasleduje u odnosu 50:50%, iak i kada ima desetoro dece ne moZe se reii da ie 5 biti zdravo a 5 bolesno. Tako je mogute da se u nekom braku rode samo zdrava ili samo bolesnadeca obolelih roditelja. (2) Patolo5ki gen moZe pod uticajem spoljaSnjihfaktora da menja svoju prodornost pa kada mu penetrantnost oslabi on izaziva slabijepatoloSke poremecajekoji se kliniiki ne ispolje, osoba izgleda zdrava iako je nasledila bolest. Mendelovi zakoni nasledivanjazasnivajuse na tome Sto svaku osobinu i funkciju odreduju dva alelna gena smeStenana paru homolognih hromozoma. Niihovi medusobni odnosi su kvantitativni i oni svako sa svoje strane obezbeduje ravnopravno proizvodnju nekog proteina ili enzima. Ako se od jednog
ZAKONITOSTI U NASLEDIVANJU BOLESTI
roditelja nasledi patoloiki gen sa smanjenom ili izmenjenom funkcijom, njegov deo funkcije ce izostati ali ie funkcija drugog genaza istu osobinu koji je dobijen od zdravog roditelja da se obavlja normalno. Ukoliko je koliiina normalnog proteina ili enzima koju proizvodi normalan gen dovoljna za obavljanje dotidne funkcije, patolo5ka funkcija izmenjenog gena necese ispoljiti u heterozigotnomstanju i takav patolo$ki genje recesivan.Akoje funkcija normalnog gena nedovoljna za obezbedivanje dotitne osobine ili funkcije, poremeiaj ce se ispoljiti i u heterozigotnom stanju i takav patoloiki gen je dominantan. Osim ova dva krajnja sludajamoguce je da funkcija normalnog gena bude nedovoijna za potpur-ru nadoknadu a istovremeno ipak dovoljna da spreii potpuno nastajanjeporemecaja.Isto tako je n-roguieda oba gena koji odreduju neku funkciju deluju istovre meno i istom jadinom. U tim slr.rtajevimasejavljaju
Nasleclivanje bolesti uslovijenoje prenoSenjem patolo5kog rnutiranog gena sa roditelja na potomstvo na koje on prenosi svoju izmenjenu funkciju. Kako je, medutinr, svaka naslednaosobina i funkcija kod
ne5to izmenjeni zakoni nasledivanjakoji nisu ni rec e s i v nni i d o m i n a n t n i . Poseban sluiaj nastaje oncla kada je patolo5ki izmenjeni gen lociran na X hrornozomu. Funkcija ovakvog promenjenog gena rnoZe se nadoknaditi
OSNOVI KLINICKEPATOFIZIOLOGIJE samo ako je prisutan jo5 jedan X hromozom tj. kod osoba Zenskogpola dok je kod mu5kog pola to nemoguce s obzirom na to da je Y hromozom genetski neaktivan. U tom sluiaju javlja se nasledivanjekoje je vezano:a polbez obzira na to da li je patoloiki gen recesivanih dominantan. Prema tome, nasledivanfe b o l e s t im o 2 e b i t i : l . r ' e z a n oz a a u t o z o n l n eh r o n t o z o t n ei t o : a. donrinantno, b. recesivno. c. intermedijerno, e l .k o d o n r i n a n t r l o i 2. r'ezano za polne hromozome i to: tr. dominantno b. recesivno.
\-:
Tabela 3.1. Incidencija najieScih alrtozonlno dominantno naslednih bolesti
Nasledivanjeporemeiajavezanihza autozomnehromozome- dominantno
Bolest
Nasledivanjevezanoza alJtozomnehromozome, zavisnood odnosafunkcijedva alelnagenamoZe biti: dominantno, recesivno,intermediiernoi kodominantno. U svakomeod rlih je vaZnovoditi raduna odnoo torneda li su roditeijihomo ili heterozigoti, sno clali su nosiocipatoloikoggenaoba roditefa ili samojedan. Kod dominantnognasledivanjadovoljnoje da jedan od homolognih genabude izmenjenpa da dode do oboljenja.Zbog toga seznaci bolestijavljaju i u heterozigotnomstanju a kada se otkrije ovakav bolesnikuvekje i jedanod roditeljaoboleo. t I (.. .-. i. I Z D R A VR O D I T E L J BOLESTAN
-,rL '
,r
i-
;:
!-
A ;,i i'. RODITELJA O B AB O L E S N A
,--..-. tr! -L: i-fl
t
L _ _ fl
i
L _ _l l
'.
\-' *,'-,vX-o)--o
_-- \.1...,A]
E -n ; -l-_]tr, :--a-r r r, - E n r = r -]
: -l L
250in
25c/o
250tL 25"o
2500
259'
25%
250k
S l i k a - 1 . 8 .S h e r . n a: r u t o z o m r n o gd o m r n a n t n o g n a s l e d i v a n j a (crno - patoloSki gen)
Kliniiko ispoliavanjeovih bolesti nije uvek istog inter.rzitetir 1erpratoloSkigen moZe da menja svoju penetrantnost.Ponekadse bolesti ne ispoljavaklinidki, takva osoba izgleda zdrava ali se uvek kod nje moZe otkriti doticni t-enotipskiporemecaj makar i u naj66
manjojmeri (npr.poneki sferocitu perifernojkrvi). Ako dode do braka izmedu obolelei zdraveosobe, potomaka bude bolesno postoji moguinost da 50o/o zdravo.Zdravi potomci ne prenosedalje boa 50o/o lestjer su i genetskizdravi,te stogaako seu jednom braku rodi samo zdravodeteili zdravadeca,bolest u porodicii5dezava. Ako dode do braka izmedu dve oboleleosobe, tada je moguinost da samo 25% potomaka bude zdravoa75o/oobolii to 5070ima oboljenjea 2570suhomozigotina patolo5kigen,Stodovodi do tako te5kog ispoljavanjabolestida dolazi obidnoda intrauterine smrti ploda. Bolestikoje se nasledujupo ovorn tipu prikazanesu u Tabeli3.1.
F a mi I i j ar n a ( r n o n o g , e n ' k)i r hiperhoiesterolemija
Urodena sferocitoza Miotoniina distrofiia Ehlers-Danloov (Ehlers-Danlos)sindrom Tip I Neurofibromatoza irnperfecta Osteosenesis Marfanov (Marfan) sindrom Ahondroplazija Tuberoznaskleroza
Inc idenciitt I nir 500 2ivorodenih I n a : ) U r . , ( ,z l \ ' ( ) l o o c l l l l l
I nii 5 000 2ivoroclenrl-r I nt r ('(ro zl\'()f()r'k'lltll I llt
f (ltr(, zt\'()r()(lcllln
I na 16000 2ivorodenh I nJ l5
( . ' ( , , UZ l \ O I ( ) O e r
h
1 na 33 000 2ivorodenih 1 nti 100 000 2ivorodenih
Nasledivanje poremeiaja vezanih za autozomne hromozome - recesivno potrebnoje da oba Kod recesivnognasledivanja alelnagenabudu izmenjenada bi seispoljilabolest. Ako postojisamojedan recesivanpatoloiki gen,osoba je fenotipskii klinidki zdravaali predstavljaprenosiocabolesti- konduktora.Zbog togaovakvenaslednebolestipreskadugeneracijei ne ispoljavajuse svedok ne dode do braka izmedu dva konduktora. Za to postojinajvecamoguit-tostkod brakovaizntedu rtjcgtrvisr.t srodnika.Ako seotkriie ovakiu'bolesr-rik, roditeljiobiino kliniiki zdraveosobeili je (rede)jedan roditeljoboleo.Ako dode do braka izmeduobolele i zdraveosobe,tada su svi potomci heterozigotii oni su klinitki zdravi ali su konduktori. Ako dode do braka izmedukonduktorai zdraveosobe,tada ie svi biti kondukpotomci biti klinidki zdravi ali ce 250/o tori. Ako dode do braka izmedtrdva kondttktora,
FAKTOR BOLESTI NASLEDE KAOETIOLOSKI BOLESTAN I ZDRAV RODITELJ
KONDUKTOR I ZDRAV RODITELJ
R O D I T E L J IK O N D U K T O R l
trFtr
FE
TT
T T T
trtr F trtrtr trtrtrtrtr T T T TTI T ! T T T
trtrFtrtrE T T! I T T 250/. f"
25% 25a/o
25o/o
25%
25%
25o/o
25%
25%
25% 25%
25% 25%
:25% 254/a 25o/o
(crno = patolo5kigen) Slika3.9.Shemaautosomnogrecesivnognasledivanja
ce biti konpotomakabiti bolesno5oo/o tada ce 25o/o zdravo. duktori a25o/oi klinitki i genetski nasledivanjakada sekaZeda su Kod recesivnog konduktori zdravi to seodnosi na klinidko zdravlie tj. oni nemaju nekih vidljivih manifestacijabolesti iako i kod njih postojeisti morfolo5kiili funkcioni poremecajidotitne bolestisamou veomamaloj meri, tako da taj poremetajne izazivanikakve simptome. recesivno najteitihautozomno Tabela 3.2.Incidencija naslednih bolesti(*crnarasa) Bolest
Incidenciia
I na 500 Zivorodenih* I na 2 000 Zivorodenih Cistiina fibroza 1 na 10000 Zivorodenih Fenilketonuriia 1 na 16000 Zivorodenh Cistinuriia Tej Saksova(TavSachs)bolest I na z5 uuu zrvorooenn 1 na 40 000 Zivorodenh Glikogenoze 1 na 50 000 Zivorodenh N l u k o p o l i s a h a r i d oTzi pa I 1 na 50 000 Zivorodenh Galaktozenriia Dreprnocitoza
Hemohromatoza
zavisno od tipa
Napornena: Brojevi incidencija navedeni u tabelama 3.1 i 3.2 ne mogu se generalizovati,jer se odnose na razlidlte populacije -
_ Y
Ova iinjenica je od ogromnog znataiaza otkribrakovaizmedunjih. vanjekonduktorar spredavanje (anemija sa patolo5kimodkod talasemije Tako se nosomHb F i Hb A) moZekod konduktorabiohernijskin-rmetodamaotkriti mnogovecakolidinaHb F negoito ie to normalno.Istotako,naslednimdeficitima enzimakoji senasledujurecesivnokod konduktoraje kolitina nekogenzimadovoljnada seporemecaj r-reispolji ali je manja nego Stoje to normalno. Prirneribolestidati su u Tabeli3.2. Intermedijarno nasledivanje ie tip nasledivanja koji se nalazina sredini izmedudominantnogi recesivnog.Ovde seboiestkod homozigotnihosobais-
poljavau punoj klinidkoj slici dok kod heterozigota postoje samo blagi poremeiaji koji su izraLeni ali obidnone priiinjavaju osobinikakve smetnje(onesu i klinitki izmedu zdravih i bolesnih).Primer: drepanocitoza(patoloSkihemoglobin)gde homozigoti imaju teSkuhemolitidkuanemijua heterozigotiimaju mnogo srpastiheritrocita u krvi ali bez teZih klije isti kao kod nidkih simptoma.Nadinnasledivanja recesivnogtipa. Kodominantnim natinom seretko nasledujubolesti ali je onvatan zbognasledivanjakrvnih grupa. Kod ovogtipa oba alelnagenaispoljavajusvojedejstvo na istu osobinuali na razliditnadintj. oni su obadominantni. Tako za nasledivanjekrvnih grupa postoje tri gena:A, B i O. Geni A i B su ravnopravnogdejstva i dominantni nad genom O. Zato se geni A i B uvek fenotipski izraZavajubez obzira na prisustvo genaO, pa prematome krvna grupa O moZebiti genotipski samo OO grupa, AB samo AB dok krvna grupa A moZebiti AA ili AO a grupa B - BB ili BO. Kombinacijeovih genotipovamogu dati samoodredenekrvne grupe,Stosekoristi u sudskojmedicini. Nasledivanje poremeiaja vezanih za polne
hromozome I ovo nasledivanjemoZepo karakteru biti dominantno ili recesivnoa osim heteroi hornozigotnosti tu je vaZnovoditi raiuna i o polu. Dominantan tip nasledivanjaje ovdevrlo redak tako da semoZe uop5tenoreii da od ovih bolestiobolevajumu5karci a da ih prenoseZenekoje ne obolevaju. Kod dominantnogIipavezanogza pol, patolo5ki gen senalazina X hromozomuali iak i kod Zena drugi X genne moi.eda nadoknadinedostatak.Zato sebolestispoljavai kod Zenai nasledujesekao i dominantno autozomnonasledivanje,s tom razlikom 5to ako je u braku otac oboleo onda su svi sinovi 67
OSNOVI KLINICKEPATOF IZIOLOGIJE OTACZDRAV N4AJKA KONDUKTOR
OTACBOLESTAN MAJKAZDRAVA
OTACBOLESTAN M A J K AK O N D U K T O R
trtr !T
trtrtr tr
trtrF trtrtr trtrtr tr tr XTTTT I ETITEEET TIEIE II 25%
25%
25To
25o/o
25ok
25o/o
25ok
25o/o
25o/o
25%
25o/o
25%
Siika 3.10.Raznemoguinosti recesivnognasledivanja vezanogza pol
zdravi (jer on daje sinovima Y !) dok ako je majka bolesnatada obolevajui sinovi i ierke. Primer: hipofosfatemijskirahitis otporan na vitamin D. Recesivnitip je daleko najde5iikod nasledivanjavezanogzapoLl ovde sepatolo5kigen nalazi na X hromozomu, ali ako postoji heterozigotnostanje, drugi X hromozom nadoknadujenedostatakpatoloikog gena.StogaZene(XX) po pravilu ne obolevaju od ovih bolestiali su konduktori. Poito kod muikaracaY genkoji je neaktivanne moZeda kompenzuje patolo5kiX hromozom,muikarci uvekoboleako imaju patolo5kigen.Ako seotkrie obolelaosoba,njeni su roditelji uvek zdravi oboje,izuzetnoje otac oboleo, medutim u prvom sluiaju neko od muSkihpredaka je bio bolestan. Ako dodedo brakaizmedu zdravogocai majke koja je konduktor patoloikog genanpr. za hemofiliju, tadaje moguie da 50o/o decebude zdravo,25o/o su konduktori a 257obolesno,s tim Stosu oboleladeca obaveznomu5karcia konduktori obaveznoZene.Ukupno uzev5i,75o/odeceje zdravo a 25o/o obolelo.Od mu5karacaje 50o/ozdravoi 50% bolesnoa od Zena 50o/ozdravoi 507okonduktora. Ako dode do braka izmedu oboleloghemofilitaraizdrave Lene,tada su svadecaklinidki tj. fenotipski zdravajer otac daje samoY hromozom sinovima, ali su sva Zenskadecakonduktori po5to sva dobijajupatolo5kiX hromozom od oca.U odnosima to je 50% genetskizdravedecei 50% zdravih konduktora. Postojii veomaretkamoguinost da Zenskodete oboli od hemofilije.To sede5avau braku izmeduoca hemofilidarai majkekonduktora(najdeiieu krvnom srodstvu).Tada ce u potomstvu biti 25o/o zdravih mu5karaca, 25%o konduk torki, 25o/o obolelih mu5karacai25o/o oboleleZenskedece,jer su ovaZenskadeca 68
homozigoti sadva patolo5kagenana oba X hromozoma a buduii da je ovaj gen recesivan,tada dolazl do ispoljavanjabolesti. Najpoznatijebolestikoje seprenosepolno vezanim nasledivanjem j esu hemofilija, daltonizam, Di5enova(Duchenne)muskularnadistrofija i deficit glukozo- 6 -fosfatdehidrogenazeu eritrocitima.
DIJAGNOSTIKA NASLEDN IH BOLESTI Zalekaraje poznavanjezakonanasledivanja pojedinih bolestivai.noiz viSerazloga:da bi na osnovu nasledivanjaproverio dijagnozubolesti,da bi spredio brakoveu kojima postojimogucnostradanjaoboleledecei, konaino, ako je vei do5lodo zaiecada bi prenatalnomdijagnostikomspredioradanjeobolelog deteta.Najjednostavnijinaiin dijagnostikenaslednih bolestisastojise u konstruisanjuporodiinogstable u kome se posebnim znacimaoznadavajuobolele osobeodredenogpola,iime seutvrdujepojavabolestiunutar porodice,saposebnimosvrtomna pol i statistidkuutestalostjavljanjaodredenogporemecaja medupotomstvom.OvajednostavnametodapomaZeda serazjasneuzrocibolestikoje senasleduju po Mendelovimzakonima(dijeje nasledivanjevezano za jedangen,lociran na somatskomili polnom hromozomu).Tako se u veiini sludajevautvrduje naiin ekspresije abnormalnoggena(dominantanili recesivan) i moZesepredvidetisakojom verovatnocom ce se medu potomstvomjaviti neka nasledna bolest. Za tatnu dijagnostikuhromozomopatijadovoljna je metoda citogenetskog pregleda,koja se sa, stoji u tome da seu kulturi nekevrste celijauzeteod oboleleosobeili plodakoji seispitujezaustavideoba telija pa semikroskopskimpregledomielija ko;e
FAKTOR EOLESTI KAOETIOLOSKI NASLEDE senalazeu fazi deobekadasu hromozomividljivi izvrSi njihovo grupisanje,prebrojavanjei analiza.Na taj naiin dobijaseslikasvih hromozomakoja senaziva kariotip i na kojoj se mogu utvrditi aneuploidije i nekeod strukturnih promenahromozoma.Ovim postupkomse ne mogu utvrditi mutacijegenajer
sferocitoze Autosomnodominantnonasledivanje
talasemije Autosomnoreceslvnonasledivanje Slika3.11.Porodiino stablou dominantnom i recesivnomnasledivanjubolesti hromozonr u kome se nalazi mutirani gen nije morfblo5ki pronrenjen, iako su promenjene fenotipske osobine koje on reguliSe.Poseban znataj ima citogenetika u prenatalnoj dijagnostici nasledenih bolesti ploda. Danas se rizitne trudnoie otkrivaju tako Sto se prvo ispitaju marrkeri abnormalne trudnoie prisutni u krvi majke (p-HCG, PAPP, o-Fetoprotein, Estriol i Inhibin) pa ako postojipoveiani rizik, amnio ili hordocentezomdobijaju se ielije ploda i izvrSi odr e d i v a n i ek a r i o t i p au n j i m a .
Molekularnadijagnostika Ogroman napredak koji je krajem dvadesetog veka prostignutu razvoju PCR i DNK tehnologija za ispitivanje strukture i funkcije nukleinskih kiselina omogucio je i razvoj jedne potpuno nove oblasti medicinskebiohemijekoia se obidno nazivamolekularna dijagrostika. Danas su nlnoge medicinske biohernijske laboratorijeu svetu oprerrijene tako da mogu da
vrSedokazivanjeprisustvadugadkihnukleotidnih sekvenciod interesau humanombioloSkommaterijalu. Ovo je otvorilo novevelikemogucnostiu razvoju dijagnostidkihtestovaza tadnulokalizacijui dokazivanjeizmenjenestrukture mutiranih gena.U svakodnevnomradu,akoje kliniika slikafenotipskih poremedajadobro izraLena,za dijagnozunasledne bolestikoja sezasnivana mutacijigenanemanikakve potrebeda se taj gen izoluje i dokaZenjegova mutacija.Ako neko bolujeod drepanocitoze,uopite nije neophodno,madaje to danasmoguie, dokazati da na hromozomupl I na p-globingenuumestokodona GAG postojitadkastamutacijaGTG koja se u RNK prepisujekao GUG pa sena poziciju6 u globinsku molekulu umestoglutaminskekiselineugraduje valin. Kako je rezultatovepromenestvaranjeumesto hemoglobinaHbA, hemoglobinaHbS koji lako polimerizujepri niZim pOr, zautvrdivanjedijagnoze dovoljnoje pregledatirazmazkrvi poslefizidkognapora i utvrditi postojanjesrpastiheritrocitau velikom broju. MutacijeDNK kojetine osnovumnogih hereditarnih bolesti,kako onih kojesenasledujupo klasidnimMendelovimzakonima,tako i onih kojesuposledicepromenemitohondrijalneDNK ili bolestisa mogu sesasigurnoScu kompleksnimnasledivanjem. dokazatiprimenom molekularnedijagnostike.Nakon uspe5nogzavr5etkaprojektahumanoggenoma kojim je utvrdenanormalnastrukura svih ljudskih gena,doSloje do veomabrzogdefinisanjatainelokalizacijei vrstemutacljcu mnogobrojnimbolestimau kojima nasledeigra bitnu ulogu. Tu sene misli samo na klasidnemonogenskenaslednebolestinegoi na bolesti sa poligenskimnasledivanjemu kojima se otkriva viSemutacijaraznih gena. Danas se u medicinskojliteraturi mogu naii podacio mutacijamamnogobroinihgenakoji onda dobijajuskraienenaziveprema funkciji koju taj gen obavlja.Na primer,onkogenkoji je testo mutiran u akutnoj mijeloidnoj leukemiji,koji kodira sintezu FMS-liketyrosinekinase3 receptorazacitokine,skraiuje sekao FLT3gen i takavskraceninazivseonda iiroko koristi u medicinskojliteraturi.Za mnogeod probeobeletih nrutiranihgenapostojesintetisane materijalin-ra, StoondaomoguZenefluorescentnim iuje Sirokopristupainumetodologijukoju tnoguda koristesvevecelaboratorije.
OSNOVI KLINICKEPATOFIZIOLOGIJE I q : 1 .I
Clu'ornrR)rlta I
.-,
r-
r^lr, rr
r-
Lr.{ |
'
- ' iI ""'--' -'l,- -,, -,_r_,' r,, ..t < '
I
I _ '
r n l r a
!
r,rr.
r! ,,.,, r , , ' , ,,
T..\R rea
I
--.--"*.-
r*,nt,
li,rt I
r
:
.,
-
, " t ' -
...,.'
"';.t" ... t.itPt",',. j.
TNDN2 oI mDlN Pitaloi.
ffi -,titt:
-
j'..--
r\ljr-
D;.tirl cen
i'*t,.. -.r-,;rll"r-"1--' r-lu,_,.
I r{u.,-
.:., "l-"',. t'|" '
I
"r': i: .. "'-'-,,- ' ,- -' - trt{r rt mutacijegenau 1q21.1mikrodelecionomsindromugdesu pored Slika3.12.PreciznoobeleZavanje TAR i distalnaarea(u sredini)kao i odgovarajuce lokusana hromozomu 1. (levo)preciznijeobeleZene sekvenceDNK (desno)iijom duplikacijomili delecijomnastajuautizamodnosnoshizofrenija
imaju veIako je nespornoda ova istraZivanja liki znaiaj za napredakmedicine,postavljasepitanje kakvu upotrebnuvrednostu medicinskojpraksiima preciznodokazivanjegenetskihmutacija.Premadana5njemstanjuu svetu,molekularnadijagnostikase u rutinskomradu najvi5ekoristi za dijagnostikui klasifikacijuhematolo5kihneoplazmi,za dokazivanje mutacijaonkogenai za dijagnostikuretkih i nejasnih sluiajevahereditarnihbolesti. Molekularnadijagnostikau malignimbolestima krvl, leukemijamai malignim limfomima koristi se da bi sedokazalei kvantifikovalekarakteristidneabnormalnostikoje postojeu pojedinim vrstamahematoloSkihneoplazmi.Ovo pre svagapodrazumeva i druge mutacijekoje sluZekao genettranslokacrje ski markeri za odredjenuvrstu leukemijeodnosno linr fbma.Upotrebamolekularne dij agnostikeza tatnu klasiflkacijuovih bolestiopravdavasetime 5toza 70
hematolo5kuneoplazmusa odredenomgenetskom anomalijompostojii specifiinaterapijana koju ce bolesniknajboljereagovati.Poredtoga,prisustvoodnosnoodsustvonekogmutiranoggenamoZeimati bitnoguticajana prognozubolesti.U poslednjevrepostoji i za genetskeanome veliko interesovanje malijeu porodicamau kojima sepojavljujunasledni kanceridojke ili kolona za koje su utvrdenetadne onkogenemutacijena molekuli DNK koje semogu sigurnodokazatii zatim preventivnodelovati.Danas postojemogucnostiza dokazivanjeanomalija DNK karakteristidnihza veliki broj najieScihhereditarnihbolestikao 5tosu cistitnafibroza,hemohromatoza,deficiteritrocitnihenzima,deficitalfa-1-antiglicida,ahon metabolizrna tripsina,urodenegreSke hemofilija,muskularnadistrofiiai mnoge droplazija, druge.Kod or.ihbolestije primenamolekularnedijagnostikeposebnoznatajnau sluiajevin.takadakli-
RBOLESTI N ASLED EKAOETIOLOSKIFAKTO niiki simptomi nisu dovoljnoispoljenii kada je neophodrradifbrencrjalnadljagnozau odnosuna druge slidnebolesti. Posebanznaiaj ima molekularna dijagnostikaza unapredivanjepr enatalne dijagnostikeodredenihhereditarnihbolestijer je ispitivanjem
materijala dobijenog amniocentezom pomocu DNK proba na odredene mutacije gena moguce otkriti mnogo veci broj genopatija i hromozomopatija nego 5to se dokazuje citogenetskom metodom.
Literatura 2007 DataStatus Beograd, fiziologija. V. et al.eds.Opitapatolo5ka B.,Nedeljkov 8., fovanovic 1. Beleslin St.LouisMissouri;Saunders of ciinicalchemistry. ER,BrunsDE,eds.Tietzfundamentals 2. BurlisCA, Ashrvood E l s e v i e s2:0 0 8 . 3 . FauciAS, KasperDL, Lonso DL, BraunwaldE, HauserSL,JamesonJL,et al, eds.Harrison'sprinciplesof Internal The McGraw-Hill Companies:2008 medicine.17'f edition.New York-Toronto; ,1. RadicS.,PavlovicS.Opita patoloskafiziologija,Univerzitetu Nisu, Nis 1995 S et al. Specijalnakliniika fiziologija,Medicinska knjiga Beograd-Zagreb1978 5 . Stef-anovic Medicinska knjiga: 1988' 6 . StetanovicS, ed. Specijalnaklinitka fiziologija. Beograd-Zagreb; 7. Ta
7l
