KAO ODGOVORA IMUNSKOG 2. POREMECAJI BOLESTI FAKTOR ETIOLOSKI ZoranStoii(
Za razumevanjerazliiitih imunolo5kih poremecajaneophodnoje poznavatisuStinunormalnog imunskogodgovorate je stogau uvodnom delu ovog poglavljadat prikaz osnovnihmehanizamaurodene i steieneimunosti.
IMUNOSTI URODENE MEHANIZMI Mehanizmiurodeneimunostiostvarujusesadejstvomrazlititih iinilaca kao Stosu: epitelnebarijere,fagociti,NK celijei specifiini proteini plazme (komplement,lektin, CRP).Ovi mehanizmiseaktiviraju u odgovoruna strukture koje su zajednitkeza odredeneklasemikroorganizama,bakterija,virusa i gljivica,ali ne reagujuprotiv neinfektivnihsupstanci. Pri tome komponenteurodeneimunosti prepoznaju upravo one strukture mikroorganizma koje su im neophodne za preLivljavanjei infektivnost. Receptorina celijamaurodenogimunskogsistema
DNK kodirani su funkcionalnimgenimanasledene i ne nastajusomatskomrekombinacijomgena,zbog iega je specifitnosturodeneimunostidalekomanja u odnosu na stetenu imunost, tako da receptori urodeneimunosti prepoznajusvegaoko I 000 razliditih molekula mikroorganizma.Osim toga, u urodenomimunskom sistemureceptorinisu klonodnosnoidentidnireceptoriprisutski rasporedeni, ni su na svim ielijama odredenogtipa, zbog dega mnogeielije urodeneimunosti mogu da prepoznaju isti mikroorganizam. Ako infektivni mikroorganizamprodre kroz epiteli dospeu subepitelnotkivo, rezidentnimakrofagi prepoznajute mikrorganizme i produkuju citokine TNF i IL-1 koji stimuli5u endotelneielije da eksprimirajuadhezivnemolekuleE-selektini P-selektin, zakoje se slabom vezom vezuju cirkuli5uii neutrofilni granulociti i monociti. Nakupljanjeleukocita na mestu infekcijeuzrokuje zapaljenjepraieno S t e c e n ai m u n o s t
Urodenaimunost ec\{t' mikroorqanizmr c/'9
c\Pt'\
m55;;:r
Antitela
+rry
maa \v-/ \7
EfektorskeT-celije
Fagociti
{
/rd
q
.. <\?. Komptement
?fs'
Y
NK celiie
sati 0
6
ianl 3
12 Vremenakoninfekcije *
Slika2.1.Osnovnimehanizmiurodenei steieneimunosti
27
OSNOVI KLINICKEPATOFIZIOLOGIJE
vazodilatacijomi povecanompropustljivoSiukrvnih sudova.Neutrofili i makrofagiprepoznajumikroorganizmeu krvi i tkivima povr5inskimreceptorinraspecifiin im za tzv.m olekulske obrazce mikroorganizama,koji seinaie iesto nalazena molekulima razliditih mikroorganizama.Nakon vezivanjamikroorganizmaza fagocit,dolazido njegoveingestije uz pojavu signalakoji aktivira enzime ufagolizozonima, fagocitnuoksidazui inducibilnusintazuazot monoksidakoji katalizujureakcijeu kojima sestvaraju toksitni produkti koji imaju mikrotricidnu aktivnost,kao i IizozomaInep roteaze koie r azlaLuproteine mikrorganizama i izazivaju njihovu smrt. U snaZnim reakcijamaovi enzimi mogu da seoslobodeiz fagocitau vanielijski prostor i da izazovui oite6enje tkiva domaiina. Sistemkomplementakao komponentaurodene imunosti ima va2nuulogu u odbraniod mikroorganizama.Sistemkomplementaaktivira sena tri nadina,alternativnimputem,klasidnimputem i lektinskim putem.Alternativniput aktivaciiepripada urodenojimunosti i pokrecesekadasenekeod komponenti komplementaaktiviraju na povr5ini mikroorganizmabezmogucnostikontrolejer seregulatorni proteini komplementane nalazena mikroorganizmima,vei su prisutni samona celijamadomadina. Klasiini pur aktivacije zapotinie reakcijom antitela i antigenai predstavljadeo humoralnogimunskog odgovora,dok lektinski put predstavljaput aktivacije komplementalektinom,plazmatskimproteinom koji ima sposobnostvezivan)aza glikoprotein na povriini mikroorganizmai onda aktivira komplement klasiinim putem,ali u odsustvuantitela,tako da i ovajput predstavljadeo urodeneimunosti.U odbrambenimreakciiamasistemkoomplementaudestvujena tri naiina. Prvo,C3b komponentaoblaie mikroorganizmei vezujeseza fagocitekoji eksprimiraju receptoreza C3b i na taj naiin olakiavavezivanjernikrorganizmaza fagocite.Drugo,u procekomplementanastajeC3a,C5a su aktivacijesisterna komplekskoji delujehemotaktitno na neutrofilei reakcijuna mestu monocitei stirnuli5ezapaljenjsku aktivacijekomplementa.I na kraju,aktivacijomkomplernentanastajepolirnerni proteinskikompleks atakkomkoji senazivai IvIACQnembrana C5b6789, p/eks),koji seurnecer.rtelijskumembranumikroorganiznrai izazivanjegor-usrnrtuzrokovanuosmotskornlizonr ili apoptozom. 28
Znatajan mehanizam urodene imunosti je i NK celije(prirodnoubiNK ielijskacitotoksiinosf. ladkeielije) ubijaju ielije domacinakoje su inficirane intra6elijskimmikroorganizmimai na taj naiin elimini5u rezeryoareinfekcija.Aktivacija NK ielija aktivaodredenaje ravnoteZomizmeduangaZovanja cionih receptora(NKG2D i dr.) i inhibitornih receptora kao Stoje KIR receptor(eng.Killer cellImmunoCitotoksidnimehanizmiNK globulinlikeReceptor). ielija identidni su mehanizmimakoje citotoksiini T-limfociti (CTL) koriste zaubijanjeinficiranih celija, pri tome ove 6elijesaradujusa makrofagima, odnosnoodgovarajunaIL-I2 koji produkuju makrofagi i ludeIFN gamakoji aktivira makrofageda ubiju ingestiranemikrorganizme.
IMUNOSTI STEEENE MEHANIZMI imunost ostvarujese mehanizmima Stedena humoralnei ielijskeimunosti. Humoralni imunski odgovor posredovanje B-Iimfocitima,odnosnoantitelima,iija je osnovna uloga da neutrali5ui eliminiSumikroorganizmei njihovetoksinekoji su prisutni u krvi i na povriini sluznica, ali nemaju pristup mikroorganizmina koji Zivei deleseunutar sameinficiranecelije.Odbrana od ovih intraielijskih agenasaostvarujese ielijskim imunskim odgovoromkoji je posredovan TJimfocitima. Dakle,antitelaspecifidnoprepoznajuantigene -f-lirnfociti antimikroorganizamaa ekstracelularnih Pored toga, izama. mikroorgan geneintracelularnih antitelamogu da prepoznajuporedproteinskihantigenai ugljenehidratei lipide,dok veiina T-limfocita prepoznajesamoproteinskeantigene.Bitna razlika izmedustedenei urodeneimunosti leZiu dinjenicida ogromrazlikovanja imunostima sposobnost stedena nog broja,najmanjemilijardu,razlititih antigenaiii nostpamienja prethoddelovaantigena,kao i sposob nog izlaganjaod redenomantigenu. Ovakva izuzetna specifiinost i raznolikost je dinjenicomda limfociti posedujuklonuslovljena ski distribuiranereceptoreza antigen,Stoznati da ukupnu populacijulimfocita tini ogromanbroj razlititih klonova i da svaki klon limfocita na svqoj povr5inieksprirniraspecifiini receptorza odredeni antigen,razliditod receptorana drugim klonovtma.
FAKTOR BOLESTI KAOETIOLOSKI POREMECAJI IMUNSKOG ODGOVORA Humoralna imunost
Celularna imunost
'@
qjl?
( Mikr"-g-r"r I
d...P ct! a,JD Ekstracelularni mikroorganizmi
@
Intracelularnl patogenl {npr vrrusr) koji se razfrno:avajU !nutat Inllclrane eelrje
'#-
f L-r*n'i'"rl t-ilgo"3,"I-J
(-Ef-tr--.k t_.gh"rt.".
Fagocilovani mikroorganzm: u makrofagu
Sekretovana ant'tela
-l
'
J
.te ,t 1,?
x'
BLOKIRA INFEKCIJE I ELTMTNtSE EKSTRACELULARNE ORGANIZME
J L
Citotoksianr T-lrmfocii
tf .:i-f,t.
W U B I J AI N F ' C I R A N E C E L T JtE ELTMTNTSE REZERVOARE INFEKCIJE
^,#,tiffi,,.
Slika 2.2. Tipovi steieneimunosti
celija (APC), i transportom do gen-prezentujudih perifernihlimfnih organa,gdeseovi antigeniu sklopu saMHC-molekulimaprezentirajunaivnim T-limfocitima. Naivni T-limfocitiprepoznajuantigeni vezuju seza kompleksantigen-MHC molekul svojim T-ielijskim receptorom(TCR),pri iemu nastajeprvi signal zaaktivacijuT-ielija. Zapunu aktivacijuT-limfocita pored vezivanjaTcR i kompleksapeptid-MHC molekul neophodnoje i prepoznavanjekostimulaimunskiodgovor tornih molekulaB7-1(CD80)iB7-2 (CD86)dijaeksCelularni presija znaiajno rastekada APC dode u kontakt sa Kao Stoje vecredeno,celularnaimunost posremikrorganizmom.87 proteinena APC prepoznaje dovanaT-limfocitimaima glavnuulogu u odbrani receptorCD28 koji senalazina skorosvim T-celijaorganizmaod infekcijaizazvanlhintraielijskim mima i ovavezaCD28 sa87-1i B7-2molekulimaobezkroorganizmima:virusima, gljivicama,protozoabedujedrugi signalneophodanza punu aktivaciju ma i intracelijskimbakterijama.Upravoeliminacija T-limfocita.AktivacijuT-limfocitastimuli5ei intermikroorganizama koji mogu da i,ive u fagocitnim akcijaCD40ligandana T-limfocitimai CD40na APC, celijepredstavlja vezikulamaili u citoplazmizarai.ene funkciju APC stitako Stoovainterakcijapospe5uje osnovnufunkciju T-limfocitau steienojimunosti. muli5uciih da eksprimirajujoSviSe87 kostimulaPoredtoga,T-limtbciti,odnosnoCD4+ T-limfociti tora i da sekretujucitokine kao 3toje IL-12, koji stiimaju i ulogu da pomaZuB-limfocitimada produmuliSediferencijacijuT-celija. kuju antitela,odnosnouiestvuju i u regulacijihumoSvakazrelaT-celijaporedTCR eksprimirai koralnogimuniteta.Celryskiimunski odgovorzapotinje receptorskemolekule,CD4 ili CDS molekule,koje prepoznavanjemi obradom proteinskih antigena zajednosaTCR udestvujuu vezivanjuza MHC mornikroorganizamaod strane profesionalnihanti-
Sposobnostipamienjaprvog kontaktasaodredenim antigenom u okviru steteneimunosti uslovljenaje postojanjemtzv. memorijskih T-limfocita,koji nastaju pri prvom kontaktu u okviru primarnog imunskogodgovora,koji je posredovantzv. naivnimlimfocitima. Pri sledeiemkontaktu limfocita sa istim antigenom razvija se sekundarniimunski odgovor, koji je obiino mnogo brZi,snaZnijii efikasnijiu eliminaciji antigenau odnosuna primarni odgovor.
f
OSN OVIKLINICKEPATO FIZIOLOGU E
fffioo.;"""'a' --I
-_] l-Ktonska I f: ----:-ll
antigena lIAKlrvac|Ja | [ekspanzija lIurrerencUactjal
*n{&
Naivna CD4+ T-celija
CD4+ T-celila
"-o<'l-.,,o*,n
k=
CD8+ T-celija
# Limfni organi
Memorijska CD8+ T-celrja Perifernatkiva
Slika2.3.Fazeu aktivacijiT-limfocita
Iekule.CD4+ celijeprepoznajupeptidemikroorganizama,poreklomvezikulaunetih endocitozomiz ekstracelijskih prostora,prezentovane u sklopuMHC molekula II klase.S druge strane,CD8+ limfociti prepoznajupeptideporeklomod citoplazmatskihmikroorganizamau sklopusaMHC molekulimai klase,koji mogu da seprodukuju u bilo kojoj celiji sajedronr. Zato sto T-limfbciti prepoznajusamopeptide u kompleksusa MHC molekulornoni mogu da prepoznajui odgovoresamo na antigenekoji se nalaze u ielijama dornacina. Vei u roku I do 2 satapo aktivaciji,CD4limfbciti izluaujuIL-2, poznatkao faktor rastaT-ielija, koji stinrtrli5eumnoZavanjeT-celija vezujuci se za receptoreza IL-2 koji seu uslovimaaktivacijepojaiano eksprimirajuna T-limfocitima.U roku od jedrrogdo dva dana nakon aktivacije dolazido proliferacijeantigen-specifidnih T-limtbcita 5to rezultira klonskonr ekspnnzi,iom ovih ielrya.U daljemtoku uporedo sa klonskom ekspanzijomaktivisani naivni 'l'-linrfbciti sediferencirajuu memorijskeielije i efek'l'-telUe, torske koje irnajuzadatakda elimini5umikroorganizme.Nekeod or.ihefektorskihT-celijaostaju u limtnom tvoru gde uklanjajuinficirane ielije ili obezbeduiuB-celijamasignalekojepokrecuhumo30
ralni imunski odgovorprotiv mikroorganizama. Drugepak efektorskeT-celijeulazeu cirkulacijui odlaze na mestoinfekcijegderealizujusvojeefektorskefunkcije,odnosnoodstranjujumikroorganizme. U odnosuna citokinekoje izlutuju, CD4+ celije se diferencirajuna Thl i Th2 podgrupeefektorskih
ielUa.NejylAuie4eLin_Ibl elgjg,nlslejqlge ma (IFNgama)\oiipreds_ta.vlje_Angzq43hirq!q:qekr_ fSgai istovremenostimuliSeprodukcijuonih antitelakojavrdeopsonizacijui aktivirajukomplement, odnosnostimuliSefagocitnufunkciju, Stopredstavlja kljutnu komponentuielijske imunosti.Jll2t ,l 3r:9._lgglerplg4t\yjtt IL-'1:It sr.IL 6r IL-10,IL-I3. IL-4 stimuliSeprodukcijuIgE antitela,dok IL-5 aktivira eozinofile..\L-4,IL10i IL-13 zajednoinhibiraju ek-liv*asllu..nakra-f4gel-qup-r-igtirqjulr-tlt-lodgovor p-_q9J"e-do_v_anJhl,_c_el_!iery?,te_slogq_ef rl(asnostT-(elU-. stogjn+l+sko&odg.vo1a.zavisiod ravnoteZeizrnedu . ThliTh2odgouota, -f-limfociti, CDS+ tzr'.citotoksiini T-lim fociti (CTL)prepoznaju, kao Stoje'receno, pepfidecitopla, zmatskihmikroorganrzamau sklopu MHC molc.kula klaseI na zaraLenimcelijamai tr.rsto se\.ezu;u zaovekomplekse, pri iemu adhezivnimolekulitipa integrinastabilizujuvezu izmedu CTL i inficirane
FAKTOR BOLESTI KAOETIOLOSKI IMUNSKOG ADGOVORA POREMECAJI aktivacijiB-limfocita,kao i u promeniklasate5kihlaafiniteta,odnosnopomaZuB-limnacai sazrevanju antitela.S druge focitimada produkujuodgovarajuca strane,polisaharidi,lipidi i drugi neproteinskiantigeni stimuli5uprodukcijuantiteladirektnobezpomoii T-ielija i stogasenazivaju,,T-nezavisni". Humoralni imunski odgovorzapoiinjeprepoznavanjemantigenaod straneantigen-specifidnih B-limfocita u limfnim folikulima slezine,limfnih dvorovai limfnog tkiva mukoza.Ovo prepoznavanje ostvarujesebezprethodneobradeantigenai pokreie signalne puteve koji zapodinju aktivaciju B-ielija, koja zahtevai druge signale,od kojih mnogi nastaju tokom reakcijeurodeneimunosti na mikroorganizme.ProcesaktivacijeBJimfocitau suitini je slitan aktivaciji T-ielija. Aktivirane B-ielije nakon svoje klonske ekspanzijediferenciraju se na efektorske ielije koje sekretuju antitela. Neke od aktiviranih B-ielija prolazekroz procesepromenaklasete5kih lanacai sazrevanjaafiniteta, a nekepostajudugoiiHumoralniimunskiodgovor veiememorijsketelije.B-limfociti poredBCRekspriB-limHumoralniimunskiodgovor,posredovan miraju i receptoreza komplement(CR2)koji vezuje focitima, moZe da bude pokrenut u odgovoru na C3drazgradniprodukt C3 komponente.B-celijesperazlitite vrste antigena6elijskogzida mikroorganicifidneza odredeniantigenmikroorganizmaprepozama,kao i na razliiite vrste rastvorljivih antigena, znaju taj antigenpreko BCR (prvi signal),pri iemu s obziromda antigenskireceptoriB-limfocitamogu istovremenoprepoznajupreko svogCR2 receptora da prepoznajurazlidite makromolekule (proteine, ivezani C3d produkt, 5toobezbedujedrugi signalza lipide,polisaharidei nukleinskekiseline),kao i male aktivaciju B-ielija, uz dalju proliferacijui diferencisolubilnemolekule u rastvoru ili na povr5ini ielije. jaciju ovih ielija. U odgovoruna antigen,B-ielije sediferencirajuu plaZa punu aktivacijuB-ielijaneophodnoje da se zma ielije,koje sekretujuantitela.Sekretovanaantidvaili viSeIg receptorskihmolekulamedusobnounatelakoja su dospelau cirkulacijuili mukoznesekrete krsno poveZu,Stosede5avaukoliko antigenisadrZe vezujuseza antigenei dovodedo njihoveneutralizaviSeidentiinih epitopa,uz snaZnuaktivaciju komcijei eliminacije.AntigenskireceptoriB-ielija (BCR) plementa,Stoje tipiino za polisaharidskei druge i sekretovanaantitelauglavnom prepoznajuantigeT-nezavisne antigene.S duge strane,zbog toga Sto ne u nativnomobliku bezprethodneobradeili preveiina solubilnihproteinskihantigenane sadrZimnozentacije.Receptorina B-limfocitima (BCR),kao i gobrojneidentitne epitopei nije sposobnada unaT-celijskireceptori(TCR) su klonskidistribuirani, krsno poveZeveii broj receptorana B-6elijama,ovi odnosno svaki klon B-limfocita odredenespecifidantigenislabostimuli5uB-celijskiodgovor.U tom nosti ima jedinstvenreceptorkoji serazlikujeod resludajuaktivacijaB-ielija rezultirapovecanomeksceptorasvih ostalihklonovaovih ielija. 87 kostimulatora koji obezbedujudrugi presijom U zavisnostiod togada li je za humoralni odsignalza aktivacijuT-limfocita,kao i ekspresijuregovorna razneantigenepotrebnapomoi T-6elija,razceptoraza citokinekojeprodukujuT-celije.B-celije humoralniimunski likuju se T-zavisnii T-nezavisnl svojim antigenskimreceptoromvezujuproteinske odgovor.Proteinskiantigenikao i odgovorna te antiantigene,unoseih i obradujuu endozomalnimvegenenazivajuse,,T-zavisni"zatoStoproteinskeantizikulamai prezentujunjihovepeptideudruZenesa geneobraduju antigen-prezentujuieielije i prezen' MHC molekulimaklaseIl CD4+ limfocitima.Dakle, tuju ga T-ielijama koje dalje imaju vaZnuulogu u
celije.CTL se zatim aktiviraju i egzocitozomoslobadajusadrZajsvojih granula u ciljne ielije. U granulama CTL nalazi se perforin koji pravi pore u membraniciljneielije,kao i enzimi - tzv.granzimi, koji ulazeu ciljnu ieliju kroz pore kojeje prethodno napravioperforin iizazivaju apoptozu.Na ovaj naiin diferenciraniCTL sposobnisu da ubiju bilo koju zaraLenuceliju u bilo kom tkivu. fedandeoaktivisanihT-limfocitaseu toku diferencijacijediferencira u memorijske telije, koie pamteantigen,nisu funkcionalnoaktivnei cirkuli5u 'dabrzo odgovore mesecimaili godinama spremne na ponovno izlaganjeistom mikrorganizmu. Kada efektorskecelije uklone infektivni agensnestaju i stimulatorni signali koji su pokrenuli ekspanzijui diferencijacijuT-ielija i oveielije umiru a ceosistem sevracau podetnostanjemirovanja.Ovakavredosled dogadajazajednitki je i za CD4+ i CD8+ limfocite.
31
OSNOVI KLINICKEPATOFIZIOLOGIJE Neutralizacija mikroorganizama i toksina Fagocit
Opsonizacija i fagocitoza mikroorganizama
|h.
;(
,:>lf^--
'\
{*w --'/l Fc receptor
Mikroorganizam
I
Celijska citotoksidnost zavisna od antitela
t\
'b*
NK 6elija
Liza mikroorganizama
-
Z'*
4
:>+Ey
*t
-\
c3b
Fagocitoza mikroorganizama opsonizovanih fragmentima komplementa (npr. c3b)
fTktffi;ja_l \ecePtor '-\ | lkomplementa q Slika 2.4. Efektorskefunkcife antitela
B-limfociti su veomaefikasneantigen-prezentujuie iellje zaonepeptidskeantigenekoje specifidnoprepoznaju,pri demuB-celijei T-ielije prepoznajurazlitite epitopeistog proteinskogantigena.CD4+ limfociti koji prepoznajuantigenprezentovanod straneB-ielija daljeaktivirajute B-ielije.ProcesaktivacijeB-limfocita posredovanpomocnidkim T-ielijama analogan je procesu aktivacije makrofaga T-ielijama u okviru ielijske imunosti i zavisanje od interakcije CD40L-CD40i uticajacitokina. Proliferacija i diferencijacijaaktivisaneB-ielije ima za posledicuda seneki od antigenomstimulisanih B-limfo citadifrencirajuu efektorskeplazma'telije koje sinteti5ui sekretujuantitelarazliditih klasa. Antitela seprodukuju u perifernim limfnim tkivima (limfnim ivorovima, slezini i mukoznom limfnom tkivu) i ko5tanojsrZi,nakon stimulacijeB-limfocita antigenom.Antitela ostvarujusvojufunkciju u ditavom organizmu,s obzirom na to daprelazeu cirkulaciju i putem krvi dospevajudo svih tkiva kao i u sekretesluznicegde spredavajuinfekcije mikrorganizama koji prodiru kroz epitel.Antitela su jedini imunosti protiv ekstraielijskih mehanizamstedene infekcijetako Stoblomikroorganizamai spredavaju mikrorganizamada seveZui inkiraju sposobnost ficirajucelijedomaiina.Isto tako,antitelasevezuju
tkiva. Pozatoksinei spreiavajuposledidnao5tecenja red toga, antitela omoguiavaju eliminaciju mikroorganizama,toksinai inficiranih cehjaiz organizma, azajednosaT-limfocitima udestvujui u uniStavanju mikroorganizama, uzrodnika infekcije. Medutim, humoralni imunski odgovorpored za5titeod ekstra6elijskihmikroorganizamaima znadajnuulogu i u odbraniod intraielijskihmikroorganizama,na primer virusa,jer antitelamogu da seveZuzaovemikroorganizmepre negoStooni inficiraju celijedomaiina i na taj nadin spreie nastanakinfekcije. Produkcijaantitelazapodinjetokom prve nedelje nakon prve infekcije,kada seprodukuju za5titna antitela (primarni odgovor)koja ce semnogo brZei u veioj kolidini stvaratipri svakomsledeiemsusretu sa istim mikroorganizmom (sekundarniodgovor). Dakle, antitelaostvarujusvojeefektorskeuloge:neutralizacijom mikroorganizama i njihovih toksina, opsonizacijom,aktivacijomkomplementa,kao i mehanizmomielijskecitotoksitnostizavisneod antitela (ADCC - engl.antibody-dependent cellularcytotoxicity). Urodenoubilaikeielije (NK celije)kao i drugi leukociti mogu da seve2uza telije obloZeneantitelima i da ih potom uni5te.NK celijeeksprimirajuna svojojpovr5ini Fc receptor(FcgamaRIIIili CDl6)
FAKTOR KAOETIOLOSKI BOLESTI POREMECAJI IMIJNSKOG ODGOVORA koji se vezuje zaIgG antitela koja su opsonizovala "b4tfdqeo_i3rcjqa1 g1,e_ le_opl3?ii9.,i t o p osebno neo ulogu imaju koji plazlja u dijoj etiopatogenezi glavnu celiju. Ova reakcijavezivanjapobuduje signal proonkogenivirusi. Ovo seposebnoodnosina T-ielijaktivira NK cehje,5to rezultiraoslobadanjem teinskog sadrLajaiz njihovih granula koji izaziva skeimunodeficijencije,s obzirom na to da upravo p,revencij i celije. smrt opsonizovane trtir!&grtiJqqg "gt-"uda.l$_u_gl9gg_g
ParadoksalnoJaAizftt -rgzreil!0aligrrg.ueaplaZUe.
imunodeficijencijemogu biti udruZenei sa poveianom utestalo5iuautoimunihoboljenja,s tim da Oduvanifunkcioni integritetimunskogsiste- su mehanizmiodgovorniza ovu pojavujoS uvek ma osnovnije uslovza efikasnuodbranuorganizma nepoznati. Poredpoveianesklonostika infekcijamai veie defektjedneili vi5e od infekcrja_Dg!rg"4E:ili maligne neoplazije,imunodeficijencije do izudestalosti stemamoZedovesti Komponentl lmun kako u klinidseodlikuju iizrazitom heterogeno5iu, raZenih.iesto i fatalnih n_izmaod infekcija i razvoja oboljeniakoje zbirn,o- kom, tako i u patoloSkom,odnosnopatogenetskom smislu.Uop5teno,.deficitimunskog odgovoramoZe_nazivamoimunodeficiientnim obolieniima ili imuporemecaie pomoZemo nastatikao posledicaporemeiajLspecifidnogili pak _ nodeficiienciiama. Sveove urodenos imuniteta lglg1ggurlryggllqoglaqqr: deliti na dve grupe:grupu primarnih ili kongenitalnih tet a nast aju zbog po r_e,4p-(qj a s-A?levagj4-aktivae rje
IMUNODEFICIJENCIJE
ilrypregggejeJqnkcle_speqif_i_dnihTiliS-limfocita-" ili i T i B-limfocita. S dfqgqStfqle, poremeiaji uro- ,
nodefigiienciienastajukao Fosledicagenskogpore-. meiaia i odlikuiu sepoveianomsklonoiiu ka infek-
g@srelr&tplsledicapa-
.cUama, koje g9I d i ej! e iqp_otrqflg.l9!-itnsl,$il19!1* tek u seponekadmogudetektovati dgt1rrptyg,iako
ilr zb_og remeiajau fagoci!_rtop defektrr.o-st! 919!emg q*.enneLolqplgmenJ1,
r*%
kasnijim fazamaLivota.Sekundarneili steieneimukod naslaiuu @ nodeficijenci.le prethodnoimunokompetentnihosoba,najde5ie(aq lqdica:malnutricije, diseminacijemaligne neona saimu pak u sklopqrn -+-__
Primarne(kongenitalne) i m u nodeficijencijencije
Primarne ili kongenitalne uzroKovanesu u sazrevaniuili funkcionisaniurazliditih @9de-{!9!enctje(H!v) Postoji veliki broj kompone"ti i-u"stoe s i drusih lifocitotronnihvirusa. razliditih podela primarnih imunodeficijencija,a Bezobzirana to da li postojiprimarna ili sekunone najde5iese na osnovupredominantnogporenastaliporemeiajodnodarna imunodeficijencija, meiaia moeu klasifikovatina: z.-' sno oboljenjeima zajednidkeop5tekarakteristike. '$)primarne imunodeficijencijeuzrokovanepojgp-olre-i*aaa* Osnovnaposledicaimunodeficii_e_qc1j9remeiajimaB-limfocita; sklonostka infekcijama,a da pri tome priroda infekimunoodeficijencije primarne uzrokovanepo.2) cije zavisiod komponenteimunskog sistemakoja je remei aji ma T-limfocita; defektna.Tako,na primer,deficithumoralnogimu(3)kombinovane imunodeficij encije (me5oviti B i niteta rezultira poveie!_ornqsqUiivo5iu 9k e T ielijski poremecaji)i , pio gen i m b akt er ij am a, dok d$kf l*.Sltrugglg:: @) ostaleprimarne imunodeficijencije.
*&t U""i_ qgy11ggfryutsg_d.oyq4t 4"sgSsle]1h rgglgellret!3a_ ruqllLlidrgsllqrqllelsltD\lllmik
Prim arne im unodeficijencije uzrokoven e Kombinovaneimunodeficijencijeoba,i humoralnog poremeiaj im a B-Ii mfocita imuniteta,praienesu udei celijamaposredovanog fun stalim infekcijamasvim klasamamikroorganizajn&ketjanaa-kp"-d.ma.P_ol14p9v9g4q_qklgnq-s_qi-ka fela i, sledstveno.oSteienjem humoralnog imrrnskog osobasa imunodelcitnim poremeiajima_ig5gjg* oiggyAle, Ovi poremecaj e ka rakteriSu reku rent ne JJ
IZIOLOGIJE OSNOVI KLINICKEPATOF
rudici X hromozomai koji kodira sintezujednog infekcije,gg_gy9gA-r_fi_kapsulisanimpioge ggryt-?",:-S!:eBtp-ccccus*enzimaiz grupe proteinskih kinaza, tzv. B-celijske tsqjama(Haemophiqlfl r zapaljenjEkaoboljeqia- tirozin kinaze, koja ima glavnu ulogu u procesu @ on ij a,meniu gitis-= maturacijeB-limfocitau koStanojsrZi.Stoga,u Bruis, p-lcum kao Stosu: otit is, si4gzl! tonovom sindromu postoji poremeiaj sazrevanja o-qteo-lqtigl i!i-s,-scp-tidnianlritis-i-dr- Pored to ga, u imunodeficiiencifama uzrokovanim porerTeijrjlr4a, .!-!!rrqtoci f a,;iln osno p orem efd piel ai a p io -B-s i p.;-n o "r.t,t g--f .l-!g, poveiana ie i osetljivost14ae\g r4ilggge p.ogli.ttf*i*io B_-Iilqfo_qita tnfg-kqJ9,ke-o -stosu npr. ehovir Selektivnaimunodeficijencija IgA infekcije,ali i na infekciienekim crevnim fara-itiMnoge imunodeficijencijekarakteri5eselekma, s obzirom na to da u imunom odgovoruna ove tivni nedostatakjednog ili vi5e imunoglobulinaili uzrotinike infekcijavaZnuulogu imaju i antitela. imunoglobulinskihizotipova.Najie5cau ovoj grupi Uimunodellc!qn_cq1ma.uq1.,o_kgv_agi-P9I9-poremeiaja je lelektivna imunodeficijgry11alS4.._. . metajima B-limfocitaprimarni poremeiajmoZe!4iizrazito niske vrednosti Ovai ooremeiai karakteriSu pak sazrevanja B-limfoc-itqrili stepenima na razliditim gegqSgjqy.li+:_ u osnovi moZe postojati premedajodgovora zrelog -sgrumskosili sekreto i n fekciie gastrointesl$l-?l-respiratornog, udestale iu B -lim focita na antigenskustimulaciju. $_e{g[m, 1_ 1ggl_glggg!1!31t_'-n9g_tralta,_izazvaneuzroinicima ooremeiai funkciie T-limfocita, odnosno CD4 limkoji su inadekarakteristiini za deficitehumoralnog G&atarcaemoZere^utt imuniteta.Selekturnr-defieilIgA.-pgreclgisk.!bgg4: Iom antitela,g_@oremeiajery i IgA", karakteri5ui ngmalnejr_peyr-_ ofnq-tf"lA&rl nosti IgAl tmunitetg, s obziro senevre4nost_lglv!_i_lg9&g_l!o_ti4el_e!_Ur_o1P-_li B:lmlortta. U ovu Qp_+_lllQqLlnyqzjlaUqg{fn-hc-Utt Pretpostavlja se da j e_pglovnlPgrelSecalg_ fogtll kod kojih postojiprimarni grupu imunodeficijencija, hlok u zavrinnj fa-i diferencijacije sludaju ovom poremecajB-limfocita, spadaju:dediiaagamaglobq-B-limfocita koji eksprimiraju IgA u odgovaraiuiu . lincls{q:re?eyzg xlgglqgzom (Brutonov{Bruton)plazq4_cel!g.,_JgQrlgA-dcsindromlselektivna defisli-e-n-e-rja]gA, ficijeneijasa povedanimIgM (hiper-IgM.sindrom), IgG i IgA deficijencijasapovetunjemIgM selektivnadeficijenciia supklasaIgG, prolazqa-desiia- (Hiper-IgM sindrom) .!+
L
t
@-Lo-Il$ defiEiiencija-
J_---
!e rc-r{qbdm:muno-
t{iper-IgM sindrom, iije je nasledivanjeve,Zgno_ pa X h romozom. karakteri5e+cremedail+romenl vezanaza X hromozom - -kleseJe5kogfanca".Slodovodi do toga dlje-l€eln3l: Detija agamaglobulinemija mu. Qvai poremegglge * zagtupljeniieantit (Brutonovsindrom)
lgM,-normalnim-Brutonovsindromje najranijeotkrivena(1952. Eggklgftqeporastomserum t g A.J
jeporemeian:az... Selektivnaimunodeficij -111_a,l1q-.-UosnovigyogporeryL-ei419 encijasubklasaIgG -li vo i a B m fo cit a u ko 5tano i sd=u-o-dn=. ilrq+orftOvaj poremeiajkarakteri5esniZenjejedne ili pecajnastajekao_p_99!9-dic-l4qqBgrjc-tzu&I-k!gl. viSesupklasaIgG, kao posledicaporemecajazavr3ne se nalazi na dlui'oj D-S!trY6ireE-Igdg,koji a fazediferencijacije B-limfocita,odnosnoporemecaj
IMUNSKOG KAOETIOLOSKI POREMECAJI ODGOVORA FAKTOR BOLESTI ', ',
'..
A: .* i''"t a (engl.isotyp eswitching), Did\ord\ov sindrom tzv.izotipskog prekopdavanj poremedaja saizraZenimkliniikim manifestacijma Nastajekaop_o_sledica_4_i._rygffggglg7.l..i.i imuniteta. humoralnog {-etvrfs-{arisse4q-e-kee!g}g!qJslgs-psrto&.em
Prolazna det ij a hipogamaglobuli nemij a pada-konOvo stanjeseopisujekao proelu:lenie centraciieserumskih imunoglobulina, ksjue--inaie_ normalna fojava rr prvih 3-7 mesqciZivota.Uzrok ovogporemecajaje za sadanepoznat,a $nafiaseda jg u osnovi poremeiaia usporenosazrevanieCD4+_
!li-lo_qt!t,_ Op i ta p r om enlj iva imunodeficijencija Ovo je heterog"q" grup4_polgme("igLoig_qg is:*
jg!q_ brr_qgerrsz*e,_91_o_I9?ultirahipoplaZUolq_{i_ebzl !i mqsaj prratireoidn i @iiama drugih "t't'ktuta kore
QSliktkt""i r"do"i,d.fot-
-
gfpglg
ziia timusa uzrokuiedgficit celularnogimuniteta usl-e_d _ poremeiaja s471gy4nia T-limfocita u tim Kod osoba sa ovim sindromom u pg!ftrnsjtrryi-nedo._ staju T-limfociti ili je njihov broj izrazito redukovan, dot jglroj_B_:lll1>a normalan uz normalne ili niZevrednostiserumskihimunoglobulina.
' - - L
poljavahipoga+aglobulinemii om,o5teieliq-odgo- Nezelofovsindrom velqtq3nti1glg!gi_4[gkc_ij_u!!i*_v3-!q1p111,_1ulestalim* gattgllggq !i-fopplU4, sqSnjgnjelhfoida .na:_ Uft \qUqry:postojedahipogamaglobulinemij poremeienagrada timusa i normalan ili .qqg_tkiv4, radieitihBarcnefaa-in i T]jmstarekaopostedrsa
poviSennivo serumskih imunoglobulina, uz ute-
-&it"-rrp9l9j3rglrp.gl9"t"rk11qr$!v;lost.Ipak,smatra se da je naiznadainiiiporemeiai u terminalnoi {i ferensiiacij i B-l i m_fgcila u pla zrna iel ij u. Prim arne im unod eficijencije uzrokovone po rem eioj im a T-li mfocito
r'_l!r:c:lglxrn1g]_{n e!elg_T&!E iqggrg
lqls{@ Celijska imunodeficijencija sa deficitompurin ske nukl eozid fo sforilaze (PNP)
PNP utestvujeu katabolizmupurina, u konveniji inozina do hipoksantinai gvanozinado gvatq----; i.---"--' nina. Deficit ovog enzima dovodi do akumulacije .iglq_e-c_4llnal-Lin@pe"r_e_-_" rqeeaa diferenclja;ij deoksigvanozina i deoksigvanozintrifosfatakoji dej9v9d9-dg oSteienja Lliuroetta -svtpu-psrslqggdi luju toksiino na T-limfocite. Poremedajkarakteri5e celijamaposredovanogimunskog odgovora,odnosmanjen broj T-limfocita i izrateni znaci ielijske snodo 4"n.it"."trt"t".g sleddegaje kod imunodeficijencije razlititog stepena,dok je broj osobasaovakvim poremeiajempoveianaosetljivost B-limfocita i serumskakoncentracijaimunoglobuna infekciieintracelularnimmikroorsanizmima.odlina u granicamanormalnih vrednosti. nosno virusima, gljivicama, intraielijskim baktePorednavedenihporemeiaja,imunodeficijenriiama i protozoama. Takode, imunodeficijencije cije uzrokovaneporemecajemT-limfocita mogu biti uzrokovaneporemecajimaT-limfocita karaktertiSe uzrokovanei genskiuslovljenomdefektnomsintezom l tgrazliditih T-fulijskihproteina,kao Stosu TCR (T-ieKod osobasa T-^avisnimtilom imrrnodeficijencije - lijski receptor),zatim defektnomsintezomcitokina, nalazisesmanjenbroj T-limfocita u periferqojkrvi. IL-2, interferonagama,zatim defektnomekspresijom proliferativni odgovorna stimulacijufitohemoaglu- receptorazaIL-2 i dr. Takode,poremecajfunkcije tininom izostajeili je slaboizrai.en,a postojii deficit T-limfocita moZe biti uzrokovan i poremecenom ili odsustvoreakciiekasne Dreosetliivostiu okviru prezentacijomantigena,5to se dogadau uslovima koinih proba na antigenekao 5toje npr. a4lige_!k4p-, postojanjadeficitaantigenaMHC kompleksa,klaseI dide albicans.U ovu grupu imunodeficijencijaspa- ili klaseII. Primarne imunodeficijengiieuzrokovanepo-
daju: hipoplazp timusalDjdZsrdZeylojgssgd_
.s.indrom), Nezelofov (Ne-"lsf\ sinrl'o'n i felijska _ Kom binovane im un odeficijen cije imunodeficijenrij e cq d cfi cif om puri n ske nukleez_i(L* Kombinovaneimun-9!9fi_c-1j,e_n-.rtg_p_f ed$Af ljgg._-
fgs*f_oile-zq(PNfl -
grupu naiteZihporemeiaiaimunog odgovora.uzrokoug4th udruhenimporemetajemi T i B limfocita i Jf
OSNOVI KLINICKEPATOFIZIOLOGIJE
dusenezd,Ji*eL olddicrl 0{irkq!!4!dr'9b) ll1: dfolq,le$-xlgt4gqqgtggtasia Teika kombinovana imunodeficijencija SCID) (engl.severecombinedimunodeficiency, lredsta-v-lja[elelage.LriglrigqgoleTggglbgg* karakteq=qegqtgg1gi ai sazrevanjlr i /i lj,fu nkc ligi-T i*. g,ttmfocita,uztzr r9-L-9q!ydyl m Iar nog i h u mo r al n oglrolllelg-D poremeiajem vecJ-[rfvi!L49l9g!qezrvo!g-p919-9d !d inftklja-oPol1 Bz[iitillteikildnfekstia-pqssbnq (kandida albicans,pneutunim mikroorgaqi-zmima
nalaziseprogresivnosmanjenjeT-limfocita,normalan broj B-limfocita,sni2enjeserumskihkoncentracija IgM i deficitaranodgovorantitelana polisahaantigene. ridskeantigene,odnosnotimus-nezavisne nastajekao posledicamutacijegenazaproPoremecaj molekulei kompotein koji sevezujeza adapterske celijama,usled hematopetskim nentecitoskeletau degasetrombocitii leukocitine ravijajunormalnoi normalnemigracrje. nemajusposobnost At axi a-teleangi ectasi a
autosomnorecesivniporemecajkoji Predstavlja se karakteri5ecerebralnomataksijom i okulokutakao i drugim poremeiajima nim teleangiektazijama, sa razliditim stepenomkombinovaneimunodeficijencije.Kod osobasaovim sindromom u perifernoj !nje.cit-omegalo- krvi nalazi se sniZenjebroja T-limfocita, normalan sejavlja u broj B-limfo cita tz razliiit stepensniZenjaserumimunodeficijencije virusiJr). Ovaj oblik seda je u (tzv. poreme(aj skih IgA, IgE i supklasaIgG. Pretpostavlja dve forme: kao autosomno recesivni srgssr'llJil+ilieigc-uggbpvsLryt-€usrgsere* osnovi ovog poremecajamutacijagena'koja ima za posledicuporemecajreparacijeDNK.
auqd-"J'ezi!4e"lst!gz-ll-$-o-4l-qziryLqjir":\Ug:i en u razgt4 d"j"PPgI il 3:l:t : f ry-delgf KgAqlg'a tq\lg1 zuri|I-*tb -S-!eb9!lg-y=Ostale p rim arne i m unodefi ciienciie a_nj do nakuplj
spaU ovu grupu imunodeficitnihporemecaja [mn]citimar_s19-dsty-qu-o€-poreme6aia-sazl-e_y?njA, uzroko ij e ij enc no defic i mu aintie, oblik SClD*klL najznat Drugi u, kao daj pre svesaT ali i B limfocita. ievezanZTXtri6mozomi zahvatasamolqusku4g-cU vanedeficitomkomponenatasi stema komplement a, ili pak imunodeficijencijeuzrokovaneporemeiajem -uzrokovt! ie mutaciiomsenazq-:igl4ry iggg{treP. funkcijefagocitnihielija. Do sadasu opisanideficiti recePtora 119gg4gKinskih -9 -2, ILI 5)' svih komponenatasistemakomplementa,a posebno i6;AUr"r"e .tt"t tt{I L IL-4, IL'7,IL i i-ta' deficit C3, C5, C6 i C7 koji karakteriSepojadana u prekid-usazrgva-nju Stoi mazaposledic f -l-i.14-foc i deficijenciju ali im.tnosti, ceiuEini osetljivostna infekcije. I munodeficij encije uzrokodefiCue,Greilnn statkakoqaellcijr* vane izmenjenom ulogom fagocitnih ielija nastaju h ili usled smanjenjabroja ovih celija (npr. nasledne CD4lrr"6& r
*-*o_-_+-
neutropenije)ili usledporemecajafunkcije fagocita ingestije zbogporemecajahemotaksije,opsonizacije, ili i samemikrobicidneaktivnosti.Najznadajnijiporemeiaj u ovoj grupi je hroniina granulomskabolest, koju karakteri5uhronidnegnojneinfekcijeusledsmanjenemikrobicidnesposobnostineutrofilnih granulocita i makrofagaprema katalazapozitivnim bakteje mutacijagena rijama.U osnoviovogPoremecaja za enzimfagocitnuoksidazu,koja katalizujenastanak mikrobicidnihreaktivnihmedijatorau lizozominra, Vi skot-OIdri i ev sindrom koji imaju glavnuulogr.ru mikrobicidnojaktivnosti sindrom vezanzaXhromozom,koji Predstavlja sinfagocita.U ovu grupu spadai Cedijak-Higa3ijev se kar akter i Se p ostoianjem ekcemS,lllclgbegjlpEe.1. drom koji karakteri5urekurentneinfekcijepiogenim tlkgp= nii. i poueianeosetliivostipo-sebnong14fekqqq polimorfonuU ovomsindromu bakterijama,uz smanjenureaktivnost
Teika kombinovana imunodeficij encija sa leukopenijom To je veomaredak poremeiaj,koji karakteriSe izraZeno smanjeniebroia fljtaktasustvp) 1!!g limfocita "li i granulocitai monocita,gzsm.a1llggg-i* -serumskih imunoglobulinjl- Te5ka kombinovana saleukopenrjomuzrokovanaje poimunodeficiiencija stemcelije' remetaiemu sazrevanjuhematopoetske
ililsa"im piogenimb{
FAKTOR BOLESTI KAOETIOLOSKI ODGOVORA IMUNSKOG POREMECAJI klearana hemotaksnestimulusei smanjenumikrobicidnuaktivnost,a nalazisei delimidniokulokutani albinizami limfocitnainfiltracijarazliditihorgana, uz prisustvovelikih citoplazmatskihgranulau neutrofilnim granulocitima,monocitima,limfocitima i drugim celijan-ra. Sekunda rne (steiene) imunodefi cijencije Steienei munodeficijencije predstavljaju grupu poremecajatija je osnovnakarakteristikasmanjena otpornostna infekcijekoja sejutlj",t kasnijim fazama Zivota kod prethodno potpuno imunokompetentnih osoba,odnosno osoba koje su prethodno imale uredan imunski odgovor.Stedeneimunodeficijencijenastajuili zbogsmanjenogstvaranjaili poveiane razgradnjeili gubitka komponentiimunskog sistemai najdeSiesejavljaju kao posledica:malnutricije,diseminacijemalignogprocesa,gubitkabelandevina,limfo -proliferativnihoboljenja,primene imunosupresivnihlekovaili infekcija(HIV citomegalo,rubeolai dr). Sindromsteieneimunodeficijencije Svakakonajznaiajnrjiporemecajiz ove grupe je sindrom stedeneimunodeficijencije(engl.acquired syndrome,AIDS), koji predstaimmunodeJiciency sko,imunodeficitnoobovlja visokoletalno, epider-nij ljenjeuzrokovanoinfekcijomvirusom humaneimuvirus, (engl.Human immunodeficiency nodeficijencije odseksualnim prenosi se H1V). InfekcijaI{IV-om nosom,kontamniranim iglama koje koriste intravenski narkomani, transplacentnoili transfuzijom inficirane krvi ili krvnih produkata.HIV je retrovirus koji inficira ielije imunskogsistemai to narodito CD4+ T-limfocite i dovodi do progresivnogpropadanjaovih 6elija.HIV u svomomotadusadrZiglikoprotein tzv. gpl20 (po5toje glikoproteinmase120 izra2enafinitet vezivanjaza CD4 mo' kD) koji irrrar lekulei odredenehernokinskereceptore(CXCR4i CCR5)tako da ovajvirus moZeinficiratisamoielije hemokinskerecepkojeeksprimirajuCD4 i navedene tore.StogaHI\r inficira uglavnomCD4+ T-limfocite, ali i makrofagei dendritskeielije. HIV infekcija broja CD4+ TJimfocita uzrokujepre svegasman.ienje usleddirektnogdejstvavirusa na inficiranu ieliju, izazivajucinjenu lizu, ali i indirektno inhibicijom Cl)4 limfocititu timusu ili pak usledlize sazrevania
ielija u sklopuimunog odgovorana virusom inficiranu ieliju, dejstvomcitotoksitnihT-limfocita(CTL), odnosnou sklopuod antitelazavisneielijskecitotoksidnosti(ADCC). Poredtoga,HIV infekcijarezultira i funkcionim o5teienjima imunog sistema,koji se ostvaruju za sadanepoznatimmehanizmima,i karakteriSuporemecajeminterakcijeCD4 limfocita i MHC molekulaklaseII, o5teienjemmakrofagnei NK celijskefunkcije,zatim destrukcijomfolikulararhitektonike nih dendritidnih6elijai poremecajem limfnih dvorova,kao i selektivnimoiteienjem memorijskih T-ielija. Imunoloiki statusobolelih od AIDS karaktecelularnogimunri5esete5komimunodeficijencijom skogodgovora,praienom izr aLenomlimfopenijom, uzrokovanomdeficitom CD4+ T-limfocita, inverzijom odnosaCD4+ i CD8+ T-limfocita,odsustvom reakcijekasnepreosetljivosti,oslabljenimodgovorom limfocita na mitogene,kao i oSteienomNK ielijskom funkcijom in vitro. U serumuobolelih osobapostoji hipergamaglobulinemijauz visoke titre antitela na razliditeantigene.Osobesasindromomsteteneimunodeficijencijepate od po Zivot opasnih infekcija oportunim mikroorganizmimai destoobolevajui od B-i elij skog limfo ma i Kapo iij evog (KaPo si)sarkoma. Najieici uzrodniciinfekcijau ovom sidromu obuhvatajuveiinu virusnih, gljivitnih, parazitarnih i bakterijskihuzrodnikavezanihza imuni deficitcelularnog imuniteta,kao Stosu npr. candidaalbicans, pneumocistiskarini, toksoplazmagondi, hepatitis i dr. B virus, citomegalovirus se pored HIV Sekundraneimunodeficrjencije javiti razliiitim drugim i u mnogim infekcijemogu oboljenjimai patolo5kimstanjima,kod kojih patogenetskimehanizmiodgovornizarazvolosnovnebolesti mogu uzrokovatismanjenostvaranjeili pove(anu razgradnjuili gubitakkomponentiimunskog sistema.Imunodeficijencijesekundarnogtipa najieiie se nalaze:u malignim bolestimakrvi (leukemije,limfomi, plazmocitomi dr.),u postradijacionom sindromu, u razliditim infekcijama,u malnutriciji, u nefrotskomsindromu,u uremiji, a javljajusei kao posledicaprimene imunosupresivnihlekova. U leukemijama,Hoikinovom (Hodgkin) limfomu,nehotkinskim(non Hodgkin) limfomima,plazmocitomui drugim slidnim malignim bolestima, maligno izmenjeneielije infiltriraju ko5tanu sri i
OSNOVI KLINICKEPATOFIZIOLOGIJE
timus, kao i perifernelimfatidke organe,i na taj nana tetanustoksoid,toksoiddifterijei kapsularnipodin potiskuju limfocitopoezu i uzrokuju limfocitolisaharidH. influenzae,pre i poslevakcinacijeomopeniju i sledstvenuimunodeficijenciju. Kod ovih guiava sigurnu procenu sposobnostihumoralnog bolesnika imunodeficijenciji doprinosi i destopriodgovora.Takode,u cilju utvrdivanjapatogeneze nesutnakaheksija,kao i deficit proteina. kih tipovaimunodeficijencija potrebnoje odrediti i Zraienje takode moZe uzrokovati imunodefibroj cirkuli5uiih B i T limfocita. Kako sedeficijencijenciju,s obzirom na to da su limfociti veomaosetljicija antitelamoZekliniiki ispoljavatisliino kao i nevi na zraienje, te se u postradijacionomsindromu dostatakkomponenti komplementa,neophodnoje nalaziizrai.enalimfopenija, koja uzrokuje deficit i ieizvr5iti procenui funkcionalnostisistemakomplelijskog i humoralnog imeniteta. Infekcije,posebno menta,za Stasenajieiie koristi merenjeukupne helimfocitotropnim virusima (citomegalovirus,virus molitidke komponente(CHs0),ili odredivanjekonvaridelei dr), ali i te5kemikobakterijskei gljividne, centracijepojedinih komponentikomplementa(C3, uzrokuju prolazne imunodeficijencije,koje testo, C4, Clq, faktor B) u serumu. ukoliko su inficirane i dendrititke ielije, karakteriSe Za procenutelijskogimuniteta,veci normalan poremeiaj funkcije i T i B limfocita. nivo serumskihimunoglobulinai sposobnost stvaraHipoproteinemija,ukoliko je izrat enijegstepena, nja antitelaindirektno ukazuju na oduvanufunkciju takodeuzrokujeimunodeficijenciju,koju u podetku pomoiniikih T-ielija.FunkcijaT-limfocitamoZese karakteri5edeficit ielijskogimuniteta a kasnijei pomeriti i direktno koZnim testovimakasnepreosetljiremeiaj humoralnog imunskog odgovora.Ovakav vosti, za Stase najde5iekoristi toksoidtetanusaili poremecaj imuniteta javlja se: u malnutriciji, kaprediSieniproteinskiderivat(PPD).In vitro funkcija heksiji,u te5kim infekcijama,kod opekotina,te5kih T-limfocita procenjuje se po njihovoj sposobnosti operacija,kao i u nefrotskomsindromu i eksudativ- da proliferi5u,najde5iekao odgovor na antigenena noj enteropatijii nastajebilo zbog smanjenogunokojeje ispitivanaosobasenzibilisana, ili na mitogene sa, pojatane razgradnjeili gubitka belandevinaiz kao Stosu fitohemaglutinini konkanavalinA. U dijagnosticipojedinih T-celijskihimunodeficijencija organizma. Primena imunosupreslva, lekovakoji sekoriste koristi se i odredivanjeukupnog broja T-limfocita, u transplantacijikao i u ledenjuautoimunskihbolekao i odnosaCD4 i CD8 limfocita. sti, takode moZeuzrokovati imunodeficijenciju i pojavu razliditih infekcija. AUTOIMUNOST I AUTOIMUNSKE
Procena funkcionogstatusaimunskog sistema
BOLESTI
]ednaod glavnihkarakteristikaimunskogsistema je sposobnostrazlikovanjasopstvenihod stranih Kod bolesnikasauiestalim infekcijama,u cilju antigena,odnosnosposobnostimunskog sistemada traganjaza mogucim imunodeficitnimporemeiajim, neophodnoje izvrSitiprocenufunkcionogsta- reagujena antigeneogromnogbrojaraznovrsnihmikroorganizamaali ne i na antigenesopstvenogorgatusa imunskogsistema.Deficit humoralnogimuninizma.Ovo odsustvoodgovorana sopstvene antigene teta pracenje najdeSiesmanjenomkoncentracijom naziva se imunoloikom tolerancijom lli autotoleranjedneili vi5eklasaserumskihimunoglobulina.Mecijom i rezultatje delovanjarazliiitih mehanizama dutim, normalnekoncentracijeimunoglobulinane koji obezbedujupostojanjeopisanogfenomena.Ukoiskljui uju mogutnost postojanja poremecaja pr oizliko ovi mehanizmi otkaZu,ispoljavase autoimuvodnjepojedinihspecifiinihantitela.Stogaje u tim nost,odnosnoimunski sistemnapadacelijei tkiva sludajevimakao i u slutajevimagranidnihvrednosopstvenogorganizma,Stodovodi do njihovogo5testi imunoglobulinapotrebnoproceniti sposobnost ienja i pojavebolestikoje nazivamoautoimunskim stvaranjaspecifiinih antitela.U tu svrhu vrSi senajbolestima. Da bi serazumeofenomenautoimunosti de5ieodredivanjetitra tzv. prirodnih antitela(npr. neophodnoje poznavatimehanizmeuspostavljanja izohemaglutininaprotiv eritrocitnih antigenaA i B), autotolerancije. U imunskomsistemupostojeregulaili antistreptolizinskogO titra. Merenjetitra antitela 38
FAKTOR BOLESTI KAOETIOLOSKI ODGOVORA IMUNSKOG POREMECAJI cijskimehanizmikoji omogucavajuda svakiimunski sistemtokom svograzvojanauii kako da razlikuje sopstvenood stranog,odnosnoda naudida podnosi sopstvenog Drugim reiima, podnoSenje sopstveno. ili autotolerancijanije genetskiprogramiranaosobivecsestideu toku samogtazvoja na koja senasleduje, imunskogsistema. Autotolerancija T-limfocita Autotolerancijase prevashodnoostvarujeposredstvomT-limfocita, razvija se u toku njihovog kada dolazido fizidkeili diferenciranjai sazrevanja, autoreaktivpotencijalno eliminacije funkcionalne nih klonova ovih celija,uz oduvanjeklonova T-limfocita sposobnihza prepoznavanjestranih antigena. Autotolerancijana razliiite sopstveneantigenekoji su prisutni u koStanojsrZii timusu uspostavljaseupravo u tim centralnimlimfnim organima(centralna tolerancija),gde se limfocit u fazi sazrevanjasreie saovim antigenima.S drugestrane,autotolerancija na preostalesopstveneantigeneuspostavljasekada zreli limfocit sretneove antigeneu perifernim tkivima (perifernatolerancija) Cent raln a toleranciia T-limfocita Glavni mehanizamcentralnetolerancijeT-limfocita ostvaruje se u procesunegativneselekcijeu timusu. Naime, populacijalimfocita koji sazrevaju u timusu sadrZicelijesareceptorima(TCR)sposobnim da prepoznajubrojne i sopstvenei straneantigene. Sudbina ovih ielija zavisi od avidnosti veze nezreloglimfocita i antigenakoje sreie u timusu. Ako je avidnost interakcijeTCR i kompleksaantigenai MHC molekulamanja od nekogminimalnog senikakavsignalpa ielija umire praga,ne generiSe programiranom smrcu. Isto tako, ako je avidnost interakcaeiznad opsega,a to je upravosludajsasopstvenim antigenima (koji se nalazei u veioj konse signalza negativnuselekciju centraciji),generiSe smriu, odnosnodoprogramiranom umire i celija lazi do klonskedelecijeovih potencijalnoautoreaktivnih klonovaT-limfocita.Ako je pak avidnostove vezeTCR i kornpleksau odredenomopseguiznad praga,generi5esesignalza pozitivnuselekcijui ovi lirnfbciti preZivljavajui dobijajusignalza dalju difena CD4+ ili CD8+ T-limfocite,u zavisnorencgaciju str od toga da }i se TCR vezaoza MHC molekulu
klaseII ili MHC molekuluklaseI. Drugim reiima, isti dogadaj,odnosnovezaT-limfocita i kompleksa MHC i peptida,odredujedvepotpunorazliditesudpa se bine ielije, Stoje na prvi pogledparadoksalno, ovajfenomeni nazivatimusnimparadoksom. Periferna toIeron cija T-limfocita Negativnomselekcijomu timusu ne elimini5u autoreaktivneT-celije sposobneda potencijalno se prepoznajuone sopostvenepeptide koji se nalaze samou vantimusnimtkivima, ili su u timusu prisutni u kolidinama nedovoljnim da budu efikasno prezentovaniT-celijama.Tolerancijana ovepeptide ostvarujesemehanizmimaperifernetolerancije,kojima se uspostavljatolerancijaT-limfocita na tkivno-specifidneantigenei one antigenekoji sejavljaju Perifernatolerancijasenajkasnijetokom ontogeneze. efikasnijeostvaruju mehanizmima periferneklonske delecije,klonskeanergije,periferneregulacije, odnosno aktivne supresijei ,,ignorisanjem"autoantigena. Perifernaklonskadelecija,odnosnoperiferna eliminacija,podrazumevaeliminacijukako specifiinih CD4+ tako i CD8+ T-limfocita pod uticajem visokih dozaantigenai hronidnestimulacije.HomeostazuT-celijana periferiji prevashodnoreguliSe interakcijaizmeduFas-a(CD95)i njegovogliganda interakcijaindukujeapoptoznusmrt FasL.Fas-FasL Neke celije,kao 5to su paT-limfocita. aktivisanih renhimskeielije prednjeoine komore i tkivo testisa (Sertolijevecelije)konstitutivno eksprimirajuFasl i zbogtogasu zaStiieneod o5tetenjau sklopuimune reakcijenakon virusne infekcije. Klonska anergijau okviru periferne autotolerancijepodrazumevagubitak sposobnostiautoreaktivnog klona limfocita da odgovori proliferacijomi diferencijacijomna sopstveniantigen.Za punu aktivacijuT-limfocitaneophodnasu dva signala,jedan potideizvezeTCR i odgovarajuiegkompleksaMHC molekulai peptida,a drugi nastajevezivanjemkostimulatornogmolekulaCD28 na T-limfocitimasa odgovarajucimligandomna antigen-prezentirajuiim celijama,odnosnomolekulom87-l ili B7-2.U antigenaT-lirnfocitimaod strane sluiaju prezentacije celijakojene posedujuligandzaCD28,a to je upracelijamau vo najde5iesludajsa nehematopoeznim tkivu, izostajedrugi signali nastajestanjenerespon-
E IZIOLOGIJ OSN OVI KLINICKEPATOF sivnosti,funkcionalneinaktivacijeklona, odnosno klonskeanergije. PerifernaautotolerancijamoZebiti i rezultat klonovaautoreaktivnihTlimfocita. aktivnesupresije CD4+ T-limfocitaproduThl i Th2 subpopulacije kuju razliiite setovecitokinai imaju znadajnuulogu u regulacijifunkcijeimunskogsistema.TakoThl limfociti produkujuci i nterleukin-2 (IL -2),interferongama (IFN-gama)i faktor nekrozetumora (TNF), kasnogtipa, stimuli5urazvojrekcijepreosetljivosti Th2limdruge strane, makrofaga. S i kao aktivnost fociti produkujuciIL-4,IL-5,IL-6, IL-10,i IL-13, stimuliSuhumoralni imunski odgovori produkciju antitela,a da pri tome postojireciproinaregulacija PredoaktivnostiizmeduThl i Th2 subpopulacija. minacija Th2 subpoppulacijeCD4+-T- limfocita i produkcijeodgovarajuiihcitokinakoji suprimiraju aktivnostThl ielija preveniranastanakautoimunskih bolesti. UspostavljanjuperifernetolerancijemoZeda koji doprinesei fenomenignorisanjaautoantigena, predstavljavid izostankaodgovorana sopstvene antigenekoji su na priferiji eksprimiraniu tako niskojkoncentracijida nisu u stanjuda indukuju druge aktivnemehanizmeautotolerancije.
B-ielija praienu znadajnimsmanjenjemekspresije membranskihIgM antitelai blokom u intracelularnoj transdukciji signala.
bolesti autoimunskih Mehanizminastanka
Iako sedanasmnogo zna o mehanizmimausna sopstveneantigene, postavljanjaautotolerancije koji pokrecu patolo5ki saznanjao mehanizmima autoimunskiprocesi dovodedo nastankaautoimunskih bolestijo5 uveksu nepotpunai iesto hipotetidka. S obziromna to da su mehanizmiodrZavanjaautotolerancijesloZenii brojni i da delujuistovremeno, onda i autoimunski odgovor i sledstvenoo5teienje tkiva nastajukada otkaZusvi ili vecinamehanizama kojima se odrZavaautotolerancijana sopstvene antigene.Drugim redima,potencijalnoautoreaktivni limfociti, odnosnolimfociti koji eksprimiraju receptoreza sopstveneantigenepokrenuceautosamoako: imunskoo5te6enje f . izbegnuklonskudelecrju,2. ne prime neki od brojnih signalakoji indukuju anergrju,3. eksprimiraju kombinacijuadhezivnihmolekulakoja im omoguiava migraciju do relevantnihautoantigena,4. mogu da budu aktivisaniprezentovanimautoantigenima,i 5. posleaktivacijene budu inaktivisani Danaspostojebrojnehipotezeo moguiim etioAutotolerancija B-limfocita patogenetskimdiniocimaautoimunskihbolesti,koje ne iskljudujujednadrugu i koje ukazujuda autoimuAutotolerancijana sopstvenepolisaharide,lipina nivou centralneili de i nukleinskekiselineostvarujeseuspostavljanjem nostnastajeusledporemecaja rezultatnormalnog ili pak kao tolerancije, periferne antigena to da ovi s obirom B-limfocita, tolerancije molekulekoji pod na sopstvene odgovora imunskog ni predstavljajuT-nezavisneantigene,odnosnoda ih ne prepoznajuT-limfociti.Mehanizmicentralne normalnim uslovimai ne zahtevajuuspostavljanje Najznaiajnijehipotezeo mogucimetiotolerancijeB-limfocitaslidnisu mehani- tolerancije. i perif-erne diniocimaautoimunskihbolestisu: patogenetskim T-limfocitima zmima tolerancijeT-limfocita.Slidno hipotezao molekulskojmimikrrji, hipotezao izmetakodedou tinrusu,u koitanoj srLiu fazi sazrevanja anatomhipotezao oskrbadanju lazi do delecijeautoreaktivnihB-limfocita,ali ovaj njenomsopstvenom, ulozi skrivenih hipoteza o izdvojenih antigena, ski ulogu u uspostavljanju malu procesima relativno (kriptiinih) antigena,hipotezao prevazllaLenju anerAutotolereancijana nivou B-ielija autotolerancrje. hipotezao poligije i/ili ignorisanjaautoantigena, regulisanaje prevashodnomehanizmimakoji inklonskojaktivacijii hipotezao poremecajuitnunodukuju perifernuautotolerancijui delujuprilikom aktivacijeB-cehja.ledan od moguiih mehanizama regulacije. periferne autotolerancijeB-limfocita je periferna mimikriii Hipotezao molekulsko.i klonsktrdelecijaautoreaktivnihB-ielija unutar gerZasnivasena sliinosti molekulskihstruktura rninalnih centaraperif-ernihlimfoidnih organau toku nekih mikroorganizamai sopstvenihmolekula,odimunskog odgovorana solubilni antigen.Kontinuida infekcijanekim nrikroorgarano izlaganjerelativnovisokim koncentracijama nosnopodrazumava autoimunskiodgovorukomoZe da pokrene nizmom indukujeklonskuanergiju cirkuliSuiegautoantigena 4i)
POREMECAJI IMUNSKOG ODGOVORA KAOETIOLOSKI FAKTOR BOLESTI liko ovaj agenssadrZimolekule koji su po svojoj strukturi sliini ili identidnistrukturi nekih sopstvenih molekula.Postojiveliki broj dokazakoji indirektno potvrduju hipotezuo molekulskojmimikriji koji su zasnovanina iinjenici da neki proteini virusa i bakterijasadrZekratke redosledeaminokiselinakoji su identiini aminokiselinskimsekvencama pojedinih proteinasisara.Najbolji primer za molekulsku mimikriju je reumatskagroznica,gdeoiteienje razlititih tkivnih struktura nastajeupravozbogslidnosti sopstvenihantigenasaantigenimabetahemolitidkog streptokokagrupeA. Hipotezao izmenjenomsopstvenom Pretpostavlja da izmenesopstvenihantigenskih determinantii formiranje novih mogu biti razlog za autoimunskiodgovori sledstvenoo5teienjeielija i tkiva. Ove promene sopstvenihdeterminanti ili pojavanovih mogu da budu uzrokovanespontanim somatskimmutacijama,ali i dejstvomlekovaili te5kih metala koji se vezuju za membranu ielije ili indukuju genskemutacije.Tako izmeneantigenskihkarakteristikaFc fragmentaIgG dovodedo stvaranja autoantitelaspecifidnogza Fc fragmen IgG, odnosno fzy.reumatoidnogfaktora, kod bolesnikasareumatoidnim artritisom. Hipotezao oslobadanjuanatomskiizdvojenih antigena Zasnovanaje na dinjenicida na antigeneperifernih tkiva sakojim T-limfociti normalno ne dolaze u kontakt, odnosnokoji su odvojenianatomskim barijerama, imunski sistem ne razvlja toleranciju. Medutim, ukoliko dode do povrede,posebnopovrede udruZeneinfekcijom, ovi oslobodeniantigeneu kontaktu saT-limfocitim bivajuprepoznatikao straniiizazivaju autoimunskureakciju.Primer za ovakvu pojavuie razvojsimpatiikeoftalmijenakon povrede oka ili orhitisanakon vazektomije. Hipotezoo uloziskrivenihantigena Bazirase na dinjenicida se tolerancijaprema sopstvenimmolekulimauspostavlja samou odnosu na one determinantekofesu u normalnim uslovima prisutnei prezentovane T-limfocitirnau dovoljnoj kolitini. Medutim, postojiveliki broj sopstvenihdeterminirntikoje su skriveneod imunskogsistemabilo zatoito sestvarajuu nedovoljnojkolidini ili seuopSte
ne iskazujuna povriini ielija. T-limfociti,specifitni zaoveskriveneepitope,koji su inate deo normalnog repertoara,mogu seaktivisatiukoliko dodedo ekspresijeovih skrivenih epitopaili seznatajnopoveca njihovakolidina.PostojiviSemehanizamakoji mogu da dovedu do prezentacijeskrivenih epitopa,najte56eje to posledicadejstvarazliditihcitokina koji mogu da menjajuaktivnost proteazau antigen-prezentujuiim ielijama i da tako omogucenastanaki prezentacijuskrivenih epitopa.Takode,u toku hronidneinflamacije,zbogdugotrajnogdejstvacitokina Ag-prezentujuceielije poveiavajuekspresijuMHC molekulaII klase,StomoZedovestii do porastabroja kompleksaMHC i retkogpeptidaiznadkritidnog praga(preko50-200)neophodnogza aktivacijulimfocita. Hipotezao prevazilaienju anergijei/ili ignorisanja autoantigena Anergijai ignorisanjeautoantigenasu znadajni mehanizmi uspostavljanja periferneautotolerancije. Pri kontaktu autoreaktivnogklona limfocita i odgovarajuieg antigenausledneadekvatneprezentacijei odsustvakostimulatornihsignalanastajestanjeanergije.Takode,taj isti specifiini T-limfocit ukoliko ne dobijeodgovarajuiesignalei pomoi, jednostavno odnosnone vidi svojeantigenei ostajeu ,,ignoriSe" stanjumirovanja.Medutim, u uslovim adekvatneprezentacljei kostimulacije sopstvenogantigena,npr. usledaberantneekspresije kostmulatornihmolekula, moZeda dode do aktivacijespecifitnogautoreaktivnog T-limfocita,odnosnodo prevazilaLenja anergije i/ili ignorisanjai autoimunskogodgovora,odnosno odtedenjatkiva. HiPotezao poliklonskojaktivacili. Zasnivase na pretpostavcida autoreaktivniT i B limfociti nisu uklonjeni procesomdelecijei da se mogu aktivisatipod uticajemrazliditihaktivatora. PoliklonskaaktivacijaB-limfocitamoZeda budeuslovljenaporemeiajemB-limfocitaali i dejstvomcitokina, kao i razlititim sastojcima bakterijaili njihovim produktima.Takonpr.lipopolisaharidGram-negativnih bakterijapretstavljasnaZanmitogenza B-limfocitei moZeda izazovenjihovu aktivaciju,posebno ukoliko seaktivacrjaodigravau prisustvuIL4, s obzirom na to da tada B-limfociti postajuotporni na eliminaciiupomoiu FasL+celiia.I poliklonska
4r
FIZIOLOGIJE OSN OVI KLINICKEPATO aktivacijaT-limfocita moZeuzrokovatipojavuautoimunosti. Primer za to jepojavaautoimunostiu hroniinoj bolestikalemaprotiv domacina,koja seobjaSnjavaaktivacijomaloreaktivnihT-ielija koje stimuli5u diferencijacijuB-limfocita i produkciju antitela razliiite specifitnosti ukljuiujudi i brojna autoantitela.Do poliklonske aktivacijeT-limfocita moi'e da Superantigenisu dode i pod uticajemsuperantigena. koje kaporekla' molekuli bakterijskogili virusnog rakteri5esposobnostda aktivi5u sveT-limfocitekoji u okviru svogreceptoraza antigeniskazujuodredeni Vbeta segment,i to stoga5to sevezuju direktno za betalanacreceptoravan mestazavezivanjeantigena.
noiu da ie oboleti od insulin-zavisnogdijabetesa melitus,a postojei brojni drugi primeri. Poredgenetskihfaktora u razvojuautoimunsti vaZnuulogu ima i infekcija,s obzirom na to da je poznato da infekcija moZe da aktivira autoreaktivne limfocite. InfekcijamoZeuticati na pojavu autoimunosti na vi5enadina.Svakainfekcijanekogtkiva indukuje lokalni odgovorurodenogimuniteta i na taj nadinpoveiavaekspresijukostimulatorai citokina u tkivnim antigen-prezentujuiimcelijamate posleditno oveaktivisaneAPC mogu da stimuli5uautoreaktivne T-limfocite koji prepoznajusopstveniantigen ZapaUenje izazvano komPlementom i Fc receptorima
Hipotezao p oremeiajuimunoregulacije Da poremeiajimunoregulacijemoZeimati znadajnu ulogu u nastanku autoimunosti ukazuje i fiautoimunskih njenicada veiina organ-specifidnih bolestinastaieusledporemeiajabalansaThl i Th2 limfocita uz predominacijuThl odgovora.Citokini kojeprodukujuThl limfociti (IL2,IFN-gama,TNF alfa)aktivi5umakrofagei stimuliSuprodukcijuantitelakoja onda aktiviraju komplement'Stoposledidno dovodi do inflamacijei o5teienjatkiva. S druge strane,Th2 limfociti produkujuii antinflamatornecitokine, spredavajudestruktivni autoimunskiodgovor' odnosno deluju kao prirodni regulator autoimunskog procesa.Pod uticajem razliiitih faktora (citokini, koncentracijaAg i dr), koji favorizuju diferencijaciju prekursorau PravcuThl 6elija,mogu da nastanuautoreaktivniThl limfociti koji svojim detkiva. lovanjemizazivajuautoimunskooStecenje veliki bolesti U etiopatogeneziautoimunskih znataj sepridaje ulozi genetskihfaktora. Porodidne studije kao i tehnike analizegenomaukazuju da su autoimunskebolestipovezanesamnogobrojnimgenskim lokusima na vrlo kompleksannadin. Mnogi geni nesumnjivopretstavljajupredisponirajuiefaktoreza razvojautoimunskih bolesti,na Staposebno ukazujepovezanostrazliiitih bolestisaodredenim MHC alelima.Incidencijaodredeneautoimunske bolesti destoyeveia kod jedinki koje su nasledile odredeniHLA alelili alele,nego5toje to sludaju opStojpopulaciji.Tako je npr. pokazanoda je verovatnoca da jedinke koje imaju IHLA-P27alel da obole od ankilozirajucegspondilitisa90 do 100puta veca u poredenju sa 827-negativnimosobama.Takode, osobesaHLA-DR3/DR4imaju 25 putavecuverovat42
A
Aktivacija komplementa
B
neutrofila. -) reaxlrvnr r-l_jalie"ie medrlaton iostr'e"tii" irit" I I FrseontKa
Opsonizacija i fagocitoza Opsonizovana Fc reeptor
Fagocrtovana
@lija
/,^-\.celta t
{r* f/
\:2
C3b receptor Aktivacija komplementa Poremedaj lizioloSke funkcije bez oite6enia 6elija / tkiva Antitelo protiv C receptora za TSH
\Sj?T3',1' lA\_ I
I
t
Antitelo protiv recePtor za ACh
I lrra^.rl
tYJ
Receptor-Jf za ACh
Acetilholin
(ACh)
I
a
,
{ Tireoidnihormonl Antitela stimuliSu recePtor u odsuswu hormona
Antitela inhibiraju vezivanje neurotransmitera za receptor
Slika2.5.Efektorskimehanizmibolestiposredovane antitelima
u tom tkivu. Na taj naiin infekclja mot'eda prekine antigenei da stimuanergijuT-limfocitana sopstvene liSepreZivljavanjei aktivaciju ovih autoreaktivnih limfocita.Medutim, ovo je samojedanod mogucih mehanizamakojim infekcija moZeuticati na razvoj infekcijamoZerezulautoimunosti.Porednavedenog, zatim molekulskom novih antigena, tirati i pojavom
BOLESTI FAKTOR KAOETIOLOSKI ODGOVORA IMUNSKOG POREMECAJI U Tabeli2.i. prikazanisu mehanizmitkivnog u nekim autoimunskimbolestima,a o imuo5tecenja razliditihautoimunskihbolestidetaljnopatogenezi nije se govori u delu knjige koji obradujepatofiziologiju organskih sistema. Dakle,autoantitelamogu uiestvovatiu patolmunopatogenetski mehanizmi u razliiitih autoimunskih bolestibilo da uzrogenezi b o l e sti ma a u t o i m u n ski m kuju: blokiranje,inaktivacijuili stimulacr;urazliiitih u autoimunskim MehanizmitkivnogoStecenja receptora,formiranje imunskih kompleksai aktivabolestimamogu sepodelitina proceseposredovane ciju komplementa,ili pak opsonizacijui od antitela ielijama.Antitela antitelimai proceseposredovane ielijsku citotoksiinost.VaZnoje z'natida posredovanu autoimunskihbolemogu uiestvovatiu patogenezi razliditaautoantitelamogu da postojei kod zdravih sti uop5tenona nekolikonadina:opsonizacijomsoosoba,odnosnoda nekaod njih mogu uzrokovatibolubilnih faktora ili celija,aktivacijom inflamacione lest samo kod genetskipredisponiranihosoba.Za kaskadekroz sistem komplementaili interferencineka antitelajo5 uvek se ne zna da li imaju patogejom sa fizioloSkim funkcijama solubilnih molekula marker bolesti. netskuulogu ili samopredstavljaju ili ielija. S druge strane,udeiceT-limfocitau imunoPrimer zato je reumatoidniartritis,kogakarakteripatogeneziautoimunskihbolestiostvarujese kroz 5eu najveiem broju sludajevaprisustvo tzv. reuma produkcrjurazlititih citokina i aktivnosti ielijske faktora (RF), koji predstavljaantitelo klase IgM na citotoksidnosti.
mim ikrij om, poliklonskomaktivacijom limfocita, MHC molekulaili pak poaberantnomekspresijom odgovorauzrokovaimunskog regulacije remecajem nim infekcijomsamih imunoregulatornihielija.
Tabela2.1.Mehanizmi tkivnog oiteienja u autoimunskimbolestima Efektor
Autoantitelo
Mehanizam
citi
Blokiranjeili inaktivacija
alfa-lanacnikotinskog acetilholinskosreceptora Fosfolipidnibeta-2 elikoprotein I kompleks Insulinski receptor Unutra5nii faktor TSH receptor
Stimulacija
Proteinaza-3(cANCA)
Aktivacija alfa-3lanac kolagenaIV komplementa Formiranjeimunskih Dvolaniana DNK ls kompleksa Trombocitni GpIIb/IIIa Opsonizacija Rh antigeni,I antigeni ADCC
T-celiie
Produkcija citokina Celiiskacitotoksiinosl
Tireoidna peroksidaza ? ?
?
Bolest Mijastenijagravis Antifosfolipidni sindrom INDDM Pernicioznaanemiia Greivsova(Graves)bolest Vegenerova(Wegener) granulomatoza (Goodpasture) GudpaSdurov sindrom SLE Reumatoidniartritis ATP AHA Ha5imotov(Hashimoto) tireoiditis Reumatoidniartritis Multipla skleroza IDDM IDDM
dijabetesmelitus,IDDM - insulin-zavisnidijabetes Napomena:INDDNT- insulin-nezavisni antitela,SLE- sistemskilupuseritematozus, citoplazmatska rnelitus,ANCA antineutrofilna - autoimunskahemolitiika anemija, AHA purpura, ATP autimunskatrombocitopenijska od antitela zavisna ADCC celiiskacitotoksianost
43
IZIOLOGIJE OSNOVI KLINICKEPATOF
Fc fragmentIgG, ali postojei sludajeviRF negativnog reumatoidnogartritisa, Sto ukazuje da RF faktor nema nikakvu patogenetskuulogu vei predstavlja samomarker reumatoidnogartritisa,iako semo2e naci i u nekim drugim bolestima. Mehanizmi tkivnog oSteienjau autoimunskim bolestimapored procesaposredovanihantitelima podrazumevajt i oitefunja tkiva uzrokovanaT-fulijama. AutoreaktivniT-limfociti mogu izazvatioSteienja tkiva produkcijomrazliiitih citokinaili mehanizmom celijskecitotoksiinosti.Na ovaj.nadinT-ielije multipleskleroze,reumatoudestvujuu patogenezi: melitus dijabetesa idnog artritisa,insulin-zavisnog (IDDM) i dr. Autoimunskebolestiseprematome da li zahvalezijeistovremetaju samojedanorganili patolo5ke no zahvatajuviSeorganai tkiva mogu podeliti na organ-specifitnei sistemskeautoimunskebolesti. Organ-specifitneautoimunskebolestikarakteriSe postojanjeautoantitelaili T-limfocitakoji su specifitni samo za antigeneodredenogtkiva ili organa. U sistemskimautoimunskimbolestimausledgubitna istei/ili razliditeantigene,a koji ka autotolerancije senalazeu razliditimtkivima, nastajuo5teienjarazliiitih organai organskihsistema. Ha i imotov autoimunskitireoiditi s je verovatno autoimunnajboljeproudenprimer organ-specifidne skebolesti.Specifiinaantitelana tireoidneantigene, najdeSiena tireoidnu peroksidazui tireoglobulin, aktivacijornefektorskogmehanizmaod antitelazavisnecelij skecitotoksidnosti (AD CC),izazivajuspecifiine lezijetireoidneLlezdeudruZenesainfiltracijom
mononukleusnihielija i oiteienjem folikularnih ielija. je S drugestrane,sistemskilupuseritematozus najboljiprimer sistemskihautoimunskihbolesti.U razliiitih tkiva i organavzzaSLEpostojeoStecenja hvaienostnajde5ce: bubrega,zglobova,koZe,krvnih sudova,seroznihpovr5inai CNS-a.Ovo oboljenjekarakteri5ehiperreaktivnosthumoralnog imunskog sistema,5to ima za posledicuprodukciju velikog brojarazlititih autoantitela: antinuklearnaantitela, anti-DNK antitela,anti-Smantitela,antihistonska, antikardiolipinska,antieritrocitna,antilimfocitna, i drugaantitela.SLEkarakteri5ei hiantineuronska (preteraniodgovor)B-limfocita, perresponsivnost i poviSentitar poliklonskahipergamaglobulinemija virusne antitelana uobitajenaSirokorasprostranjene antigene.U patogeneziSLEglavnuulogu imaju antitelakoja sarazliditimantigenimaformirajucirkuliSuieimunokompleksekoji seodlaZuu razliditatkiva i aktivacijomefektorskihmehanizamaizazivajuo5teienja mnogih organai organskihsistema. Danasselaboratorijskadijagnosfika autoimunskih bolestizasnivana dokazivanjupostojanjaautoantitelana razliditesopstveneantigene(videti Poglavlje 21).Medutim, trebaimati u vidu da serazlidita mogu naii i kod zdravihosoba,a mogu autoantitela javiti i sekundarnoukoliko je o5tecenje tkiva uzrose kovanotraumom ili infekcijom.Iz tih razloga,da bi se odredenabolestklasifikovaiakao autoimunska neophodnoje dokazatida imunski odgovorna sopstveneantigeneprouzrokuje postojecupatologiju. Zbogtogasu definisanikriterijumi koji sluZekao
Tabela2.2.Nekeautoimunskebolesti Orsan-sDecifiine Greivsova bolest
HaSimotovtireoiditis Perniciozna anemiia
N{ijastenija gravis
Vegenerovagranulomatoza
Insulin-zavisnidiiabetesmelitus Insulin-nezavisni dijabetesmelitus Adisonova(Adison)bolest Autoin-runska
SistemskinekrotiSucivaskulitis Antifosfolipidni si nd ronr
Autoimunskahemoliznaanemija Ar.rtoimunskatrombocitopenijskapurpura N l u l t i p l as k l e r o z a S i m p a t i c k ao f t a l m i i a
G u d p a S c u r o{vG o o d p a s t u r es )i n d r o m 44
Organ-nespecifiine (si stem ske) Sistemskilupuseritematozus Reumatoidniartritis Sieqrenov(Sioeren)sindrom
FAKTOR BOLESTI KAOETIOLOSKI IMUNSKOG ODGOVORA POREMECAJI Reakcijepreosetljivostise uobidajenodele na reakcijerane preosetljivostii reakcijekasnepreosetljivosti. Ove reakcijemogu biti posredovaneantitelima i posredovane ielijama,odnosnoIimfocitimai makrofagima.Reakcijepreosetljivostiposredovane antitelima obiino se nazivaju reakcijamaranePrea reakcijeposredovanecelijamareakcijaosetljivosti, ma kasnepreosetljivosf1. Svereakcijepreosetljivosti Prva tri tipa ovih reakcijaodnodele se na detiri tipa. IVOSTI E PREOSETLJ REAKCIJ antitelima,odnosno se se na reakcijeposredovane dok je detvrti tip posrereakcijerane preosetljivosti, Imunskareakcijakao posledicakontaktaimunskogsistemasastranim antigenommoZerezultirati dovan ielijama, odnosno pretstavljareakciju kasne ova reakcijaima za5tit- preosetljivosti.Bolesti uzrokovanepreosetljivo5cu razliditimishodima.Najde5ce obiino se klasifikuju na osnovu glavnih imunskih ni karakter jer uklanja iz organizmapatogenemikroorganizme,neutralizira njihovetoksine ili spredava mehanizama. Ukratko, u prvom tipu reakcijepreosetljivosti razvojtumora.Sdrugestrane,imunskareakcijamoZe (vidi Tabelu2.3),koji senazivai anafilaktiinom reuzrokovatii o5teienjaorganizma,5tosenajdeiie doakcijom, o5teienjetkiva nastajekao posledicadejgadau reakcijamapreosetljivosti,kao i u autoimunstva medijatoraanafilaksije,koji se oslobadajunaskim reakcijama.
Glavnikriverovatnidokaziimunolo5kepatogeneze. ili dopostojanje autoantitela podrazumeva: terijum kaz celijskereaktivnosti na sopstveno,zatim nalaz relevantnihantitelaili limfocitnih infiltratau patolo5kojlezrji,kao i dokaz da oni mogu uzrokovatioStecenjeielija ili tkiva, najie5ie in vitro ispitivanjem njihovog uticajana celijskufunkciju.
preosetljivosti Tabela 2.3.Reakcije Imunoloika reakciia
Tip I
Antigen sa IgE mastocitimaili bazofilnim gr.
IgG ili IgM sa
Tip I1 antrgenomna povrSiniielije
Efektori medijatori: histamin leukotrijeni prostaglandini EHF NHF i dr.
komplement K-ielije fagociti
Tip III
IgG ili IgM sa antigenom (imunikompleksi)
komplement fagociti
Tip I\r
anrrgensa T-limfocitom
citotoksiini T-limfociti, limfokini
Klinitke manifestaciia anafilaktiiki 5ok atopijskebolesti: alergijskirinitis, alergijskaastma, alergijskikonjunktivitis, alerqiiana hranu posttranfuzijskereakcije, hemoliznabolestfetusa. autoimunskebolesti: - hemolizneanemiie, - ATP, - Gudpa5turov sindrom i dr. odbacivaniepresadenihorsanai ieliia Artusova (Arthus) reakcija, serumskabolest. alergijskibronhoalveolitis(farmerskapluca, bolestuzgajivataptica i dr.), autoimunskebolesti: - sistemskieritemskilupus, - reumatoidniartritis i dr. odbacivaniepresadenihorganai celiia kontaktni dermatitis. tuberkulinska reakciia, na bakterije,viruse, kasnapreosetljivost gljivice, parazite,autoimuskebolesti i dr. odbacivaniepresadenihorsanai celiia
Napomenir:EHF - eozinofilnihemotaksnifaktor,NHF - neutrofilni hemotaksnifaktor,ATP * autoimu purpura na trombocitopenijska
45
FIZIOLOGIJE OSN OVI KLINICKEPATO kon vezivanjaalergenasa IgE antitelimana mastocitima i bazofilnim granulocitima.U drugom tipu reakcije preosetljiviosti, nazvane i citotoksidnom tkiva nastajekao posledicavereakcijom,oStecenje zivaniaantitela za celijskeantigene.Treci tip preosetljivosti,tzv. imunokompleksnitip, uzrokovanje stvaraniemrastvorljivih kompleksaantigenai antitela koji setalozeu tkivima iizazivajtt njihovo ostecenje.I konadno,ietvrti tip preosetljivostis posledidnim o5teienfemtkiva nastajezbognakupljanja makrofaga i oslobadanjacitokina iz limfocita nakon njihovog kontakta sa antigenom. Ova podela reakcijapreosetljivostiprevashodnoje didaktiikog karakterajer sedestoove reakcijemogu preklapati, odnosno izmedu pojedinih oblika preosetljivosti destonemajasnegranice.
(anafilaktiika I tip reakcijepreosetljivosti reakcija) odnosnoanafiPrvi tip reakcijepreosetljivosti, laktidka reakcija,jestetip patoloSkereakcijekoja je uzrokovanaoslobadanjemmedijatoraiz mastocita. Ova reakcijaje posredovanaIgE antitelima protiv antigenaokolne sredinei vezivanjemovih specifidnih antitelaza mastociteu razliditimtkivima. Antigeni koji mogu potaknuti stvaranjespecifidnihIgE antitelanazivajusealergenima,a samareakcijanazivase alergijskomreakcijom.Pojamalergija(premagrdkom allos+ ergon- drugadijedelovanje)uveoje podetkom dvadesetogveka Fon Pirkvet (Von Pirquet).Tadaje taj pojam podrazumevaoi pojadanuotPornostna mikroorganizme,nazvanuimunost,ali i razliditeStetne Vremenomje pojam pojave,nazivanepreosetljivo56u. alergijeizgubiosvojeprvobitnoznadenjei danasse ovaj pojam poistovecujesa ranom preosetljivo56u, odnosnoprvim tipom reakcijepreosetljivosti. te5ie sejavljakod Prvi tip reakcijepreosetljivosti osobasa atopijskomkonstitucijom,gdepod atopijskom konstitucijompodrazmevamoizraZenusklonost ka razvoju alergijskihreakcija,koja je genetski uslovljena,i javlja se u okviru poveiane porodidne sklonostka razvojualergijskihreakcija.U prvom tipu nakonprvogkontaktasaodreakcijepreosetljivosti i stvararedenimalergenomdolazido senzibilizacije njaspecifiinihIgEantitelakoji sevezujuza mastocite. Za stvaranfeovih citotropnih antitelai za njihovo vezivanjeza ciljne celijepotrebnoje 14dana.Tek pri 46
ponovnomkontaktu saistim alergenomi njegovim vezivanjemza molekuleigE na mastocitimadolazi do oslobadanja medijatorai razlititrh klinidkih manifestacijaalergijskihbolesti. Kod osobasaatopijskomkonstitucijom nakon kontaktasaodredenimantigenomkao Stosu proteini polena,odredenahrana,otrovi insekata,Zivotinjskaperut, Iekovi i dr. dolazi do aktivacijeTh2 ielija koje izluduju razliiite citokine u okviru Th2 odgovora, pri demu IL-4 i IL-13 stimuliSuB-limfocite specifitne za strane antigeneda se diferenciraju u ielije koje stvarajuantitela IgE klase. Alergen..|rfTf
-v TH2 celija
ot:{ =
*O== A
B-celiiekoie
tuee tgE'
t
$.
# F
'$Y
,....s
':..'..,: Medijatori e'
sls
t,q
i4,
amini Vazoaktivni lipidnimedijatori
,
#
Citokini
r
n
n"n"p,"o*tr;uo.t,t:::l"jlilgl:
(nekolikominutaposle ponovnogkontakta sa alergenom)
naKonponovnog kontaktasa atergenom)
Slika 2.6. Reakcija preosetljivosti tip I
FAKTOR BOLESTI KAOETIOLOSKI POREMECAJI IMUNSKOG ODGOVORA Alergen
Granule sa prethodno formiranim medijatorima
^
T . : \ ll tt:, v
SEKRECIJA
o<)
o"
Vazoakt,vna amrnl
V
Proteaze
+
Prostaglandini Leukotrieni
$
Gt.-_n'.rNF-]
$
+
Slika 2.7.Aktivacija mastocita
Dakle,Th2 limfociti stimuliSuB-limfocitena lutenjespecifiinih IgE, dok suprotnoThl limfociti ludeIFN gamakoji koti produkcijuIgE. Stogaveliiina proizvodnjeIgE normalno zavisiod ravnoteZe Th2 i Thl odgovora.Kod osobasaatopijskomkonp redomi nacij a stitucijom postojigenetskiuslovljena stvaranjeIgE. i sledstveno pojadano Th2 odgovora CelijeTh2 luie i IL-5 koji ima vaZnuulogu u sazrepovanju i aktivacijieozinofiladimesei obja5njava vecanjebroja eozinofilau alergijskimbolestima.IgE antitelastvorenau odgovoruna alergenvezujuseza Fc receptorevisokogafiniteta,nazvaneFceRIkoji su eksprimirani na povr5ini mastocita.Isti takav FceRIreceptorprisutanje i na bazofilima,analozirnamastocitau cirkulaciji,ali ulogabazofilau reakciji rane preosetljivostinije tako dobro definisana kao ulogamastocita.
Mastociti u fazi senzibilizacijebivaju obloZeni IgE antitelima specifidnim za antigene na koje je ta osoba alergitna. Ovaj proces oblaganja mastocita IgE antitelima naziva se senzibilizacija zato Sto oblaganje mastocita IgE antitelima specifidnim za antigen dini mastocite osetljivim na aktivaciju pri sledecem kontaktu sa tim antigenom. Mastociti su prisutni u svim vezivnim tkivima u organizmu, a koji ce mastociti u okviru alergijskereakcrjebiti aktivirani zavisi od puta ulaska alergenau organizam. Tako, na primer, udahnuti alerger-riaktiviraju mastocite u submukozi bronhija, dok progutani alergeni aktiviraju mastocite koji se nalaze u zidu creva. Kada se mastociti senzrbilisanispeiifidnim lgE antitelima izIoLe alergenuna koji su prethodno senzibilisani, dolazi do njihove aktivacije i izluiivanja medijatora anafilaksije. Da bi doilo do aktivacije
47
OSNOVI KLINICKEPATOFIZIOLOGIJE
mastocitai oslobadanjamedijatoraneophodnoje da dode do vezivanjaalergenaza dvemolekule IgE antitelana mastocitima.ReakcijaalergenasaIgE antitelima dovodido unakrsnogpovezivanjaIgE antitela i FceRImolekulakoji noseIgE, 5to rezultiraaktivacijom protein-tirozin-kinaznihmestana intraielijskom delu receptora,odnosnonastankombiohemijskih signalakoji u mastocitimapobudujutri vrsteodgovora: brzo oslobadanje sadrLaja granula(degranulacija), sintezui sekrecijulipidnih medijatorai sintezii sekreciju citokina.Dakle,reakcijomalergenai specifitnih IgE na senzibilisanimmastocitimazapodinje sled sloZenihzbivanjakoja konadnorezultiraju degranulacijonrmastocitai oslobadanjem medijatora. NajvaZnijimedijatori mastocitasu vazoaktivni amini i proteazekoji seoslobadaju iz granula,zatim produkti metabolizmaarahidonskekiselinei citokini. Medijatori koji seprethodnostvarajui pohranjuju u granulamai oslobadajuu procesudegranulacije nazivaju sep r i mar n i m medijatorima. Za r azliku od njth, sekundarni medrjatorise tek poiinju stvarati nakonpremoitenjaIgE. U procesusintezesekundarnih medryatora vaZnuulogu imaju Ca++joni, s obzirom da Ca++ aktivira fosfolipazuA2, enzim koji iz membranskihfosfolipidaoslobadaarahidonskukiselinu, od koje seaktivnoSiuenzimaciklooksigenaze stvarajuprostaglandini,odnosnoaktivno5iu lipooksigenazeleukotrijeni,kao najznadajnijisekundarni medijatorianafilaksije. Najznaiajniji primarni medijatoranafilaksijeje histamin.Histamin sestvarau granulamamastocita i bazofilnih granulocitadekarboksilacijom histidina,a nakon oslobadanja izaziva:dilatacijui poveianu
propustljivostmalih krvnih sudovai stimuli5eprolaznu kontrakcijuglatkih mi5iia, kao i poveianu sekreciju egzokrinih i.lezda.Prva dva efektahistamin ostvarujeprekoHl receptora,dok vezivanj em za H2 receptorehistaminstimuliSepojaianusekrecijuegzokrinih Llezda,Sto seprevashodnoispoljavapojadanim luienjem/eludatnogsoka.Histaminima i znatajno hemotaktitno dejstvona eozinofilnegranulocite.U alergijskimreakcijamava2nuulogu imaju i drugi medijatori.Sposobnost privlaienjaeozinofila ne pokazujesamohistamin,vec i nekolikofaktora hemotaksije,od kojih je najvaLnrji ECF-A (engl. eosinophilchemotactic factor of anaphylaxis)koji se oslobadaiz mastocitai bazofilnih granulocitana mestu alergijskereakcije.Serotonina"(5-hidroksitriptamin)nemau ljudskim mastocitimapa taj medijator i nemaznadajnuulogu u anafilaktiinoj reakcrji kod doveka,ali kod nekih Zivotinjauzrokuje poveianu propustljivostkapilarai kontrakcijuglatkemuskulature. Zarazllku od histamina,kao najznaiajnryeg pri(ranije marnogmedijatoraanafilaksije,leukotrijeni nazivani spororeagujuiom supstancom, engl.slow reactingsubstance of anaphylaxis)su sekundarnimedijatori. Glavni utinak leukotrijenaje produZena kontrakcijaglatkih mi5iia, te sesmatrada imaju vaZnu ulogu u patogenezibronhijalneastme.Pored navedenihmedijatoravaZnuulogu u patogenezi reakcijarane preosetljivostiimaju i drugi medijatori kao Stosu:faktor agregacije trombocita,zatim kinini koji takode uzrokuju produZenu kontrakciju glatkih mi5iia i poveianu prpustljivostkapilara,kao i prostaglandini.
Tabela 2.4.Naiva2niii mediiatori anafilaksiie Mediiatori Primarni medijatori
histamin serotonin* leukotrijeni
Sekundarni rnedijatori
48
prostaglandini
Deistvo vazodilatacija,poveiana propustljivostkrvnih sudova, kontrakcija glatkih mi5iia, poveiano luienje egzokrinih Llezda,privlatenfe eozinofila povecana propu iivost krvn h sudova poveiana propustljivostkrvnih sudova, kontrakciia elatkih mi5iia disajnih puteva vazodilatacija,agregactjatrombocita, kontrakciia elatkih miSiia disainih puteva
poveiana propustljivostkrvnih sudova, kontrakcija glatkih mi5iia faktor agregacije agregacijai degranulacijatrombocita, trombocita kontrakciia elatkih miSiia
kinini
I KIFAKTORBOLEST RA KAOETIOLOS POREMECAJI IMIJNSKOGODGOVO u prvom tipu reakcijepreosetljivo- rinitis i alergijskikonjunktivitis, dok seu donjim diUopSteno, sajnimputevimamanifestujekao bronhijalnaastma. sti medijatorioslobodeniiz mastocitauzrokujubrzu Alergenikoji su pak nutritivnog karakteramogu uzreakcijukrvnih sudovai glatkemuskulaturetzvazorokovati povraianje i prolive, a ako se apsorbujui dilatacrjui povecanupropustljivostkrvnih sudovai kontrakcryuglatkih mi5iia, pre svegabronha i creva. putemkrvi dospejudo koZe,mogu uzrokovatilokaIizovanocrvenilo,otok i svrab(urtikarija). Ovareakcijakrvnih sudovai glatkihmiSiiamoZeda Alergijskirinitis rli polenskakijavicanajie5caje nastupiu roku od nekolikominuta nakon ponovnog ivosti prvog a reakcije preosetlj kontaktasaaiergenomna koji je osobasenzibilisana. klinidka manifestacij rinorejom, opstrukkijanjem, karakteri5e se tipa, a anafilaktidke podetka Cetiri do Sestsatinakon nazalnim cijom nosnihhodnika,konjunktivalnim, reakcijeiesto se javlja zapaljenskareakciia,tzv. re' i faringealnimgolicanjemi suzenjem.Javljasenajttkcij a kasnefa ze,uzr okovanaoslobadanjem TNFalfa de5iesezonskinakon inhalacijealergenana koji je izrai,ena infiltrakarakte r13e koju i lL- 4 iz mastocita, ali semoZeispoljavatii u toku cijaeozinofilaali i neutrofilai Th2 ielija. Eozinofili osobasenzibilisana, alergijena kuinu praSinu, celegodineu sludajevima imaju receptoreza fragmentFc IgE,te nakon njihoodnosnogrinje(Dermatophagoides vogvezivanjazaIgE dolazido degranulacijeuz oslofarinae i Dermomanifestacije alerpt Kliniike es er o ny s s inu s) tofago i d badanjeproteazakoje doprinosezapaljenskojreakgijskogrinitisa nastajukao posledicaoslobadanja okolnim tkivima. Th2 ciji i nanosedodatnoo5tecenje cehjemogu da pogorSajuovu reakcijustvaranjem histaminai drugih medijatoraiz mastocitanazalne sluzniceuz predominacijuhistaminskihefekata.Spojoi vi5ecitokina.Eozinofili,kojeaktivira IL-5, citokin koji stvarajuTh2 ielije i mastociti,imaju znatajnu sobnostinhalatornogalergenada prouzrokujerinitis ili alergijskureakcijuna nivou donjih disajnihputeva ulogu u mnogim alergijskimreakcijamai vaZansu je pre svegadimenzijomsamogalerdeterminisana reakcijama. u ovim tkiva uzrok oSteienja (10-100 um) i njihovimzadrLavanjemu nosu. VaZnoje napomenutida osim IgE aktivaciju gena U bronhijalnojastmi alergijskogtipa inhalamedijatoramogu mastocitai bazofilai oslobadanje torni alergeniu disajnimputevimastimuliiu bronizazvatii drugi uzroci (hemijskesupstance,fizidki raziititemedijatore, iinioci, lekovi i razlititi otrovi).Reakcijakoja nastaje hijalnemastociteda oslobadaju reakcijom ukljudujuii i leukotrijenekoji predominantnoizazina ovaj naiin nazivasepseudoalergijskom i opstrukvajuponavljaneepizodebronhokonstrikcije i bitno se razlikuje od alergijskereakcijeupravo po i edemom sluznice putema uzrokovane cije disajnih tome sto nije IgE posredovana. sluzi.U hroniinoj astmidolazido i hipersekrecijom Klinitke m anifestacije an afilakti ike reakciie nagomilavanjaeozinofilau sluznicibronhijai prekoPo prvom tipu reakcijepreosetljivostirazvijaju merne sekrecijemukusau disajneputeve,a glatka muskulaturabronhapostaje hiperreaktivna na raz' serazlitita oboljenjaodnosnopatolo5kastanja,kao Stosu alergijskirinitis, alergijskabronhijalnaastma, lidite stimulus,usleddegase razvljajuopstruktivnih poremeiajaventilacije. alergrjskikonjuktivitisi alergijana hranu kao oblici Sok, ili anafilaktidki Kod alergijana hranu,razliiiti nutritivni alerlokalneanafilaktidkereakcije, pokrecudegranukao najteZaklinidka manifestacijesistemskereakcije geni na koje postojisenzibilizacrja Lokalnuanafilaktidkureakciju laciju mastocitacrevnesluznicei oslobadanjerazranepreosetljivosti. mogu izazvatirazliiiti alergenikoji u organizam liditih medijatorauz predominacijuhistaminskih rnogubiti uneti inhalacijomili ingestijom,pa razli- efekata,5toima za posledicupojatanuperistaltikui pojavupovracanjai prolivanakon unosaovih alergekujemo inhalatornei nutritivne alergene.Medu najalergenespadaju:polenicveia, na. Nutritive alergijesu iesto pracenepromenama znaiajnijeir-rhalatorne na koZi po tipu urtikarijekao posledicorrlokalnog trava i korenja,kucna praiina, Zivotinjskadlaka i perje,dok su najieiii nutritivni alergeni:mleko,jaja, dejstvaalergena,koji je prehodnoapsorbovanu digeorasi,jagode,plodovi tnora i dr. Alergijskareakcija stivnorntraktu i krvlju dospeou koZu. Anafilaktiiki .iokpredstavljanajte2ioblik reakna inherltornealergenekoja se odvijau gornjim diprvogtipa,odnosnoanafilaktiike sajnimputevimakliniiki seispoljavakao alergijski cijepreosetljivosti AO
OSNOVI KLINICKEPATOFIZIOLOGIJE
reakciie.Manifestuiesesistemskomreakcijomkoju karakteri5epad krvnog pritiskai edemlaringsaali i donjih disajnihputeva,javljajusei koZnemanifestacije u obliku pruritusai urtikarije saangioedemom manifestacije, ili bez njega,kao i gastrointestinalne u stomaku bolove povracanje, muininu, ukljuiujuci u vidu grdevai prolive.Anafilaktiika reakcijaizazvana je masivnomdegranulacijommastocitau odgovoru na sistemskoprisustvoantigenau senzibilisane osobei ugroZavaZivotuslednaglonastalehipotenzije i opstrukcijedisajnih puteva.Sistemskaanafilaksija seklinitki ispoljavau perioduod nekolikosekundido nekoliko minuta nakon ulaskaantigena,uglavnom unetogubrizgavanjemili redeingestijom.Ovakvu anafilaktiiku reakcijukod senzibilisanihosobamogu da izazovu:razliditi lekovi (penicilin,cefalosporinii dr), lokalni anestetici(prokain,lidokain),belandevine u obliku hormona(insulin,vazopresini dr.)'eksporekla,hrana (mleko, trakti polenai nepolenskog jaja,plodovi mora, orasi i dr.),otrov Hymenoptera (str5ljen,pdela,osai dr.)
krajnji produkt aktivacrjenastajeC5b-9,tzv. membranaatakkompleksa(MAC) koji uzrokujelizu ciljne i elije. Takode,aktivacijomkomplementanastali C3a i C5a,deluju na mastocitestimuli5ucioslobadanje histaminai drugih medijatora,Stouzrokujepoveianu propustljivostkapilara i kontrakcijeglatkih miSiia. Osim toga,C5a ima izraLenohemotaksno dejstvo,odnosnoprivladineutrofilnegranulocitei monocite koji predstavljajunajznaiajnijecelijske efektore zapaljenjai o5tecenjakako u drugom tako i Kao humoralu tredemtipu reakcijepreosetljivosti. ni efektori uz sistemkomplementamogu delovatii koagulacionii fibrinolizni sistem.Vezaniimunoglobulini prekosvojihFc fragmentaaktiviraju i K-ielije, odnosnoantitelakoja se nalazena ciljnoj celiji mogu ciljnecelijeaktivacijommehantzma izazvatioStetenje zavisneod antitela(ADCC). 6elijskecitotoksidnosti
o: t
^ i rt
I l ti p rea kcije preosetlj ivosti (citotoksiina
preosetljivost zavisnaod antitela) U ovom tipu reakcije preosetljivostikljutnu ulogu imaju ttntitela klase IgG i IgM, koja se vezuju za antigene celijskemembrane, ali to mogu biti i antigeni ili hapteni koji se adsorbuju na celijsku membranu. Dode li do ovakve reakcije antitela sa antigenima na povr5ini ielije, kao posledicareakcije moZe nastupiti oiteienje i smrt T-celije. U citotoksidnom tipu preosetljivosti ciljne celije mogu biti cellie razlititih tkiva, a samo o5teienje moie biti izazvano na nekoliko razliditih nadina: opsonizacijom i olak5anom fagocitozom,lizom celija ili ielijskom citotoksitno5cu zavisnom od antitela (ADDC). Antitela koja se vezuju za antigene na povr5ini ielije olakSavaju proces fagocitozeovih celija, s obzirom na to da fagociti imaju receptore za Fc fragment vezanog antitela. IgG i IgN{ antitela vezujuii se za antigene celijske menbrane ne samo da deluju kao opsonin| vec uz aktivaciju komplementa uzrokuju hemotaksiju i pojatanje adherencije,endocitoze,digestije i egzocitoze mononuklearnih i polimorfonuklearnih fagocita. Aktivacilom sistemakomplementa PrYo se stvara fragment C3b, koji opsonizacijom olak5avafagocitozu, jer fagociti imaju i receptore za C3b. Kao 50
, M a +opsonizacija O \-uo/
c ---t
---'*
a
citoliza
.;5
celijska
>r a -'
"fg'i::?,'j
NK
Cf rT
(5)t komplement -Q,'\-/ - /
/ ;"'6::! -
antitelo
A I
'
zapallensl(og infiltrata
t lgM i lgG antitelaprotiv antigenana povrsini celila ili antigenaekstracelularnogmatriksa
posredovana preosetljivosti Slika2.8.Reakcija antitelima(TipII) razviPo drugom tipu reakcijepreosetljivosti jaju se:posttransfuzijske reakcije,hemoliznabolest fetusa,hemolizneanemiie,autoimunatrot.nbocitopenijskapurpura,Gudpaiiurov stndrom,odbacivanje presadenihorganai ielija i dr. Postt ransfuzij ska r eakci.icnaji e5ie j e posledicar transfuzijekrvi inkopatibilnekrvne grupe i to najAB0 nastajeuslednepodudarnosti deicei najsnaZnije drui pri nepodtidarnosti nastati iako moZe sistema,
FAKTOR BOLESTI KAOETIOLOSKI ODGOVORA IMUNSKOG POREMECAJI gih eritrocitnih antigena.Naime, nakon unosa krvi nepodudarne krvne grupe dolazi do reakcije antitela (aglutitrina) sa antigenim a (aglutinogenima),ito ce uzrokovati aglutinaciju eritrocita i njihovu fagozitozu, a ponekad ce izazvati i direktnu lizu eritrocita uz aktivaciju konrplementa. H em o I i : n tt b olest fe t u sa (er it r obla st ozi sfe t ali s) nastajekao posledicanepodudarnosti Rh krvno grupnog sistema. Ako majka koja je Rh-negativna nosi plod koji je Rh-pozitivan, pri porodaju moZe doii do senzibilizacijemajke eritrocitima ploda. S obzirom na to da antitela protiv Rh antigena pripadaju klasi IgG, koja mogu prolazitikroz placentu, onda ova antitela iz krvi majke pri narednim trudnocama sa Rh-pozitivnirn plodom svojim opsonizacijskim efektom izazivaju lizu eritrocita i uzrokuju pojavu anemije i t-etalneeritroblastoze. l) hemoliznim anemijama, kao i u idiopatskoj trombocitopenijskoj purpuri, antitela koja se vezuju za antigene eritrocita i trombocita, (ali i granulocita ilirnfocita), a koja se stvaraju najtece u okviru autoimunosti, mogu izazvati iizu vlastitih celija i pojavu anenriie,odnosno trombocitopenije.Medutim, citotoksitna preosetljivostzavisnaod antitela moi'e serazviti i u sluiaju oiuvane autotolerancije, ukoliko se na povr5inu ielija krvi adsorbuju razlidite supstance (npr. lekovi) koje mogu potaknuti stvaranje antitela i vezr,rjucise za povr5inu ovih celljaizazvati njihovu lizu. Ovaj mehanizam je odgovoran za trombocitopenije koje se javljaju nakon uzimanja kinidina, granulocitopenije uzrokovane amidopirinom, ili pak u slutarjevimahemoliznrh anemija koje se mogu javiti
(preosetljivost lll tip reakcijepreosetljivosti imunokompleksima) uzrokovana U okviru preosetljivostiuzrokovaneilnunokompleksimakljuinu ulogu imaju antitelaklaseIgG i IgM,koja sarastvorliivimantigenimaslvarajuimunkoji setalo2eu tkivima i krvnim sudoskekomplekse vima i izazivajuoStecenjaputem aktivacijesistema komplementauz izraLenufagocitnuaktivnost.
imunokompleksi cirkuliSu6ih antigena i lGm ili lGg antitela istaloZenina bazalnoi membrani krvnih sudova Siika 2.9. Reakcija preosetljivosti posredovana imunokompleksima (f ip If f )
nakon Iec'eniatenacetinom ili hlorpromazinom. Uopiteno, citotoksiina preosetljivost zavisna od antitela ipak najie5ce nastajekao posledicarazvoja t t u t o i n r u n o s f i s t v a r a n j aa n t i t e l an a s o p s t v e n ea n t i gene.Ovo je sluia.liu Gudpaiturovom sindromu gde se stvaraju autoantitela na antigene bazalne membrane glomerulskih i plucnih kapilara, Stouzrokuje pojar.u teske forme glomerulonefritisa i plu6nu henroragijtr.Sliino se dogada iu mijasteniji gravis, gde se stvaraiu autoantitelaprotiv acetilholinskih receptora u neuromuskularnom spoju, Sto rezultira izraZ e n o m m i S i c n o t ns l a b o i c u ,a l i i u n i z u d r u g i h a u t o imunskihih bolesti kod kojih oSteienjaielija i tkiva nastaju kao posiedicaraktivacije efektorskih sistema u okr.iru nrehanizama citotoksitnosiine preosetlji-
Imunokompleksi nastali reakcijom solubilnih antigena i antitela normalno bivaju uklonjeni iz cirkulacije aktivnoSiu fagocita uz veoma vaZnu ulogu eritrocita. Naime, nakon 5to imunokompleksi aktiviraju sistem komplementa, eritrociti svojint receptorima CRI prepoznaju na njima razgradne produkte C3 komponente, vezuju takve imunokomplekse i od nose ih u slezinu, gde bivaju fagocitovani od strane fagocita potaknutih opsonizacijskim efektom Fc fragmenta antitela i C3b fragmenta kornplen-renta.Na ovaj nadin seveoma efikasno strani antigeni uklanjaju iz organizma. Medutim, ako se stvara veca kolidina imunokompleksa i1i ukoliko se oni duie zadr'zavaju, Sto se de5avanpr. u hronitnin infekcijama ili autoimunskim bolestirna, mogu se poieti taloZiti u
vosti zavisneod antitela.
tkiva i krvne sudove i izazvali o5teienje.
51
OSNOVI KLINICKEPATOFIZIOLOGIJE
Reakcrja preosetljivostiuzrokovanaimunokomplesimamoZeseispoljiti lokalno ili generealizovano, u zavisnostiod odnosaantitelai antigena;u viSku antitelanastajelokalizovanioblik,dok seu viSkuantigenajavljageneralizovanioblik overeakcije.Lokalna reakcijase nazivaArtusovom reakcijom.U okviru ove reakcijenakon ubrizgavanjaantigenaIokalno u tkivu sestvarajukompleksiantigenai antitelaklase IgG. Ovi kompleksivezujui aktiviraju komplement pri iemu nastajufragmentiC3a,C4ai C5a,koji deluj uci anafilatoksitnoi hemotaksitno.izazivajulokalnu zapaljenskureakciju,koju karakteriSepoveiana propustljivostkapilara,uzokovanavazoaktivnim oslobodenimiz mastocitai bazofilnih supstancama granulocita,kao i izraLenainfiltracija polimorfonuklearnihleukocita.Polimorfonuklearnileukociti prijanjaju za Fc fragment antitela i C3b fragment komplementai fagocitujuimunokompleks,ali sepri tome iz leukocitaoslobadajulizozomskienzimi koji dodatno o5teiuju tkivo, uz nakupljanjei trombocita koji mogu uzrokovati zatepljenjekrvnih sudova. Lokalnereakcijepreosetljivostiuzrokovaneimunokompleksimane zbivaju se samo u koZi vei se mogu razviti i u drugim tkivima. Takoseovareakcija moi.erazviti i u pluiima osobakoje su senzibilisane na antigeneodredenihvrstagljivicakojesenalazeu senu(farmerskapluta), kao i kod osobakoje sebave uzgojemgolubova(bolestuzgajivatagolubova),usled iega se razvrjaalergijskibronhoalveolitis. Generalizovani oblik preosetljivostiuzrokovan imunokompleksimanastajekadaseu krv prethodno osobeunesevelika kolidinaantigena, senzibilisane Stoima za posledicustvaranjecirkuli5uiih kompleksa,koji direktno ili aktivacijomkomplementapreko vazoaktivnih anafilatoksinauzrokuju oslobadanje substanciiz mastocitai bazofilnihgranulocita.Vazoaktivnesupstanceu krvnim sudovimauzrokuju retrakcijuendotelnihielija i omogutavajutaloZenje imunokompleksau zidovekrvnih sudova,gde seuz dalju aktivaciju komplementanakupljaju polimorfonukleari,koji nakon fagocitozekompleksaoslobadaju enzime koji takode udestvujuu o5teienju procesadoprinosei matkiva. Razvojuzapaljenjskog krofagi ludeciTNFalfa i IL-l, kao i trombociti koji agregirajuna izmenjeniendoteli oslobadajuiiTxA2 mogu uzrokovatinastanakmikrotromboza.Klasioblika preosetljivosti dan priner generaiizovanog 52
je serumskabolest.Sezavisneod imunokompleksa javljala rumska bolest se ranije, kada je zaleienje nekih zaraznih bolesti (difterija, tetanus)koriSien obidnokonjski serum,koji je sadrZaoveliku koliiinu potrebnihantitelaproizvedenihhiperimunizacijom Zivotinje.Kod osobekojaje primila serumstvaraju seantitelakoja gradekompleksesaantigenimakonjskogseruma.Pri tome zbogrelativnogviSkaantigena nastajumali imunokompleksi,koji seteZeuklanjaju iz cirkulacije, za razliku od velikih kompleksakoji efikasnijeaktiviraju komplementpa ih eritrociti pomoiu CRI receptoramogu brzo prenetiu slezinugde bivaju fagocitovani.Ovi mali imunokompleksiduZe sezadrtavajuucirkulacijii taloZeu krvnim sudovima izazivaju(i zapaljenjskureakciju uz porast telesne Iimtemperature, bol u zglobovima,osip,povecanje fnih dvorovai slezine,proteinur!u i sniZenjekoncentracijepojedinihkomponenatakomplementau krvi. Zapaljenjskareakcijakoje nastajukao posledica talotenja imunokompleksau zidovekrvnih sudova predstavlja osnovnipatogenetski mehanizami u razvoju bolestikoje se testo nazivajubolestimarmunokompleksa. U ovim bolestimaimunokompleksi stvorenina razliditeantigenedestosetaloi.eu bubrezimau zidu glomerulskihkapilara,izazivaju(izapaljenjskepromenepo tipu glomerulonefritisa.Ovakav oblik glomerulonefritisadestose nalazi i u sistemskom eritemskomlupusukogakarakteri5estvaranje antitelaprotiv sopstveneDNK, ali i drugih razliditih autoantitela,te seu glomerulimanalazeimunokompleksikoji sesastojeod DNK i antitelaprotiv DNK i komplementa.Imunokompleksrse pored bubrega destotaloZei u zgloboveuzrokujuii zapaljenske promenei pojavureumatoidnogartritisa.
(reakcijakasne lV tip reakcijepreosetljivosti preosetljivost zavisnaod (elija) je zavisnaod T-limReakcijakasnepreosetljivosti i imunosti razlikuje samo po od ielijske se focita, intezitetureakcije,odnosnoo reakcijipreosetljivosti govorimo onda kada je ova reakcijatoliko jaka da uzrokujeo5tecenjetkiva. U ovom siudajureakcija preosetljivosti nastajekao posledicaaktivacrjeThl odgovora.T-limfociti uop5tenona dva nadinamogu izazvati zapal)enjei oStecenje tkiva. Prvi natin podrazumevadirektancitotoksidni efekatT-limfocita (CD8) koji uzrokuju lizu ciljne
BOLESTI FAKTOR KAOETIOLOSKI ODGOVORA IMUNSKOG POREMECAJI celije. Ovaj procesje potpuno specifidanza dati antigen.Druga mogucnosto5teienjatkiva u okviru ove reakcijepodrazumevadejstvorazliditih limfokina koii se stvarajui izluiuju u odgovoru na antigen.Indukcijaovog procesaje strogospecifidnaza antigen,ali izluteni limfokini delujunespecifidno' Ovi limfbkini i sami mogu delovaticitotoksidnoili pak mogu aktivirati druge efektorskesisteme(npr' koji uzrokuju zapaljenjei o5teiuju tkiva' 1'agocite), Reakcijakasne preosetljivostimoZe se javiti samokod one osobekoja je prethodnobila u kontaktu saodredenimantigenom,odnosnokojaje senzibilisanana dotidni antigen.Ponovni kontakt sa CD4+ T-limfocite antigenompodstidesenzibilisane na lutenje razliditih citokina (limfokina).Citokini TNFalfai TNFbetaindukuju ekspresijuadhezionih molekula(E-selektin,ICAM-1, VCAM-l) na endotelnim celijamakrvnih sudova,5to omoguiavaekstravazacijuielija koje infiltriraju okolno tkivo. U podetkuu infiltratu senalazeprevashodnoneutrofilni granulociti,a kasnije,posle48 sati,ielijski infiltrat iine uglavnom monociti i makrofagi. Makrofagi se nakupljajupod uticajemcitokina (IL-3, GM-CSF) koje luie senzibilisaniCD4+ limfociti u dodiru sa antigenom,a njihovu aktivaciju izazivaIFN gama. /
Pod uticajemlimfokina povecavase propustljivost lokalnih kapilarauz pojavuotoka,dok makrofagni i nekrozitkiva. Oiteceenzimi doprinoseoStecenju posledicadejstvalimi kao nja tkiva mogu nastati fotoksina(TNFbeta)kogalude senzibilisaniCD4+ limfociti. Ukoliko sestrani antigeniadsorbujuna celijsku povr5inu,ili ukoliko uzrokuju promenu strukture ielijskih belanievina,tada u reakcijamakasnepreosetljivostiudestvujui citotoksidniT-limfociti (CD8+ limfociti). CD8+ limfociti prepoznajuantigeneu kompleksu sa MHC klase I i izazivajulizu takvih ielija. Klasiian primer za reakcijukasnepreosetljivostije tuberkulinskaproba.Naime, ukoliko seu koZu osobesenzibilisanemikobakterijom tuberkuloze ubrizga tuberkulin (preparatantigenauzrodnika tuberkuloze),na mestuubodace serazviti crvenilo i otvrdnuie uz infiltraciju mononuklearnihcelijai nakupljanjebelandevinaiz plazme(fibrin). Reakcija doseZesvoj vrhunac u periodu izmedu 24 i 72 sata. Nakon nekoliko dana na tom mestu mogu nastati nekrotidnepromene.Na isti nadinnastajui reakcije na druge intraielijskemikroorganizme(virusi,neke bakterije, gljivice, parazitl), zatim granulomatozne
Kasni tip preosetliivosti CD4+
t
zapauenle I I'*--*.*-/
4i,.-
CD8+ T-celija
tkivo Normalnocelularno Gitof iza izazv ana T-celiiama CD8+ CTL
-rfb
i
.a'"-'
"'-"'-'-
'--
Liza eeliia : : i o5te6enjetkiva
8@'1t
ffiw
ielijama posredovana Slika2.10.Reakcijapreosetljivosti
53
OSNOVI KLINICKE PATOFIZIOLOGIJE
upale,ali i reakcijena transplantacione i tumorske antigen,kao i nekeautoimunskereakcije. Dakle, reakcijakasnepreosetljivostimoZese ispoljiti lokalno,ali moZeimati i generalizovanu forrru, posebnokod osobakoje su izrazitopreosetljive na neki antigenili posleunosavelikekoliiine tog antisena.U tonr slucajukao posledicasistemske reakcijejavljasepoviSenatelesnatemperatura,glavobolja,bol u zglobovimai iimfopenija. Reakcijakasnepreosetljivosti mo2esemanifestovatii kao kontaktnapreosetljivost koja seispoljava nakondodira povriine koZesanekomsupstancom, najie5cesu to supstance malemolekulskemase,kao Sto sr.rneki kozmetiiki preparati,razliditi sastojci bilja,pikrinskakiselina,dinitrohlorbenzen i dr. Ove supstance sepona5ajukao hapteni,Stoznadida postajuimunogenetek kadasenakonapsorpcije u epidermu veZusabelanievinamai tek tada mogu izazvati reakcijukontaktnepreosetljivosti, uz pojavu crvenilai otokakoLeuz stvaranjemehurakoji mogu zahvatitivelikepovr5inekoZe. U Ioborotor ijskomi spit ivan.i u alergijskihbolesti koristi se:odredivanjeukupnih IgE, odredivanje brojaeozinofila,odredivanje alergen-specifiinih IgE, koZnitestovii provokacionitestovi.Rezultatedobijene ovim testovimaur.ektrebainterpretiratiu koreIacaisaanarnnestiikimpodacimai kliniikom slikom. Odredivanjeukupnog IgE se,uz odredivanjebroja eozinoflla,najieSiekoristiu ispitivanjualergijai dokirzivanjuatoprjske konstitucije.Medutim, normalne vrednostiIgE ne iskljuiuju postojaniealergije,s obziromnerto da su normalnevrednostiIgE vrlo 5iroke,tako da seunutar njih mogu naci i vrlo visoke vrednostispecifiinogIgE na jedanodredenialergen. OdredivanjespecifiinogIgE podrazumevaodredivanjeIgE specifiinogza odredenialergen,ali treba imati u vidu da alergen-specifiini IgE,odnosnonjegovo prisustvou kn.i jestesamo marker izloZenosti nekomalergenu, odnosnornoZebiti pozitivani kada ne postojenikakvekliniike manifestacije. Prednost odredivanjaspecitiinogIgE je Stosemogu koristiti i kod pacryenata kod kojih je kontraindikovanoizvoderrjekoZnog,,prik" (prickl testazbogvisokogrizikir za pojar.uanafllaksiie.Takodetrebaimati u vidu clani specifiini IgE, kao ni ukupni IgE nisu u korelaciji sa teZinomkliniike slike ispoljenealergijske reakcije.fako, na prinrer,teZinaklinitke slikei spo54
ljavanjesimptomakod bolesnikasaastmomboljekorelira sabrojemeozinofilanegosarecimototalnim IgE.Medutim,i odredivanjebrojaeozinofllaima svoja ogranitenje,s obzirom na to da se povecanbroj eozinofilaporedalergijskihreakcitamoZenaii i kod parazitarnihinfekcija,r'askulitisa,dermatitisaherpetiformis,cirozijetre idr. Alergijskareakcijasalokalnim ispoljavanjemsimptoma moZe se testirati odredivanjemeozinofilau nazalnomi konjuktivalnom sekretu.U dijagnosticialergijskihbolestiposebnomestozauzimajukoZni testovi(ubodni,,prik" test, intradermalni test i ,,pat" (patch)test),kao i provokacionitestovi(nazalni,bronh4alniili oralni), koji omoguiavajuidentifikacijutatnog mestaalergijskereakcije.
TRANSPLANTACIONA IM UNOLOGIJA Deo imunologrjekoji se bavi presadivanjemtkiva i organa naziva se transplantnciorrLttttirnunolo, gijom. Transplantaciona imunologija danas se prevashodno bavi alogenom transplantacijom, gde se transplantat (kalem) po pravilu uzima od genetskineindentiinog davaocaiste vrste, jer su genetski iden, tiini davaoci medu ljudima r-nalobrojni (jednojajdani blizanci). Da bi alogenatransplantacijabila itcr uspe5nija,odnosno da ne bi doilo do odbacivanja transplantata, potrebno je da postoji Stoveca antigenska podudarnost uzmedu printaoca i davaoca,oclnosno da se u pripremi transplantacijeodaberedavalac koji je antigenski najsliiniji primaocu. eovek ima veliki broj tkivnih antigena, od kojih se neki podudaraju, ali se ipak veiina ne podudara sa antigenima drugih ljudi. Zahvaliujuii owlm poli morfizmu gena tkivne podudarnosti, osim jedn
POREMECAJI IMUNSKOG ODGOVORA KAOETIOLOSKI FAKTOR BOLESTI ograniten polimortizam i verovatno su od manjeg znataja. Iako su N{HC molekuli glavni antigeni koji stimuli5u odbacivanje kalema i drugi polimorfni proteini takode mogu doprineti odbacivanju. Ovi antigeni koji ne pripadaju IVIHC sistemu,a mogu da indukuju oclbacivanjekalema nazivaju se slabi 1li tttittttrrti tttttigeti tkivne podtrdarnosfl. T-limfociti, koii reaguju na aioantigeneMHC, prepoznaju MHC aloantigenezajedno sa peptidima preradenih slabih antigena. Kada postoji HLA nepodudarnost izmedu primaoca i davaoca, aktiviraju se primaocevi CD4 i CDS linribciti. CD4 limfociti bivaju aktivirani aloarrtigenima r\IHC klase II, koje nose antigen-prezentujute celije kalema, dok CDS limfocite aktiviraju lvlHC ailoantigeni klase I, koji se nalaze na svim ieliiarnatransplantata.PrisustvoaloantigenaMHC pobuclujeu prirnaocu i stvaranje antitela, na nadin kako se to deiava i pri stvaranju antitela na druge tude antigene. Aloreaktivni T-limfociti mogu direktno lizirarti endotelne i parenhimske celije kalema, ali mogu i stimulisati dejstvo makrofaga, te prouzrokovati oitecen,;eu okviru tetvrtog tipa reakcije preosetljivosti. Antitela protiv aloantigena veLv se za endotel i o5tecuju krvne sudove transplantata, prer.ashocinoaktivacijom komplementa (drugi tip preosetitivosti).U reakciji primaoca na antigenedavaoca vaZnu ulogu irlaju i antigen-prezentujucecelije,koje se nalerzeu kalemu (tzv. saputniiki leukociti). Ovi ler.rkocitinose dau'aoteveantigene MHC klase II, koji snirZnoaktivirqu primaoceve CD,1limfocite, pruZaiuc'i im i jake kostimulatorne signale,5to u krajnjem rezultirir i aktivacijorn CD8limfocita. U reakcijama na irloirntigene uiestvuju i razlititi citokini, od kojih je naiva2niji iL2 koji aktivira CD8 limfocite. Interf-erongama pojaiava ekspresryuMHC rnolekula, a zajeclno sa interf-eronombeta aktivira makrofage. lL4, IL5 i IL6 aktiviraju ll-lirlfocite i omogucavaju stvaranje antitela ntr antigenekalema. Ova antitela aktivirajtr komplement, te se stvaraju C3a i C5a kao i C5-C9 (IUAC) kori uzrokuiu inflamaciju, o5teienje vaskulnog endotelir,adireziju i agregacijutrombocita, uz sieclstvenutrornbozu, kao i lizu celija kalema. Sve ove reakcije dor.ode do odbacivanja transprliurtatir, te se u cilju sprecar.anjaovakr.og ishoda, pored odabira antigenski Sto podudarnijeg davaoca, kocl svih bolesnika sa presadenim tkivirna i organi
ma mora sprovoditi trajna imunosupresi.jnpnmenom odgovarajucih lekova. Cak i ukoliko postoji potpuna podudarnost dvoje nesrodnih ljudi u MHC antigenima, vremenom dolazi do odbacivanjatransplantata, uslovljenog transplantacijskom reakcijom na slabe antigene.Ova reakciia1eslabijegintezitetau odnosu na reakciju na MHC antigenei karakteriSeje aktivacija citotoksiinih CD8 limfocita. Iz tih razlogr i razlika u slabim antigenima ugroZava opstanak transplantata,odnosno zahtevasnaZnuimunosupresiju. Uop5teno govoreci,brzina i mehanizam odbacivanja transplantata zavise od stepena antigenske podudarnosti primaoca i davaoca,od moguce prethodne senzibilizacijeprimaoca i od efikasnosti prim e n j e n ei m u n o s u p r e s i v n et e r a p i j e .
Obliciodbacivanjatransplantiranogtkiva Razlikuju se tri oblika odbacivanja transplantiranog tkiva. Hiperakutno odbacivan,ie. Razvrjase vrlo rano, nekoliko minuta nakon transplantacije i karakteri3e ga tromboza krvnih sudovai ishemijskanekroza kalema. Hiperakutno odbacivanjeje posredovanocirkuliSutim antitelima specifitnim za antigene endotelnih ielija kalema. Javljase kod osoba koje su prethodno bile senzibilisanena davaoieve antigene (npr. prethodnim transfuzijama HLA nepodudarne krvi) i koje vec poseduju gotova antitela. Iz tih razloga se svaki potencijalni primalac mora testirati na prisustvo ovih antitela, i ukoliko se pronadu ne vrdi se tranplantacija. Akutno odbaciyanje.far.ljase nekoliko dana ili nedelja nakon transplantacije. U ranoj lazi (prvih desetak dana) ova reakcijaje posredovanaT-limfocitima (CDS), koji reaguju sa aloantigenima kalema, a kasnije se prikljutuju i Stetnrelbkti stvorenih antitela, koja doprinose posebnovaskularnim oStecenjima k a l e m a . Z b o g o 5 t e c e n j ak r v n i h s u d o v a d o l a z i d o adhezije i agregacijetrombocita, zatepljenjakrvnih sudova i odumiranja transplantata. Hroniino odbacivanje.Zbiva se i nekoliko godina nakon presadivanjai vodi progresivnont gubitku funkcije transplantiranog organa. Smatra se da je ova reakcija prevashodno posredor.an a T-li mfocitima koji reagujuprotiv aloantigenakalema i izlucuju citokine koji stimuli5u proliferaciju i aktivnost fibroblasta i celryaglatkih miSiia krr.nih sudovakalema,usled degase razvrjafibroza i arteriosklerozarkirlerna.
55
OVI KLINICKEPATOFIZIOLOGIJE OSN odnosnotransplantacijekoitane srZi.Naime, kod transplantacijekoStanesrZi kalem moZereagovati koitanesrZivrSiseu sludajevima Presadivanje protiv antigenaprimaoca,na isti nadinkao Stoi prije srZ kada ko5tana primaoca,odnosnolimfohema- malac reagujena antigenedavaoca.Ova reakcija Pri tome,najde5ie topoeza,nepopravljivooStecena. kalemaprotiv domaiina (GVHD, Prema engl.graft 'f-limfocitima alogeneko5tanesrZi,a moZese sevr5i presadivanje koji uzrokovanaje versushostdisease) i hematokao srZ, koitana i autologna presadivati T-limfoPreneti domacina. seunosesakalemomu poeznematidnecelije,izdvojeneiz perifernekrvi i citi ie reagovatiprotiv celijadomacina,posebnoonih ko5tanesrZi.Alogenatransplantacijase vr5i samo koje su bogatetkivnim antigenima(limfatiine ielije ukoliko primalaci davalacimaju istovetneMHC moi epitelneielije) i izazvatinjihovo oStecenje. lekule,odnosnoukoliko je (5toje najde5ie)davalac alogeneko5tanesrZipriIako sepri presadivanju brat ili sestraprimaoca,saidentidnimMHC antige- malaci davalacrazlikujusamou slabimantigenima nima. Ovo je nuZnozbogtogaStoi najmanjarazlika tkivne podudarnosti,kod veiine bolesnikase ipak u MHC uzrokuje snaZnureakciju, koja dovodi do razvijaGVHD. Do ovogadolazi zbog toga Stozreli brzogodbacivanjakalema ili smrtonosnereakcije alogeniT-limfociti ne mogu u primaocupostatitokalemaprotiv domaiina. lerantni premanjegovimantigenima,kao Stoce to imunologijipostojibitna U transplantacionoj biti sveone ielije koje ce sekasnije razviti iz davaorazlika izmedu transplantacijenelimfatidnih tkiva celiia. devihmatidnihlimfo -hematopoetskih (bubreg,jetra, srce,pluca,i dr.) i limfatidnih tkiva,
koitanesrZi Transplantacija
Literatura 1. AbbasAK, LichtmanAH. Osnovnaimunologija,treie izdarye,Beograd,Data Status2008. 2. AbbasAK, Lichtman AH. Cellular and molecularimmunology,7th edition. St. Louis Missouri, SaundersElsevies 2 0 1l . 3. BeleslinB., Protii S.,Dordevii-Deni6 G. et al. eds.Specijalnapatolo5kafiztologria,Il izdanje,Beograd,Data Status 2008 4. DelvesPf, Martin Sf,Burton DR, Roitt IM. Roitt'sEssentialImmunology 12thedition.New |ersey,Wiley-Blackwell 20t1. 5. FauciAS, KasperDL, LongoDL, BraunwaldE, HauserSL,famesonfL, et ai, eds.Harrison'sprinciplesof Internal The McGraw-Hill companies:2008 medicine.17thedition.New York-Toronto; Knjigaprva.Sedmoobnovljenoi izmenjenoizdanje.Zagreb; 6. Gamulin S,Maru5ii M, KovadZ, eds.Patofiziologija. MedicinskanakladaZagreb:20L1. 7rh edition.Lippincotwilliams & wilkins, 2005. 7. Porth CM et al. Pathophysiology 8. Zivanievii-Simonovii S, ed. Opita patolo5kafiziologija. Drugo izdanje.Kragujevac;Medicinski fakultet u Kragujevcu:2006.
56
