SEROTONINA: La biosintesi parte dal triptofano. La triptofano idrossilasi lo trasforma in 5-idrossitriptofano. Successivamente una decarbossilasi lo converte nella serotonina. La serotonina prende anche il nome di Enteramina o 5-idrossi-triptamina. Si trova sia nel siero che nell’apparato gastroenterico. Viene metabolizzata da diversi enzimi; in particolare può seguire tre vie: Può essere degradata dalle MAO ad acido 5-idrossi indolo acetico (escreto con le urine) Può essere substrato della N-metiltransferasi che la trasforma in Bufotenina (è un allucinogeno presente in buona quantità nella pelle del rospo) la concentrazione di bufotenina è stata messa in relazione con le malattie psichiatriche. Altrimenti può essere acetilata da una N-acetilasi a Melatonina. Quest’ultima molecola è molto i nteressante, in quanto regola il ritmo sonno veglia, ha vari impieghi terapeutici, e viene spesso usata per il Jet/Lag. La melatonina non è commerciata come farmaco, ma come integratore. La serotonina ha quindi un determinato turnover a seconda di dove s i trovi. Nell’intestino è di 20 ore; nel SNC 1 ora, nelle piastrina: a vita.. sono una sorta di deposito che le sequestra e le mantiene inalterate. -
La terminazione nervosa serotoninergica è molto simile a quella adrenergica.. La serotonina è immagazzinata in vescicole.. arriva uno stimolo che fa fondere la vescicola con la membrana plasmatica del neurone e i mediatori vengono rilasciati nello spazio sinaptico. Questi possono interagire con innumerevoli recettori diversi per dare risposte diverse. Nella terminazione presinaptica, è presente un trasportatore che permette il reuptake della serotonina (trasportatore inibito dal prozac). E’ poi presente un auto recettore che invia un segnale di STOP del rilascio. Alla fine viene deaminata ossidativamente da una MAO. Esistono molti tipi di recettori per la serotonina.. alcuni di questi non si sa ancora a cosa servano O_o.. Si dividono in vari gruppi: 5-HT (1,2,3,4) I 5-HT1 agiscono abbassando il cAMP; i 5-HT2 aumentano l’IP3, i 5HT3 attivano il canale Na/K. I 5HT- 4 aumentano il cAMP… Hanno in comune che tutti si trovano anche nel cervello. La Serotonina è molto importante nelle aree dell’affettività e della regolazione del sonno. Ha un ruolo nel controllo dei movimenti, ed è molto importante a livello ipotalamico. Controlla anche la temperatura e l’appetito. A livello dell’apparato gastrointestinale e dell’utero: inibisce la motilità gastrica, diminuisce la secrezione acida.. mentre aumenta le secrezioni mucose. Può stimolare o inibire la motilità intestinale. A livello dell’apparato respiratorio e cardiocircolatorio: Provoca Broncocostrizione e aggregazione piastrinica.. Tuttu gli altri effetti a livello cardiovascolare possono spiegare gli effetti collaterali di alcuni farmaci.
Molto importanti sono gli effetti sul SNC: Può provocare depressione e mania, Schizofrenia, un alterato comportamento sessaule, disturbi del ritmo sonnoveglia… Anoressia-Bulimia, Cefalea
In periferia può provocare:
Ipertensione arteriosa, vomito (per il rilascio di serotonina dalle piastrine, che causa un’iper -preistalsi) e sensibilizzazione delle terminazioni nervose nocicettive. Abbiamo molte possibilità di farmaci… Non tutti questi farmaci però sono in commercio.. alcuni sono solo sperimentali, o sono in fase di sperimentazione.. A noi comunque interessano principalmente i 5HT-1A e 5HT1D . (sono AGONISTI)
La serotonina a livello vascolare ha un DUPLICE EFFETTO. La risposta normale è una vasocostrizione, ma osservando questo esperimento:+ Si può vedere che ha effetto di vasocostrittore e anche di vasodilatatore. Nel primo esperimento si osserva (a una somministrazione di 5HT) una contrazione della muscolatura liscia vascolare.. Nel secondo esperimento viene somministrata però una dose di Ketanserina (antagonista 5HT-2 selettivo) si nota quinid una diminuzione della contrazione . Se aumento la dose di Ketanserina fino a 0,8 (quindi ho inibito COMPLETAMENTE i recettori 5HT-2) noto un effetto vasodilatatorio. Questo perché la serotonina agisce sui recettori 5HT-1 provocando vasodilatazione.
Un campo di applicazione della serotonina è l’Emicrania. Questa patologia, non va confusa con il normale mal di testa(≈cefalea). L’emicrania è un attacco di cefalea pulsatile, e questo attacco è spesso preceduto da un disturbo visivo chiamato aura.. accompagnato da vomito e fotofobia. E’ molto studiata, in quanto le cause non sono ancora del tutto chiare O_o Sicuramente c’è una componente nervosa, vascolare e infiamamtoria (definita neurogena). Alla base dell’aura c’è una scar ica neuronale
anomala con una conseguente alterazione di tipo ionico. Dopo la scarica si ha da una parte l’attivazione dei neuroni noradrenergici che provocano vasocostrizione cerebrale, con conseguenti disturbi visivi.. dall’altra parte si ha l’attivazion e di neuroni serotoninergici. Questo provoca un’infiammazione perivascolare con liberazione di mediatori dell’infiammazione come Chinine e PG. Questi mediatori sensibilizzano le terminazioni nervose nocicettive, abbassando la soglia e causando una sensazione di dolore. A questo punto si ha poi il rilascio di altri neuro peptidi che contribuiscono al processo infiammatorio. Possiamo quindi sviluppare
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innumerevoli farmaci, che agiscano sulle diverse vie.. Ad es: per evitare l’eccitazione delle terminazioni ne rvose nocicettive posso usare agonisti degli autocettori serotoninergici.. TERAPIA DELL’ATTACCO EMICRANICO ACUTO: In realtà esisterebbero molti altri tipi di emicrania, e molti sono più veloci.. l’aura nemmeno si fa percepire.. diciamo che ai fini di questo corso ci interessa sapere queso xP
I farmaci di PRIMA scelta sono i FANS: come aspirina, ibuprofene o associazioni di fans come: Paracetamolo + aspirina + caffeina (la caffeina è un vasocostrittore, antagonista del recettore nicotinico) C’è poi un a classe di farmaci antiemicranici che non possono essere usati per una normale cefalea e sono i TRIPTANI. Il CAPOSTIPITE è il SUMATRIPTAN.. è l’agonista degli autocettori della serotonina.. quindi blocca il rilascio di ulteriori mediatori. Questi farmaci sono efficaci e relativamente sicuri, inibiscono le afferenze nocicettive e il rilascio di neurochinice. Vanno usati per il trattamento iniziale di un’emicrania moderata e severa. Non vanno usati a scopo preventivo. Il metodo di somministrazione è Spray nasale Successivamente al sumatriptan sono stati studiati tutta un’altra serie di farmaci co n differenze farmacocinetiche..
In alternativa posso usare altri farmaci come gli Alcaloidi della Segale cornuata: come l’ERGOTAMINA: si usava quando non erano ancora conosciuti i triptani.. Se il dolore è molto forte si può ricorrere a Derivati Oppioidi: butorfanolo (spray nasale)
Come terapia profilattica per ridurre la frequenza e la potenza degli attacchi si è provato di tutto…
Altri usi di agenti serotoninici??
L’ ONDANSETRON (lo abbiamo già visto) come ANTIEMETICO… è un antagonista 5HT -3
………………Passiamo ora ai FANS…….
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