BUKU AJAR BIOKIMIA
METABOLISME XENOBIOTIK PETUNJUK UNTUK MAHASISWA KEDOKTERAN
Amallia N. Setyawati Bagian Biokimia Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
BUKU AJAR
METABOLISME XENOBIOTIK Petunjuk untuk Mahasiswa Kedokteran
Disusun oleh :
Amallia N Setyawati
BAGIAN BIOKIMIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS DIPONEGORO SEMARANG
KATA PENGANTAR
Puji syukur penulis panjatkan ke hadirat Tuhan YME, yang telah melimpahkan rahmat dan karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan buku ajar: Metabolisme Xenobiotik yang merupakan bagian dari seri bahan ajar kuliah Biokimia. Buku ini kami susun dengan tujuan untuk membantu mahasiswa kedokteran di tingkat semester awal dalam mempelajari mata kuliah Biokimia. Harapan penulis bahwa dengan mempelajari buku ini dan mengikuti petunjuk serta saran yang ada dalam buku ini, mahasiswa dapat memahami prinsip-prinsip Biokimia di dalam regulasi Metabolisme Xenobiotik dan dapat mengaplikasikannya pada pemahaman konsep klinis. Penulis menyadari bahwa tak ada gading yang tak retak, bahwa segala sesuatu ada kekurangannya termasuk buku ini. Oleh karena itu sangat diharapkan berbagai saran dan kritik dari pembaca untuk menyempurnakan buku ini. Akhirnya penulis mengucapkan terima kasih kepada semua pihak yang telah membantu dalam penulisan buku ini.
Semarang,
Penulis
September 2011
TINJAUAN SUB POKOK BAHASAN
1. Deskripsi singkat subpokok bahasan metabolisme xenobiotik diselenggarakan dengan tatap muka 2x50 menit pada semester III (Biokimia II), di dalam tatap muka mahasiswa diberikan materi dasar digesti. Prasarat mengikuti mata kuliah ini mahasiswa harus telah mengikuti mata kuliah Biologi Kedokteran, Kimia Kedokteran, dan Biokimia I. 2. Kegunaan subpokok bahasan metabolisme xenobiotik Mahasiswa dapat mengerti dasar-dasar xenobiotik yang berguna tubuh manusia, berbagai proses, konsep serta
prinsip biokimia yang berlaku serta mengaplikasikannya di dalam farmakologi dan terapeutik, farmasi, toksikologi, managemen kanker dan kecanduan obat. 3. Tujuan Intruksional umum, setelah mengikuti mata kuliah mahasiswa diharapkan dapat memahami dan menjelaskan tentang struktur, fungsi dan peran berbagai
molekul penyusun tubuh manusia, berbagai proses, konsep serta prinsip biokimia yang berlaku serta mengaplikasikannya di dalam farmakologi dan terapeutik, farmasi, toksikologi, managemen kanker dan kecanduan obat. 4. Susunan atau urutan bahan ajar : a. Pendahuluan metabolisme xenobiotik b. Intisari reaksi metabolisme xenobiotik c. Fase I metabolisme xenobiotik: prinsip, dasar reaksi, tujuan, enzim yang berperan, interaksi d. Fase II metabolisme xenobiotik: prinsip, dasar reaksi, tujuan, enzim yang berperan, interaksi e.Reaksi toksik metabolisme xenobiotik f. Senarai h. Daftar Pustaka
i. Latihan soal j. Umpan balik dan tindak lanjut k. Ringkasan l. Kunci Jawaban m. Tugas Mandiri 5. Petunjuk bagi mahasiswa untuk mempelajari bahan ajar :
a. Membaca bahan ajar dengan seksama. b. Membuat skema hubungan pada masing-masing subtopik.
c. Mengerjakan latihan soal di akhir bahan ajar, (Tes disajikan dalam bahasa Inggris dan bahasa Indonesia dengan tujuan
memperkenalkan istilah
kepada mahasiswa ketika mempelajari naskah text book). d. Mengerjakan dan mengumpulkan tugas mandiri sebelum ujian akhir semester. e. Pertanyaan/ketidak-jelasan dalam materi dapat merujuk pada buku ajar referensi atau dengan mengirim email pertanyaan ke:
[email protected]. Materi tutorial tersedia online pada weblog staf: http://staff.undip.ac.id/fk/amallia_setyawati/
DAFTAR ISI
PENDAHULUAN Deskripsi singkat mata kuliah Relevansi mata kuliah Standar Kompetensi Dasar Standar Kompetensi Khusus Kompetensi dasar, indikator PENYAJIAN BAHAN AJAR Pendahuluan metabolisme xenobiotik Intisari reaksi metabolisme xenobiotik Fase I metabolisme xenobiotik: prinsip, dasar reaksi, tujuan, enzim Fase II metabolisme xenobiotik: prinsip, dasar reaksi, tujuan, enzim Senarai Daftar Pustaka
PENUTUP Tes formatif MCQ & clinically oriented cases Umpan balik Tindak lanjut Ringkasan Kunci jawaban tes formatif Tugas mandiri SUPLEMEN KORELASI KLINIS XENOBIOTIK
PENDAHULUAN
1.1 DESKRIPSI SINGKAT : Subpokok bahasan ini mengajak Anda memahami prinsip-prinsip Biokimia yang erat hubungannya dengan metabolisme senyawa asing (xenobiotik). Pemahaman
mengenai
metabolisme
xenobiotik
merupakan
dasar
dalam
menjelaskan prinsip farmakologi dan terapeutik, farmasi, toksikologi, managemen kanker dan kecanduan obat. 1. 2 MANFAAT MATA KULIAH: Manusia dewasa ini semakin rentan terhadap berbagai paparan senyawa kimia termasuk di antaranya obat, polutan, penyedap makanan. Pemahaman mengenai bagaimana xenobiotik ditangani pada level seluler penting di dalam mempelajari bagaimana suatu kerusakan kimiawi dapat muncul sebagai akibat paparan senyawa asing tersebut. 1.3 TUJUAN INSTRUKSIONAL UMUM : Setelah menyelesaikan subpokok bahasan mata kuliah (akhir semester) Anda diharapkan sudah mampu menjelaskan struktur, fungsi dan peran berbagai molekul penyusun tubuh manusia, berbagai proses, konsep serta prinsip biokimia yang berlaku serta mengaplikasikannya di dalam farmakologi dan terapeutik, farmasi, toksikologi, managemen kanker dan kecanduan obat. 1.4 TUJUAN INSTRUKSIONAL KHUSUS 1. Mahasiswa dapat menjelaskan kepentingan biomedis metabolisme xenobiotik 2. Mahasiswa dapat mengidentifikasi organ yang terlibat dalam metabolisme xenobiotik 3. Mahasiswa dapat menyebutkan fase-fase dalam metabolisme xenobiotik 4. Mahasiswa dapat menjelaskan prinsip biokimia fase I metabolisme xenobiotik 5. Mahasiswa dapat menyebutkan enzim yang terlibat dalam fase I metabolisme xenobiotik 6. Mahasiswa dapat menjelaskan isoform sitokrom P450 dan hubungannya dengan interaksi antar obat 7. Mahasiswa dapat menjelaskan prinsip biokimia fase II metabolisme xenobiotik 8. Mahasiswa
dapat
menyebutkan
metabolisme xenobiotik
enzim yang
terlibat
dalam fase
II
9. Mahasiswa dapat menjelaskan reaksi terhadap xenobiotik (farmakodinamik, karsinogenik, dan imunologik) 10. Mahasiswa dapat menjelaskan aplikasi klinis metabolisme xenobiotik 1.5 KOMPETENSI DASAR dan INDIKATOR KOMPETENSI DASAR INDIKATOR Mahasiswa dapat 1. Menyebutkan kepentingan metabolisme menjelaskan kepentingan xenobiotik (additif, polutan, dst) biomedis metabolisme 2. Menyebutkan keterkaitan metabolisme xenobiotik xenobiotik terhadap farmakologi dan terapeutik, farmasi, toksikologi, managemen kanker dan kecanduan obat Mahasiswa dapat 1. Mahasiswa dapat menyebutkan organ yang mengidentifikasi organ terlibat dalam metabolisme xenobiotik yang terlibat dalam 2. Mahasiswa dapat menunjukkan lokasi organ metabolisme xenobiotik tempat terjadinya metabolisme xenobiotik Mahasiswa dapat 1. Mahasiswa dapat menyebutkan menjelaskan fase-fase definisi/kegunaan fase 1 dalam metabolisme 2. Mahasiswa dapat menyebutkan xenobiotik definisi/kegunaan fase 2 Mahasiswa dapat 1. Mahasiswa dapat menyebutkan reaksi menjelaskan prinsip utama, hidroksilasi biokimia fase I 2. Mahasiswa dapat menyebutkan reaksi metabolisme xenobiotik lainnya seperti deaminasi, dehalogenasi, desulfurasi, epoksidasi, peroksigenasi dan reduksi. Mahasiswa dapat 1. Mahasiswa dapat menyebutkan enzim yang menjelaskan enzim yang berperanan terhadap reaksi utama, terlibat dalam fase I hidroksilasi metabolisme xenobiotik 2. Mahasiswa dapat menyebutkan enzim yang berperanan dalam reaksi lainnya seperti deaminasi, dehalogenasi, desulfurasi, epoksidasi, peroksigenasi dan reduksi. Mahasiswa dapat 1. Mahasiswa dapat menyebutkan karakteristik menjelaskan isoform enzim monooksigenase atau sitokrom P450 sitokrom P450 dan 2. Mahasiswa dapat xenobiotik yang berperan hubungannya dengan dalam induksi/inhibisi enzim sitokrom P450 interaksi antar obat Mahasiswa dapat 1. Mahasiswa dapat menyebutkan reaksi utama menjelaskan prinsip fase II UDP-glucoronosyl transferase (UDPG biokimia fase II transferase), glukuronidasi, sulfasi, konjugasi metabolisme xenobiotik glutation 2. Mahasiswa dapat menyebutkan reaksi lain fase II: Asetilasi, metilasi Mahasiswa dapat 1. Mahasiswa dapat menyebutkan enzim yang menyebutkan enzim yang berperanan terhadap reaksi utama fase II terlibat dalam fase II UDP-glucoronosyl transferase (UDPG
metabolisme xenobiotik
transferase), glukuronidasi, sulfasi, konjugasi glutation 2. Mahasiswa dapat menyebutkan enzim yang berperanan reaksi lain fase II: Asetilasi, metilasi Mahasiswa dapat Mahasiswa dapat menyebutkan pengaruh menjelaskan reaksi metabolisme xenobiotik yang dapat terhadap xenobiotik mengakibatkan cedera sel, berikatannya (farmakodinamik, hapten, dan mutasi karsinogenik, dan imunologik) Mahasiswa dapat Mahasiswa dapat menyebutkan pengaruh menjelaskan aplikasi klinis metabolisme xenobiotik di dalam aplikasi klinis metabolisme xenobiotik khususnya pada pengaruh interaksi antar obat .
PENYAJIAN
METABOLISME XENOBIOTIK Xenobiotik adalah bahan kimia yang ditemukan dalam organisme, tetapi tidak diharapkan untuk diproduksi atau terdapat di dalamnya, atau mereka adalah bahan kimia yang ditemukan dalam konsentrasi yang lebih tinggi dari biasanya. Terdapat lima proses kemungkinan penyerapan usus xenobiotik, mereka transpor aktif, difusi pasif, pinositosis, filtrasi melalui "pori-pori" dan penyerapan limfatik. Sejumlah faktor yang dapat mengubah tingkat penyerapan xenobiotik yang meliputi diet, motilitas usus, gangguan gastro flora usus, perubahan dalam laju pengosongan lambung, usia, dan tingkat disolusi. Xenobiotik yang dimetabolisme oleh biotransformasi atau reaksi detoksifikasi dan mereka dikelompokkan ke dalam fase satu dan fase dua reaksi. Fase pertama reaksi berupa reaksi oksidasi satu meliputi reaksi reduksi, hidrolisis dan fasekedua berupa sulfasi, asetilasi, metilasi dan konjugasi dengan asam glukuronat, glutation dan glisin. Ekskresi terjadi melalui urin xenobiotik, napas feses, dan keringat. Xenobiotik (Gk xenos “asing”) merupakan semua senyawa yang asing bagi tubuh (obat, zat aditif, lain-lain).
Rute Masuk
Digesti Inhalasi Transdermal Intravena
Metabolisme
Gambar 1. Skema ilustrasi masuknya senyawa asing ke dalam tubuh
Gambar 2. Beragam zat/senyawa asing yang dapat masuk ke dalam tubuh
Kelas utama xenobiotik antara lain obat-obatan, karsinogen kimiawi, dan beragam senyawa lainnya seperti polychlorinated biphenyls (PCBs) dan insektisida tertentu. Terdapat lebih dari 200.000 persenyawaan yang dihasilkan oleh lingkungan. Banyak dari persenyawaan ini yang dimetabolisme di dalam hati. Terdapat kurang lebih 30 jenis enzim berbeda yang terlibat dalam metabolisme xenobiotik.
Gambar 3. Golongan enzim yang terlibat dalam metabolisme xenobiotik Metabolisme xenobiotik terbagi menjadi dua fase:
Gambar 4. Intisari skematis metabolisme xenobiotik INTISARI REAKSI METABOLISME XENOBIOTIK
(1)Fase I, reaksi utamanya berupa hidroksilasi, yang dikatalisis oleh beberapa monooksigenase atau sitokrom P450. Hidroksilasi dapat menghentikan aksi obat, walaupun tidak selalu. Selain reaksi hidroksilasi terdapat beberapa reaksi lainnya seperti deaminasi, dehalogenasi, desulfurasi, epoksidasi, peroksigenasi dan reduksi. Reaksi yang melibatkan juga proses hidrolisis (dikatalisis oleh esterase) dan terdapat juga beberapa reaksi non P-450 yang tidak muncul pada fase-1. (2) Fase-2, senyawa yang terhidroksilasi pada fase-1 kemudian dikonversi dengan enzim khusus menjadi beragam metabolit polar dengan konjugasi terhadap asam glukoronat, glutation, asam amino, atau metilasi. Tujuan
keseluruhan
dari
dua
fase
metabolisme
xenobiotik
adalah
untuk
meningkatkan kelarutan di dalam air (water solubility/hidrofilik) dan dengan demikian akan mempermudah ekskresi melalui ginjal. Xenobiotik yang hidrofobik akan bertahan di dalam jaringan adiposa tanpa batas waktu kecuali diubah menjadi bentuk yang lebih polar. Pada kasus tertentu, reaksi metabolik fase 1 akan mengubah xenobiotik dari senyawa inaktif menjadi senyawa aktif biologis.Konjugasi pada fase II juga dapat meningkatkan aktivitas biologis xenobiotik. FASE I METABOLISME XENOBIOTIK Hidroksilasi Monooksigenase Sitokrom P450
Hidroksilasi Deaminasi Dehalogenasi Desulfurasi Epoksidasi Peroksigenasi Reduksi
Gambar 5. Reaksi fase I mengubah xenobiotik dari inaktif menjadi senyawa aktif. Merupakan reaksi detoksifikasi dan aktivasi Isoform
sitokrom
P450
melaksanakan
serangkaian
xenobiotik
pada
metabolisme fase-1 1. Enzim yang bertanggung-jawab dikenal sebagai monooksigenase atau sitokrom P450, genom manusia mengkode paling tidak sejumlah 14 famili dari enzim ini. Terdapat sejumlah 35-60 sitokrom yang berbed. Reaksi ini dikatalisis oleh monooksigenase (sitokrom P450) sesuai dengan reaksi sebagai berikut:
RH: di atas mewakili sejumlah xenobiotik termasuk obat, karsinogen, pestisida, produk petroleum, dan polutan (seperti campuran PCB). Senyawa lainnya, senyawa endogen, seperti steroid, eikosanoid, asam lemak, dan retinoid. Substrat yang ada umumnya bersifat lipofilik dan menjadi hidrofilik melalui reaksi hidroksilasi. Sitokrom P450, dikenal sebagai biokatalis yang paling luas bekerjanya. Telah ditunjukkan bahwa penggunaan 18O2 yang melepas 1 atom oksigen memasuki R-OH dan 1 atom memasuki air. Reaksi yang dikatalisis oleh sitokrom P450 dapat ditunjukkan sebagai berikut: Substrat yang ada umumnya bersifat lipofilik dan menjadi hidrofilik melalui reaksi hidroksilasi.
Sitokrom
P450,
dikenal
sebagai
biokatalis
yang
paling
luas
bekerjanya.Telah ditunjukkan bahwa penggunaan 18O2 yang melepas 1 atom oksigen memasuki R-OH dan 1 atom memasuki air. Reaksi yang dikatalisis oleh sitokrom P450 dapat ditunjukkan sebagai berikut: Reduced cytochrome P450 Oxidized cytochrome P450 RH + O2 R-OH + H2O
Isoform Sitokrom P450 menyusun superfamili heme yang mengandung enzim. Berikut ini beberapa hal terkait dengan sitokrom P450, (1) Karena sejumlah besar isoform telah ditemukan, diperlukan adanya sistem nomenklatur yang sistematis untuk isoform P450 dan ge-nya. Hal ini tersedia dan
luas
dipergunakan
berdasarkan
struktur
homologi.
Simbol
CYP
menunjukkan singkatan sitokrom. Sistem nomenklatur yang dipergunakan adalah:CYP(famili)Y(subfamili). Dinyatakan sebagai famili: bila memiliki homologi kemiripan sekuensing sebesar 40%, sedangkan subfamili yang sama bila memiliki kemiripan 55%. (2) Seperti hemoglobin, tersusun atas hemeprotein. (3) Terdistribusi luas pada beragam spesies. (4) Terdapat dalam jumlah terbanyak di liver dan usus halus, tetapi diperkirakan ada pada seluruh jaringan. Pada liver dan jaringan lainnya, hadir pada membran
halus retikulum endoplasama, yang menyusun bagian fraksi mikrosomal. Pada sistem mikrosomal hepatik, sitokrom P450 tersusun atas 20% dari total protein. Pada kelenjar adrenal, ditemukan di mitokondria sama seperti pada retikulum endoplasma, beragam enzim hidroksilase yang ada dalam organ memiliki peran dalam biosintesis kolesterol dan steroid. Sistem mitokondrial sitokrom P450 berbeda dari sistem mikrosomal menggunakan NADP yang berikatan dengan NADP-flavoprotein, adrenodoxin reduktase dan protein besi-sulfur non-heme. Sebagai tambahan, isoform P450 terlibat dalam biosintesis steroid yang lebih terbatas dalam spesifisitas substratnya. (5) Paling tidak terdapat sejumlah enam sitokrom P450 yang ada di dalam retikulum endoplasma di liver manusia. (6) NADPH dan bukan NADH yang terlibat dalam mekanisme reaksi sitokrom P450. Enzim yang menggunakan NADPH untuk menghasilkan sitokrom P450. (7) Lipid juga merupakan komponen sistem sistem sitokrom P450. Lipid yang sesuai merupakan jenis fosfatidilkolin, di mana lipid terutama terdapat pada membran retikulum endoplasma. (8) Kebanyakan bentuk sitokrom P450 juga dapat diinduksi, sebagai contoh pemberian fenobarbital dari obat lainnya dapat menyebabkan hipertrofi smooth endoplasmic reticulum dan kenaikan jumlah sitokrom dalam kurun waktu 4-5 hari. Mekanisme induksi telah dipelajari secara khusus dan meluas dan pada banyak kebanyakan kasus dapat meningkatkan jumlah sitokrom P450 dalam 4-5 hari. Induksi sitokrom P450 memiliki peranan penting dalam pemahaman akan interaksi obat. Sebagai gambaran, adalah ketika pasien mengkonsumsi antikoagulan warfarin untuk mencegah terjadinya cendalan darah. Obat ini dimetabolisme oleh CYP2C9. Jika pada saat yang bersamaan, pasien tersebut juga mengkonsumsi fenobarbital akan tetapi tidak mendapatkan penyesuaian dosis warfarin. Maka kurang-lebih dalam 5 hari, level CYP2C9 di dalam hati akan meningkat dan akibatnya dosis obat menjadi tidak cukup. Sehingga dosis harus ditingkatkan agar warfarin tetap efektif. Hal ini tentunya akan menjadi permasalahan di kemudian hari saat fenobarbital tiba-tiba dihentikan. Pasien akan berada pada resiko perdarahan mengingat bahwa warfarin dosis tinggi tersebut akan lebih aktif bila dibandingkan dengan kondisi sebelumnya, sebab
bila konsumsi fenobarbital diturunkan maka level CYP2C9 akan menurun segera. Contoh lainnya adalah induksi enzim CYP2E2, yang diinduksi oleh konsumsi etanol. Hal ini menjadi perhatian ketika P450 juga memetabolisme zat-zat yang dikenal sebagai karsinogen. Sehingga jika aktivitas CYP2E1 meningkat akibat induksi menjadikan peningkatan resiko karsinogen sebagai akibat paparan terhadap zat tersebut. Polycyclic aromatik hidrokarbon (PAH) dan terkait molekul, karena alasan ini mereka sebelumnya disebut aromatik hidrokarbon hydroxylases (AHHs). P450 menunjukkan polimorfisme adalah CYP2D6, yang terlibat dalam metabolisme
debrisoquin
antiarrhythmic dan
obat
(obat
antihipertensi
oxytoxic). Polimorfisme
dan
sparteine
tertentu
dari
(sebuah CYP2D6
menyebabkan metabolisme yang menurun dan berbagai obat-obatan lainnya sehingga mereka dapat terakumulasi dalam tubuh, sehingga dapat terjadi konsekuensi tak diinginkan. Polimorfisme lain yang menarik adalah bahwa dari CYP2A6, yang terlibat dalam metabolisme nikotin. Tiga alel CYP2A6 telah diidentifikasi: jenis wild dan dua null atau alel tidak aktif. Telah dilaporkan bahwa individu dengan alel null, yang memiliki gangguan metabolisme nikotin, yang tampaknya lebih tergantung rokok. Orang-orang ini memiliki konsentrasi asap nikotin kurang, mungkin karena pada mereka darah dan otak dan konsentrasi nikotin tetap ditinggikan lagi dibandingkan individu dengan alel wild type. Menjadikan
pemikiran
untuk
membantu,
mencegah,
ketergantungan nikotin.
Tabel 1. Isozim sitokrom P450, subtrat, induser dan inhibitornya
dan
mengurangi
FASE II METABOLISME XENOBIOTIK Pada tahap 1 reaksi, xenobiotik umumnya dikonversi lebih polar, derivatif dihidroksilasi. Pada tahap 2 reaksi, derivatif ini terkonjugasi dengan molekul seperti asam glukuronat, sulfat, atau glutation. Hal ini membuat lebih larut dalam air, dan pada akhirnya diekskresikan dalam urin atau empedu.
A. GLUKURONIDASI Bilirubin glukuronidasi dibahas dalam bab Biokimia sebelumnya; reaksi dimana xenobiotik yang terglukuronidasi pada dasarnya sama. UDP-glukuronat Asam adalah donor glucuronyl, dan berbagai glucuronosyltransferass, hadir dalam kedua endoplasma
retikulum
dan
sitosol,
adalah
katalis.
Molekul
seperti
2-
acetylaminofluorene (karsinogen), anilin, benzoat asam, meprobamate (obat penenang), fenol, dan steroid. Sifat-sifat dari sitokrom 450 antara lain: Terlibat dalam tahap I dari metabolisme xenobiotik, termasuk mungkin 50% dari obat yang diberikan untuk manusia. Terlibat dalam metabolisme banyak senyawa endogen (Misalnya, steroid). Semua hemoprotein. Sering menunjukkan spesifisitas substrat yang luas, sehingga bertindak atas banyak senyawa; akibatnya, P450 berbeda mungkin mengkatalisasi pembentukan produk yang sama. Katalis yang serbaguna, mungkin mengkatalis sekitar 60 jenis reaksi. Ditemukan di sebagian besar di hati tapi juga pada semua
jaringan, termasuk usus kecil, otak, dan paru-paru. Terletak di retikulum endoplasma halus atau di mitokondria (hormon steroidogenik). Dalam beberapa kasus, produk mereka mutagenik atau karsinogenik. Memiliki banyak massa molekul sekitar 55 kDa. Banyak diinduksi, sehingga merupakan salah satu penyebab interaksi obat.
Gambar 6. Reaksi glukuronidasi Aktivitas dapat berubah dalam jaringan yang sakit (misalnya, sirosis), mempengaruhi metabolisme obat, genotipe profil P450 pasien (misalnya, untuk mendeteksi polimorfisme) mungkin di masa depan terapi obat steroid banyak yang diekskresikan sebagai glukoronida. Glukuronat yang mungkin melekat pada oksigen, nitrogen, atau belerang kelompok substrat yang digunakan. Glukoronidase merupakan reaksi yang paling sering terkonjugasi pada fase II.
B. SULFASI Beberapa alkohol, arylamines, dan fenol adalah sulfat. Donor sulfat dalam dan lainnya
terlibat
dalam
reaksi
sulfasi
biologis
(misalnya,
sulfation
steroid,
glukosaminoglikan, glycolipids, dan glikoprotein) adalah adenosin 3’-fosfat- 5’phosphosulfate (Pap) ; ini senyawa yang disebut "sulfat aktif." Sifat-sifat dari sitokrom 450 antara lain: Terlibat dalam tahap I dari metabolisme xenobiotik, termasuk mungkin 50% dari obat yang diberikan untuk manusia. Terlibat dalam metabolisme banyak senyawa endogen (Misalnya, steroid). Semua hemoprotein. Sering menunjukkan spesifisitas substrat yang luas, sehingga
bertindak atas banyak senyawa; akibatnya, P450 berbeda mungkin mengkatalisasi pembentukan produk yang sama. Katalis yang serbaguna, mungkin mengkatalis sekitar 60 jenis reaksi. Ditemukan di sebagian besar di hati tapi juga pada semua jaringan, termasuk usus kecil, otak, dan paru-paru. Terletak di retikulum endoplasma halus atau di mitokondria (Hormon steroidogenik). Dalam beberapa kasus, produk mereka mutagenik atau karsinogenik. Memiliki banyak massa molekul sekitar 55 kDa. Banyak diinduksi, sehingga merupakan salah satu penyebab interaksi obat. Aktivitas dapat berubah dalam jaringan yang sakit (misalnya, sirosis), mempengaruhi metabolisme obat, genotipe profil P450 pasien (misalnya, untuk mendeteksi polimorfisme) mungkin di masa depan terapi obat steroid banyak yang diekskresikan sebagai glukoronida. Glukoronat yang mungkin melekat pada oksigen, nitrogen, atau belerang kelompok substrat yang digunakan. Glukoronidase merupakan reaksi yang paling sering terkonjugasi pada fase II. B. SULFASI Beberapa alkohol, arylamine, dan fenol adalah sulfat. Donor sulfat dalam dan lainnyaterlibat
dalam
reaksi
sulfasi
biologis
(misalnya,
sulfation
steroid,
glukosaminoglikan, glycolipids, dan glikoprotein) adalah adenosin 3’-fosfat- 5’phosphosulfate (Pap) ; ini senyawa yang disebut "sulfat aktif." Asam amino+ GSHγ asam amino - asam amino glutamil + Cysteinylglycine
Gambar 7. Konjugasi sulfat Reaksi ini membantu mentransfer asam amino tertentu di seluruh membran plasma, asam amino yang kemudian terhidrolisis dari kompleks dengan GSH dan yang GSH
yang diresintesis dari cysteinylglycine. Enzim mengkatalisis reaksi atas adalah γglutamyltransferase (GGT). Hal ini hadir dalam plasma membran sel tubular ginjal dan sel ductal empedu, dan dalam retikulum endoplasma dari hepatosit. enzim memiliki nilai diagnostik karena dilepaskan ke darah dari sel-sel hati pada berbagai penyakit hepatobilier. C. KONJUGASI DENGAN GLUTATION Glutation (γ-glutamil-cysteinylglycine) adalah sebuah tripeptide terdiri dari asam glutamat, sistein, dan glisin (Glutation yang biasa disingkat GSH (karena kelompok sulfhidril dari sistein nya, yang merupakan bagian molekul). Sejumlah dari xenobiotik elektrofilik berpotensi beracun (seperti karsinogen tertentu) adalah konjugasi ke nukleofilik GSH dalam reaksi yang dapat direpresentasikan sebagai berikut: R+GSHR-S-G dimana R = sebuah elektrofilik xenobiotik. Enzim-enzim katalis reaksi ini disebut Stransferase glutation dan hadir dalam jumlah tinggi di hati, sitosol dan dalam jumlah yang lebih rendah di jaringan lain. Sebuah variasi glutation-transferase S hadir dalam jaringan manusia. Mereka menunjukkan kekhasan substrat yang berbeda dan dapat dipisahkan dengan teknik ektroforesis dan lainnya. Jika xenobiotik berpotensi beracun tidak terkonjugasi untuk GSH, mereka akan bebas untuk berikatan kovalen dengan DNA, RNA, atau protein sel dan dapat sehingga menyebabkan kerusakan sel yang serius. GSH Oleh karena itu sebuah mekanisme pertahanan penting terhadap racun tertentu senyawa, seperti beberapa obat-obatan dan karsinogen.
Gambar 8. Konjugasi glutation
Gugus glutamil dan glycinyl milik kelompok glutation dikeluarkan oleh enzim khusus, dan kelompok asetil (sumbangan dari asetil- CoA) ditambahkan ke grup amino dari sisa cysteinyl bagian. Senyawa yang dihasilkan adalah mercapturic asam, sebuah konjugasi L-acetylcysteine, yang kemudian diekskresikan dalam urin. Glutation memiliki fungsi penting lainnya dalam sel manusia terlepas dari perannya dalam metabolisme xenobiotik.
D. Reaksi LAINNYA Dua reaksi lainnya yang paling penting adalah asetilasi dan metilasi. 1. Asetilasi: X + Asetil-KoA
X + Asetil-KoA Asetil transferase
X: reaksi xenobiotik Sifat polimorfisme enzim TOKSIK X + Asetil-KoA Asetil-X + KoA dimana X merupakan xenobiotik. Adapun asetilasi lain reaksi, asetil-KoA (asetat aktif) adalah donor asetil. Reaksi-reaksi ini dikatalisis oleh acetyltransferase hadir dalam sitosol dari berbagai jaringan, khususnya hati. Obat isoniazid, digunakan dalam
pengobatan
TB,
termasuk
golongan
asetilasi.
Polimorfik
jenis
acetyltransferase ada, sehingga individu yang diklasifikasikan sebagai acetylators cepat atau lambat, dan pengaruh laju pembersihan obat-obatan seperti isoniazid dari darah. 2. Metilasi Sedikit xenobiotik yang dikenakan metilasi oleh methyltransferase, menggunakan Sadenosylmethionine sebagai donor metil, menyebabkan induksi enzim.Metabolit xenobiotik
tertentu
dapat
menghambat
atau
merangsang
kegiatan
enzim
metabolisme xenobiotik. Sekali lagi, ini dapat mempengaruhi dosis obat-obatan tertentu yang diberikan kepada pasien. Berbagai penyakit (misalnya, sirosis hati) dapat mempengaruhi aktivitas obat-metabolisme enzim, kadang-kadang yang memerlukan penyesuaian berbagai dosis obat untuk pasien dengan gangguan ini.
RESPON METABOLISME XENOBIOTIK Benzo[α]piren memerlukan aktifasi Monooksigenase Karsinogenik (tidak langsung) Senyawa yang mengalami Alkilasi langsung bereaksi dengan DNA (Karsinogenik langsung) Monooksigenase Substrat Prokarsinogen
Epoksida + H2O
Senyawa Epoksida
Dihidrodiol (tidak reaktif)
Epoksida hidroksilase
Mo
nooksigenase
Epoksida Hidrol Gambar 9. Penguraian H2O2 (Enzim: Glutation peroksidase)
Xenobiotik tertentu sangat beracun bahkan pada tingkat yang rendah (Misalnya, sianida). Di sisi lain, ada beberapa xenobiotik, termasuk obat. Efek samping xenobiotik dapat dibagi menjadi 3: Yang pertama adalah sel cedera (sitotoksik), yang dapat mengakibatkan kematian sel. Ada banyak mekanisme di mana xenobiotik melukai sel-sel.
Gambar 10. Reaksi toksik xenobiotik Keterangan Gambar:
Pengikatan kovalen dengan Makromolekul Sel Merusak DNA, RNA dan Protein
Hapten merangsang produksi Antibodi Kerusakan sel akibat mekanisme imunologi
Reaksi antara spesies Karsinogen kimiawi yg aktif dg DNAKanker.
Sasaran ini mencakup makromolekul DNA, RNA, dan protein. Jika makromolekul untuk yang mengikat xenobiotik reaktif sangat penting bagi kelangsungan hidup sel jangka pendek, misalnya, protein atau enzim yang terlibat dalam beberapa fungsi seluler kritis seperti fosforilasi atau pengaturan dari permeabilitas dari membran plasma, maka efek pada tingkat seluler bisa jadi lebih berat. Kedua, spesies reaktif dari xenobiotik mungkin mengikat protein, mengubah antigenisitas nya. Xenobiotik juga dapat menghasilkan hapten, molekul kecil yang dengan sendirinya tidak merangsang sintesis antibodi tapi akan tetapi bergabung dengan antibodi bila terbentuk. Antibodi yang dihasilkan kemudian dapat merusak sel. Ketiga, reaksi spesies diaktifkan karsinogen kimia dengan DNA dianggap sangat penting dalam karsinogenesis kimia. Beberapa bahan kimia (misalnya, benzo [α] pyrene) memerlukan aktivasi oleh monooxygenase dalam retikulum endoplasma untuk menjadi karsinogenik (Disebut karsinogen tidak langsung). Kegiatan dari monooksigenase dan lainnya enzim yang memetabolisme xenobiotik dalam
retikulum endoplasma dengan demikian membantu untuk menentukan apakah senyawa tersebut menjadi karsinogenik atau "didetoksifikasi." Bahan kimia lainnya (Misalnya, berbagai agen alkylating) dapat bereaksi secara langsung (direct karsinogen) dengan DNA tanpa menjalani aktivasi intraseluler. Enzim epoksida hidroksilase penting untuk diketahui suatu efek protektif terhadap karsinogen tertentu. Produk monooksigenase pada beberapa substrat prokarsinogen adalah epoksida. Epoksida sangat reaktif dan mutagenik atau karsinogenik atau keduanya. Hidrolase epoksida seperti sitokrom P450, juga ada pada membran RE. DNA probe mampu mendeteksi mereka akan disintesis, memungkinkan skrining individu untuk polimorfisme yang berpotensi membahayakan sebelum memulai terapi obat. Sebagai struktur protein yang relevan dan polimorfisme mereka diungkapkan, membangun model dan teknik lainnya akan mengizinkan desain obat yang memperhitungkan normal protein target dan polimorfisme mereka. Pada setidaknya sampai batas tertentu, obat-obatan akan dibuat khusus untuk individu berdasarkan profil genetik mereka. Era baru rancangan obat dibangun di atas informasi yang diperoleh dari genomik dan proteomik. SENARAI DNA
DNA (bahasa Inggris deoxyribonucleic acid), adalah sejenis asam nukleat yang tergolong biomolekul utama penyusun berat kering setiap organisme. Di dalam sel, DNA umumnya terletak di dalam inti sel.
Deaminasi
Suatu reaksi kimiawi pada metabolisme yang melepaskan gugus amina dari molekul senyawa asam amino.
Dehalogenasi Tindakan untuk menghilangkan halogen dari bahan kimia berbahaya atau
terkontaminasi dengan membuat
menjadi kurang beracun. Desulfurasi
Proses penghilangan unsur belerang (sulfur).
Hidrofilik
Senyawa yang dapat berikatan dengan air karena bentuknya yang polar.
Hidroksilase
Salah satu dari kelompok enzim yang mengkatalisis pembentukan gugus hidroksil pada substrat dengan penggabungan satu atom
(monooxygenase) atau dua atom (dioxygenase) oksigen dari O2. Konjugasi
Reaksi di mana terbentuknya
ikatan ganda atau triple
dalam senyawa kimia, dengan delokalisasi elektron yang sesuai, bagian dari molekul. Peroksidase
Suatu enzim yang mengkatalisis transfer oksigen dari hidrogen peroksida untuk substrat yang sesuai dan dengan demikian mengoksidasi substrat.
DAFTAR PUSTAKA 1. Devlin T. M., Textbook of Biochemistry with Clinical Correlation Sixth Edition, Willey Liss A John Willey & Sons, Inc. Publications, 2006. 2. Smith C., Marks A. D., Lieberman M., Marks’ Basic Medical Biochemistry A Clinical Approach Second Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005. 3. Murray R. K., et al, Harper’s Biochemistry 25th ed, Appleton & Lange, 2000. 4. Gilbert H. F., Basic Concepts in Biochemistry, The McGraw – Hill Companies Inc., 2000. 5. Zubay G. L., Biochemistry Fourth Edition, The McGraw – Hill Companies Inc., 1998. 6. Marks D.B., Marks A. D., Smith C.M., Alih Bahasa Pendit B. U., Biokimia Kedokteran Dasar, Penerbit Buku Kedokteran EGC, 1996.
PENUTUP 3.1TES FORMATIF LATIHAN SOAL 1.
Berikut ini benar untuk reaksi flavoprotein monooksigenase: A. Katalisis reaksi sama dengan P450 B. Memiliki inti heme C. Dapat dikarakterisasi melalui puncak gelombang yang terhenti oleh CO D. A& B benar E. A, B, & C benar 2. Di bawah ini yang termasuk reaksi xenobiotik type I adalah… A. Oksidasi, Hidrolisis B. Hidrolisis, Konjugasi C. Oksidasi, Asetilasi D. Oksidasi, Alkilasi E. Hidrolisis, Hidrolisis 3. Below are the characteristics of multiple enzym in xenobiotic metabolism…. A. Inducible B. Broad specificity C. Polymorphic (allelic variants) D. B & C are true E. A, B & C are true Soal Kasus 4-5 Nyonya Sri, 40 tahun datang ke UGD RS dengan keluhan muntah, nyeri perut, tampak kuning. Pada anamnesis didapatkan riwayat konsumsi obat sakit kepala yang sering dan konsumsi alkohol. 4. Berdasarkan ilustrasi di atas proses enzimatik metabolisme xenobiotik apakah yang dominan terganggu… A. Gluthathione S-transferase B. Cytochrom P450 C. S-adenosyl methionine D. Acetyltransferase E. Sulfotransferase 5. Berikut ini benar untuk menjelaskan proses patologis di atas… A. Terbentuknya elektrofil toksik sebagai intermediet metabolit P450 B. Produksi semiquinone imine akan memperbaiki kondisi pasien tersebut C. Gangguan pembentukan dihydrodiol merupakan penyebab kasus ini D. A& C benar E. A & B benar 6.
These characteristic are true regarding to the phase II of xenobiotik metabolism… A. Substantial decrement in hydrophilicity B. Neutralization of active metabolic intermediates C. Reaction is located in smooth endoplasmic reticulum D. A & C are true
7.
8.
E. A & B are true The enzyme(s) is/are classified as microsomal metabolic… a. CYP450 monooxygenases b. Aldehyde dehydrogenase c. Monoamine and diamine oxidases d. Peroxidases e. Above all are true The statements below are describing the chemical carcinogenesis in xenobiotic metabolite A. Benzo[α]pyrene requires activation by monooxygenase B. The activation of benzo[α]pyrene takes place in smooth endoplasic reticulum C. The importance is to determine whether such compound is to become carcinogenic or detoxified D. A, C are true E. A, B, and C are true
3.2 UMPAN BALIK Mahasiswa dapat menjawab 80% pertanyaan dari test formatif di atas. Apabila kurang dari 80% maka mahasiswa diharapkan mempelajarikembali dengan mengacu pada buku rujukan dalam penulisan buku ajar ini.
3.3 TINDAK LANJUT Apabila mahasiswa sudah dapat menjawab pertanyaan secara benar dengan penguasaan 80% sampai dengan 100% maka dapat melanjutkan pada materi selanjutnya. 3.4 RINGKASAN Tubuh manusia menghilangkan xenobiotik oleh metabolisme xenobiotik. Ini terdiri dari deaktivasi dan sekresi xenobiotik, dan terjadi terutama di hati. Hal tersebut dapat berjalan melalui rute sekresi urine, feses, napas, dan keringat. Enzim hepatik bertanggung jawab atas metabolisme xenobiotik dengan mengaktifkan pertama mereka (oksidasi, reduksi, hidrolisis dan / atau hidrasi xenobiotik), dan kemudian metabolit sekunder konjugasi aktif dengan glukuronat atau asam sulfat, atau glutation, diikuti dengan ekskresi dalam empedu atau urin. Sebuah contoh dari kelompok enzim yang terlibat dalam metabolisme hepatik mikrosomal xenobiotik adalah sitokrom P450. Enzim yang memetabolisme xenobiotik sangat penting untuk
industri farmasi, karena mereka bertanggung jawab atas kerusakan yang diinduksi obat.
3.5 KUNCI JAWABAN 1. E 2. A 3. E 4. A 5. A 6. B 7. A 8. E 3.6 TUGAS MANDIRI (dikumpulkan sebelum ujian semester pada bagian Biokimia FK Undip) Nama : NIM
:
1. Metabolit obat di bawah ini termasuk yang mengalami perubahan menjadi sulfat aktif … A. Anilin D. A dan B benar B. Asam benzoat E. A, B, dan C benar C. Phenol Penjelasan soal ............................................... ....................................................................................... ............................................... ....................................................................................... 2. Factors associated with drug absorption that can result in incomplete absorption A. drug metabolism by gastrointestinal flora B. drug hydrophilicity (opposite of lipophilicity) C. drug stability in gastric acid D. A, B are true E. B, C are true Penjelasan soal ............................................... ....................................................................................... ............................................... ....................................................................................... 3. Hakkola J, Pelkonen O, Pasanen M, Raunio H.
Xenobiotic-metabolizing cytochrome P450 enzymes in the human feto-placental unit: role in intrauterine toxicity. Crit Rev Toxicol 1998 Jan;28(1):35-72. Abstract: Practically all lipid-soluble xenobiotics enter the conceptus through placental transfer. Many xenobiotics, including a number of clinically used drugs, are known to cause unwanted effects in the embryo or fetus, including in utero death, initiation of birth defects, and production of functional abnormalities. 40. The statement (s) below is/are true to explain the finding of abstract review above: A. Significant xenobiotic metabolism occurs also during organogenesis (after 8 weeks of gestation). B. Maternal cigarette smoking may induce CYP C. Fetal extrahepatic tissues, the adrenal, contain small amount of CYP enzymes D. A, C are true E. B, C are true Penjelasan soal ............................................... ....................................................................................... ............................................... ....................................................................................... 4. The class of oxygenases which has requirements for both an oxidant (molecular Oxygen) and a reductant (Reduced NADP) is… A. Gluthathione S-transferase B. Cytochrom P450 C. S-adenosyl methionine D. Acetyltransferase E. Sulfotransferase Penjelasan soal ............................................... ....................................................................................... ............................................... ....................................................................................... 5. The enzyme epoxide can exert a protective effect against certain carcinogens, by reaction catalyzation to become… A. Dihydrodiol B. Cysteinylglycine C. Active sulfate D. Semiquinone imine E. Mercapturic acid Penjelasan soal ............................................... ....................................................................................... ............................................... ....................................................................................... 6. Genetic polymorphism of acetyltransferase in xenobiotic metabolism …. A. Slow acetylators are more subject to certain toxin effect B. It influences clearance rate of drugs C. There should be dose increment for slow acetylators
D. A&B are true E. A,B, C are true Penjelasan soal ............................................... ....................................................................................... ............................................... ....................................................................................... TUGAS MENYUSUN ESAY (2 halaman) dengan memilih 1 bahan rujukan topik di bawah ini 1. White PC, Steiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev 21:245, 2000 2. Cunningham FG, Mac Donald PC, Gant NF, Leveno KJ, Glistrap LC, Hankins GDV, Clark SL. The placental hormones in: William Obstetrics, 20th ed, East Norwalk: CT: Appleton and Lange, 1997, Chapter 6 p.125 3. Brunner LJ, Mc Guinnes ME, Meyer MM, and Munar MY. Acute acetaminophen
toxicity during
alcohol
chronic use. US Pharmacist.
(http://www.uspharmacist.com) 4. Shader RI, and Oesterheld JR. Contraceptive effectiveness: Cytochromes and induction. J. Clin Psychopharmacol, 20:119, 2000 5. Ingelman-Sundberg, M. Oscaron M, and McLellan RA. Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: An opportunity for individualized drug treatment. Trends Pharm Sci.20:342, 1999
SELAMAT BELAJAR SUPLEMEN KORELASI KLINIS METABOLISME XENOBIOTIK KOTAK KORELASI KLINIS METABOLISME XENOBIOTIK 1 Interaksi obat pada perokok tembakau Perokok masih menunjukkan prevalensi tinggi di berbagai negara. Individu perokok dapat mempengaruhi farmakokinetik dan farmakodinamika obat. Enzim yang diinduksi oleh rokok dan dapat meningkatkan resiko kanker dengan menigkatkan aktivasi metabolik karsinogen. PAH (Polisiklik aromatik hidrokarbon) pada rokok tembakau dipercaya bertanggung-jawab atas induksi sitokrom P450 (CYP) 1A1, CYP1A2 dan juga diduga untuk CYP2E1, CYP1A1 merupakan enzim ekstrahepatik yang ditemukan pada paru dan plasenta. Terdapat polimorfisme genetika pada kemampuan dalam menginduksi CYP1A1, dengan beberapa bukti menunjukkan kemampuan induksi yang lebih tinggi pada pasien kanker paru. CYP1A2 merupakan enzim hepar yang bertanggung jawab atas sejumlah obat dan aktivasi beberapa prokarsinogen. CYP2E1 juga memetabolisme beberapa obat juga mengaktivasi beberapa karsinogen. Selain itu komponen rokok lainnya termasuk karbon monoksida dan kadmium terhadap enzim CYP. Beberapa obat yang menginduksi metabolisme dikarenakan rokok termasuk teofilin (bronkodilator), kafein (alkaloid xantin, stimulan), tacrine (antikolinesterase), imipramine (anti depresi), haloperidol (anti-psikotik), pentazocine (antagonis narkotik, opioat), propranolol (anti hipertensi, β-blocker), flecainide (anti aritmia) dan estradiol (sex hormone). Juga ditemukan bahwa perokok menunjukkan kliren heparin yang lebih cepat, dan diduga terkait dengan peningkatan aktivasi trombosis terkait rokok dengan naiknya ikatan heparin dengan antitombin III. Vasokonstriksi kutan dengan nikotin juga dapat memperlambat absorbsi insulin setelah pemberian subkutan. Interaksi farmokdinamik juga telah dijelaskan. Perokok dikaitkan dengan efek penurunan tekanan darah dan heart rate yang lebih rendah dengan pemberian obat hipertensi golongan beta bloker, sedasi kurang untuk preparat benzodiazepine dan kurangnya efek analgesi untuk beberapa jenis opioid, yang kebanyakan menunjukkan efek stimulan nikotin. Akibat perokok perlu untuk dipertimbangkan dalam perencanaan dan penilaian terapi obat. Perokok juga perlu secara khusus dipelajari dalam percobaan klinis golongan obat baru. Senarai: Polimorfisme genetika: variasi genetika normal > 1% pada populasi, dengan perbedaan dalam sekuen DNA pada kelompok individual atau populasi termasuk di antara SNP (single nucleotide), berulangnya sekuen, insersi, delesi dan rekombinasi. Terjadi dapat sebagai akibat proses probabilitas genetika atai diinduksi oleh agen eksternal (seperti virus atau radiasi). Rujukan:
Zevin S, Benowitz NL. Drug interactions with tobacco smoking. An update. Clin Pharmacokinet. 1999 Jun;36(6):425-38.
KOTAK KORELASI KLINIS METABOLISME XENOBIOTIK 2 INDUKSI SITOKROM P450: INTERAKSI OBAT DAN EFEK SAMPING Induksi spesifik sitokrom P450 dapat menurunkan efek terapeutik obat dikarenakan peningkatan level P450 yang dapat menurunkan metabolisme obat dikarenakan peningkatan level P450 menaikkan rate metabolisme dan dengan demikian inaktivasi dan/atau ekskresi obat. Induksi sistem P450 dapat memberikan efek samping obat akibat dari terbentuknya metabolit toksik Sebagai contoh, induksi oleh CYP3A4, oleh suatu preparat obat anti TB, rifampin dapat meningkatkan eliminasi preparat kontraseptif oral, ethinyl estradiol, yang memberikan level plasma obat sub-efektif dan akhirnya dapat berakibat kegagalan kontrasepsi. Contoh lain obat yang juga menginduksi CYP3A4 juga adalah preparat antikonvulsan, fenitoin dan karbamazepin. Sehingga wanita yang mengkonsumsi ethinyl estradiol sebagai pilihan kontrasepsinya perlu untuk dengan penyesuaian kenaikan dosis ataupun juga melengkapi dengan metode kontrasepsi lainnya. Selain itu agen herbal St. Johnson’s wart juga menginduksi aktivitas CYP3A4. Obatobatan yang dapat terganggu metabolisme di dalam tubuh antara lain adalah kontrasepsi oral (ethinyl estradiol), obat anti protease HIV, obat imunosupresi siklosporin, obat statin (anti kolesterol). Senarai: St. Johnson’s wart:
St. John’s adalah tanaman herbal. Rebusan bunga dan daunnya digunakan untuk pengobatan, pada kasus depresi, kecemasan, keletihan, kehilangan nafsu makan, kesulitan tidur, berderbar-debar, attention deficit-hyperactivity disorder (ADHD), obsessive-compulsive disorder (OCD), dan seasonal affective disorder (SAD). Rujukan:
Roby, C.A, Anderson G.D, Kantor E, Dryer DA, and Burstein AH. St John’s wort: Effect on CYP3A4 activity. Clin Pharmacol. Ther. 67: 451, 2000; Shader RI, and Oesterheld JR. Contraceptive effectiveness: Cytochrome and induction. J. Clin Psychopharmacol.20:119,2000
KOTAK KORELASI KLINIS METABOLISME XENOBIOTIK 3 POLIMORFISME GENETIKA ENZIM CYP450 Polimorfisme CYP2C9 terjadi pada <0.003% populasi Afrika atau Afrika-Amerika, 0.08% Asia, 0,36% populasi Kaukasia. Absennya CYP2C9 pada metabolisme Swarfarin, obat yang dikonsumsi per-pral pada kasus stroke iskemik atau serangan jantung iskemik, yang memiliki resiko terbentuknya clot yang mengancam hidup. Level plasma obat harus dipertahankan dalam range spesifik karena jumlah yang berlebih juga mengakibatkan perdarahan yang tak terkontrol dan kemungkinan, kematian. Warfarin diketahui dimetabolisme oleh CYP2C9 untuk eliminasi. CYP2C9*3 merupakan variasi allel di mana asam amino isoleusin disubstitusi oleh leucin pada residu AA ke-359 dan berakibat pada kehilangan aktivitas enzim yang substansial. Polimorfisme genetika dikaitkan dengan CYP2C19 telah ditunjukkan pada individu dengan kemampuan metabolisme mefenitoin yang digunakan pada pengobatan epilepsi; CYP2C19 melakukan hidroksilasi C4 dari enansiomer S untuk inaktivasi efek fisiologis. Metabolisme buruk dari obat ini memberikan efek sedasi yang lebih berat dari dosis normalnya. Terdata kurang lebih 14-22% orang Asia, 4-7% orang Afrika dan Afrika-Amerika, serta 3% populasi Kaukasia kekurangan bentuk aktif CYP2C19. Kurang lebih 5-10% populasi Kaukasia, 8% Afrika, dan Afrika Amerika, dan 1% populasi Asia memiliki defisiensi lokasi katalitik aktif. Sebagai tambahan terhadap debrisoquine (anti hipertensi), sparteine (anti aritmia), amitryptiline (anti depresan trisiklik), dextromethorphan (anti batuk), dan kodein (anti nyero golongan narkotika). Pada kodein, individu yang normal akan mengubah 10% kodein menjadi morfin dengan katalisasi demetilasi-O. Individual dengan defisiensi CYP2D6 fungsional tidak mampu melakukan reaksi ini dan tidak dapat mencapai efek analgesik kodein Beberapa contoh polimorfisme yang disampaikan di atas menggarisi bahwa polimorfisme genetika dapat menghasilkan protein P450 dengan gangguan, dan dapat memberikan permasalahan terapeutik berupa akumulasi obat yang tidak dapat dimetabolisme. Senarai: Alel:Setiap variasi gen yang dapat menempati posisi yang sama (lokus) pada suatu kromosom Rujukan: Ingelman-Sandberg, M, Oscarson M and Mc Lellan RA. Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: An opportunity for individualized drig treatment. Trends Pharm. Sci. 20:342, 1999
KOTAK KORELASI KLINIS METABOLISME XENOBIOTIK 4
PERANAN CYP2E1 PADA ACETAMINOPHEN YANG MENGINDUKSI TOKSISITAS LIVER Acetaminophen merupakan obat yang dikonsumsi luas di masyarakat dan termasuk jenis obat over the counter. Acetaminophen digunakan sebagai agen analgesik dan antipiretik. Konsumsi alkohol (ethanol) dan acetaminophen merupakan substrat metabolisme bagi CYP2E1. Konsumsi alkohol akan meningkatkan 22% CYP2E1, sehingga bila pada saat yang bersamaan dengan dengan konsumsi alkohol yang bersamaan maka metabolisme acetaminophen pada individu tersebut akan tertunda akibat kompetisi ikatan. Pada konsumsi alkohol kronik, CP2E1 terinduksi dan jumlah Nacetyl-p-benzoquinoeimine (NAPQ1)-lihat gambar di bawah- akan mengalami kenaikan. Diketahui bahwa NAPQ1 merupakan metabolit elektrofilik toksik bagi hepatosit. Namun demikian, pemilihan waktu konsumsi alhohol dan acetaminophen ditengarai juga dapat memberikan keuntungan, bila konsumsi alkohol dan acetaminophen dilakukan pada saat yang bersamaan dengan menggunakan landasan pemikiran kompetisi ikatan. Hal yang sebaliknya terjadi bila acetaminophen diminum beberapa jam (tidak lebih dari 7 jam) setelah konsumsi alkohol, hal ini justru akan mengakibatkan kenaikan produksi senyawa NAPQ1, yang meningkatkan resiko kerusakan sel hepar (lihat gambar) Rujukan: Slattery JT, Nelson SD, Thummel KE. The complex interaction between alkohol and acetaminophen. Clin Pharmacol Ther. 1996, Sep;60(3):241-6
