BAB I PENDAHULUAN
1.1 LATAR BELAKANG Di dalam tubuh manusia xenobiotik umumnya memberikan pengaruh pada sistim dan fungsi normal tubuh. Pengaruh bisa sesuatu yang diharapkan, seperti efek terapetik obat, yaitu efek untuk penyembuhan penyakit atau menghilangkan gejala penyakit. Namun, dapat pula pengaruh yang berupa sesuatu yang tidak diharapkan, seperti efek samping atau toksik. Melalui proses metabolisme dan proses ekskresi tubuh, xenobiotik mampu menghilangkan semua pengaruh yang timbul. Telah lama diketahui bahwa karena sifatnya yang suka lemak, maka banyak xenobiotik tidak akan dikeluarkan dari tubuh bila tidak didahului proses perubahan struktur kimia melalui metabolisme. Dan karena manusia semakin sering terkena berbagai senyawa kimia yang asing (xenobiotik) antara lain,obat-obatan,bahan adiktif makanan,polutan,dll. Maka pengetahuan tentang cara menanggulangi xenobiotik pada tingkat seluler merupakan salah satu aspek penting dalam mempelajari bagaimana mengatasi ancaman kimia tersebut.
1
BAB II PEMBAHASAN
2.1 PENGERTIAN XENOBIOTIK Xenobiotik berasal dari bahasa Yunani: Xenos yang artinya asing. Xenobiotik adalah zat asing yang masuk dalam tubuh manusia. Contoh: obat obatan, insektisida, zat kimia tambahan pada makanan (pemanis, pewarna, pengawet) dan zat karsinogen lainya . 2.2 KEPENTINGAN XENOBIOTIK DALAM METABOLISME Xenobiotik umumnya tidak larut air, sehingga jika masuk tubuh tidak dapat diekskresi. Untuk dapat diekskresi xenobiotik harus dimetabolisme menjadi zat yang larut. Organ yang paling berperan dalam metabolisme xenobiotik adalah hati. Ekskresi xenobiotik melalui empedu dan urine. A. METABOLISME XENOBIOTIK Metabolisme xenobiotik dibagi 2 fase : 1. Fase 1 Fase Hidroksilasi Fase ini mengubah xenobiotik aktif menjadi inaktif oleh enzim Monooksidase atau Sitokrom P450.Reaksi yang terjadi sebagai berikut RH+O2+NADPH+H
ROH+H2O+NADP
Enzim sitokrom P450 terdapat banyak di Retikulum Endoplasma, yang merupakan hemoprotein seperti Hemoglobin. Fungsi enzim ini adalah sebagai katalisator perubahan Hidrogen (H) pada xenobiotik menjadi gugus Hidroksil (OH). Pada beberapa keadaan produk hidroksilasi bersifat mutagenik atau karsinogenik
2
2. Fase 2 Ditandai dengan adanya konjugasi oleh asam glukoronat, sulfat, asetat, glutathion, asam amino atau metilasi. Fase konjugasi → fase mereaksikan xenobiotik inaktik dengan zat kimia tertentu dalam tubuh menjadi zat yang larut, sehingga mudah diekskresi baik lewat empedu maupun urine. a. Glukuronidasi: proses menkonjugasi xenobiotik dengan asam glukorunat, dengan enzim glukuronil transferase dimana Bilirubin UDP glukoronat sbg donor glukoronil dan enzim glukoronil transferase. Xenobiotik yang mengalami glukorunidasi adalah: asetilaminofluoren (karsinogenik), anilin, asam benzoat, meprobamat, fenol dan senyawa steroid b. Sulfasi: proses konjugasi xenobiotik dengan asam sulfat, dengan enzim sulfotransferase . Xenobiotik yang mengalami sulfasi adalah: alkohol, arilamina, fenol. c. Glutation, yang terdiri dari tripeptida (glutamat, sistein, glisin) dan biasa disingkat GSH, menggunakan enzim glutation S-transferase atau epoksid hidrolase. Konjugasi dengan GSH adalah xenobiotik elektrofilik (karsinogenik). d. Reaksi lain : Asetilasi, Untuk reaksi transfer gugus asetil dari Asetil-KoA ke senyawa asing. Mis. INH (obat TBC). Metilasi, beberapa xenobiotik akan mengalami metilasi oleh enzim metiltransferase, dengan memakai Sadonosilmetionin Metabolisme xenobiotik kadang disebut proses detoksifikasi, tetapi istilah ini tidak semuanya benar,sebab tidak semua xenobiotik bersifat toksik.Respon metabolisme xenobiotik mencakup efek: 1.
Farmakologik(bersifat aktif didalam tubuh tanpa metabolisme sebelumya),
2.
Imunologik (molekul kecil yang tidak dengan sendirinya merangsang
sintesis antibodi tetapi akan bergabung dengan antibodi begitu unsur terbentuk, kemudian antibodi dapat merusak sel yang mengganggu proses biokimiawi seluler yang normal)
3
3.
Karsinogenik
(zat
kimia
yang
memerlukan
aktivasi
enzim
monooksigenase dalam retikulum endoplasma). 4.
Toksik (beberapa xenobiotik yang memberikan efek sitotoksisitas/cedera
sel yang bisa cukup berat bisa mengakibatkan kematian sel). Aktivitas enzim Xenobiotik dipengaruhi oleh: Spesies, jadi misalnya toksisitas atau karsinogenisitas yang mungkin terdapat pada xenobiotik tidak dapat diekstra polasi secara bebas dari suatu spesies lainnya ,Genetik, karena adanya beberapa berbedaan yang signifikan pada aktivitas enzim antar individu menurut umur dan seks / jenis kelamin. Asupan berbagai xenobiotik seperti Phenobarbital, PCB dpt menginduksi enzim. Metabolit xenobiotik tertentu dapat menghambat atau menstimulasi aktivitas enzim yang memetabolisasi xenobiotik. B. SIFAT SITOKROM P450 1. Terlibat dalam metabolisme sejumlah besar Xenobiotik dan juga senyawa endogenus seperti steroid. 2. Merupakan hemoprotein. 3. Sering memperlihatkan spesifisitas substrat yang luas. 4. Mengkatalisis reaksi yang mencakup pengenalan sebuah atom oksigen pada substrat dan satu atom pada air. 5. Produk hidrolisisnya bersifat lebih larut air daripada substrat lifofiliknya. 6. Hati mengandung jumlah sitokorm P450 terbanyak, tetapi juga ditemukan dalam sebagian besar jaringan. 7. Terletak dalam retikulum edoplasmik halus / dalam mitokondria (enzim-enzim stereogenik). 8. Pada beberapa keadaan, produknya bersifat mutagenik / karsinogenik. 9. Sebagian besar memiliki massa molekul 55kDa. 10. Banyak yang bersifat dapat dirangsang. 11. Beberapa memperlihatkan polimorfisme, yang dapat menyebabkan metabolisme obat yang atipik.
4
C. METABOLISME XENOBIOTIK OBAT Pada metabolisme obat, pada obat yang sudah aktif → metabolisme xenobiotik fase 1 berfungsi mengubah obat aktif menjadi inaktif, sedang paa obat yang belum aktif → metabolisme xenobiotik fase 1 berfungsi mengubah obat inaktif menjadi aktif. Berikut beberapa reaksi obat yang penting akibat bentuk mutan atau polimorfik dari enzim atau pritein. Enzim atau nprotein yang dikenal Glukosa-6-Fosfatdehidrogenase (mutasi)
Reaksi atau akibat Anemia hemolitik akibat menelan obat
seperti primakuin. Saluran pelepas Ca2+( reseptor rianodin ) Hipertemia maligna akibat pemberian obat dalam retikulum sarkoplasmik ( mutasi ) CYP2D6 ( polimerase )
anestetik tertentu( misal halotan ). Metabolisme lambat dari beberapa obat tertentu ( misal debrisokuin ), yang menyebabkan akumulasi obat tersebut.
2.3 RESPON METABOLISME XENOBIOTIK
Respon metabolisme xenobiotik dapat menguntungkan karena metabolit yang dihasilkan menjadi zat yang polar sehingga dapat diekskresi keluar tubuh. Respon
5
metabolisme xenobiotik dapat merugikan karena: Berikatan dengan makromolekul dan menyebabkan cidera sel, Berikatan dengan makromolekul menjadi hapten → merangsang pembentukan antibodi dan menyebakan reaksi hipersensitivitas yang berakibat cidera sel, Berikatan dengan makromolekul menjadi zat mutan yang menyebakan timbulnya sel kanker. 2.4 SISTEM DETOKSIFIKASI XENOBIOTIK Detoksifikasi Xenobiotik akan menghancurkan zat-zat kimia dan logam berbahaya dari makanan,minuman,dan udara. Sistem ini juga menetralkan bahan-bahan yang berbahaya yang diproduksi dalam tubuh. Selama proses detoksifikasi,yang mana terdiri dari tipe reaksi enzimatik yang rumit,tubuh akan melakukan metabolisme atau mengubah bahan-bahan toksid menjadi bentuk yang kurang berbahaya (tahap I) dan bila perlu mengubahnya menjadi zat yang larut dalam air (tahap II). Bentuk ini merupakan syarat sebelum tubuh dapat mengancurkannya. Sumber Toksin yang dikendalikan oleh sistem Detoksifikasi Xenobiotik yaitu yang berasal dari lingkungan dan dari dalam tubuh. Toksin dari lingkungan meliputi : kebiasaan merokok,produk tembakau, obatobatan
tertentu,efek
samping
pembakaran
daging
yang
di
bakar/panggang,pestisida,pewarna makanan. Sumber Toksin dari dalam tubuh : androgen,estrogen,steroid,asam empedu,dan bahan selular lainnya.
BAB III PENUTUP 6
3.1 KESIMPULAN Xenobiotik ( dari kata Yunani xenos,asing ) merupakan senyawa yang asing bagi tubuh. Kelompok utama xenobiotik mempunyai relefansi medik yang sebagian besar senyawanya akan mengalami metabolisme ( perubahan kimiawi ) dalam tubuh manusia dan hati menjadi organ tubuh yang terutama terlibat. Diberi nama Sitokrom P450 ketika preparat mikrosom yang telah mengalami reduksi kimiawi dan kemudian terpajan karbon monoksida yang memperlihatka suatu puncak yang khas pada 450 nm. Enzim ini juga bekerja pada berbagai karsinogen dan poluktan serta terjadi reaksi dalam 2 fase. Metabolisme xenobiotik diharapkan akan memperbaiki metode penilaian keamana obat, membatu menhindarkan interaksi obat yang tidak dikehendaki dan maembantu poluktan lingkungan yang potensial beracun.
DAFTAR PUSTAKA
7
Colby.1992.Ringkasan Biokimia Harper, Alih Bahasa: Adji Dharma.Jakarta:EGC Harjasasmita.1996. Ikhtisar Biokimia Dasar B.Jakarta: FKUI Harper,Rodwell, Mayes. 1977.Review of Physiological Chemistry Murray,Robert K.Mayes,Peter A.Dkk.1999.Biokimia Harper.Jakarta:EGC Poedjiadi, Supriyanti.2007.Dasr-Dasar Biokimia. Bandung:UI Press Toha.2001.Biokimia Metabolisme Biomolekul.Bandung:Alfabeta Wirahadikusumah.1985.Metabolisme Energi, Karbohidrat dan Lip., Bandung: ITB
8
